BR112019020008A2 - métodos para identificar predisposição ao declínio cognitivo e agentes para atenuar ou previnir o declínio cognitivo ou melhorar a capacidade cognitiva - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a um método para identificar a predisposição ao declínio cognitivo em um sujeito, o método compreende determinar os níveis de: (a) ácidos graxos ômega 3, e vitamina d ou um metabólito da mesma; (b) ácidos graxos ômega 3, e homocisteína; (c) vitamina d ou um metabólito da mesma, e homocisteína; ou (d) ácidos graxos ômega 3, vitamina d ou um metabólito da mesma e homocisteína, independentemente em uma ou mais amostras obtidas do sujeito.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODOS PARA IDENTIFICAR PREDISPOSIÇÃO AO DECLÍNIO COGNITIVO E AGENTES PARA ATENUAR OU PREVINIR O DECLÍNIO COGNITIVO OU MELHORAR A CAPACIDADE COGNITIVA.
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se a métodos para identificar a predisposição ao declínio cognitivo em sujeitos, e a agentes para reduzir ou prevenir o declínio cognitivo ou melhorar a capacidade cognitiva, em particular reduzir ou prevenir o declínio cognitivo ou melhorar a capacidade cognitiva em sujeitos identificados de acordo com um método da invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002] O envelhecimento da população é acontecimento demográfico marcante. Como o crescimento da população mais velha superou a população total devido ao aumento da longevidade, a proporção de pessoas mais velhas em relação ao resto da população aumentou consideravelmente devido à diminuição das taxas de fertilidade. Por exemplo, um em cada doze indivíduos tinha pelo menos 60 anos de idade em 1950, e um em cada dez tinha 60 anos ou mais no final de 2000. Até o final de 2050, o número projetado de pessoas em todo o mundo com 60 anos ou mais será de uma em cada cinco.
[0003] Indivíduos idosos ou em processo de envelhecimento frequentemente sofrem algum grau de disfunção cognitiva, incluindo declínio na função cognitiva que progride com a idade, sendo comumente observadas alterações relacionadas à idade na morfologia do cérebro e na função cerebrovascular. O declínio cognitivo tem sido consistentemente relatado com o envelhecimento em toda uma gama de domínios cognitivos incluindo velocidade de processamento, atenção, memória episódica, capacidade espacial e função executiva. Estudos de imageamento cerebral descreveram que esses declínios cognitivos
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2/75 normais relacionados à idade estão associados à diminuição do volume de massa cinzenta e branca no cérebro, com o sistema frontoestriatal sendo o mais fortemente comprometido com o envelhecimento. Essas reduções no volume cortical podem ser atribuídas a vários processos celulares prejudiciais envolvidos no envelhecimento normal, como o acúmulo de danos por radicais livres ao longo do tempo levando a danos por oxidação, inflamação crônica de baixo grau, acúmulo de homocisteína (Hcy) e diminuição da eficiência mitocondrial. Além dos danos celulares diretos, o cérebro é também indiretamente comprometido por insultos às estruturas microvasculares. É evidente que a patologia do envelhecimento e também da demência envolve uma complexidade desses fatores de interação, que estão ligados entre si. Por exemplo, a disfunção mitocondrial leva a um aumento no estresse oxidativo, e o estresse oxidativo pode desencadear inflamação e insultos vasculares.
[0004] Além disso, o declínio cognitivo é um preditor precoce da patologia de Alzheimer e começa antes do início da demência. Nesse contexto, o escore composto cognitivo representa um meio confiável para avaliar o declínio cognitivo que antecede a demência. Evidências consideráveis sugerem que manter a saúde do cérebro e evitar o declínio cognitivo com a idade avançada pode evitar ou retardar o desenvolvimento de demência causada pela doença de Alzheimer e outras neuropatologias relacionadas ao envelhecimento.
[0005] Foi recentemente demonstrado que nutrição, grau de instrução, exercícios físicos e exercícios cognitivos são possíveis intervenções que impedem o declínio cognitivo relacionado ao envelhecimento. Uma abundância de evidências clínicas, epidemiológicas e individuais é a favor de fatores nutricionais individuais que reduzem o risco de demência e a neurodegeneração relacionada à idade. Entretanto, testes formais de intervenções nutricionais produziram resulta
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3/75 dos ambíguos (Schmitt et al. (2010) Nutrition Reviews 68: S2-S5). [0006] Vários estudos de longo prazo não observaram qualquer um dos benefícios cognitivos com intervenções que usam combinações de vitamina B6, B12 e folato. McMahon et al. (2006) de N Engl J Med 354 (26): 2764-2772, não constataram nenhum efeito sobre a cognição em adultos com mais de 65 anos após 2 anos de consumo de um suplemento contendo folato (1.000 pg), vitamina B12 (500 pg) e vitamina B6 (10 mg). De modo similar, Hankey et al. (2013) Stroke 44 (8): 2232-2239) descobriram que a suplementação diária com ácido fólico (2.000 pg), vitamina B6 (25 pg) e vitamina B12 (500 pg) em pacientes sem comprometimento cognitivo com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório prévios reduziu a tHcy (homocisteína total) média, mas que não teve nenhum efeito sobre a incidência de comprometimento cognitivo ou de declínio cognitivo, conforme medido pelo Miniexame do Estado Mental (MEEM), durante um período médio de 2,8 anos.
[0007] Vários estudos de curta duração também não demostraram um efeito da combinação da vitamina B6, B12 e folato na melhora da função cognitiva. Lewerin et al. (2005) Am J Clin Nutr 81 (5): 11551162 descobriram que a suplementação de ácido fólico (800 pg), vitamina B12 (500 pg) e vitamina B6 (3 mg) durante 4 meses não teve nenhum efeito sobre a cognição em adultos mais velhos (idade média de 76 anos).
[0008] Consequentemente, existe uma necessidade significativa por métodos para reduzir ou prevenir o declínio cognitivo, ou melhorar a capacidade cognitiva em sujeitos. Além disso, existe uma necessidade pela identificação de sujeitos que estejam predispostos ao declínio cognitivo, por exemplo para possibilitar a intervenção precoce nesses sujeitos de modo a reduzir a ocorrência e/ou extensão do declínio cognitivo.
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4/75
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0009] Os inventores usaram bioespécimes armazenadas em biobancos originárias do Estudo de prevenção de Alzheimer multidomínio (MAPT - Multi-domain Alzheimer Preventive Trial); um estudo que foi projetado para avaliar os efeitos de um suplemento de ômega 3, uma intervenção multidomínio compreendendo orientação nutricional, exercícios físicos e envolvimento cognitivo, ou uma combinação de suplemento e intervenção multidomínio, versus um placebo na prevenção do declínio cognitivo em 1680 adultos sem demência com 70 anos ou mais) para quantificar três biomarcadores que representam trajetórias distintas de declínio cognitivo e demência. Foram três os biomarcadores: homocisteína como um marcador de distúrbio no metabolismo de um carbono; 25-hidróxi-vitamina D como um marcador de hormônio esteroide de distúrbio na proteína de ligação de vitamina D e da atividade do receptor no cérebro; e o teor de ômega 3 indicativo de metabolismo de ácidos graxos. Os inventores descobriram que cada um desses marcadores é um fator de risco independente para o declínio cognitivo e que, combinados, eles compõem a taxa de declínio cognitivo.
[0010] Com base nesses achados, os inventores desenvolveram um índice de risco nutricional (NRI - Nutritional Risk Index) com base em níveis de ácidos graxos ômega 3, homocisteína e vitamina D, que identifica adultos com trajetórias distintas de declínio cognitivo, independente da idade, gênero, grau de instrução, genótipo APOE4 e braços de intervenção. Cada aumento de ponto no NRI está associado a um declínio cognitivo mais acelerado ao longo de 3 anos. Esses dados sugerem que a redução do risco nutricional atribuído a um baixo teor de vitamina D3 e de ácidos graxos ômega 3 eritrocitários e/ou a um alto teor de homocisteína podem reduzir ou prevenir o declínio cognitivo relacionado à idade, ou melhorar a capacidade cognitiva.
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5/75 [0011] Além disso, os inventores acreditam que as tentativas precedentes de intervenções nutricionais para reduzir o declínio cognitivo, o risco de demência e a neurodegeneração relacionada à idade se concentraram na administração de nutrientes separadamente em vez de reunidos de modo inteligente em combinação para aumentar a magnitude de efeito pela interação de nutrientes. Além disso, estudos que investigam os efeitos de ingredientes combinados sobre a função cognitiva usaram uma mistura de constituintes todos direcionados ao mesmo mecanismo (por exemplo, uma mistura de folato e vitaminas B12 e B6 direcionada a níveis de Hcy, ou uma mistura de vitaminas C e E direcionada a danos oxidativos), o que pode ser o motivo pelo qual essa evidência é tão inconsistente quanto a pesquisa com ingrediente único. Em contrapartida, a presente descrição se refere a uma abordagem de múltiplas intervenções, de modo que cada uma das intervenções nutricionais seja direcionada a um fator de risco diferente associado ao declínio cognitivo.
[0012] Consequentemente, em um aspecto a invenção apresenta um método para identificar a predisposição ao declínio cognitivo em um sujeito, sendo que o método compreende determinar os níveis de:
(a) ácidos graxos ômega 3, e vitamina D ou um metabólito da mesma;
(b) ácidos graxos ômega 3, e homocisteína;
(c) vitamina D ou um metabólito da mesma, e homocisteína; ou (d) ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e homocisteína, independentemente em uma ou mais amostras obtidas do sujeito. [0013] Em uma modalidade, o método compreende determinar os níveis de ácidos graxos ômega 3, e de vitamina D ou de um metabólito da mesma. Em uma modalidade, o método compreende determinar os
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6/75 níveis de ácidos graxos ômega 3 e de homocisteína. Em uma modalidade, o método compreende determinar os níveis de vitamina D ou de um metabólito da mesma, e homocisteína.
[0014] Em uma modalidade preferencial, o método compreende determinar os níveis de ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou de um metabólito da mesma, e homocisteína.
[0015] Em uma modalidade, o método compreende:
(a) determinar o nível de dois ou mais ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, ou homocisteína independentemente em uma ou mais amostras obtidas do sujeito; e (b) comparar os níveis dos dois ou mais dentre ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, ou homocisteína a dois ou mais valores de referência, sendo que os níveis dos dois ou mais ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, ou homocisteína em comparação com os dois ou mais valores de referência, são indicativos da predisposição do sujeito ao declínio cognitivo.
[0016] Em uma modalidade:
(a) um nível de ácidos graxos ômega 3 é determinado e uma diminuição no nível de ácidos graxos ômega 3 na amostra do sujeito em comparação com um valor de referência é indicativo de predisposição ao declínio cognitivo;
(b) um nível de vitamina D ou de um metabólito da mesma é determinado e uma diminuição no nível de ácidos graxos ômega 3 na amostra do indivíduo em comparação com um valor de referência é indicativo da predisposição ao declínio cognitivo; e/ou (c) um nível de homocisteína é determinado e um aumento no nível de homocisteína na amostra do sujeito em comparação com um valor de referência é indicativo da predisposição ao declínio cognitivo.
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7/75 [0017] Em uma modalidade, a uma ou mais amostras é independentemente selecionada do grupo que consiste em uma amostra de sangue, uma amostra de plasma e uma amostra de soro.
[0018] Em uma modalidade, o nível de ácidos graxos ômega 3 é determinado em uma amostra de sangue, de preferência, uma amostra de eritrócitos. Em uma modalidade, o nível de vitamina D ou de metabolite da mesma é determinado em uma amostra de soro. Em uma modalidade, o nível de homocisteína é determinado em uma amostra de plasma.
[0019] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é ácido eicosapentaenoico (EPA - eicosapentaenoic acid) e/ou ácido docosaexaenoico (DHA - docosahexaenoic acid). Em uma modalidade preferencial, o ácido graxo ômega 3 é EPA de membrana eritrocitária EPA e/ou DHA de membrana eritrocitária.
[0020] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é EPA. Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é DHA. Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é EPA e DHA. Em uma modalidade preferencial, o ácido graxo ômega 3 é EPA de membrana eritrocitária. Em uma modalidade preferencial, o ácido graxo ômega 3 é DHA de membrana eritrocitária. Em uma modalidade particularmente preferencial, o ácido graxo ômega é EPA de membrana eritrocitária e DHA de membrana eritrocitária.
[0021] Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é vitamina D3, vitamina D2, 25-hidróxi vitamina D3 e/ou 25-hidróxi vitamina D2.
[0022] Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é vitamina D3. Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é vitamina D2. Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é 25-hidróxi vitamina D3. Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é 25-hidróxi vitamina D2.
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8/75 [0023] Em uma modalidade preferencial, a vitamina D3 ou metabolite D da mesma é 25-hidróxi vitamina D. Em uma modalidade preferencial, a vitamina D2 ou metabólito D da mesma é 25-hidróxi vitamina e 25-hidróxi vitamina D2.
[0024] Em uma modalidade, o nível de ácido graxo ômega 3 na amostra é medido com o uso de cromatografia gasosa. Em uma modalidade, o nível de vitamina D ou de um metabólito da mesma é medido com o uso de um ensaio de ligação por eletroquimioluminescência. Em uma modalidade, o nível de homocisteína na amostra é medido com o uso de um teste de ciclagem enzimática.
[0025] Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito humano.
[0026] Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito em processo de envelhecimento. Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito humano com pelo menos 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95 anos de idade. Em uma modalidade preferencial, o sujeito é um sujeito humano com 50 anos de idade ou mais. Em uma modalidade preferencial, o sujeito é um sujeito humano com 70 anos de idade ou mais.
[0027] Em uma modalidade, o sujeito não tem demência.
[0028] Em uma modalidade, o sujeito tem uma avaliação clínica da demência (CDR - Clinical Dementia Rating) de 0,5 na linha de base.
[0029] Em uma modalidade, o sujeito tem um escore de risco em fatores de risco cardiovascular, envelhecimento e demência (“CAIDE”Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia) de 10 a 15 na linha de base.
[0030] Em ainda outra modalidade, o sujeito é positivo para amiloide em tomografia computadorizada por emissão de positrons (PET scan) para amiloide na linha de base.
[0031] Em uma modalidade, o sujeito tem um genótipo que indica risco de declínio cognitivo. Em uma modalidade, o sujeito é um veículo de APOE4.
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9/75 [0032] Em outra modalidade, o sujeito está em risco de demência determinada por um ou mais fatores de risco selecionados do grupo consistindo em idade, fatores de risco vascular (hipertensão e/ou diabetes, por exemplo), genótipo APOE4, amiloide positivo (por exemplo, PET scans positivos para amiloide), presença de lesões na massa cinzenta, outros sinais de doença de pequenos vasos (infartos e/ou infartos lacunares, por exemplo) e depressão.
[0033] Em uma modalidade, o método compreende ainda combinar o nível dos ácidos graxos ômega 3, de vitamina D ou de um metabolite da mesma, e/ou homocisteína com uma ou mais medidas antropométricas e/ou características de estilo de vida do sujeito. De preferência, a medida antropométrica é selecionada do grupo que consiste em gênero, peso, altura, idade e índice de massa corporal. De preferência, a característica de estilo de vida se refere a um sujeito fumante ou não fumante.
[0034] Em uma modalidade, o método compreende ainda combinar o nível dos ácidos graxos ômega 3, de vitamina D ou de um metabolite da mesma, e/ou de homocisteína com o gênero do sujeito.
[0035] Em uma modalidade, o método compreende ainda combinar o nível dos ácidos graxos ômega 3, de vitamina D ou de um metabolite da mesma, e/ou homocisteína com a idade do sujeito.
[0036] De preferência, o método é um método in vitro.
[0037] Em outro aspecto, a invenção apresenta um ácido graxo ômega 3 para uso na redução ou prevenção de declínio cognitivo, ou para melhorar a capacidade cognitiva de um sujeito, sendo que o ácido graxo ômega 3 é administrado ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com vitamina D ou um metabolite da mesma, e/ou um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína.
[0038] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é administra
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10/75 do ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com vitamina D ou com um metabólito da mesma. Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é administrado ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína. Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é administrado ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com vitamina D ou com um metabólito da mesma, e com um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína.
[0039] Em outro aspecto, a invenção apresenta vitamina D ou um metabólito da mesma para uso na redução ou prevenção de declínio cognitivo, ou para melhorar a capacidade cognitiva de um sujeito, sendo que a vitamina D ou um metabólito da mesma é administrada ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com um ácido graxo ômega 3, e/ou um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína.
[0040] Em uma modalidade, a vitamina D ou um metabólito da mesma é administrada ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com um ácido graxo ômega 3. Em uma modalidade, a vitamina D ou um metabólito da mesma é administrada ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína. Em uma modalidade preferencial, a vitamina D ou um metabólito da mesma é administrada ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com um ácido graxo ômega 3, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína.
[0041] Em outro aspecto, a invenção apresenta um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso na redução ou prevenção de declínio cognitivo, ou para melhorar a capacidade cognitiva de um sujeito, sendo que o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é administrado ao sujeito de forma simul
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11/75 tânea, sequencial ou separada com um ácido graxo ômega 3, e/ou vitamina D ou um metabólito da mesma.
[0042] Em uma modalidade, o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é administrado ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com um ácido graxo ômega 3. Em uma modalidade, o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é administrado ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com vitamina D ou um metabólito da mesma. Em uma modalidade preferencial, o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é administrado ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com um ácido graxo ômega 3, e vitamina D ou um metabólito da mesma.
[0043] Em outro aspecto, a invenção apresenta uma combinação de (a) um ácido graxo ômega 3; (b) vitamina D ou um metabólito da mesma; e (c) um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso na redução ou prevenção de declínio cognitivo, ou para melhorar a capacidade cognitiva em um sujeito, sendo que (a), (b) e (c) são administrados ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada.
[0044] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para reduzir ou prevenir o declínio cognitivo, ou para melhorar a capacidade cognitiva em um sujeito que compreende administrar:
(a) um ácido graxo ômega 3, e vitamina D ou um metabólito da mesma;
(b) um ácido graxo ômega 3, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína;
(c) vitamina D ou um metabólito da mesma e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína; ou (d) um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de
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12/75 homocisteína, ao sujeito.
[0045] Em uma modalidade, o uso ou método é destinado a reduzir ou prevenir o declínio cognitivo em um sujeito. Em outra modalidade, o uso ou método é destinado a melhorar a capacidade cognitiva em um sujeito.
[0046] Em uma modalidade preferencial, o método compreende administrar ao indivíduo um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína no sujeito.
[0047] Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito identificado como predisposto ao declínio cognitivo por um método da invenção.
[0048] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é ácido eicosapentaenoico (EPA) e/ou ácido docosaexaenoico (DHA).
[0049] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é EPA. Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é DHA. Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 é EPA e DHA.
[0050] Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é vitamina D3, vitamina D2, 25-hidróxi vitamina D3 e/ou 25-hidróxi vitamina D2.
[0051] Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é vitamina D3. Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é vitamina D2. Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é 25-hidróxi vitamina D3. Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é 25-hidróxi vitamina D2.
[0052] Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é 25-hidróxi vitamina D. Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é 25-hidróxi vitamina D3 e 25-hidróxi vitamina D2.
[0053] Em uma modalidade, o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é vitamina B6 e/ou vitamina B9.
[0054] Em uma modalidade, o agente capaz de reduzir os níveis
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13/75 plasmáticos de homocisteína é vitamina B6. Em uma modalidade, o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é vitamina B9. Em uma modalidade, o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é vitamina B6 e vitamina B9.
[0055] Em outra modalidade, o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é betaína (trimetilglicina).
[0056] Em uma modalidade, um composto que libera óxido nítrico não é administrado ao sujeito.
[0057] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína não é administrado ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com um composto que libera óxido nítrico.
[0058] Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito humano.
[0059] Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito humano em processo de envelhecimento. Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito humano com pelo menos 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95 anos de idade. Em uma modalidade preferencial, o sujeito é um sujeito humano com 50 anos de idade ou mais. Em uma modalidade preferencial, o sujeito é um sujeito humano com 70 anos de idade ou mais.
[0060] Em uma modalidade, o sujeito não tem demência.
[0061] Em uma modalidade, o sujeito tem uma avaliação clínica da demência (CDR - Clinical Dementia Rating) de 0,5 na linha de base.
[0062] Em uma modalidade, o indivíduo tem um escore de risco em fatores de risco cardiovascular, envelhecimento e demência (CAIDE - Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia) de 10 a 15 na linha de base.
[0063] Em ainda outra modalidade, o sujeito é positivo para amiloide em tomografia computadorizada por emissão de positrons (PET scan) para amiloide na linha de base.
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14/75 [0064] Em uma modalidade, o sujeito tem um genótipo que indica risco de declínio cognitivo. Em uma modalidade, o sujeito é um veículo de APOE4.
[0065] Em outra modalidade, o sujeito está em risco de demência determinada por um ou mais fatores de risco selecionados do grupo consistindo em idade, fatores de risco vascular (hipertensão e/ou diabetes, por exemplo), genótipo APOE4, amiloide positivo (por exemplo, PET scans positivos para amiloide), presença de lesões na massa cinzenta, outros sinais de doença de pequenos vasos (infartos e/ou infartos lacunares, por exemplo) e depressão.
[0066] Em uma modalidade, a administração é uma intervenção dietária.
[0067] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é administrado por via oral ao sujeito diariamente durante pelo menos um mês.
[0068] Em uma modalidade, uma ou mais vitaminas B selecionadas do grupo que consiste em vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B7, vitamina B9 e vitamina B12 são administradas ainda ao sujeito.
[0069] Em uma modalidade preferencial, a vitamina B12 é administrada ainda ao sujeito.
[0070] Em uma modalidade preferencial, o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é a vitamina B6 e a vitamina B12 é administrada ainda ao sujeito.
[0071] Em uma modalidade, é administrado ao indivíduo um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína e vitamina B12, sendo que o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é vitamina B6.
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15/75 [0072] Em uma modalidade, a vitamina B12 é administrada em uma dosagem de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, de preferência de 10 a 40, de 10 a 30 ou de 10 a 25 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 12 a 21 vezes a DDR de vitamina B12 por dia.
[0073] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3; vitamina D ou um metabólito da mesma; e/ou um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína são administrados ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com vitamina B12, sendo que a vitamina B12 é administrada em uma dosagem de 0,1 a 40 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, de preferência de 10 a 40, de 10 a 30 ou de 10 a 25 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 12 a 21 vezes a DDR de vitamina B12 por dia.
[0074] Em outra modalidade, o ácido graxo ômega 3; vitamina D ou um metabólito da mesma; e/ou um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína são administrados ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com vitamina B12, sendo que a vitamina B12 é administrada em uma dosagem de 50 a 500 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, de preferência uma dosagem de 100 a 300 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com mais preferência uma dosagem de 150 a 250 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, por exemplo, cerca de 200 vezes a DDR de vitamina B12 por dia.
[0075] Em uma modalidade, é administrado ainda ao sujeito um ou mais antioxidantes selecionados do grupo que consiste em vitamina C, vitamina D, vitamina E e selênio.
[0076] Em uma modalidade, o uso ou método da invenção reduz ou previne o declínio de memória e/ou de aprendizado.
[0077] Em uma modalidade, o uso ou método da invenção melhora a memória e/ou o aprendizado.
[0078] Em uma modalidade, o uso ou método da invenção fornece
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16/75 uma melhoria da fluidez neuronal, estimulação da plasticidade e atividade neuronais, melhoria do potencial anti-inflamatório, sustentação ou manutenção do desempenho cognitivo, sustentação ou manutenção do desempenho cerebral, retardo do envelhecimento do cérebro, sustentação de uma mente ativa e aptidão cerebral, sustentação ou manutenção de um cérebro saudável, melhoria da memória, aprimoramento das funções executivas, melhoria da atenção, manutenção da saúde cognitiva, manutenção da saúde celular cerebral.
[0079] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína está sob a forma de um produto alimentício, de preferência que compreende ainda um ingrediente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato, gordura e combinações dos mesmos.
[0080] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína está sob a forma de uma composição farmacêutica que compreende ainda um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0081] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para obter um ou mais dos benefícios selecionados do grupo que consiste em reduzir a atrofia cerebral, aumentar ou manter o número de sinapses, aumentar ou manter a fagocitose de β-amiloide e diminuir a neuroinflamação em um sujeito que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar:
(a) um ácido graxo ômega 3, e vitamina D ou um metabólito da mesma;
(b) um ácido graxo ômega 3, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína;
(c) vitamina D ou um metabólito da mesma e um agente
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17/75 capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína; ou (d) um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína, ao sujeito.
[0082] Em uma modalidade preferencial, o método compreende administrar ao indivíduo um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína no sujeito.
[0083] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para reduzir ou prevenir demência em um sujeito em risco da mesma, sendo que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, vitamina B6 e vitamina B9.
(a) um ácido graxo ômega 3, e vitamina D ou um metabólito da mesma;
(b) um ácido graxo ômega 3, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína;
(c) vitamina D ou um metabólito da mesma e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína; ou (d) um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína, ao sujeito.
[0084] Em uma modalidade preferencial, o método compreende administrar ao indivíduo um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína no sujeito.
[0085] Em uma modalidade, a demência é selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência vascular, demência do corpo de Lewy, demência frontotemporal e combinações das mesmas.
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18/75 [0086] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para melhorar a capacidade cognitiva em um sujeito, sendo que o método compreende administrar:
(a) um ácido graxo ômega 3, e vitamina D ou um metabolite da mesma;
(b) um ácido graxo ômega 3, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína;
(c) vitamina D ou um metabolite da mesma e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína; ou (d) um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabolite da mesma, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína, ao sujeito.
[0087] Em uma modalidade preferencial, o método compreende administrar ao indivíduo um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabolite da mesma, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína no sujeito.
[0088] Em uma modalidade, o sujeito não tem demência.
[0089] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para selecionar uma modificação no estilo de vida de um sujeito que compreende as etapas de:
(a) determinar se o sujeito é predisposto ao declínio cognitivo de acordo com o método da invenção; e (b) selecionar uma modificação no estilo de vida capaz de prevenir ou reduzir o declínio cognitivo, ou de melhorar a capacidade cognitiva em um sujeito identificado como tendo necessidade da mesma.
[0090] Em uma modalidade, o método compreende ainda aplicar a modificação selecionada no estilo de vida ao sujeito.
[0091] Em uma modalidade, a modificação no estilo de vida compreende administrar:
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19/75 (a) um ácido graxo ômega 3, e vitamina D ou um metabólito da mesma;
(b) um ácido graxo ômega 3, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína;
(c) vitamina D ou um metabólito da mesma e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína; ou (d) um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína, ao sujeito.
[0092] Em uma modalidade preferencial, o método compreende administrar ao indivíduo um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína no sujeito.
[0093] Em outro aspecto, a invenção apresenta um produto de programa de computador que compreende instruções executáveis por computador para fazer com que um computador programável determine se um sujeito está predisposto ao declínio cognitivo de acordo com o método aqui descrito.
[0094] Em outro aspecto, a invenção apresenta um produto de programa de computador que compreende instruções executáveis por computador para fazer com que um computador programável determine se um sujeito está predisposto ao declínio cognitivo tendo em vista os níveis de ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e/ou homocisteína do usuário.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 (A) Coeficiente angular médio de alteração no escore Z composto de componente cognitivo ao longo de 3 anos como uma função do índice de risco nutricional basal no MAPT. O índice de risco nutricional aumenta um ponto para cada um dos seguintes: RBC
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EPA+DHA < 4,82% em peso do total; Vitamina D sérica < 20 ng/mL; homocisteína plasmática > 14.
(B) Coeficiente angular médio de alteração no escore Z composto de componente cognitivo ao longo de 3 anos como uma função de cada um dos perfis distintos de risco nutricional identificado na linha de base com o índice de risco nutricional. A Figura 1B mostra como as taxas de declínio cognitivo diferem quanto aos escores do índice de risco nutricional (NRI). Um escore de 0 ou 1 é atribuído a cada sujeito, dependendo se eles cumprem os seguintes critérios: 25hidróxi vitamina D < 20 ng/mL = 1, caso contrário 0; homocisteína plasmática >14 = 1, caso contrário 0; Ômega 3 eritrocitário (RBC red blood cells) < 4,82% em peso do total = 1, caso contrário 0. Dessa forma, cada sujeito recebe um NRI de 0 a 3, em que NRI = 3 é considerado o mais alto risco para declínio cognitivo. A alteração cognitiva é medida ao longo de quatro pontos no tempo ao longo de 3 anos.
[0095] A linha lowh highd higho ilustra as taxas de declínio cognitivo em sujeitos com NRI = 0. As linhas high highd higho, lowh lowd higho e lowh highd lowo ilustram as taxas de declínio cognitivo em sujeitos com NRI = 1. As linhas high lowd higho, lowh lowd lowo e high highd lowo ilustram as taxas de declínio cognitivo em sujeitos com NRI = 2 e a linha high lowd low linha ilustra sujeitos com o mais alto risco nutricional (NRI = 3) e as suas taxas de declínio cognitivo. Figura 2 [0096] Gráficos de distribuição e probabilidade de níveis de vitamina D (ng/mL) na população do sujeito.
Figura 3 [0097] Gráficos de distribuição e probabilidade de níveis de homocisteína (pmol/L) na população do sujeito.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0098] Os termos compreendendo, compreende e que com
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21/75 preende, como usados aqui, são sinônimo de incluindo ou inclui; ou contendo ou contém, e são inclusivos ou não limitados e não excluem membros, elementos ou etapas não citados. Os termos compreendendo, compreende e compreendido de incluem também o termo que consiste em.
[0099] Todas as porcentagens indicadas no presente documento se referem ao peso total da composição, a não ser que indicado em contrário.
[0100] Os termos alimento, produto alimentício e composição alimentícia, como usados aqui, significam um produto ou uma composição que é destinada à ingestão por um indivíduo, como um ser humano e que fornece pelo menos um nutriente ao indivíduo. As composições da presente descrição, incluindo as muitas modalidades aqui descritas, podem compreender, consistir ou consistir essencialmente nos elementos aqui descritos, bem como qualquer um dos ingredientes, componentes ou elementos adicionais ou opcionais aqui descritos ou de outro modo úteis em uma dieta.
[0101] Como usado na presente invenção, uma quantidade eficaz é uma quantidade que evita uma deficiência, trata uma doença ou condição médica em um indivíduo ou, de modo mais genérico, reduz os sintomas, gerencia a progressão das doenças ou fornece um benefício nutricional, fisiológico ou médico ao indivíduo. Os termos relativos aprimorado, aumentado, acentuado e similares se referem aos efeitos da composição aqui descrita em relação a uma composição isenta de um ou mais ingredientes e/ou que tem uma quantidade diferente de um ou mais ingredientes, mas de outro modo idênticos. Declínio cognitivo e envelhecimento [0102] Os termos cognição e capacidade cognitiva, como usados aqui, se referem ao processo intelectual através do qual um indivíduo se torna ciente, percebe ou compreende idéias. A capacidade
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22/75 cognitiva envolve a qualidade de saber, que inclui todos os aspectos de percepção, reconhecimento, concepção, detecção, pensamento, raciocínio, lembrança e imaginação. A perda da capacidade cognitiva é a dificuldade em lidar com novas informações ou situações ou reagir a elas. O declínio ou comprometimento cognitivo pode se manifestar de muitas formas, por exemplo perda de memória de curto prazo, capacidade diminuída para aprender, taxa de aprendizado diminuída, atenção diminuída, desempenho motor diminuído e/ou demência, entre outros sinais. Exemplos não limitadores de domínios cognitivos específicos que incluem capacidades que diminuem com a idade são (i) atenção: velocidade de processamento, e atenção selecionada e dividida; (ii) aprendizado e memória: recordação sem atraso, memória de origem, memória prospectiva e memória episódica; (iii) linguagem: fluência verbal, recordar nomes ao visitar/ser visitado por parentes/pessoas conhecidas e capacidade de encontrar palavras; (iv) habilidades visuoespaciais: habilidades de construção visual; e (v) funcionamento executivo: planejamento, tomada de decisões, raciocínio e flexibilidade mental.
[0103] Os termos envelhecimento cognitivo e declínio cognitivo relacionado à idade, como usados aqui, significam um declínio na capacidade cognitiva que progride com a idade, por exemplo uma idade avançada que está aumentando, e podem incluir mudanças relacionadas à idade na morfologia do cérebro e/ou na função cerebrovascular. O envelhecimento cognitivo não inclui capacidade cognitiva comprometida causada por uma condição subjacente diferente do envelhecimento, como uma lesão na cabeça ou depressão.
[0104] Os níveis e aprimoramentos na cognição podem ser prontamente avaliados pelo versado na técnica com o uso de qualquer um dos testes neurológicos e cognitivos adequados que são conhecidos na técnica, incluindo testes cognitivos projetados para avaliar a veloci
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23/75 dade do processamento de informações, a função executiva e a memória. Exemplos adequados de testes incluem o Miniexame do Estado Mental (MMSE - Mini Mental State Examination), Bateria de Testes Neuropsicológicos Automatizados de Cambridge (CANTAB - Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery), Escala de avaliação-teste cognitivo da Doença de Alzheimer (ADAScog - Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive test), Teste Wisconsin de Avaliação de Cartas, Teste de Fluência Verbal e Figurai e Teste de Trilhas, eletroencefalografia (EEG - electroencephalography), magnetoencefalografia (MEG - magnetoencephalography), tomografia por emissão de positrons (PET - Positron Emission Tomography), tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT - Single Photon Emission Computed Tomography), imageamento por ressonância magnética (MRI - Magnetic Resonance Imaging), Imageamento por Ressonância Magnética funcional (fMRI - functional Magnetic Resonance Imaging), tomografia computadorizada e potenciação de longo prazo.
[0105] O EEG, uma medida da atividade elétrica do cérebro, é realizado colocando-se eletrodos no couro cabeludo em vários pontos de referência e registrando-se sinais cerebrais grandemente amplificados. O MEG é similar ao EEG no sentido de que mede os campos magnéticos que são ligados aos campos elétricos. O MEG é usado para medir a atividade cerebral espontânea, incluindo ondas sincronizadas no sistema nervoso.
[0106] O PET fornece uma medida de utilização de oxigênio e do metabolismo de glicose. Nessa técnica, um sinalizador de emissão de positrons radioativos é administrado, e a absorção do sinalizador pelo cérebro está correlacionada à atividade cerebral. Esses sinalizadores emitem raios gama que são detectados por sensores que circundam a cabeça, resultando em um mapa 3D de ativação do cérebro. Assim
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24/75 que o sinalizador é absorvido pelo cérebro, a radioatividade detectada ocorre como uma função do fluxo sanguíneo cerebral regional. Durante a ativação, um aumento no fluxo sanguíneo cerebral e no metabolismo da glicose neuronal pode ser detectado em segundos.
[0107] A análise adequada pode ser baseada também em testes neuropsiquiátricos, exames clínicos e queixas individuais de perda de função cognitiva (por exemplo, perda subjetiva de memória).
[0108] O declínio cognitivo pode ser, por exemplo, interpretado como uma diferença estatisticamente significativa do desempenho basal em um teste adequado.
[0109] Um indivíduo sem demência (também chamado na presente invenção de um sujeito não acometido por demência) tem uma Escala de avaliação clínica de demência (CDR - Clinical Dementia Rating) de até 0,5. A CDR mede a gravidade da demência e é uma escala de avaliação global de demência com escores na faixa de 0 a 3 (0, 0,5, 1,2 e 3) avaliada em uma entrevista semiestruturada do sujeito e do informante (Hughes et al. (1982) Br. J. Psychiatry 140: 566-72). Um clínico sintetiza as capacidades cognitivas e funcionais com base em seis domínios, incluindo questões de memória, orientação, julgamento e solução de problemas, atividades na comunidade, lar e lazer e cuidados pessoais. A escala tem uma boa confiabilidade entre avaliadores.
[0110] O indivíduo sem demência não tem doença de Alzheimer, demência vascular, demência do corpo de Lewy ou demência frontotemporal. Em algumas modalidades, o indivíduo sem demência é um indivíduo saudável em processo de envelhecimento. Em outras modalidades, o indivíduo sem demência tem um fenótipo associado ao comprometimento cognitivo relacionado à idade. Por exemplo, quando comparado a um indivíduo de controle que não tem o fenótipo, o indivíduo sem demência pode ter um fenótipo que inclui uma ou mais den
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25/75 tre uma diminuição na capacidade de se recordar, perda de memória de curto prazo, diminuição na taxa de aprendizado, diminuição na capacidade de aprendizagem, diminuição na capacidade de solução de problemas, diminuição no nível de atenção, diminuição no desempenho motor ou confusão aumentada.
[0111] Um exemplo não limitador de um indivíduo sem demência em risco de envelhecimento cognitivo é um ser humano com queixas espontâneas de memória mas que apresentam um escore no Miniexame do estado mental (MEEM) de pelo menos 24 e que têm independência nas atividades diárias básicas, como mostrado por um escore de atividades da vida diária (AVD) de pelo menos 4. Um escore do MEEM, para os fins da presente descrição, podem ser, por exemplo, de 24 a 30, com mais preferência, de 26 a 30.
[0112] O MEEM é um exame de estado mental muito breve e facilmente administrado/executado que provou ser um instrumento altamente confiável e válido para detectar e rastrear a progressão do comprometimento cognitivo associado a doenças neurodegenerativas. O MEEM é uma escala completamente estruturada que consiste em 30 pontos agrupados em sete categorias: orientação no espaço (estado, condado, cidade, hospital e andar), orientação no tempo (ano, estação, mês, dia e data), registro (repetir imediatamente três palavras), atenção e concentração (subtrair 7 em série, começando com 100, ou, alternativamente, soletrar a palavra mundo ao contrário), recordar (recordar as três palavras repetidas anteriormente), construção de linguagem (nomear dois itens, repetir uma frase, ler em voz alta e entender uma frase, escrever uma frase e seguir um comando de três etapas) e construção visual (copiar um desenho) (Folstein et al. (1975) J. Psychiat. Res. 12: 189-198).
[0113] O MEEM é pontuado em termos do número de itens concluídos corretamente; os escores mais baixos indicam um desempenho
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26/75 mais baixo e maior comprometimento cognitivo. O escore total se situa na faixa de 0 a 30.
[0114] A AVD é uma medida de escala de atividades da vida diária com base em informante amplamente usada para avaliar as atividades da vida diária em pessoas com e sem Alzheimer. O instrumento avalia a capacidade em uma ampla gama de desempenhos. A AVD mostrou sensibilidade à alterações entre indivíduos com comprometimento moderado em comparação com controles sem comprometimento e pode capturar alterações funcionais (Galasko et al. (1997) Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 11 Suppl. 2: S33-9).
[0115] Conforme observado anteriormente na presente invenção, evidência considerável sugere que a manutenção da saúde cerebral e a prevenção de declínio cognitivo com a idade avançada podem evitar ou retardar o desenvolvimento de demência. Portanto, os métodos aqui descritos que previnem ou reduzem o declínio cognitivo ou envelhecimento podem também, por fim, evitar demência como a doença de Alzheimer. Consequentemente, outro aspecto da presente descrição é um método para prevenir a demência em um indivíduo em risco da mesma. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição aqui descrita. A demência que é evitada pode ser selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência vascular, demência do corpo de Lewy, demência frontotemporal e combinações das mesmas.
Doença de Alzheimer [0116] A doença de Alzheimer é causada por atrofia de áreas do cérebro. Embora não se saiba o que dá início à atrofia, estudos identificaram placas amiloides, emaranhados neurofibrilares e desequilíbrios de acetilcolina no cérebro de pacientes com Alzheimer. Danos vasculares no cérebro, que podem danificar neurônios saudáveis, também são comuns em pacientes com Alzheimer.
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27/75 [0117] A doença de Alzheimer é uma condição progressiva que afeta múltiplas funções cerebrais. Sinais precoces da doença geralmente incluem pequenos problemas de memória, como por exemplo esquecer acontecimentos recentes ou os nomes de lugares e objetos. À medida que a doença progride, os problemas de memória se tornam mais graves, podendo ocorrer sintomas adicionais como confusão, desorientação, dificuldade em tomar decisões, problemas com a fala e linguagem, e mudanças de personalidade.
Demência vascular [0118] A demência vascular resulta da redução do fluxo sanguíneo para o cérebro o que danifica células cerebrais. A redução no fluxo sanguíneo pode ocorrer por uma série de razões, incluindo estreitamento dos vasos sanguíneos no cérebro (demência vascular subcortical), acidente vascular cerebral (demência de infarto único) e vários pequenos acidentes vasculares cerebrais (demência de infartos múltiplos). A redução do fluxo sanguíneo pode ainda ser causada pela doença de Alzheimer, uma combinação chamada de demência mista.
[0119] Os sintomas precoces de demência vascular incluem lentidão do pensamento, dificuldade de planejamento, dificuldade de linguagem, problemas com atenção e concentração, e alterações comportamentais. Os sintomas tipicamente pioram em etapas, com períodos intermediários estáveis de meses ou anos.
Doença de Parkinson [0120] A doença de Parkinson é uma doença em que as células nervosas na substância negra se danificam progressivamente. As células nervosas nesta área do cérebro produzem dopamina, que atua como um mensageiro entre as partes do cérebro e o sistema nervoso que controlam o movimento do corpo. Danos a essas células nervosas resulta em uma redução na quantidade de dopamina produzida no cérebro, que tem o efeito de reduzir a função na parte cerebral que conPetição 870190095773, de 25/09/2019, pág. 76/134
28/75 trola o movimento.
[0121] Os sintomas da doença de Parkinson incluem tremores, lentidão de movimentos e músculos rígidos e inflexíveis. Pacientes com doença de Parkinson podem apresentar também sintomas adicionais, incluindo depressão, constipação, insônia, anosmia e problemas de memória.
Determinação dos níveis de biomarcador [0122] O nível das espécies de biomarcador individual na amostra pode ser medido ou determinado por meio de qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, espectrometria de massa (MS), métodos de detecção baseados em anticorpos (por exemplo, ensaio de imunoabsorção enzimática, ELISA), métodos baseados em proteína estrutural não anticorpo (por exemplo, estruturas de fibronectina), radioimunoensaios (RIA) ou métodos baseados em aptâmeros podem ser usados. Outros métodos espectroscópicos, métodos cromatográficos, técnicas de marcação ou métodos de análise química quantitativa podem também ser usados.
[0123] Métodos exemplificadores adequados para determinar os níveis individuais de biomarcador são descritos a seguir.
25-hidróxi vitamina D [0124] Ensaios de ligação por eletroquimioluminescência podem ser usados para a determinação in vitro de 25-hidróxi vitamina D (usando, por exemplo, o Cobas 8000, disponível comercialmente junto à Roche). Por exemplo, a proteína de ligação à vitamina D (VDBP vitamin D-binding protein) pode ser usada para capturar tanto a 25hidróxi vitamina D3 como a vitamina D2 com a intenção de quantificar a vitamina D total. Em resumo, a amostra pode ser incubada com um reagente de pré-tratamento para desnaturar a VDBP natural na amostra e liberar a vitamina D ligada. A amostra pode, então, ser ainda incubada com uma VDBP marcada com rutênio recombinante para for
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29/75 mar um complexo de 25-hidróxi vitamina D (25-OH-D) e a VDBP rutenilada. A adição de uma 25-OH-D biotinilada cria um complexo que consiste na VDBP marcada com rutênio e na 25-OH-D biotinilada. Todo o complexo pode ser ligado a uma fase sólida pela interação de biotina e de micropartículas revestidas com estreptavidina, que podem ser capturadas na superfície de um eletrodo. Após a remoção de substâncias não ligadas, o uso de tensão no eletrodo induz a emissão quimioluminescente que pode ser medida por um fotomultiplicador. Os resultados podem ser determinados através de uma curva de calibração específica do instrumento.
Homocisteína [0125] A homocisteína plasmática total pode ser medida com o uso de um ensaio de ciclagem enzimática. Em resumo, a homocisteína oxidada pode ser primeiro reduzida e, então, reagida com Sadenosilmetionina para formar metionina e S-adenosil homocisteína (SAH) na presença de homocisteína S-metil transferase. A SAH pode, então, ser avaliada por reações de enzima acoplada em que a SAH é hidrolisada em adenosina e homocisteína por hidrolase de SAH e a homocisteína é ciclizada de volta para a reação de conversão de homocisteína, que serve para amplificar o sinal de detecção. A adenosina formada pode ser hidrolisada em inosina e amônia, e o glutamato desidrogenase pode, então, ser usado para catalisar a reação de amônia com 2-oxoglutarato e NADH para formar NAD+. A concentração de homocisteína na amostra é diretamente proporcional à quantidade de NADH convertida em NAD+, que pode ser medida por espectroscopia a uma absorbância de 340 nm.
Ácidos graxos ômega 3 [0126] Ácidos graxos ômega 3 como EPA e DHA, por exemplo, expressos como uma porcentagem em peso de ácidos graxos totais, podem ser quantificados com o uso de cromatografia gasosa acoplada
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30/75 a um detector de ionização de chama. Em resumo, os eritrócitos podem ser separados do plasma por centrifugação e lavados antes da extração de lipídios pelo método de Folch que inclui uma mistura de hexano e isopropanol após a acidificação. Ácido margárico pode ser adicionado como um padrão interno. Os extratos de lipídios totais podem, então, ser saponificados e metilados, e metil ésteres de ácido graxo (FAME) podem ser extraídos com pentano e analisados por cromatografia gasosa (CG). Um protocolo exemplificador pode usar um cromatógrafo a gás com um injetor dividido, uma coluna capilar de silica ligada (BPX 70, 60 m x 0,25 mm; 0,25 pm de espessura do filme) e um detector de ionização de chama; hélio pode ser usado como um gás de arrasto; e o programa de temperatura de coluna pode ser iniciado a 150°C, aumentado em 1,3°C/min para 220°C e mantido a 220°C por 10 minutos. A identificação de FAME pode ser baseada nos tempos de retenção obtidos para FAME preparados a partir de padrões de ácido graxo.
Amostras [0127] A invenção compreende uma etapa de determinar o nível de dois ou mais biomarcadores em uma ou mais amostras obtidas de um sujeito.
[0128] Em uma modalidade, a uma ou mais amostras é independentemente selecionada do grupo que consiste em uma amostra de sangue, uma amostra de plasma e uma amostra de soro.
[0129] Técnicas para coletar amostras de um sujeito são bem conhecidas na técnica.
Comparação com valores de referência [0130] O presente método pode compreender uma etapa de comparar os níveis de ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e/ou homocisteína na amostra de teste com um ou mais valores de referência ou de controle. O termo valor de referência é
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31/75 sinônimo de valor de controle e inclui amplamente dados que o versado na técnica usaria para facilitar a interpretação exata de dados técnicos.
[0131] Tipicamente, é usado um valor de referência para cada biomarcador individual determinado no método. O valor de referência pode ser um nível normal daquele biomarcador, por exemplo um nível do biomarcador no mesmo tipo de amostra (por exemplo sangue, soro ou plasma) em um sujeito normal. O valor de referência pode, por exemplo, ser baseado em um nível médio ou mediano do biomarcador em uma população de controle de sujeitos, por exemplo 5, 10, 100, 1000 ou mais sujeitos normais (que podem ter idade e/ou gênero correspondente ou não correspondente ao sujeito de teste). É conhecida na técnica a forma de atribuir valores de referência corretos visto que eles variam de acordo com o gênero, raça, herança genética, estado de saúde ou idade, por exemplo.
[0132] O valor de referência pode ser determinado com o uso de métodos correspondentes para a determinação dos níveis de biomarcador na amostra de teste, por exemplo com o uso de uma ou mais amostras coletadas de sujeitos normais. Por exemplo, em algumas modalidades os níveis de biomarcador em amostras de controle podem ser determinados em ensaios paralelos nas amostras de teste. Alternativamente, em algumas modalidades, os valores de referência para os níveis de biomarcadores individuais em um tipo de amostra específica (por exemplo sangue, soro ou plasma) já podem estar disponíveis em estudos publicados, por exemplo. Dessa forma, em algumas modalidades, o valor de referência pode ter sido anteriormente determinado, ou pode ser calculado ou extrapolado sem que seja necessário realizar uma determinação correspondente em uma amostra de controle em relação a cada amostra de teste obtida.
[0133] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3, vitamina D ou
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32/75 um metabólito da mesma, o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína, ou combinação da presente descrição, pode ser administrado a um sujeito que apresente:
(a) um nível de ácidos graxos ômega 3 menor que ou igual a um primeiro valor de referência;
(b) um nível de vitamina D ou de um metabolite da mesma menor que ou igual a um segundo valor de referência; e/ou (c) um nível de homocisteína maior que ou igual a um terceiro valor de referência.
[0134] Em uma modalidade, o método da invenção compreende calcular um índice (chamado aqui de índice de risco nutricional, NRI) compreendendo as etapas de:
(a) um nível de ácidos graxos ômega 3 é determinado e um escore de n é atribuído a um nível de ácidos graxos ômega 3 na amostra do sujeito que é menor que ou igual a um primeiro valor de referência, e um escore de zero é atribuído a um nível de ácidos graxos ômega 3 na amostra do sujeito que é maior que o primeiro valor de referência;
(b) um nível de vitamina D ou de um metabolite da mesma é determinado e um escore de n é atribuído a um nível de vitamina D ou de um metabolite da mesma na amostra do sujeito que é menor que ou igual a um segundo valor de referência, e um escore de zero é atribuído a um nível de vitamina D ou de um metabolite da mesma na amostra do sujeito que é maior que o segundo valor de referência; e/ou (c) um nível de homocisteína é determinado e um escore de n é atribuído a um nível de homocisteína na amostra do sujeito que é maior que ou igual a um terceiro valor de referência, e um escore de zero é atribuído a um nível de homocisteína na amostra do sujeito que é menor que o terceiro valor de referência,
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33/75 sendo que n é um número inteiro positivo (por exemplo, +1), sendo que o índice é calculado como a soma de escores obtidos das etapas (a), (b) e/ou (c), e sendo que um escore de índice maior é indicativo de maior predisposição (risco) ao declínio cognitivo.
[0135] Um escore de 0 pode corresponder a um sujeito com melhora na capacidade cognitiva ao receber ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína, ou combinação da presente descrição.
[0136] O primeiro, segundo e/ou terceiro valores de referência podem, por exemplo, ser determinados com o uso de dados clínicos laboratoriais, por exemplo dados publicamente disponíveis.
[0137] Em uma modalidade, um valor de referência para EPA e DHA eritrocitários (o primeiro valor de referência) é de cerca de 4,82 por cento, em peso, de ácidos graxos totais. Pode ser atribuído um escore de n a um nível menor que ou igual a este primeiro valor de referência no índice aqui descrito. Em uma modalidade, um valor de referência para 25-hidróxi vitamina D plasmática é de cerca de 20 ng/mL. Pode ser atribuído um escore de n a um nível menor que ou igual a esse valor de referência no índice aqui descrito. Em uma modalidade, um valor de referência para homocisteína plasmática é de cerca de 14 pmol/L. Um escore de n pode ser atribuído a um nível maior que ou igual a esse valor de referência no índice aqui descrito.
[0138] Os valores de controle ou referência para um biomarcador, como descrito aqui em uma amostra específica, podem ser armazenados em um banco de dados e usados para interpretar os resultados do método conforme realizados no sujeito.
[0139] O nível de um biomarcador em uma amostra de teste, por exemplo o nível dos ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou de um metabólito da mesma, e/ou de homocisteína em uma amostra do sujeito,
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34/75 pode ser comparado ao respectivo nível do mesmo alvo em uma ou mais coortes (populações/grupos) de sujeitos de controle.
[0140] A comparação do nível dos ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou de um metabólito da mesma, e/ou de homocisteína em uma amostra do sujeito pode compreender comparar o nível aos valores de referência de uma população de sujeitos de controle que foram divididos em quartis.
[0141] Em uma modalidade, um nível de ácidos graxos ômega 3 é determinado e um nível de ácidos graxos ômega 3 na amostra do sujeito que se situa no quartil mais baixo de valores de referência de uma população de controle é indicativo de predisposição ao declínio cognitivo.
[0142] Em uma modalidade, um nível de vitamina D ou de um metabólito da mesma é determinado e um nível de vitamina D ou de um metabólito da mesma na amostra do sujeito que se situa no quartil mais baixo de valores de referência de uma população de controle é indicativo de predisposição ao declínio cognitivo.
[0143] Em uma modalidade, um nível de homocisteína é determinado e um nível de homocisteína na amostra do sujeito que se situa no quartil mais alto de valores de referência de uma população de controle é indicativo de predisposição ao declínio cognitivo.
[0144] Em uma modalidade, o método da invenção compreende calcular um índice (chamado aqui de índice de risco nutricional, NRI) compreendendo as etapas de:
(a) um nível de ácidos graxos ômega 3 é determinado e um score de n é atribuído a um nível de ácidos graxos ômega 3 na amostra do sujeito que se situa no quartil mais baixo de valores de referência de uma população de controle, e um escore de zero é atribuído a um nível de ácidos graxos ômega 3 na amostra do sujeito que está fora do quartil mais baixo;
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35/75 (b) um nível de vitamina D ou de um metabólito da mesma é determinado e um escore de n é atribuído a um nível de vitamina D ou de um metabólito da mesma na amostra do sujeito que se situa no quartil mais baixo de valores de referência de uma população de controle, e um escore de zero é atribuído a um nível de vitamina D ou a um metabólito da mesma na amostra do sujeito que está fora do quartil mais baixo; e/ou (c) um nível de homocisteína é determinado e um escore de n é atribuído a um nível de homocisteína na amostra do sujeito que se situa no quartil mais alto de valores de referência de uma população de controle, e um escore de zero é atribuído a um nível de homocisteína na amostra do sujeito que está fora do quartil mais alto, sendo que n é um número inteiro positivo (por exemplo, +1), sendo que o índice é calculado como a soma de escores obtidos das etapas (a), (b) e/ou (c), e sendo que um escore de índice maior é indicativo de maior predisposição ao declínio cognitivo.
[0145] Em uma modalidade, um valor de referência para EPA e DHA eritrocitários é de cerca de 4,82 por cento, em peso, de ácidos graxos totais. Pode ser atribuído um escore de n a um nível mais baixo que esse valor de referência no índice aqui descrito. Em uma modalidade, um valor de referência para 25-hidróxi vitamina D plasmática é de cerca de 15 ng/mL. Pode ser atribuído um escore de n a um nível mais baixo que esse valor de referência no índice aqui descrito. Em uma modalidade, um valor de referência para homocisteína plasmática é de cerca de 18 pmol/L. Pode ser atribuído um escore de n a um nível mais alto do que esse valor de referência no índice aqui descrito.
[0146] O valor de referência para o nível do biomarcador conforme descrito aqui é, de preferência, medido com o uso das mesmas unidades usadas para caracterizar o nível de biomarcador na amostra de teste. Dessa forma, se o nível do biomarcador, conforme descrito aqui,
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36/75 for um valor absoluto, como pmol/L (pm), o valor de referência pode ser baseado também nas unidades pmol/L (μΜ) em indivíduos na população geral ou em uma população de controle selecionada de sujeitos.
[0147] A extensão da diferença entre os níveis de biomarcador do sujeito e os valores de referência correspondentes também é útil para determinar quais sujeitos se beneficiariam mais de certas intervenções. O nível do biomarcador na amostra de teste pode ser aumentado ou reduzido em, por exemplo pelo menos 1%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 50% ou pelo menos 100% em comparação com o valor de referência.
Método de tratamento [0148] O ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína podem ser administrados de forma simultânea, sequencial ou separada.
[0149] O termo combinação ou frases em combinação, usada(o)s em combinação com ou preparação combinada, como usados aqui, se referem à administração combinada de dois ou mais ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína de forma simultânea, sequencial ou separada.
[0150] O termo simultâneo, como usado aqui, significa que os agentes são administrados simultaneamente, ou seja, ao mesmo tempo. O termo sequencial, como usado aqui, significa que os agentes são administrados um após o outro. O termo separado/a, como usado aqui, significa que os agentes são administrados independentemente um do outro mas dentro de um intervalo de tempo que permite que os agentes apresentem um efeito combinado, de preferência, sinérgico. Dessa forma, a administração separadamente pode permitir que
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37/75 um agente seja administrado, por exemplo dentro de 1 minuto, 5 minutos ou 10 minutos após o outro.
[0151] Deve-se considerar que todas as referências da presente invenção ao tratamento incluem tratamento curativo, paliativo e profilático. O tratamento de mamíferos, particularmente seres humanos, é preferencial. Tratamentos tanto humanos como veterinários estão dentro do escopo da invenção.
Dosagem [0152] O versado na técnica pode prontamente determinar uma dose adequada de um dos agentes da invenção para administração a um sujeito sem experimentação indevida. Tipicamente, um médico determinará a dosagem real que será a mais adequada para um paciente individual e essa dosagem dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do agente específico usado, a estabilidade metabólica e a extensão da ação daquele agente, peso corporal, saúde geral, gênero, dieta, modo e horário de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, gravidade da condição específica, e o indivíduo que estiver sendo submetido à terapia. Obviamente pode haver casos individuais em que faixas de dosagens mais altas ou mais baixas sejam consideradas importantes, e tais casos estão incluídos no escopo da invenção.
Sujeito [0153] Um sujeito (ou indivíduo) se refere a um ser humano ou um animal não humano. O animal não humano pode ser um animal de estimação.
[0154] Exemplos de animais não humanos incluem uma ave, um animal bovino, canino, equino, felino, hircino, lupino, murino, ovino ou porcino. Um animal de estimação é qualquer animal domesticado e inclui, mas não se limita a, gatos, cães, coelhos, porquinhos-da-índia, furões, hamsters, camundongos, gerbilos, cavalos, vacas, cabras, carPetição 870190095773, de 25/09/2019, pág. 86/134
38/75 neiros/ovelhas, jumentos, porcos e similares.
[0155] Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito humano. Em uma modalidade, o sujeito é um animal de estimação. De preferência, o sujeito é um ser humano.
[0156] Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito em processo de envelhecimento. O termo sujeito humano em processo de envelhecimento pode significar um sujeito humano de 50 anos de idade ou mais. Em uma modalidade, o indivíduo é um sujeito humano com pelo menos 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ou 95 anos de idade. Em uma modalidade preferencial, o sujeito é um sujeito humano com 50 anos de idade ou mais. Em uma modalidade preferencial, o sujeito é um sujeito humano com 70 anos de idade ou mais.
[0157] O termo idoso no contexto de um ser humano significa uma idade, desde o nascimento, de pelo menos 60 anos, de preferência acima de 63 anos, com mais preferência acima de 65 anos e com a máxima preferência acima de 70 anos. O termo adulto mais velho no contexto de um ser humano significa uma idade desde o nascimento de pelo menos 45 anos, de preferência acima de 50 anos, com mais preferência acima de 55 anos e inclui indivíduos idosos.
[0158] Para outros animais, um adulto mais velho já excedeu 50% da expectativa média de vida para sua espécie específica e/ou raça dentro de uma espécie. Um animal é considerado idoso se ultrapassou 66% da expectativa de vida média esperada, de preferência, se ultrapassou os 75% da expectativa de vida média esperada, com mais preferência, se ultrapassou 80% da expectativa de vida média esperada. Um gato ou cão idoso tem uma idade desde o nascimento de pelo menos cerca de 7 anos.
Intervenção dietária [0159] O termo intervenção dietária como usado aqui se refere a um fator externo aplicado a um sujeito que causa uma alteração na
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39/75 dieta do sujeito.
[0160] Em uma modalidade, a intervenção dietária é uma dieta suplementada com um ácido graxo ômega 3. Em uma modalidade, a intervenção dietária é uma dieta suplementada com vitamina D. Em uma modalidade, a intervenção alimentar é uma dieta suplementada com um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína.
[0161] Em uma modalidade, a intervenção dietária compreende aumentar a ingestão de ácido graxo ômega 3 pelo sujeito, de preferência mediante a administração de um suplemento de ácido graxo ômega 3. Em uma modalidade, a intervenção dietária compreende aumentar a ingestão de vitamina D pelo sujeito, de preferência mediante a administração de um suplemento de vitamina D. Em uma modalidade, a intervenção dietária compreende aumentar a ingestão de um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína pelo sujeito, de preferência mediante a administração de um suplemento de um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína.
[0162] A dieta pode ser uma que é ajustada ao peso corporal inicial do sujeito.
[0163] A intervenção dietária pode compreender a administração de pelo menos um produto de dieta. O produto de dieta pode ser um produto de substituição de refeição ou um produto suplementar. O produto de dieta pode incluir produtos alimentícios, bebidas, produtos alimentícios para animais de estimação, suplementos alimentares, produtos nutracêuticos, aditivos alimentares ou fórmulas nutricionais. Composição [0164] Os agentes e as composições da invenção podem aumentar a função cognitiva em um indivíduo (por exemplo um indivíduo sem demência) suscetível a ou que sofre de um declínio na função cognitiva como o declínio causado pelo processo de envelhecimento. Os agentes e composições da invenção podem prevenir, reduzir ou retar
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40/75 dar um declínio na função cognitiva em um indivíduo (por exemplo um indivíduo sem demência) suscetível a ou que sofre de um declínio na função cognitiva como o declínio causado pelo processo de envelhecimento. Em algumas modalidades, os métodos da invenção compreendem, antes da administração, identificar o indivíduo como tendo envelhecimento cognitivo ou em risco de envelhecimento cognitivo. Por exemplo, os métodos podem compreender, antes da administração, identificar o indivíduo como necessitando de melhora na capacidade cognitiva. Os agentes e composições da invenção podem reduzir a atrofia cerebral e a neuroinflamação e aumentar a fagocitose de βamiloide e o número de sinapses.
[0165] O ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína (isto é, os agentes da invenção) podem ser administrados de forma simultânea, sequencial ou separada.
[0166] O ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína podem ser compreendidos em uma ou mais composições. [0167] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína está sob a forma de um produto alimentício, de preferência que compreende ainda um ingrediente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato, gordura e combinações dos mesmos.
[0168] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína está sob a forma de uma composição farmacêutica que compreende ainda um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0169] Em várias modalidades, o ácido graxo ômega 3 tem de 1 a
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50%, em peso, do produto alimentício ou composição, de preferência de 1 a 30%, em peso, da composição e, com a máxima preferência, de 1 a 15%, em peso, do produto alimentício ou composição. De preferência, o ácido graxo ômega 3 compreende pelo menos um dentre ácido eicosapentaenoico (EPA) ou ácido docosaexaenoico (DHA) e, com mais preferência, compreende tanto EPA quanto DHA. Uma dose diária do produto alimentício ou composição fornece, de preferência, de 0,5 g a 1,0 g de DHA por dia e/ou de 0,5 g a 1,0 g de EPA por dia, com mais preferência, de 0,7 g a 1,0 g de DHA por dia e/ou de 0,6 mg a 0,75 g de EPA por dia e, com a máxima preferência, cerca de 770 mg de DHA por dia e/ou cerca de 700 mg de EPA por dia.
[0170] Em uma modalidade, os ácidos graxos ômega 3 são administrados em uma dosagem de 0,5 g a 2,0 g por dia, como 0,5 g a 1,5 g por dia. Em uma modalidade, é administrado ao sujeito 0,5 g a 1,0 g de DHA por dia e/ou 0,5 g a 1,0 g de EPA por dia, com mais preferência, 0,7 g a 1,0 g de DHA por dia e/ou 0,6 mg a 0,75 g de EPA por dia e, com a máxima preferência, cerca de 770 mg de DHA por dia e/ou cerca de 700 mg de EPA por dia.
[0171] O ácido graxo ômega 3 pode compreender uma mistura de uma ou mais fontes de ácidos graxos ômega 3 e cada uma dentre a uma ou mais fontes de ácidos graxos ômega 3 pode ser natural (por exemplo, óleo de peixe) ou sintética (isto é, formada através de um processo manipulado por um ser humano, em oposição às de origem natural). O termo óleo de peixe, como usado aqui, significa um extrato gorduroso ou oleoso bruto ou purificado rico em ácidos graxos ômega 3 e obtido a partir de um animal marinho, de preferência um peixe de água fria como, mas não se limitando a, salmão, atum, cavalinha, arenque, robalo, robalo riscado, linguado, bagre e sardinha, além de tubarão, camarão e mariscos ou qualquer combinação dos mesmos.
[0172] Em uma modalidade, o produto alimentício ou composição
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42/75 é administrado em uma dose diária que fornece de 60 a 2.000 Ul/dia da vitamina D ou metabólito da mesma.
[0173] Em uma modalidade, o produto alimentício ou composição é administrado em uma dose diária que fornece 0,001 mg/dia a 0,1 mg/dia da vitamina D ou metabólito da mesma, por exemplo 0,01 mg/dia a 0,05 mg/dia da vitamina D ou metabólito da mesma, de preferência cerca de 0,015 mg/dia da vitamina D ou metabólito da mesma.
[0174] Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é administrada em uma dosagem de 60 a 2.000 Ul/dia.
[0175] Em uma modalidade, a vitamina D ou metabólito da mesma é administrada a uma dosagem de 000,1 mg/dia a 0,1 mg/dia, por exemplo 0,01 mg/dia a 0,05 mg/dia, de preferência cerca de 0,015 mg/dia.
[0176] Em uma modalidade, o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é vitamina B6 e/ou vitamina B9.
[0177] Em uma modalidade, o produto alimentício ou composição é administrado ao indivíduo em uma dose diária que fornece pelo menos de 0,01 a 100 vezes a ingestão diária recomendada (DDR) da vitamina B6 por dia, por exemplo de 10 a 80 vezes a DDR da vitamina B6 e/ou de 0,01 a 5,0 vezes a DDR da vitamina B9 por dia, por exemplo de 1,0 a 2,5 vezes a DDR da vitamina B9. A DDR de vitamina B6 é de 1,3 mg/dia e, portanto, o produto alimentício ou composição pode ser administrado em uma dose diária que fornece 0,13 mg/dia a 130 mg/dia da vitamina B6, por exemplo 13 mg/dia a 100 mg/dia da vitamina B6. A DDR de vitamina B9 é de 0,4 mg/dia e, portanto, o produto alimentício ou composição pode ser administrado em uma dose diária que fornece de 0,004 mg/dia a 2,0 mg/dia da vitamina B9, por exemplo 0,4 mg/dia a 1,0 mg/dia da vitamina B9. No entanto, a presente descrição não se limita a uma dose diária específica da vitamina B6 ou a uma dose diária específica da vitamina B9.
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43/75 [0178] Em uma modalidade, é administrado ao sujeito pelo menos de 0,01 a 100 vezes a DDR de vitamina B6 por dia, por exemplo de 10 a 80 vezes a DDR de vitamina B6, e/ou de 0,01 a 5,0 vezes a DDR de vitamina B9 por dia, por exemplo de 1,0 2,5 vezes a DDR de vitamina B9. Em uma modalidade, é administrado ao sujeito 0,13 mg/dia a 130 mg/dia de vitamina B6, por exemplo 13 mg/dia a 100 mg/dia de vitamina B6. Em uma modalidade, é administrado ao sujeito 0,004 mg/dia a 2,0 mg/dia de vitamina B9, por exemplo 0,4 mg/dia a 1,0 mg/dia de vitamina B9.
[0179] Em uma modalidade, o produto alimentício ou composição pode opcionalmente compreender um composto que libera óxido nítrico.
[0180] Em outra modalidade, o produto alimentício ou composição não compreende um composto que libera óxido nítrico.
[0181] O composto que libera óxido nítrico é qualquer composto ou compostos que causam ou podem resultar na liberação do óxido nítrico em um animal. O composto que libera óxido nítrico compreende, de preferência, um ou mais dentre arginina, citrulina, ornitina ou um peptídeo ou proteína contendo pelo menos um desses aminoácidos, com mais preferência, arginina e/ou citrulina, e, com mais preferência ainda, que compreende citrulina, que fornece efeitos benéficos sobre o sistema cardiovascular, especificamente, em termos de melhora do fluxo sanguíneo, função endotelial e pressão arterial. Em várias modalidades, o composto que libera ácido nítrico tem de 1 a 20%, em peso, do produto alimentício ou composição, de preferência de 1 a 30%, em peso, do produto alimentício ou composição e, com mais preferência, de 1 a 10%, em peso, do produto alimentício ou composição. Em uma modalidade, uma dose diária do produto alimentício ou composição fornece de 0,5 g a 10,0 g do composto que libera óxido nítrico (por exemplo, citrulina) por dia, de preferência 1,0 g a 5,0 g por dia,
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44/75 com mais preferência 2,0 g a 4,0 g por dia e, com a máxima preferência, cerca de 3,0 g por dia.
[0182] O produto alimentício ou composição pode compreender ainda pelo menos uma vitamina do complexo B adicional à vitamina B6 e/ou à vitamina B9, por exemplo uma ou mais dentre vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina), vitamina B5 (ácido pantotênico), vitamina B7 (biotina) e vitamina B12 (cobalamina) ou sais, conjugados ou derivados das mesmas que têm atividade de vitamina do complexo B. O produto alimentício ou composição pode opcionalmente compreender de 0,1 a 40 vezes a DDR de uma ou mais dessas vitaminas adicionais do complexo B, de preferência de 1 a 20 vezes a DDR e, com mais preferência de 1 a 10 vezes a DDR. Em uma modalidade, o produto alimentício ou composição compreende ainda todas dentre vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina), vitamina B5 (ácido pantotênico), vitamina B7 (biotina) e vitamina B12 (cobalamina).
[0183] Em uma modalidade, o produto alimentício ou a composição que compreende uma combinação de um ácido graxo ômega 3, pelo menos de 0,01 a 100 vezes a necessidade diária recomendada (DDR) de vitamina B6 e/ou 0,01 por dia a 5,0 vezes a DDR da vitamina B9 por dia, de preferência fornece também de 0,1 a 40 vezes a necessidade diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, por exemplo de 1 a 10 vezes a necessidade diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia.
[0184] A vitamina B12 pode dessa forma ser administrada como uma vitamina adicional do complexo B em uma dose diária de cerca de 10, 20, 30 ou 40 vezes a DDR de vitamina B12 por dia. De preferência, a dose diária fornece de 10 a 40, com mais preferência de 10 a 30 ou, com mais preferência ainda de 10 a 25 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com a máxima preferência cerca de 12 a 21 vezes a
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DDR de vitamina B12 por dia.
[0185] Em outra modalidade, o produto alimentício ou composição que compreende uma combinação de um ácido graxo ômega 3, pelo menos de 0,01 a 100 vezes a necessidade diária recomendada (DDR) de vitamina B6 por dia e/ou de 0,01 a 5,0 vezes a DDR de vitamina B9 por dia, de preferência fornece também de 50 a 500 vezes a necessidade diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, por exemplo de 100 a 300 vezes a necessidade diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, de preferência de 150 a 250 vezes a necessidade diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia.
[0186] A vitamina B12 pode dessa forma ser administrada como uma vitamina adicional do complexo B em uma dose diária de cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ou 500 vezes a DDR de vitamina B12 por dia. De preferência, a dose diária fornece de 50 a 500, com mais preferência de 100 a 300 ou, com mais preferência ainda de 150 a 250 vezes a DDR de vitamina B12 por dia.
[0187] A DDR de vitamina B12 nos EUA é de 2,4 microgramas por dia para seres humanos com 14 anos ou mais, de modo que se pode administrar a esses indivíduos uma dose diária do produto alimentício ou composição que forneça também cerca de 0,002 mg a cerca de 0,4 mg de vitamina B12 por dia, de preferência 0,02 mg a 0,07 mg de vitamina B12 por dia, com mais preferência 0,03 mg a 0,05 mg de vitamina B12 por dia, ou esses indivíduos podem receber uma dose diária do produto alimentício ou composição que forneça também cerca de 0,1 mg a cerca de 1,2 mg de vitamina B12 por dia, de preferência 0,2 mg a 0,7 mg de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,4 mg a 0,6 mg de vitamina B12 por dia.
[0188] Em uma modalidade preferencial, a vitamina B12 é administrada ainda ao sujeito. Em uma modalidade, a vitamina B12 é administrada em uma dosagem de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomen
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46/75 dada (DDR) de vitamina B12 por dia, de preferência de 10 a 40, de 10 a 30 ou de 10 a 25 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 12 a 21 vezes a DDR de vitamina B12 por dia.
[0189] Em uma modalidade, a vitamina B12 é administrada em uma dosagem de cerca de 0,002 mg a cerca de 0,4 mg por dia, de preferência 0,02 mg a 0,07 mg por dia, com mais preferência de 0,03 mg a 0,05 mg por dia.
[0190] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3; vitamina D ou um metabólito da mesma; e/ou um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína são administrados ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com vitamina B12, sendo que a vitamina B12 é administrada em uma dosagem de 0,1 a 40 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, de preferência de 10 a 40, de 10 a 30 ou de 10 a 25 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 12 a 21 vezes a DDR de vitamina B12 por dia.
[0191] Em uma modalidade preferencial, a vitamina B12 é administrada ainda ao sujeito. Em uma modalidade, a vitamina B12 é administrada em uma dosagem de 50 a 500 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, de preferência de 100 a 300 ou de 150 a 250 vezes a DDR de vitamina B12 por dia.
[0192] Em uma modalidade, a vitamina B12 é administrada em uma dosagem de cerca de 0,1 mg a cerca de 1,2 mg por dia, de preferência 0,2 mg a 0,7 mg por dia, com mais preferência 0,4 mg a 0,6 mg por dia.
[0193] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3; vitamina D ou um metabólito da mesma; e/ou um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína são administrados ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com vitamina B12, sendo que a vitamina B12 é administrada em uma dosagem de 50 a 500 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, de preferência de 100 a 300 ou de 150 a
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250 vezes a DDR de vitamina B12 por dia.
[0194] Em algumas modalidades, o produto alimentício ou composição pode compreender ainda um ou mais antioxidantes para proteger contra danos por oxidação e danos induzidos por inflamação. Exemplos não limitadores de antioxidantes adequados incluem vitamina C, vitamina D, vitamina E, selênio e combinações dos mesmos. Por exemplo, o produto alimentício ou composição pode compreender de 0,0001%, em peso, a 25%, em peso, do antioxidante, se presente; de preferência, de 0,0001%, em peso, a cerca de 15%, em peso; com mais preferência, de 0,001%, em peso, a 5%, em peso; e, com a máxima preferência, de 0,001%, em peso, a 2%, em peso.
[0195] Em uma modalidade, a composição é uma composição alimentícia (produto alimentício) para um ser humano e/ou animal de estimação. A composição alimentícia pode compreender uma ou mais substâncias adicionais, como um mineral, outra vitamina, um sal, ou um aditivo funcional como flavorizante, um corante, um emulsificante, ou um composto antimicrobiano ou outro conservante. Exemplos não limitadores de minerais adequados incluem cálcio, fósforo, potássio, sódio, ferro, cloreto, boro, cobre, zinco, magnésio, manganês e iodo. Alguns exemplos não limitadores de vitaminas adicionais adequadas incluem vitaminas solúveis em gordura, como A, D, E e K.
[0196] Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica que compreende um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. De modo geral, as composições farmacêuticas são preparadas misturando-se ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína, om um ou mais dentre um excipiente, um tampão, um aglutinante, um plastificante, um corante, um diluente, um agente de compressão, um lubrificante, um flavorizante ou um agente umectante.
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48/75 [0197] O ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína podem ter um efeito agudo que pode ser observado em menos de um mês. Adicional ou alternativamente, o ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína pode ter um efeito de longo prazo, e assim várias modalidades compreendem a administração ao indivíduo (por exemplo, por via oral) por um período de tempo de pelo menos um mês; de preferência pelo menos dois meses, com mais preferência pelo menos três, quatro, cinco ou seis meses; com a máxima preferência, durante pelo menos um ano. Durante o período de tempo, o ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína pode ser administrado ao indivíduo pelo menos um dia por semana; de preferência pelo menos dois dias por semana, com mais preferência pelo menos três, quatro, cinco ou seis dias por semana; com a máxima preferência, sete dias por semana. O ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína podem administrados em uma dose única por dia ou em doses múltiplas separadas por dia.
KÜ [0198] Em outro aspecto, a invenção apresenta um kit que compreende o ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína da invenção.
[0199] O ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína podem ser fornecidos em recipientes adequados.
[0200] O kit pode incluir também instruções de uso.
[0201] Os versados na técnica entenderão que podem combinar
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49/75 todos os recursos da presente invenção aqui descritos, sem se afastar do escopo da invenção como descrito.
[0202] Vários recursos e modalidades preferenciais da presente invenção serão agora descritos a título de exemplos não limitadores.
[0203] A prática da presente invenção usará, salvo indicação em contrário, técnicas convencionais de química, bioquímica, biologia molecular, microbiologia e imunologia, que estão dentro das capacidades de uma pessoa versada na técnica.
Exemplos
Exemplo 1 [0204] O estudo de prevenção de Alzheimer multidomínio (MAPT) foi projetado para avaliar a eficácia de um suplemento de ômega 3 (DHA 800 mg, EPA 200 por dia), uma intervenção multidomínio (aconselhamento nutricional, exercício físico, estimulação cognitiva) ou uma combinação do suplemento + multidomínio versus um placebo na redução da taxa de declínio cognitivo em adultos com 70 anos de idade ou mais. A análise post hoc dos resultados de MAPT sugere que a suplementação com ômega 3 previne o declínio cognitivo em sujeitos com níveis mais baixos de ômega 3 na linha de base. O estudo VITACOG demonstrou que vitaminas do complexo B para redução dos níveis de homocisteína atenuam a atrofia cerebral total em sujeitos com 70 anos ou mais com MCI e hiper-homocisteinemia. Dois relatórios ad hoc subsequentes do estudo VITACOG demonstraram que os efeitos de vitaminas do complexo B foram mais pronunciados sobre a atrofia cerebral total e o declínio cognitivo em sujeitos no mais alto tercil do estado de ômega 3 basal. O estado nutricional e a interação de nutrientes na linha de base são elementos confiáveis de desenho a serem considerados em intervenções nutricionais futuras. Estas novas informações levaram à próxima geração de testes clínicos direcionada a sujeitos em risco nutricional (clinicaltrials.gov: NCT01953705) e com
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50/75 binações de nutrientes que impulsionam o metabolismo interativo demonstraram maior capacidade em prevenir o declínio cognitivo. A implementação desses elementos de desenho de testes clínicos (por exemplo, enriquecimento e/ou sobreamostragem) primeiro requer, para isso, uma sólida fundamentação científica uma vez que ela acarreta custos e encargos operacionais a qualquer teste clínico. Com o uso de dados do estudo MAPT, testou-se a hipótese de que o estado nutricional basal, refletido pela homocisteína plasmática, vitamina D sérica e ácidos graxos ômega 3 eritrocitários sejam, cada um, fatores de risco independentes para o declínio cognitivo mas que, quando combinados com o uso de um índice de risco nutricional compreendem o risco ilustrado pela aceleração nas taxas de declínio cognitivo ao longo de 36 meses.
Resultados
Tabela 1. Características de linha de base dos participantes do estudo
MAPT
Total (n = 712) RBC EPA+DHA (n = 712)
Suficiente (n = 524) Insuficiente (n = 188)
Idade, anos, média (DP)1 75,6 (4,5) 75,5 (4,5) 76,1 (4,5)
Mulheres, n (%) 480 (67,4) 356 (67,9) 124 (66,0)
Grau de instrução
Sem diploma/escola primária (ensino fundamental) 168 (23,6) 104 (19,9) 64 (34,0)
Ensino secundário (ensino médio) 244 (34,3) 184 (35,1) 60 (31,9)
Diploma do ensino médio 104 (14,6) 82 (15,7) 22 (11,7)
Nível universitário 196 (27,5) 154 (29,4) 42 (22,3)
MEEM 28,0 (1,6) 28,1 (1,6) 27,8 (1,8)
Z composto de componente cognitivo -0,029 (0,70) 0,015 (0,66) -0,15 (0,78)
APOE4 disponível, N (%) 624 (87,6) 472 (90,1) 152 (80,9)
Veículo de APOE4, N (%) 129 (20,7) 97 (20,6) 32(21,1)
Braço de tratamento
03 180 (25,3) 126 (24,1) 54 (28,9)
Multidomínio 176 (24,7) 141 (26,9) 34 (18,2)
03 + multidomínio 177 (24,9) 126 (24,1) 51 (27,3)
Placebo 179 (25,1) 131 (25,0) 48 (25,7)
% em peso de RBC EPA+DHA 5,8 (1,5) 6,4 (1,2) 4,0 (0,6)
Vitamina D sérica, ng/mL 23,7 (12,3) 24,1 (12,5) 22,6 (11,7)
Homocisteína plasmática, umol/L 15,8 (5,3) 15,3 (5,3) 17,1 (5,3)
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Continuação
Vitamina D sérica (n = 712) Homocisteína plasmática (n = 712)
Suficiente (n = 390) Insuficiente < 20 ng/mL (n = 322) Suficiente (n = 292) Insuficiente > 14 umol/L (n = 420)
75,0 (4,2) 76,3 (4,8) 74,6 (4,0) 76,3 (4,7)
266 (68,2) 214 (66,5) 231 (79,1) 249 (59,3)
71 (18,2) 97 (30,1) 66 (22,6) 102 (24,3)
148 (37,9) 96 (29,8) 98 (33,5) 146 (34,8)
52 (13,3) 52 (16,1) 48 (16,4) 56 (13,3)
119 (30,5) 77 (23,9) 80 (27,4) 116 (27,6)
28,1 (1,6) 27,9 (1,7) 27,9 (1,6) 28,1 (1,6)
0,049 (0,66) -0,12 (0,73) 0,07 (0,63) -0,10 (0,74)
346 (88,7) 278 (86,3) 261 (89,4) 363 (86,4)
74 (21,4) 55 (19,8) 50 (19,2) 79(21,8)
96 (24,6) 84 (26,1) 67 (22,9) 113 (26,9)
94 (24,1) 82 (25,5) 77 (26,4) 99 (23,6)
100 (25,6) 77 (23,9) 71 (24,3) 106 (25,2)
100 (25,6) 79 (24,5) 77 (26,4) 102 (24,3)
5,9(1,5) 5,6(1,4) 6,2 (1,5) 5,5 (1,4)
31,7 (10,4) 13,7 (4,3) 24,0 (12,9) 23,5 (11,8)
15,6 (5,0) 16,0 (5,7) 11,4 (1,7) 18,8 (4,9)
1 Média (DP) ou Número (% do total) [0205] Tabela 1. Características basais da amostra analítica de MAPT.
[0206] Aproximadamente 25% dos participantes do estudo MAPT de cada braço de tratamento foram submetidos à análise de biomarcador nutricional na linha de base. Foi produzida uma amostra analítica de 712 participantes com idade média de 75,6 (4,5), MEEM médio de 28, 67,4% eram do gênero feminino e 20,7% eram veículos de um alelo de APOE4 (Tabela 1). As características demográficas e clínicas foram similares entre os participantes originais do estudo MAPT (n = 1680) (por exemplo, idade média 75,3; MEEM médio de 28; < 64% gênero feminino; veículos de APOE4 23%). O 25° percentil, mediano e o 75° percentil de EPA+DHA eritrocitário (RBC) foi de 4,8, 5,7 e 6,7, respectivamente. O 25° percentil, mediano e o 75° percentil de vitamina D sérica foi de 15, 22, 31 ng/mL, respectivamente, e 12,2, 14,9, 18,1 umol/L para homocisteína plasmática (Figuras 2 e 3).
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Tabela 2. Prevalência de risco nutricional no MAPT (n = 712)#
Índice de risco nutricional RBC EPA + DHA Vitamina D sérica Homocisteína plasmática Tamanho da amostra
Suficiente Insuficiente < 4,82% Suficiente Insuficiente < 20 ng/ml Suficiente Insuficiente > 14 umol/L n (%)
0 139 (19,5)
1 22 (3,1)
104 (14,6)
156 (21,9)
2 125 (17,6)
27 (3,8)
73 (10,3)
3 66 (9,3)
188/712 322/712 447/712 712
[0207] Tabela 2. Prevalência de risco nutricional no MAPT. # O sombreamento na coluna em que se lê insuficiente indica estado nutricional insuficiente. A prevalência de RBC EPA+DHA insuficiente é de 26,4% (188/712), de vitamina D sérica insuficiente é de 45,2% (322/712), de homocisteína insuficiente é de 62,7% (447/712).
[0208] Houve 573 dentre os 712 participantes (80,4%), que cumpriram os critérios para risco nutricional (NRI > 1) e 40,8% (291/712) que apresentavam pelo menos dois fatores de risco nutricional ao entrar no estudo MAPT (NRI > 2). A prevalência de cada escore de NRI situou-se na faixa entre 9,3% (NRI = 3, n = 66/712) e 19,5% (NRI = 0, n = 139/712) e produziu 8 perfis de risco nutricional distintos possíveis. A prevalência de RBC EPA+DHA insuficiente (< 4,82%), vitamina D sérica (< 20 ng/ml) e homocisteína plasmática (> 14 umol/L) foi de 26,4%, 45,2% e 62,7%, respectivamente. A prevalência de se ter dois fatores de risco (NRI = 2) foi de 31,6%, na faixa entre 3,8% para vitamina D e ômega 3 insuficientes combinados (NRI-D+ 03 = 2, n = 27/712) e 17,6% para vitamina D e homocisteína combinadas (NRID+HCy = 2, n = 66/712) (Tabela 2).
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Tabela 3. Diferenças médias nas taxas de alteração no escore Z composto de componente cognitivo como uma função do índice de risco nutricional da linha de base no estudo de prevenção de Alzheimer multidomínio (n = 712)1
Estimativa do coeficiente β SE Pr> |t|
Intercepto 2,4787 0,4296 <,0001
Idade, anos -0,03293 0,005592 <,0001
Tempo, anos 0,01686 0,02115 0,4256
Homens em comparação com mulheres -0,1869 0,05320 0,0005
Grau de instrução
Sem diploma/escola primária (ensino fundamental) 0 — —
Ensino secundário (ensino médio) 0,1004 0,06656 0,1317
Diploma do ensino médio 0,4657 0,08287 <0,0001
Ensino superior ou mais 0,4671 0,07060 <0,0001
índice de risco nutricional, linha de base
0 0 — —
1 -0,1408 0,06862 0,0403
2 -0,1010 0,07222 0,1621
3 -0,3864 0,1004 0,0001
Braços do estudo, linha de base
Placebo 0 — —
Multidomínio -0,04961 0,06934 0,4745
Ômega 3 -0,03090 0,06926 0,6555
Ômega 3 + multidomínio -0,09266 0,06933 0,1816
índice de risco nutricional, longitudinal, anos
0* tempo (grupo de referência) 0 — —
íííoíío®®®®®®®®®®®®®®íí -0,04513 0,0331
2* tempo -0,08757 0,02197
^»111 ^«111
Braços do estudo, longitudinal, anos
Placebo * tempo 0 — —
Multidomínio * tempo 0,01654 0,02228 0,4581
Ômega 3 * tempo 0,01757 0,02225 0,4299
Ômega 3 + MD* tempo 0,04795 0,02234 0,0320
1 O índice de risco nutricional aumenta um ponto para qualquer um dos seguintes critérios baseados em evidências: RBC EPA+DHA < 4,82% em peso do total; 25-hidróxi vitamina D sérica < 20 ng/mL; homocisteína plasmática > 14 umol/L; Modelo ajustado para idade, [tempo], gênero, grau de instrução, braço do estudo na linha de base. Linha de base de braço do estudo e efeitos de tempo não mostrados; Solução para os efeitos fixos com o uso do escore Z composto de componente cognitivo como a medição do resultado [0209] Tabela 3. Escores de índice de risco nutricional e as taxas de declínio cognitivo ao longo de 3 anos em modelos mistos ajustados.
[0210] A taxa global de variação anual no escore Z composto de componente cognitivo foi de -0,008 unidade padrão (UP) (0,024 UP durante o período de acompanhamento de 3 anos). Nos modelos de efeitos mistos ajustados para idade, gênero, grau de instrução e braços do estudo, cada aumento no ponto de NRI estava associado a um aumento incrementai na taxa média de declínio cognitivo (Figura 1A). Esses efeitos estimados indicam que idosos sem índice de risco nutriPetição 870190095773, de 25/09/2019, pág. 102/134
54/75 cional (NRI = 0) exibiram uma melhoria cumulativa no desempenho cognitivo na média de 0,09 UP no escore Z composto de componente cognitivo durante o período experimental de 3 anos. Em comparação, os participantes que entraram no estudo com o risco nutricional máximo (NRI = 3) apresentaram em média um declínio de 0,33 UP no escore Z composto de componente cognitivo durante o período experimental de 3 anos. Essa diferença no tamanho do efeito estimado entre NRI = 0 versus 3 sobre as taxas de alteração na função cognitiva é equivalente a ser 13,75 anos mais jovem (Tabela 3). Foi ajustada a CDR (0 versus 0,5) e sua interação com o tempo, o estado do veículo de APOE4 e sua interação com o tempo, e as interações entre grau de instrução*tempo, e os coeficientes para cada NRI foram essencialmente inalterados (dados não mostrados). A restrição da análise a participantes não previamente expostos à suplementação com ômega 3 novamente produziu resultados compatíveis: 1) apenas grupo placebo (n = 179) NRI = 1, β = -0,100, p = 0,021; NRI = 2, β = -0,108, p = 0,01; NRI = 3, β = -0,202, p = 0,005, (Tabela 1) e 2) apenas braços placebo e multidomínio (n = 355) NRI = 1, β = -0,082, p = 0,006; NRI = 2, β = 0,095, p = 0,002; NRI = 3, β = -0,195, p = 0,0004 (Tabela 2). A análise de sensibilidade dos efeitos de NRI sobre alterações na função cognitiva usando limites de quartil baseados na população para cada biomarcador nutricional também não produziram alterações substanciais nos resultados (Tabela 7).
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Tabela 4. Diferenças médias nas taxas de alteração no escore Z composto de componente cognitivo como uma função de cada perfil de risco nutricional distinto identificado na linha de base com o índice de risco nutricional (n = 712)1
Homocisteína plasmática 25-OH-D sérica RBC EPA+DHA β SE valor-p
Índice de risco nutricional, linha de base
0 0 0 0 0 — —
1 1 0 0 -0,1207 0,07739 0,119
0 1 0 -0,1839 0,08562 0,0318
0 0 1 -0,04927 0,1507 0,7437
2 1 1 0 -0,112 0,08323 0,1785
1 0 1 -0,09128 0,09535 0,3386
0 1 1 -0,1493 0,1387 0,2819
3 1 1 1 -0,377 0,1009 0,0002
índice de risco nutricional, longitudinal, anos
0* tempo 0 0 0 0 — —
1 * tempo 1 0 0 -0,03562 0,02394 0,1369
0 1 0 -0,06189 0,02642 0,0193
0 0 1 -0,02558 0,05185 0,6218
2 * tempo 1 1 0 -0,09778 0,02544 0,0001
1 0 1 -0,06944 0,03018 0,0215
0 1 1 -0,08783 0,04459 0,049
3 * tempo 1 1 1 -0,1024 0,03265 0,0017
1 O índice de risco nutricional aumenta um ponto para qualquer um dos seguintes critérios: RBC EPA+DHA < 4,82% em peso do total; 25-hidróxi vitamina D sérica < 20 ng/mL; homocisteína plasmática > 14; Modelo ajustado para a idade, gênero, grau de instrução, braço do estudo; Solução para os efeitos fixos com o uso do escore Z composto de componente cognitivo como a medição do resultado [0211] Tabela 4. Escores de índice de risco nutricional distintos e as taxas de alteração na função cognitiva ao longo de 3 anos.
[0212] É possível que o efeito estimado do escore de NRI sobre as taxas de alteração na função cognitiva não dependa exclusivamente de cada aumento de ponto, mas sim do biomarcador nutricional e das combinações distintas que constituem o próprio escore de NRI. Consequentemente, nos mesmos modelos ajustados as taxas médias de alteração foram examinadas como uma função de cada um dos 8 possíveis perfis de risco nutricional inerentes ao NRI (Figura 1B). Em comparação com participantes sem risco nutricional (NRI = 0), apenas a vitamina D sérica insuficiente (NRI-D = 1) teve taxas mais rápidas de declínio cognitivo (-0,06 UP/ano), enquanto que RBC EPA+DHA insuficiente (NRI-O3 = 1) ou homocisteína plasmática (NRI-HCy = 1) não apresentou (Tabela 4). Entretanto, os participantes com dois fatores de
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56/75 risco nutricional (NRI = 2), independentemente de qual dos dois contribuiu uma aceleração na taxa de declínio cognitivo foi observada na faixa entre β = -0,06 a -0,09/ano (NRI-HCy+O3 = 2 e NRI-HCy+D = 2), respectivamente (Tabela 4).
Conclusões [0213] Nesses adultos de 70 anos de idade ou mais com problemas subjetivos de memória um índice de risco nutricional quantitativo e subjetivo de ácidos graxos ômega 3 foi usado, vitamina D e homocisteína para determinar o risco relacionado à nutrição para declínio cognitivo. O estado nutricional insuficiente foi identificado em 80,4% da população com mais de 40% sendo veículos de pelo menos 2 fatores de risco nutricional. O NRI explicou a heterogeneidade observada nas taxas de declínio cognitivo ao longo de 3 anos, sendo que cada aumento de ponto estava associado a taxas mais rápidas de declínio cognitivo. Participantes com estado nutricional suficiente apresentaram um efeito significativo sobre o aprendizado ou melhoria cognitiva durante todo o estudo, sugerindo que a otimização das concentrações de ácidos graxos ômega 3 poli-insaturados, EPA e DHA, vitamina D e homocisteína podem evitar o declínio cognitivo.
[0214] Segundo o conhecimento aqui descrito, a combinação de ácidos graxos ômega 3, vitamina D e vitaminas do complexo B para redução dos níveis de homocisteína para alcançar o estado nutricional ideal (RBC EPA+DHA > 4,82%, vitamina D sérica > 20 ng de/ml e homocisteína plasmática < 14umol/L) não foi formalmente testada em um teste clínico.
[0215] Os cortes para cada biomarcador nutricional foram estabelecidos a priori com o uso de uma base de evidência em que as recomendações atuais para requisitos nutricionais distintos ou estado nutricional suficiente para a prevenção do declínio cognitivo não existem. Isto gerou a obrigação de testar os critérios aqui descritos usando
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57/75 também uma abordagem baseada na população para testar a sensibilidade dos achados aqui descritos com os limites iniciais e também para notificar esta área de pesquisa em geral na qual recomendações são extremamente necessárias para a prática clínica. Embora o RBC EPA+DHA já estivesse definido no menor quartil (< 4,82% em peso é qualificado como risco nutricional), o nível de vitamina D era então mais baixo (< 15 versus < 20 ng/mL) e o de homocisteína era mais alto (> 18,1 versus 14 umol/L) com o uso das distribuições observadas no MAPT (Tabela 6). Fomos incentivados pelo fato de que as estimativas de efeito significativo estavam essencialmente inalteradas com exceção de NRI de 3 que, sem dúvida, teve efeitos mais profundos sobre as taxas de declínio cognitivo (-0,18/ano versus -0,10/ano) (Tabela 7). Isto pode ser interpretado também como um efeito de dose em que o impacto correspondente sobre as taxas de declínio cognitivo é ainda mais pronunciado quando os critérios de risco nutricionais são deslocados para níveis insuficientes mais extremos. Incluímos todos os dados disponíveis e ajustados para os braços de teste clínico na análise estatística inicialmente, visto que as diferenças entre grupos não eram aparentes no MAPT em combinação com uma taxa média de declínio cognitivo de -0,008/ano e com o tamanho do efeito historicamente pequeno de nutrição, mesmo com o uso de medidas subjetivas (ou seja, questionários de histórico de dieta). Após a conclusão da análise primária que incluía todos os braços de teste clínico, foi conduzida uma análise post-hoc restrita apenas a grupos sem exposição prévia à suplementação de ômega 3 para garantir a validade da abordagem e a sensibilidade dos resultados. Essa análise de sensibilidade no grupo placebo apenas (n = 179) gerou essencialmente os mesmos achados com exceção do NRI de 1 e 2 que gerou estimativas similares de efeito sobre o declínio cognitivo (β = -0,100/ano versus -0,108/ano), sendo que a magnitude de NRI de 3 quase dobrou (β = -0,202/ano versus
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0,110/ano) (Tabela 9). Foram, então, adicionados os grupos placebo e MD + placebo em conjunto e o mesmo tema foi evidente (n = 355) (NRI = 1: β = -0,082/ano; NRI = 2: β = -0,095/ano; NRI = 3: β = 0,195/ano). Essas consistências internas são incentivadoras e embasam a robustez dos efeitos de NRI sobre as taxas de alteração da função cognitiva.
[0216] A distribuição das concentrações de biomarcador nutricional nos participantes do MAPT é similar à de outras populações com algumas exceções. A homocisteína plasmática média foi de 15 pmol/L, que é similar ao período de pré-fortificação nos EUA e de outros países que não adotaram a fortificação na Europa (Ganguly P et al. (2015) Nutr J 14: 6). Entretanto, a hiper-homocisteinemia foi associada a taxas mais rápidas de declínio cognitivo apenas quando acompanhada por outro fator de risco nutricional usando os limites de 14 pmol/L. Estes achados são relativamente compatíveis com outros estudos, incluindo o estudo VITACOG no qual a suplementação de vitaminas do complexo B para reduzir os níveis de homocisteína retardou o declínio cognitivo em pessoas com hiper-homocisteinemia e níveis mais altos de ácidos graxos ômega 3 na linha de base. Também é interessante observar que a análise aqui descrita comparou pessoas com o que se descreve como nutrição cognitiva suficiente ideal a outras pessoas com risco nutricional variável. Essa incapacidade em detectar a HCy plasmática como um fator de risco nutricional independente (e ômega 3 nesse sentido) deve-se provavelmente a essa abordagem e a uma diferença distinta em outros estudos mais direcionado a nutrientes isolados ou fatores relacionados. Os níveis de vitamina D foram semelhantes aos de outros estudos na França, Europa e EUA para pessoas com 70 anos ou mais (Feart C et al. (2017) Alzheimers Dement 13: 1207-1216; Goodwill AM et al. (2017) J Am Geriatr Soc 65: 2161-2168), RBC EPA+DHA médios e medianos foram similares ao
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59/75 que foi observado no Estudo de Saúde Cardiovascular de Framingham, mas as diferenças metodológicas nos ensaios e tecidos examinados representam uma limitação (Stark KD et al. (2016) Prog Lipid
Res 63: 132-152; Heude B et al. (2003) Am J Clin Nutr 77: 803-808).
Total (n = 712) RBC Ômega 3* (n = 712)
Alto (n = 524) Baixo < 4,82% em peso (n=188)
Idade, anos, média (DP)1 75,6 (4,5) 75,5 (4,5) 76,1 (4,5)
Mulheres, n (%) 480 (67,4) 356 (67,9) 124 (66,0)
Grau de instrução
Sem diploma/escola primária (ensino fundamental) 168 (23,6) 104 (19,9) 64 (34,0)
Ensino secundário (ensino médio) 244 (34,3) 184 (35,1) 60 (31,9)
Diploma do ensino médio 104 (14,6) 82 (15,7) 22 (11,7)
Nível universitário 196 (27,5) 154 (29,4) 42 (22,3)
MEEM 28,0 (1,6) 28,1 (1,6) 27,8 (1,8)
Z composto de componente cognitivo 0,029 (0,70) 0,015 (0,66) 0,15 (0,78)
APOE4 disponível, N (%) 624 (87,6) 472 (90,1) 152 (80,9)
Veículo de APOE4, N (%) 129 (20,7) 97 (20,6) 32(21,1)
Braço de tratamento
03 180 (25,3) 126 (24,1) 54 (28,9)
Multidomínio 176 (24,7) 141 (26,9) 34 (18,2)
03 + multidomínio 177 (24,9) 126 (24,1) 51 (27,3)
Placebo 179 (25,1) 131 (25,0) 48 (25,7)
RBC EPA+DHA 5,8(1,5) 6,4(1,2) 4,0(0,6)
25-OH-D sérica 23,7(12,3) 24,1(12,5) 22,6(11,7)
Homocisteína plasmática 15,8(5,3) 15,3(5,3) 17,1(5,3)
Continuação
Vitamina D sérica (n = 712) Homocisteína plasmática (n = 712)
Alto (n = 517) Baixo < 15 ng/mL (n = 195) Baixo (n = 536) Alto > 18,1 umol/L (n = 176)
75,2 (4,4) 76,8 (4,8) 75,3 (4,4) 76,7 (4,6)
355 (68,7) 125 (64,1) 381 (71,1) 99 (56,2)
111 (21,5) 57 (29,2) 130 (24,3) 38 (21,6)
183 (35,4) 61 (31,3) 172 (32,1) 72 (40,9)
73 (14,1) 31 (15,9) 84 (15,7) 20 (11,4)
150 (29,0) 46 (23,6) 150 (28,0) 46 (26,1)
28,1 (1,6) 27,8 (1,7) 28,0 (1,7) 28,1 (1,5)
0,012 (0,69) -0,14 (0,70) 0,0034 (0,68) -0,11 (0,74)
457 (88,4) 167 (85,6) 477 (89,0) 147 (83,5)
95 (20,8) 34 (20,4) 93 (19,5) 36 (24,5)
136 (26,3) 44 (22,6) 130 (24,3) 50 (28,4)
124 (24,0) 52 (26,7) 124 (23,1) 52 (29,6)
132 (25,5) 45(23,1) 137 (25,6) 40 (22,7)
125 (24,2) 54 (27,7) 145 (27,1) 34 (19,3)
5,9(1,5) 5,5(1,3) 5,9(1,5) 5,5(1,3)
28,6(10,9) 10,8(3,0) 23,8(12,2) 23,4(12,6)
15,5(5,0) 16,4(6,1) 13,4(2,7) 22,9(5,2)
* Acido eicosapentaenoico + ácido docosaexaenoico quantificado como uma porcentagem em peso do total 1 Média (DP) ou Número (% do total) [0217] Tabela 5. Características basais de participantes do estudo
MAPT com o uso de critérios de biomarcador nutricional baseados na população.
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Escore do índice de risco nutricional RBC EPA+DHA Vitamina D sérica
Suficiente Insuficiente < 4,82% Suficiente Insuficiente < 15 ng/mL
0
1
2
3
Continuação
Homocisteína plasmática Tamanho da amostra
Suficiente Insuficiente > 18,1 umol/L n (%)
301 (42,3)
91 (12,8)
101 (14,2)
85 (12,0)
37 (5,2)
43 (6,0)
40 (5,6)
14 (2,0)
[0218] Tabela 6. Prevalência de risco nutricional no estudo MAPT com o uso de critérios baseados na população (n = 712). O sombreamento na coluna em que se lê insuficiente indica o risco nutricional com base nos quartis populacionais.
[0219] A prevalência total de RBC EPA+DHA insuficiente na amostra analítica foi de 26,4% (188/712). A prevalência total de 25-OH-D sérica deficiente foi de 45,2% (322/712) e a prevalência de hiperhomocisteinemia foi de 62,7% (447/712).
Estimativa SE Pr> |t|
Intercepto 2,3663 0,4269 <,0001
Idade na linha de base, anos -0,03337 0,005585 <,0001
Tempo, anos 0,01127 0,01193 0,3451
Homens em comparação com mulheres -0,1979 0,05310 0,0002
Sem diploma/escola primária (ensino fundamental) (referência) 0
Ensino secundário (ensino médio) 0,1363 0,06646 0,0404
Diploma do ensino médio 0,4833 0,08281 <,0001
Ensino superior ou mais 0,5041 0,07059 <,0001
Associação na linha de base
índice de risco nutricional
0 (referência) 0
1 -0,01862 0,05522 0,7360
2 -0,2128 0,07208 0,0032
3 0,01502 0,1829 0,9346
Associação longitudinal
índice de risco nutricional * tempo (anos)
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61/75
0 * tempo (referência) 0
1 * tempo -0,04030 0,01733 0,0202
2 * tempo -0,06156 0,02354 0,0090
3 * tempo -0,1874 0,06791 0,0059
1 O índice de risco nutricional aumenta um ponto para qualquer um dos seguintes critérios: RBC EPA+DHA < 4,82% em peso do total; 25-hidróxi vitamina D sérica < 15 ng/mL; homocisteína plasmática > 18,1; Soluções para os efeitos fixos com o uso do escore Z composto de componente cognitivo como a medição do resultado [0220] Tabela 7. Análise de sensibilidade: Diferenças médias nas taxas de alteração no escore Z composto de componente cognitivo como uma função do índice de risco nutricional usando critérios baseados na população (n = 712).
HCy plasmática alta = 1> 18,1 umol/L 25-OH-D sérica baixa = 1 > 15 ng/ml
Associação na linha de base
Combinações de biomarcador nutricional
Homo*vid*ômega 3 (referência) 0 0
Homo*vitd*ômega 3 1 0
Homo*vitd*ômega 3 0 1
Homo*vitd*ômega 3 0 0
Homo*vitd*ômega 3 1 1
Homo*vitd*ômega 3 1 0
Homo*vitd*ômega 3 0 1
Homo*vitd*ômega 3 1 1
Associação longitudinal
Combinação de biomarcador nutricional* tempo (anos)
Homo*vid*ômega 3 (referência) 0 0
Homo*vitd*ômega 3 1 0
Homo*vitd*ômega 3 0 1
Homo*vitd*ômega 3 0 0
Homo*vitd*ômega 3 1 1
Homo*vitd*ômega 3 1 0
Homo*vitd*ômega 3 0 1
Homo*vitd*ômega 3 1 1
Continuação
RBC EPA+DHA baixo = 1> 4,82% Estimativa SE Pr> |t|
0 0
0 0,03489 0,08176 0,6696
0 -0,06980 0,07576 0,3570
1 -0,00643 0,07924 0,9354
0 -0,1413 0,1172 0,2281
1 -0,2887 0,1110 0,0094
Petição 870190095773, de 25/09/2019, pág. 110/134
62/75
1 -0,1968 0,1079 0,0682
1 0,01773 0,1832 0,9229
0 0
0 -0,04541 0,02606 0,0817
0 -0,04034 0,02356 0,0870
1 -0,03568 0,02546 0,1613
0 -0,07196 0,03801 0,0585
1 -0,03978 0,03867 0,3038
1 -0,07059 0,03539 0,0463
1 -0,1876 0,06815 0,0060
n° idade, tempo, gênero e grau de instrução foram controlados no modelo
[0221] Tabela 8. Análise de sensibilidade: Diferenças médias nas taxas de alteração no escore Z composto de componente cognitivo como uma função de cada perfil de risco nutricional distinto identificado com o índice de risco nutricional usando os critérios baseados na população.
Efeito groupe trt Mapt 4cI grau de instrução índice 2014 Estimativa Erro Padrão DF Valor t Pr> |t|
Intercepto 2,0207 0,7793 170 2,59 0,0103
idade -0,02753 0,01007 428 -2,74 0,0065
ano 0,04213 0,03317 160 1,27 0,2059
gênero -0,1909 0,09960 428 -1,92 0,0560
grau de instrução 1 0,1077 0,1309 428 0,82 0,4109
grau de instrução 2 0,3480 0,1451 428 2,40 0,0169
grau de instrução 3 0,3128 0,1395 428 2,24 0,0254
grau de instrução 0 0
Índice 2014 1 0,01589 0,1236 428 0,13 0,8978
Índice 2014 2 0,07569 0,1256 428 0,60 0,5471
índice 2014 3 -0,3634 0,1813 428 -2,00 0,0456
índice 2014 0 0
ano*índíce 2014 1 -0,1004 428 0.0214
ano*índíce 2014 2 0 04460 428 -2 44 0 0151
ano*índíce 2014 3 0 07195 «8 a· 0,0051
ano*índice 2014 0 0
gpeMapt4c 4: Ctrl 0
ano*gpeMapt4c 4: Ctrl 0
[0222] Tabela 9. Análise de sensibilidade: Diferenças médias nas taxas de alteração no escore Z composto de componente cognitivo como uma função do índice de risco nutricional restritas apenas ao grupo placebo (n = 179).
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63/75
Efeito groupe trt Mapt 4cl grau de instrução índice 2014 Estimativa Erro Padrão DF Valor t Pr> |t|
Intercepto 1,8989 0,6151 345 3,09 0,0022
Idade -0,02524 0,007980 845 -3,16 0,0016
ano 0,03437 0,02609 322 1,32 0,1886
gênero -0,1970 0,07662 845 -2,57 0,0103
grau de instrução 1 0,1012 0,09770 845 1,04 0,3008
grau de instrução 2 0,3817 0,1159 845 3,29 0,0010
grau de instrução 3 0,5031 0,1017 845 4,95 <0001
grau de instrução 0 0
Índice 2014 1 -0,1587 0,09402 845 -1,69 0,0918
índice 2014 2 -0,05202 0,09787 845 -0,53 0,5952
índice 2014 3 -0,4015 0,1505 845 -2,67 0,0078
índice 2014 0 0
ano*índice 2014 iíiiiii -0,QS231 0,03041 845 -2,71 0,0069
ano*índice 2014 est -0,09510 0,03136 se St 0 0025
ano*índice 2014 3 -0,1957 0,05490 845 -3,56 0,0004
ano*índice 2014 0 0
gpeMapt4c 3:IM -0,05348 0,06961 845 -0,77 0,4425
gpeMapt4c 4:ctrl 0
Ano*gpeMapt4c 3:IM 0,01622 0,02342 845 0,69 0,4886
Ano*gpeMapt4c 4:ctrl 0
[0223] Tabela 10. Análise de sensibilidade: Diferenças médias nas taxas de alteração no escore Z composto de componente cognitivo como uma função do índice de risco nutricional restritas apenas aos grupos placebo e multidomínio (n = 355).
Materiais e métodos
População de estudo [0224] Em resumo, o estudo de prevenção de Alzheimer multidomínio (MAPT) (Andrieu S et al. (2017) Lancet Neurol 16: 377-389; Vellas B et al. (2014) J Prev Alzheimers Dis 1: 13-22) foi um teste multicêntrico, randomizado, controlado por placebo de 3 anos conduzido com quatro grupos paralelos para testar três braços ativos, incluindo uma intervenção multidomínio (MD) mais placebo, suplementação com ácidos graxos ômega 3 poli-insaturados de cadeia longa (PUFA) e MD mais ômega 3 versus um grupo placebo apenas. O teste foi conduzido em 13 centros de memória em toda a França e Mônaco por peritos no diagnóstico e tratamento de disfunção cognitiva e demência. Os idosos com 70 anos ou mais residentes na comunidade atenderam pelo me
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64/75 nos um de três critérios: queixa espontânea de memória, limitação física para realizar uma atividade instrumental da vida diária, ou velocidade na marcha reportada como sendo de < 0,8 m/s ou > 5 s para caminhar 4 metros. Participantes com um escore no Miniexame do Estado Mental menor que 24, participantes com diagnóstico de demência e aqueles com alguma dificuldade em realizar as atividades básicas diárias foram excluídos, bem como os participantes que receberam suplementos de ômega 3 PUFA na linha de base (Andrieu S et al (2017) Lancet Neurol 16: 377-389). A coleta de sangue foi oferecida a todos os participantes do MAPT dos quais 831 se apresentaram como voluntários, sendo essas amostras devidamente armazenadas. Aproximadamente 25% da população total de cada braço foi submetida à análise de biomarcador nutricional (n = 791) da qual 712 participantes tinham dados completos para realizar a análise primária. O protocolo de teste foi aprovado pelo Comitê de Ética francês localizado em Toulouse (CPP SOOM II) e autorizado pela Autoridade Francesa de Saúde. O atual protocolo de estudo foi aprovado pelo MAPT/DSA que permitiu a disponibilização de tecidos e de dados existentes para realizar os objetivos específicos de pesquisa.
Avaliações neuropsicolóqicas [0225] A medição de resultado primário no MAPT foi um escore Z composto de componente cognitivo construído a partir de quatro tarefas, incluindo 1) chamamento (recall) livre e total do Teste de Recordação Seletiva Livre e Guiada (Grober E et al (1988) Neurology 38: 900-903), 2) dez itens de orientação de MEEM, 3) Teste de Substituição de Símbolos por Dígitos da Escala de Inteligência Wechsler para Adultos - Revista (Wechsler D. Wechsler adult intelligence scale - revised. New York, EUA: Psychological Corp; 1981), e 4) Teste de Nomeação de Categorias [ou seja, teste de fluência verbal de 2 minutos na categoria animal]) (Cardebat D et al. (1990) Acta Neurol Belg 90: 207Petição 870190095773, de 25/09/2019, pág. 113/134
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217).
Ensaios de biomarcador nutricional [0226] Ácidos graxos ômega 3 de membrana eritrocitária. A porcentagem de concentração de ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5n-
3) e de ácido docosaexaenoico (DHA, 22:6n-3) na membrana eritrocitária foi quantificada com o uso de cromatografia gasosa acoplada a um detector de ionização de chama. Em resumo, os eritrócitos são separados do plasma por centrifugação e lavados três vezes antes da extração de lipídios pelo método de Folch que inclui uma mistura de hexano e isopropanol após a acidificação. Ácido margárico (Sigma) é adicionado como um padrão interno. Os extratos de lipídios totais foram saponificados e metilados. Metil ésteres de ácido graxo foram extraídos com pentano e analisados por cromatografia gasosa (CG) com o uso de um cromatógrafo gasoso Agilent Technologies 6890 N com um injetor dividido, uma coluna capilar de silica ligada (BPX 70, 60 m x 0,25 mm; 0,25 pm de espessura do filme) e um detector de ionização de chama. Hélio foi usado como gás de arrasto, o programa de temperatura de coluna iniciou a 150°C, foi aumentado em 1,3°C/min para 220°C e mantido a 220°C por 10 minutos (Legrand P et al. (2010) Lipids 45: 11 a 19). A identificação de FAME se baseou nos tempos de retenção obtidos para FAME preparado a partir de padrões de ácido graxo. A área sob a curva foi determinada com o uso do software ChemStation (Agilent). As concentrações de EPA e DHA são calculadas com o uso dos padrões internos e expressas em pg/g de eritrócitos. Os metil ésteres de ácido graxo (FAME) são quantificáveis após a transmetilação mediante análise de FAME usando um cromatógrafo gasoso GC 2100 (Shimadzu) equipado com uma coluna capilar de silica fundida CP Wax 58CB 50. O injetor por aspersão de temperatura programada e um detector de ionização de chama calculam o EPA e o DHA expressos como % de ácidos graxos totais identificados como
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RBC EPA+DHA.
[0227] 25-hidróxi vitamina D sérica. Um ensaio de ligação por eletroquimioluminescência foi usado para a determinação in vitro de 25-D hidróxi vitamina D total (Cobas 8000, Roche). Este ensaio usa a proteína de ligação a vitamina D (VDBP) para capturar tanto a 25-hidróxi vitamina D3 como a vitamina D2 com a intenção de quantificar a vitamina D sérica total (25-OH) (Holick MF et al. (2009) Ann Epidemiol 19: 73-78). Em resumo, a amostra é incubada com um reagente de prétratamento durante 9 minutos para desnaturar a VDBP na amostra e liberar a vitamina D ligada (25-OH-D). A amostra é, então, ainda incubada com a VDBP marcada com rutênio recombinante para formar um complexo de 25-OH-D e a VDBP rutenilada. A adição de uma 25-OHD biotinilada cria um complexo que consiste na VDBP marcada com rutênio e na 25-OH-D biotinilada. Todo o complexo torna-se ligado à fase sólida pela interação de biotina e de micropartículas revestidas com estreptavidina, que são capturadas na superfície do eletrodo. As substâncias não ligadas são removidas. O uso de tensão ao eletrodo induz a emissão quimioluminescente que é medida por um fotomultiplicador. Os resultados são determinados através de uma curva de calibração específica de instrumento que é gerada por calibração de 2 pontos e uma curva mestre de calibração fornecida através do código de barras de reagente. As unidades são expressas em ng/mL.
[0228] Homocisteína plasmática. A homocisteína plasmática total foi medida com o uso de um ensaio de ciclagem enzimática comercialmente disponível (Cobas 8000, Roche) (Dou C et al. (2005) Clin Chem 51: 1987-1989). A concentração de homocisteína plasmática total foi medida em pmol/L em amostras de plasma contra uma curva padrão. A homocisteína oxidada foi primeiro reduzida e, então, reagida com S-adenosilmetionina para formar metionina e S-adenosil homocisteína (SAH) na presença de homocisteína S-metil transferase. A SAH
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67/75 pode, então, ser avaliada por reações de enzima acoplada em que a SAH é hidrolisada em adenosina e homocisteína por hidrolase de SAH e a homocisteína é ciclizada de volta para a reação de conversão de homocisteína, que serve para amplificar o sinal de detecção. A adenosina formada é hidrolisada em inosina e amônia. O glutamato desidrogenase catalisa a reação de amônia com 2-oxoglutarato e NADH para formar NAD+. A concentração de homocisteína na amostra é diretamente proporcional à quantidade de NADH convertida em NAD+, que foi lida a uma absorbância de 340 nm. As unidades são expressas como pmol/L.
Desenvolvimento do índice de risco nutricional de coqnição com o uso de biomarcadores nutricionais [0229] O índice de risco nutricional foi conceitualizado usando os seguintes critérios: 1) medição quantitativa e objetiva de nutrição e metabolismo, 2) abordagens bioanalíticas bem validadas, 3) incluem biomarcadores nutricionais que têm plausibilidade biológica no declínio cognitivo e demência, e 4) são modificáveis através de ingestão ou suplementação dietária. Entre os biomarcadores nutricionais que satisfazem esses critérios, três foram selecionados: 1) ácido eicosapentaenoico (20:5n-3) e ácido docosaexaenoico (22:6n-3) de membrana eritrocitária (RBC EPA+DHA) representando o metabolismo e/ou a ingestão de ácido graxo ômega 3 (Bowman GL et al (2013) Front Aging Neurosci 5: 92), 2) 25-OH-D sérica total abrangendo tanto a 25-OH-D2 como a 25-OH-D3, precursor para 1 α 25-OH-D e regulador da expressão gênica mediada por VDR e exposição dietária (Feart C et al. (2017) Alzheimers Dement 13: 1207-1216; Miller JW et al. (2015) JAMA Neurol 72: 1295-1303; Goodwill AM et al. (2017) J Am Geriatr Soc 65: 2161-2168), 3) homocisteína plasmática total como um marcador de metabolismo de um carbono e indicador de ingestão de certas vitaminas do complexo B (B6, B9, B12, betaína) (Dayon L et al. (2017)
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Alzheimers Res Ther 9: 43). Cada escore de NRI dos participantes era uma soma de biomarcadores nutricionais com codificação binária com base na literatura disponível, incluindo as seguintes definições para estado insuficiente: 1) RBC EPA+DHA < 4,82, (Andrieu S et al. (2017) Lancet Neurol 16: 377-389; Tan ZS et al. (2012) Neurology 78: 658664; Hooper C et al. (2017) J Nutr Health Aging 21: 988-993) 2) vitamina D sérica de < 20 ng/mL (Feart C et al. (2017) Alzheimers Dement 13: 1207-1216; Ross AC et al. (2011) J Clin Endocrinol Metab 96: 5358), e 3) homocisteína plasmática > 14 pmol/L (Seshadri S et al. (2002) N Engl J Med 346: 476-483). Como parte das análises de sensibilidade aqui descritas, uma abordagem baseada na população foi usada para definir o risco nutricional com o uso da distribuição para cada biomarcador nutricional observado na coorte do MAPT. Isso produziu critérios insuficientes para o quartil mais baixo de vitamina D sérica (< 15 ng/mL) e para o quartil mais alto de homocisteína plasmática (> 18,1 pmol/L), enquanto o quartil mais baixo para RBC EPA+DHA permaneceu inalterado.
Análise estatística [0230] Estatísticas descritivas. Concentrações insuficientes de cada biomarcador de nutriente para cada sujeito que recebeu um ponto com o uso de codificação binária. As distribuições de características demográficas e clínicas para cada biomarcador nutricional são comparadas para identificar os modificadores de efeito potencial e para o resultado primário, os escores Z compostos de componente cognitivo para identificar confundentes potenciais. A distribuição de cada biomarcador nutricional é apresentada como histogramas com o eixo geométrico x representando a concentração de biomarcador e o eixo geométrico y representando a frequência de cada respectiva concentração. São apresentados histogramas empilhados de modificadores de efeito identificado (ou seja, gênero, genótipo APOE4).
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69/75 [0231] Abordagem analítica e teste de hipóteses. Modelos de efeitos mistos lineares foram usados para avaliar a relação entre os escores de NRI na linha de base e as taxas de alteração no escore Z composto de componente cognitivo no período de 3 anos aproximadamente nos participantes que foram submetidos à análise de biomarcador nutricional. Inicialmente a relação entre os escores de NRI com as alterações nos escores Z compostos de componente cognitivo foi avaliada partindo da suposição de que a magnitude das estimativas de efeitos sobre a alteração na função cognitiva, como uma função de cada biomarcador nutricional, era homogênea. Portanto, qualquer um dos biomarcadores 1 podería contribuir, mas apenas um podería satisfazer os critérios insuficientes para um NRI de 1 e qualquer 2 para um NRI de 2. Avaliamos, então, a relação entre os escores de NRI e a alteração na cognição, partindo da suposição de que os efeitos eram heterogêneos e bastante dependentes do biomarcador nutricional específico ou da combinação do biomarcador nutricional distinto que constitui o escore de NRI. Essa abordagem produziu 8 escores de NRI distintos, em que o NRI de 0 e o NRI de 3 permanecem inalterados, representando risco nutricional nulo ou máximo, respectivamente. Um NRI de 1 produziu três possíveis perfis de risco nutricional, um para cada biomarcador nutricional considerado insuficiente. Um NRI de 2 produziu três possíveis perfis de risco nutricional. Cada um dos modelos mistos foi ajustado para idade, gênero, grau de instrução (anos), e braço do estudo (modelo 1) na linha de base com intercepto e coeficiente angular como efeitos aleatórios. Foi também ajustado o estado do veículo de APOE4 e a CDR na linha de base (modelo 2). Houve duas abordagens para examinar a sensibilidade dos resultados primários: 1) uso de critérios baseados na população (quartis) para a codificação binária de cortes de cada biomarcador nutricional que constituía cada escore de NRI, e 2) restrição da análise do NRI a participantes sem
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70/75 exposição prévia à suplementação de ômega 3 (somente placebo e placebo mais os braços de intervenção multidomínio somente). Exemplo 2 [0232] O exemplo não limitador seguinte é ilustrativo de composições para atenuar o envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência, em modalidades fornecidas pela presente descrição.
Ingrediente Dose/dia
DHA 770 mg
EPA 700 mg
Vitamina B1 (tiamina) 50 mg
Vitamina B2 (riboflavina) 15 mg
Vitamina B3 (niacina) 25 mg
Vitamina B5 (ácido pantotênico) 23 mg
Vitamina B6 (piridoxina) 18 mg
Vitamina B7 (biotina) 0,15 mg
Vitamina B9 (ácido fólico anidro) 0,4 mg
Vitamina B12 (cobalamina) cerca de 12 a 21 vezes a DDR de VitB12
Vitamina C 500 mg
Vitamina D 0,015 mg
Vitamina E 82,6 mg
Selênio 0,08 mg
Citrulina 3,000 mg
Bitartarato de colina 85 mg
[0233] A presente invenção é ainda descrita pelos seguintes parágrafos numerados:
1. Método para atenuação, tratamento ou prevenção do envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência ou em risco de demência que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, vitamina B6 e vitamina B9.
2. Método, de acordo com o parágrafo 1, sendo que o indivíduo é um adulto mais velho.
3. Método, de acordo com qualquer parágrafo 1 ou 2, sendo que o indivíduo é um ser humano idoso.
4. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 3, sendo que a composição é administrada por via oral ao indivíduo
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71/75 diariamente durante pelo menos um mês.
5. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a 4, sendo que a composição compreende ainda um composto que libera óxido nítrico.
6. Método, de acordo com o parágrafo 5, sendo que o composto que libera óxido nítrico compreende citrulina.
7. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
6, sendo que o ácido graxo ômega 3 compreende um ácido graxo selecionado do grupo que consiste em ácido docosaexaenoico, ácido eicosapentaenoico e misturas dos mesmos.
8. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
7, sendo que a composição compreende uma ou mais vitaminas do complexo B adicionais selecionadas do grupo que consiste em vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B7 e vitamina B12.
9. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
8, sendo que a composição compreende um ou mais antioxidantes selecionados do grupo que consiste em vitamina C, vitamina D, vitamina E e selênio.
10. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
9, sendo que o indivíduo tem um estado de DHA baixo na linha de base.
11. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
10, sendo que o indivíduo tem uma avaliação clínica de demência (CDR) de 0,5 na linha de base.
12. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
11, sendo que o indivíduo tem um nível de homocisteína plasmática baixo na linha de base de pelo menos 12 pmol/L.
13. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
12, sendo que o indivíduo tem um escore de risco em fatores de risco
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72/75 cardiovascular, envelhecimento e demência (CAIDE) de 10 a 15 na linha de base.
14. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
13, sendo que o indivíduo é positivo para amiloide em tomografia computadorizada por emissão de positrons (PET scan) para amiloide na linha de base.
15. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
14, sendo que o indivíduo tem um genótipo que indica risco de declínio cognitivo.
16. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
15, sendo que a composição é administrada ao indivíduo em uma dose diária que fornece de 0,13 mg/dia a 130 mg/dia da vitamina B6 e/ou 0,004 mg/dia a 2,0 mg/dia da vitamina B9.
17. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
16, sendo que a composição é administrada ao indivíduo em uma dose diária que fornece de 0,002 mg a 0,4 mg de vitamina B12 por dia, de preferência de 0,02 a 0,07 mg de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,03 a 0,05 mg de vitamina B12 por dia.
18. Método, de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 a
17, sendo que a administração leva a uma melhoria na fluidez neuronal, estimulação da plasticidade e atividade neurais, aprimoramento do potencial anti-inflamatório, sustentação ou manutenção do desempenho cognitivo, sustentação ou manutenção do desempenho cerebral, retardo do envelhecimento do cérebro, sustentação de uma mente ativa e aptidão cerebral, sustentação ou manutenção de um cérebro saudável, melhoria da memória, aprimoramento das funções executivas, aprimoramento da atenção, manutenção da saúde cognitiva, manutenção da saúde celular cerebral.
19. Método para atenuação, tratamento ou prevenção do envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência ou em risco
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73/75 de demência que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, vitamina B6 e vitamina B9.
20. Método para obter um ou mais dos benefícios selecionados do grupo que consiste em diminuir a atrofia cerebral, aumentar ou manter o número de sinapses, aumentar ou manter a fagocitose de β-amiloide e diminuir a neuroinflamação em um indivíduo sem demência que precisa do mesmo, sendo que o método caracterizado compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, vitamina B6 e vitamina B12.
21. Composição que compreende uma combinação de um ácido graxo ômega 3, vitamina B6 e vitamina B12; e a composição compreende a combinação em uma quantidade eficaz para atenuar o envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência.
22. Composição, de acordo com o parágrafo 21, sendo que a composição compreende ácido graxo ômega 3 em uma quantidade de 1 a 50%, em peso, da composição, 0,002 mg a 0,4 mg de vitamina B12 por dia, de preferência de 0,02 a 0,07 mg de vitamina B12 por dia.
23. Composição, de acordo com o parágrafo 21 ou 22, sendo que a composição é um produto alimentício que compreende um ingrediente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato, gordura e combinações dos mesmos.
24. Composição, de acordo com o parágrafo 21 ou 22, sendo que a composição é uma composição farmacêutica que compreende um componente selecionado do grupo que consiste em veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
25. Composição, de acordo com qualquer um dos parágrafos 21 a 24, para uso na atenuação, tratamento ou prevenção do enve
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74/75 lhecimento cognitivo de um indivíduo sem demência ou em risco de demência que precisa do mesmo.
26. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, caracterizada pelo fato de ser para uso em um aprimoramento da fluidez neuronal, estimulação da plasticidade e atividade neurais, aprimoramento do potencial anti-inflamatório, sustentação ou manutenção do desempenho cognitivo, sustentação ou manutenção do desempenho cerebral, retardo do envelhecimento do cérebro, sustentação de uma mente ativa e aptidão cerebral, sustentação ou manutenção de um cérebro saudável, melhoria da memória, aprimoramento das funções executivas, aprimoramento da atenção, manutenção da saúde cognitiva, manutenção da saúde celular cerebral.
27. Método para fabricação de uma composição alimentícia para atenuar o envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência, sendo que o método compreende adicionar uma quantidade eficaz de uma combinação de um ácido graxo ômega 3, vitamina B6 e vitamina B9 a pelo menos um ingrediente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato e gordura.
28. Método para fabricação de uma composição farmacêutica para atenuar o envelhecimento cognitivo um indivíduo sem demência, sendo que o método compreende adicionar uma quantidade eficaz de uma combinação de um ácido graxo ômega 3, vitamina B6 e vitamina B9 a pelo menos um componente selecionado do grupo que consiste em veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
29. Método para prevenir a demência em um indivíduo em risco da mesma, sendo que o método que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, vitamina B6 e vitamina B9.
30. Método, de acordo com o parágrafo 9, sendo que a de
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75/75 mência que é evitada é selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência vascular, demência do corpo de Lewy, demência frontotemporal e combinações das mesmas.
31. Método para melhorar a capacidade cognitiva de um indivíduo sem demência, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, vitamina B6 e vitamina B9.
[0234] Todas as publicações mencionadas no relatório descritivo acima estão aqui incorporadas, a título de referência. Várias modificações e variações dos agentes, composições, usos e métodos descritos da presente invenção serão evidentes aos versados na técnica sem se afastar do escopo e espírito da presente invenção. Embora a presente invenção tenha sido descrita em relação a modalidades preferenciais específicas, deve-se compreender que a invenção tal como reivindicada não se destina a ser indevidamente limitada a essas modalidades específicas. De fato, várias modificações dos modos descritos para realização da invenção, os quais são óbvios ao versado na técnica, se destinam a estar dentro do escopo das reivindicações apresentadas a seguir.

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para identificar a predisposição ao declínio cognitivo em um sujeito, caracterizado por o método compreender determinar os níveis de:
    (a) ácidos graxos ômega 3, e vitamina D ou um metabólito da mesma;
    (b) ácidos graxos ômega 3, e homocisteína;
    (c) vitamina D ou um metabólito da mesma, e homocisteína; ou (d) ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e homocisteína, independentemente em uma ou mais amostras obtidas do sujeito.
  2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o método compreender determinar os níveis de ácidos graxos ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, e homocisteína.
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por:
    (a) um nível de ácidos graxos ômega 3 ser determinado e uma diminuição no nível de ácidos graxos ômega 3 na amostra do sujeito em comparação com um valor de referência ser indicativo de predisposição ao declínio cognitivo;
    (b) um nível de vitamina D ou de um metabólito da mesma ser determinado e uma diminuição no nível de vitamina D ou de um metabólito da mesma na amostra do sujeito em comparação com um valor de referência ser indicativo da predisposição ao declínio cognitivo; e/ou (c) um nível de homocisteína ser determinado e um aumento no nível de homocisteína na amostra do sujeito em comparação com um valor de referência ser indicativo da predisposição ao declínio
    Petição 870190095773, de 25/09/2019, pág. 125/134
    2/6 cognitivo.
  4. 4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por uma ou mais amostras serem independentemente selecionadas do grupo que consiste em uma amostra de sangue, amostra de plasma e amostra de soro.
  5. 5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o nível de ácidos graxos ômega 3 ser determinado em uma amostra de sangue, de preferência uma amostra de eritrócitos; o nível de vitamina D ou metabólito da mesma ser determinado em uma amostra de soro; e/ou o nível de homocisteína ser determinado em uma amostra de plasma.
  6. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o ácido graxo ômega 3 ser ácido eicosapentaenoico (EPA) e/ou o ácido docosaexaenoico (DHA), de preferência EPA de membrana eritrocitária e/ou DHA de membrana eritrocitária.
  7. 7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a vitamina D ou metabólito da mesma ser vitamina D3, vitamina D2, 25-hidróxi vitamina D3 e/ou 25-hidróxi vitamina D2, de preferência 25-hidróxi vitamina D3 e 25-hidróxi vitamina D2.
  8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o sujeito ser um sujeito humano ou animal de estimação, de preferência um sujeito humano em processo de envelhecimento, de preferência um sujeito humano com 50 anos de idade ou mais.
  9. 9. Ácido graxo ômega 3 para uso na redução ou prevenção de declínio cognitivo, ou para melhorar a capacidade cognitiva em um sujeito, caracterizado por o ácido graxo ômega 3 ser administrado ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com vitamina D
    Petição 870190095773, de 25/09/2019, pág. 126/134
    3/6 ou um metabólito da mesma, e/ou um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína.
  10. 10. Vitamina D ou um metabólito da mesma para uso na redução ou prevenção de declínio cognitivo, ou para melhorar a capacidade cognitiva de um sujeito, caracterizada por a vitamina D ou o metabólito ser administrado ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com um ácido graxo ômega 3, e/ou um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína.
  11. 11. Agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso na redução ou prevenção de declínio cognitivo, ou para melhorar a capacidade cognitiva de um sujeito, caracterizado por o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína ser administrado ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com um ácido graxo ômega 3, e/ou vitamina D ou um metabólito da mesma.
  12. 12. Combinação de (a) um ácido graxo ômega 3 ; (b) vitamina D ou um metabólito da mesma; e (c) um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso na redução ou prevenção de declínio cognitivo, ou para melhorar a capacidade cognitiva em um sujeito, caracterizado por a combinação de (a), (b) e (c) ser administrada ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada.
  13. 13. Ácido graxo ômega 3 para uso de acordo com a reivindicação 9, vitamina D ou metabólito da mesma para uso de acordo com a reivindicação 10, agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso de acordo com a reivindicação 11, ou combinação para uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o sujeito ser um sujeito identificado como predisposto ao declínio cognitivo através de um método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
  14. 14. Ácido graxo ômega 3 para uso de acordo com a reivin
    Petição 870190095773, de 25/09/2019, pág. 127/134
    4/6 dicação 9 ou 13, vitamina D ou metabólito da mesma para uso de acordo coma reivindicação 10 ou 13, agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso de acordo com a reivindicação 11 ou 13, ou combinação para uso de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por o ácido graxo ômega 3 ser ácido eicosapentaenoico (EPA) e/ou ácido docosaexaenoico (DHA).
  15. 15. Ácido graxo ômega 3 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9, 13 ou 14, vitamina D ou metabólito da mesma para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10, 13 ou 14, agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 13 ou 14, ou combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado por a vitamina D ou metabólito da mesma ser vitamina D3, vitamina D2, 25-hidróxi vitamina D3 e/ou 25hidróxi vitamina D2.
  16. 16. Ácido graxo ômega 3 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 13 a 15, vitamina D ou metabólito da mesma para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 13 a 15, agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 13 a 15, ou combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado por o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína ser a vitamina B6 e/ou vitamina B9.
  17. 17. Ácido graxo ômega 3 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 13 a 16, vitamina D ou metabólito da mesma para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 13 a 16, agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 13 a 16, ou combinação para uso de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190095773, de 25/09/2019, pág. 128/134
    5/6 reivindicações 12 a 16, caracterizado por o sujeito receber um ácido graxo ômega 3, vitamina D ou um metabólito da mesma, um agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína e vitamina B12, sendo que o agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína é a vitamina B6.
  18. 18. Ácido graxo ômega 3 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 13 a 17, vitamina D ou metabólito da mesma para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 13 a 17, agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 13 a 17, ou combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado por o sujeito não receber um composto que libera óxido nítrico.
  19. 19. Ácido graxo ômega 3 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 13 a 18, vitamina D ou metabólito da mesma para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 13 a 18, agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 13 a 18, ou combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizado por o sujeito ser um sujeito humano em processo de envelhecimento com 50 anos ou mais.
  20. 20. Ácido graxo ômega 3 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 13 a 19, vitamina D ou metabólito da mesma para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 13 a 19, agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 13 a 19, ou combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 19, sendo o ácido graxo ômega 3; vitamina D ou um metabólito da mesma; e/ou agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína, caracterizados por serem administrados
    Petição 870190095773, de 25/09/2019, pág. 129/134
    6/6 ao sujeito de forma simultânea, sequencial ou separada com vitamina B12, sendo que a vitamina B12 é administrada em uma dosagem de 0,1 a 40 vezes a DDR para vitamina B12 por dia ou em uma dosagem de 50 a 500 vezes a DDR para vitamina B12 por dia.
  21. 21. Ácido graxo ômega 3 para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 13 a 20, vitamina D ou metabólito da mesma para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 13 a 20, agente capaz de reduzir os níveis plasmáticos de homocisteína para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 13 a 20, ou combinação para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 20, caracterizado por o sujeito ser um sujeito humano ou um animal de estimação.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210128587A1 (en) * 2017-04-11 2021-05-06 Societe Des Produits Nestle S.A. Omega-3 fatty acid and vitamin d levels to identify and attenuate cognitive aging in individuals
CN113252806B (zh) * 2021-03-25 2023-08-29 嘉兴学院 S-腺苷同型半胱氨酸在制备用于诊断或治疗川崎病的产品中的用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070004670A1 (en) * 1998-07-31 2007-01-04 Richard Wurtman Compositions containing citicoline, and methods of use thereof
GB0016460D0 (en) * 2000-07-04 2000-08-23 Axis Shield Asa Assay
US6964969B2 (en) * 2001-04-19 2005-11-15 Mccleary Edward Larry Composition and method for treating impaired or deteriorating neurological function
US8017657B1 (en) * 2001-09-07 2011-09-13 Advanced Medical Instruments Composition for the treatment and prevention of endothelial dysfunction
JPWO2004075905A1 (ja) * 2003-02-26 2006-06-01 協和醗酵工業株式会社 筋肉増強剤および筋肉減衰の予防または治療剤
US20070078114A1 (en) * 2005-09-02 2007-04-05 Myriad Genetics, Incorporated Combination therapy for alzheimer's disease and other diseases
WO2009002148A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 N.V. Nutricia Food composition for prodromal dementia patients
MX2010000224A (es) 2007-06-26 2010-05-03 Nutricia Nv Mejoramiento de la memoria en individuos con mini-examen de estado mental de 24-26.
CA2701179C (en) * 2007-10-04 2021-03-16 Nestec S.A. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US20100233304A1 (en) * 2008-01-04 2010-09-16 Yuanlong Pan Compositions comprising unsaturated fatty acids and nitric oxide releasing compounds and use thereof for enhancing cognitive and related functions
NZ735173A (en) 2008-12-09 2022-10-28 Stephanie Fryar Williams Biomarkers for the diagnosis and/or prediction of susceptibility to mental and neurodegenerative disorders
EP2384114A4 (en) * 2008-12-31 2013-10-23 Nitromega Corp NUTRACEUTICALS CONTAINING NITROPTANT ACIDS
CN101897706A (zh) * 2009-05-27 2010-12-01 北京奥萨医药研究中心有限公司 含有叶酸和b族维生素的组合物及其用途
EP2440201A1 (en) * 2009-06-10 2012-04-18 Energy4life Ag Methods and compositions for treating insulin resistance, diabetes mellitus type 2, metabolic syndrome and related disorders
US8563609B2 (en) * 2010-05-13 2013-10-22 Nitromega Corp. Nitro fatty acids - neuroprotection and/or inhibition of cognitive decline
WO2012049222A2 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Vifor Sa Novel omega-3 and omega-6 fatty acid compositions and uses thereof
JP2014515011A (ja) * 2011-03-18 2014-06-26 ネステク ソシエテ アノニム 加齢に伴う疾病を改善するのに有用な組成物及び方法
RU2014121888A (ru) * 2011-10-31 2015-12-10 Н.В. Нютрисиа Композиция для улучшения оценки батареи нейропсихологических тестов
BR112015002309A2 (pt) * 2012-08-07 2017-07-04 Buck Inst Res Aging formulação de múltiplos componentes para aprimorar a função neurológica
FR3002044A1 (fr) * 2013-02-08 2014-08-15 Centre Nat Rech Scient Marqueur dyrk1a pour la maladie d'alzheimer
JP2016514673A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 バック・インスティテュート・フォー・リサーチ・オン・エイジング 改善された認知機能サプリメント
US20140271844A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Nitromega Corp. Compositions containing nitro fatty acids
EP2899543A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Predemtec GmbH Biomarker and methods for early diagnosis of Alzheimer's disease
GB201405033D0 (en) * 2014-03-20 2014-05-07 Isis Innovation Combination therapy
EP3310349B1 (en) * 2015-06-22 2021-01-13 Société des Produits Nestlé S.A. Compositions and methods for enhancing neurogenesis in animals
WO2017004436A2 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 The Regents Of The University Of California A therapeutic system comprising pharmaceuticals in combination with metabolic enhancement for neurodegeneration
US20180268940A1 (en) * 2015-09-25 2018-09-20 Buck Institute For Research On Aging Compositions and methods for specific biological cognitive functions in neurodegenerative diseases
AU2017270131B2 (en) * 2016-05-27 2023-03-09 Société des Produits Nestlé S.A. Nutritional composition for treating or preventing impaired mobility
US10821130B2 (en) * 2016-09-29 2020-11-03 Societe Des Produits Nestle S.A. Omega 3 fatty acids, no releasing compound and vitamin B12 as neuroprotectant in patients with no dementia
US20210128587A1 (en) 2017-04-11 2021-05-06 Societe Des Produits Nestle S.A. Omega-3 fatty acid and vitamin d levels to identify and attenuate cognitive aging in individuals

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