BR112019018729A2 - composições e métodos que atenuam o envelhecimento cognitivo em indivíduos que não têm demência - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a um método para atenuação, tratamento ou prevenção de envelhecimento cognitivo em um indivíduo que não tem demência que inclui administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que contém um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina b12 e colina. a composição é administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (ddr) de vitamina b12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (ddr) de vitamina b12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (ddr) de colina. opcionalmente, a vitamina b6 e/ou a vitamina b9 podem ser incluídas na composição. o método pode proporcionar um benefício que é um ou mais dentre diminuição da atrofia cerebral, aumento ou manutenção do número de sinapses, aumento da fagocitose de ß-amiloide ou diminuição ou manutenção da neuroinflamação no indivíduo sem demência. o método pode evitar demência em um indivíduo em risco da mesma, por exemplo, um ser humano idoso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES E MÉTODOS QUE ATENUAM O ENVELHECIMENTO COGNITIVO EM INDIVÍDUOS QUE NÃO TÊM DEMÊNCIA. ANTECEDENTES [0001] A presente invenção refere-se, genericamente, a composições e métodos que atenuam o envelhecimento cognitivo em indivíduos que não têm demência. Mais especificamente, a presente invenção se refere à atenuação do envelhecimento cognitivo por meio da administração de uma composição que compreende uma combinação de um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, uma quantidade de vitamina B12 e colina.
[0002] O envelhecimento da população tem sido um acontecimento demográfico considerável. Como o crescimento da população mais velha superou a população total devido ao aumento da longevidade, a proporção de pessoas mais velhas em relação ao resto da população aumentou consideravelmente devido à diminuição das taxas de fertilidade. Por exemplo, um em cada doze indivíduos tinha pelo menos 60 anos de idade em 1950, e um em cada dez tinha 60 anos ou mais no final de 2000. Até o final de 2050, o número projetado de pessoas em todo o mundo com 60 anos ou mais será de uma em cada cinco.
[0003] Indivíduos já envelhecidos ou envelhecendo frequentemente sofrem algum grau de comprometimento cognitivo, incluindo declínio na função cognitiva que progride com a idade, e alterações relacionadas à idade na morfologia do cérebro e função cerebrovascular são comumente observadas. O declínio cognitivo tem sido consistentemente relatado com o envelhecimento em uma faixa de domínios cognitivos incluindo velocidade de processamento, atenção, memória episódica, capacidade espacial e função executiva. Estudos de imageamento cerebral revelaram que esses declínios cognitivos comuns relacionados com a idade normal estão associadas à diminuição do volu
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2/29 me de substância cinzenta e branca no cérebro, com o sistema frontoestriatal mais fortemente comprometido com o envelhecimento. Essas diminuições no volume cortical podem ser atribuídas a vários processos celulares prejudiciais envolvidos com envelhecimento normal, como acúmulo de danos por radicais livres ao longo do tempo levando a danos por oxidação, inflamação crônica de baixo grau, acúmulo de homocisteína (que quando elevada é um fator de risco para o comprometimento cognitivo e demência) e diminuição da eficiência mitocondrial. Além dos danos celulares diretos, o cérebro é também indiretamente comprometido por insultos às estruturas microvasculares. É evidente que a patologia do envelhecimento e também da demência envolve uma complexidade desses fatores de interação, que são ligados entre si. Por exemplo, a disfunção mitocondrial leva a um aumento no estresse oxidativo, e o estresse oxidativo pode desencadear inflamação e insultos vasculares.
[0004] Além disso, o declínio cognitivo é um preditor precoce da patologia de Alzheimer e começa antes do início da demência. Nesse contexto, o escore composto cognitivo representa um meio confiável para avaliar o declínio cognitivo que antecede a demência. Evidências consideráveis sugerem que manter a saúde do cérebro e evitar o declínio cognitivo com a idade avançada pode evitar ou retardar o desenvolvimento de demência causada pela doença de Alzheimer e outras neuropatologias relacionadas ao envelhecimento.
[0005] Nutrição, educação, exercícios físicos e exercícios cognitivos foram recentemente demonstrados como uma possível intervenção para impedir o declínio cognitivo relacionado ao envelhecimento. Uma abundância de evidências clínicas, epidemiológicas e individuais é a favor de fatores nutricionais individuais que reduzem o risco de demência e neurodegeneração relacionadas à idade. Entretanto, testes formais de intervenções nutricionais produziram resultados ambí
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3/29 guos (Schmitt etal., Nutrition Reviews 68: S2-S5 (2010).
[0006] Vários estudos de longo prazo não observaram quaisquer benefícios cognitivos com intervenções que usam combinações de vitamina B6, B12 e folato. McMahon et al. (2006) N Engl J Med, 354(26), 2764-2772, não encontraram efeito sobre a cognição em adultos com mais de 65 anos após 2 anos de consumo de um suplemento contendo folato (1000 pg), vitamina B12 (500 pg) e B6 (10 mg). De modo similar, Hankey et al. (2013) (Stroke, 44(8), 2232-2239) descobriram que a suplementação diária com ácido fólico (2000 pg), vitamina B6 (25 pg) e vitamina B12 (500 pg) em pacientes sem comprometimento cognitivo com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório prévios reduziu a tHcy (homocisteína total) média, mas não teve efeito sobre a incidência de comprometimento cognitivo ou de declínio cognitivo, conforme medido pelo MEEM (Mini Exame do Estado Mental), durante um período médio de 2,8 anos.
[0007] Vários estudos de curta duração também não demostraram um efeito da combinação da vitamina B6, B12 e folato na melhora da função cognitiva. Lewerin et al. (2005) Am J Clin Nutr, 81(5), 11551162 descobriram que a suplementação de ácido fólico (800 pg), vitamina B12 (500 pg) e vitamina B6 (3 mg) durante 4 meses não apresentou efeito sobre a cognição em adultos mais velhos (idade média de 76 anos).
SUMÁRIO [0008] Sem se ater à teoria, os presentes inventores acreditam que as tentativas anteriores de intervenções nutricionais para reduzir o risco de demência relacionada à idade e neurodegeneração têm se concentrado sobre a administração de nutrientes separadamente em vez de juntos de modo inteligente em combinação para projetar a magnitude do efeito pela interação de nutrientes. Além disso, estudos que investigam os efeitos dos ingredientes combinados sobre a função
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4/29 cognitiva usaram uma mistura de constituintes direcionados para o mesmo mecanismo (por exemplo, uma mistura de folato, B12, B6 direcionada os níveis de Hcy, ou uma mistura de vitaminas C e E direcionada a danos oxidativos), o que pode ser o motivo pelo qual essa evidência é tão inconsistente quanto a pesquisa com ingrediente único. Portanto, a presente divulgação é, genericamente, direcionada a uma abordagem de múltiplas intervenções, de modo que cada uma das intervenções nutricionais é direcionada a um fator de risco diferente associado ao declínio cognitivo.
[0009] Consequentemente, em uma modalidade genérica, a presente divulgação fornece um método para atenuar, tratar ou evitar o envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência que precisa do método ou em risco de demência. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina. A composição é administrada de preferência em uma dose diária que fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina.
[0010] Em uma modalidade mais preferencial, a dose diária fornece cerca de 10, 20, 30 ou 40 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com preferência de 10 a 40, com mais preferência, de 10 a 30 ou, com mais preferência ainda, de 10 a 25 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com a máxima preferência de cerca de 12 a 21 vezes a DDR de vitamina B12.
[0011] Em outra modalidade preferencial, a colina pode ser fornecida por um ingrediente selecionado do grupo que consiste em cloreto de colina, bitartarato de colina, citicolina (CDP colina), L-alfa-glice
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5/29 rofosfocolina (alfa-GPC), lecitina, fosfatidilcolina e misturas dos mesmos, de preferência bitartarato de colina. Além disso, a composição pode ser administrada ao indivíduo em uma dose diária que fornece de 5,5 mg/dia a 5.500 mg/dia de colina, de preferência de 85 mg/dia a 3.500 mg/dia de colina. Como definido anteriormente, a composição pode ser administrada ao indivíduo em uma dose diária que fornece de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina, por exemplo, de 0,15 a 6,0 vezes a DDR de colina. Nesse sentido, a DDR de colina é de 550 mg/dia.
[0012] Em uma modalidade, o indivíduo é um adulto mais velho, por exemplo, um ser humano idoso.
[0013] Em uma modalidade, o indivíduo tem um baixo nível de DHA (ácido docosaexaenoico) basal. Em uma modalidade, o indivíduo tem uma avaliação clínica da demência (ACD) basal de 0,5. Em uma modalidade, o indivíduo tem um nível de homocisteína plasmática basal de ao menos 12 pmol/L. Em uma modalidade, o indivíduo tem um escore de risco em Fatores de Risco Cardiovascular, Envelhecimento e Demência (CAIDE) basal de 10 a 15. Em uma modalidade, o indivíduo é positivo para amiloide em tomografias por PET (emissão de positrons) para amiloide no nível basal. Em uma modalidade, o indivíduo tem um genótipo que indica o risco de declínio cognitivo.
[0014] Em uma modalidade, a composição é administrada oralmente ao indivíduo diariamente durante ao menos um mês.
[0015] Em uma modalidade, o composto liberador de óxido nítrico compreende citrulina.
[0016] Em uma modalidade, o ácido graxo ômega 3 compreende um ácido graxo selecionado do grupo que consiste em ácido docosaexaenoico, ácido eicosapentaenoico e misturas dos mesmos.
[0017] Em uma modalidade, a composição compreende uma ou mais vitaminas B selecionada do grupo que consiste em vitamina B1,
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6/29 vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B7 e vitamina B9; de preferência, pelo menos vitamina B6 e/ou vitamina B9, com mais preferência, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B7 e vitamina B9.
[0018] Em uma modalidade, a composição compreende, além da colina, um ou mais outros antioxidantes selecionados do grupo que consiste em vitamina C, vitamina D, vitamina E e selênio.
[0019] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para atenuação, tratamento ou prevenção do envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência que precisa do mesmo ou em risco da demência, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição compreendendo um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina, e a composição é administrada em uma dose diária que fornece cerca de 0,002 mg a cerca de 0,4 mg de vitamina B12 por dia, de preferência de 0,02 a 0,07 mg de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,03 a 0,05 mg de vitamina B12 por dia, e de cerca de 5,5 mg/dia a 5.500 mg/dia da colina.
[0020] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para obter um ou mais dos benefícios selecionados do grupo que consiste em diminuir a atrofia cerebral, aumentar ou manter o número de sinapses, aumentar ou manter a fagocitose de β-amiloide e diminuir a neuroinflamação em um indivíduo sem demência que precisa do mesmo. A presente divulgação fornece também um método para obter um ou mais dos benefícios selecionados do grupo que consiste no aprimoramento da fluidez neuronal, na estimulação da plasticidade e atividade neural, no aprimoramento do potencial anti-inflamatório, na redução das espécies reativas de oxigênio (ERO) e/ou direcionamento da liberação de NO. A presente divulgação fornece também um método para alcançar um ou mais dos benefícios selecionados dentre sus
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7/29 tentação ou manutenção do desempenho cognitivo, sustentação ou manutenção do desempenho cerebral, redução do envelhecimento do cérebro, sustentação de uma mente ativa e aptidão cerebral, sustentação ou manutenção de um cérebro saudável, melhora da memória, aprimoramento das funções executivas, aprimoramento da atenção, manutenção da saúde cognitiva, manutenção da saúde celular cerebral, etc. Qualquer um desses benefícios pode ser, de preferência, obtido por um método, conforme definido aqui, de preferência, um método para atenuação, tratamento ou prevenção do envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência que precisa do mesmo ou em risco de demência. Os métodos compreendem administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de oxido nítrico, vitamina B12 e colina, vitamina B12 e colina, de preferência, em uma quantidade conforme descrita aqui. A composição é tipicamente administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina. A dose diária pode fornecer cerca de 10, 20, 30, ou 40 vezes a DDR de vitamina B12 por dia. De preferência, a dose diária fornece de 10 a 40, com mais preferência, de 10 a 30 ou, com mais preferência ainda, de 10 a 25 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com a máxima preferência cerca de 12 a 21 vezes a DDR de vitamina B12, conforme definido anteriormente. A dose diária pode, além disso, fornecer cerca de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina, de preferência de 0,15 a 6,0 vezes a DDR de colina, conforme definido anteriormente. O composto liberador de óxido nítrico pode compreender citrulina, e o ácido graxo ômega 3 pode compreender um ácido graxo selecionado do grupo que consiste em ácido doco
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8/29 saexaenoico, ácido eicosapentaenoico e misturas dos mesmos.
[0021] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece uma composição que compreende uma combinação de um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina. Uma dose diária da composição fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, conforme definido anteriormente, e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina, conforme definido anteriormente. A composição compreende a combinação em uma quantidade eficaz para atenuar o envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência. A composição pode ser um produto alimentício que compreende um ingrediente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato, gordura e combinações dos mesmos. A composição pode ser uma composição farmacêutica que compreende um componente selecionado do grupo que consiste em veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0022] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para fabricação de uma composição alimentícia para atenuar o envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência. O método compreende a adição de uma quantidade eficaz de uma combinação de um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina a ao menos um ingrediente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato e gordura. Uma dose diária da composição alimentícia fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, conforme definido anteriormente aqui, e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina, conforme definido anteriormente.
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9/29 [0023] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para fabricação de uma composição farmacêutica para atenuar o envelhecimento cognitivo um indivíduo sem demência, sendo que o método compreende adicionar uma quantidade eficaz de uma combinação de um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina a ao menos um componente selecionado do grupo que consiste em veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Uma dose diária da composição farmacêutica fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, conforme definido anteriormente aqui, e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina, conforme definido anteriormente.
[0024] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para evitar a demência em um indivíduo em risco da mesma. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina. A composição é administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, conforme definido anteriormente aqui, e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina, conforme definido anteriormente. A dose diária pode fornecer cerca de 10, 20, 30, ou 40 vezes a DDR de vitamina B12 por dia. De preferência, a dose diária fornece de 10 a 40, com mais preferência, de 10 a 30 ou, com mais preferência ainda, de 10 a 25 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com a máxima preferência cerca de 12 a 21 vezes a DDR de vitamina B12 por dia. Além disso, a composição é administrada em uma dose diária que fornece de cerca de 0,01 a 10,0
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10/29 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina, como definido anteriormente, de preferência de 0,15 a 6,0 vezes a DDR de colina. A demência que é evitada pode ser selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência frontotemporal e combinações das mesmas.
[0025] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um método para melhorar a capacidade cognitiva em um indivíduo sem demência (por exemplo, um indivíduo que precisa do mesmo), o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição compreendendo um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina, e a composição é administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, de preferência conforme definido anteriormente aqui, e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina, conforme definido anteriormente.
[0026] Uma vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas na presente divulgação é atenuar o envelhecimento cognitivo em indivíduos sem demência, como um indivíduo idoso.
[0027] Outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é o uso de ácidos graxos ômega 3, como ácido docosaexaenoico (DHA) e ácido eicosapentaenoico (EPA) para modular a fluidez da membrana neural, estimular a neuroplasticidade, fornecer efeitos antineuroinflamatórios e/ou reduzir a tensão oxidativa cerebral, em combinação com as vitaminas do complexo B, como B12, para diminuir os níveis plasmáticos da homocisteína e com um composto liberador de óxido nítrico, como arginina ou citrulina, para proteger as rotas de transdução de sinal.
[0028] Ainda outra vantagem de uma ou mais modalidades forne
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11/29 cidas pela presente divulgação é o uso de uma quantidade de vitamina B12 em relação às intervenções nutricionais conhecidas para envelhecimento cognitivo com colina e ácidos graxos ômega 3, como ácido docosaexaenoico (DHA) e ácido eicosapentaenoico (EPA).
[0029] Mais outra vantagem de uma ou mais modalidades fornecidas pela presente divulgação é diminuir a atrofia e a neuroinflamação cerebral e aumentar ou manter a fagocitose de β-amiloide e o número de sinapses em um indivíduo sem demência. Nesse contexto, um ou mais dos benefícios aqui obtidos são selecionados do grupo que consiste em aprimoramento da fluidez neuronal, estimulação da plasticidade e atividade neural, aprimoramento do potencial anti-inflamatório, redução de espécies reativas de oxigênio (ERO) (por exemplo, pela adição de colina) e/ou direcionamento da liberação de NO ou de outros benefícios conforme aqui descritos.
[0030] Características e vantagens adicionais são aqui descritas e se tonarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e das Figuras.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0031] A Figura 1 representa a quantificação da funcionalidade neuronal de neurônios humanos tratados com diferentes compostos. No eixo geométrico x estão os pontos no tempo quando a medição foi realizada e no eixo geométrico y está a raiz quadrada do número de picos.
[0032] O tratamento T9 mostra uma atividade neuronal significativamente maior no ponto no tempo 1, 4 e 24 horas em comparação com outros tratamentos e controle. * = p<0,05.
[0033] A Figura 2 representa a quantificação dos dados referentes a astrócitos humanos tratados por 24 horas com respectivos compostos conforme descrito acima. No eixo geométrico x estão os tratamentos individuais e no eixo geométrico y está a quimioluminescência. No
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12/29 lado esquerdo, há o efeito do tratamento mediante as moléculas próinflamatórias IFNy e VCAM-1.
[0034] O tratamento T9 reduz significativamente a quantidade de IFNy e VCAM-1 após o tratamento por 24 horas. *** = p<0,001. DESCRIÇÃO DETALHADA
Definições [0035] Algumas definições são fornecidas mais adiante neste documento. No entanto, as definições podem estar situadas na seção modalidades abaixo, e o cabeçalho definições acima não significa que tais descrições na seção modalidades não sejam definições.
[0036] Todas as porcentagens indicadas aqui se referem ao peso total da composição, a não ser que indicado em contrário. Como usados aqui, os termos cerca de, aproximadamente e substancialmente são entendidos como se referindo aos números em um intervalo de numerais, por exemplo, a faixa de -10% a +10% do número de referência, de preferência, de -5% a +5% do número de referência, com mais preferência, de -1% a +1% do número de referência, com a máxima preferência, de -0,1% a +0,1% do número de referência. Todas as faixas numéricas da presente divulgação devem ser entendidas como incluindo todos os números inteiros, fracionários ou não fracionários da faixa. Além disso, estas faixas numéricas devem ser interpretadas como respaldando uma reivindicação direcionada a qualquer número ou subconjunto de números que está naquela faixa. Por exemplo, uma divulgação de 1 a 10 deve ser interpretada como abrangendo uma faixa de 1 a 8, de 3 a 7, de 1 a 9, de 3,6 a 4,6, de 3,5 a 9,9, e assim por diante.
[0037] Como usadas nesta divulgação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares um, uma, o e a incluem referências no plural a não ser que o contexto determine claramente o contrário. Dessa forma, por exemplo, a referência a um componente ou o
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13/29 componente inclui dois ou mais componentes.
[0038] As palavras compreender, compreende e compreendendo serão interpretadas inclusivamente em vez de exclusivamente. De modo semelhante, os termos incluem, que inclui(em) e ou devem todos ser interpretados como inclusivos, a menos que tal interpretação esteja claramente excluída pelo contexto. No entanto, as composições aqui divulgadas podem não conter algum elemento que não esteja especificamente aqui divulgado. Dessa forma, uma divulgação de uma modalidade que usa o termo que compreende inclui uma divulgação de modalidades que consistem essencialmente e que consistem nos componentes mencionados. Uma composição consistindo essencialmente em contém ao menos 50%, em peso, dos componentes mencionados, de preferência, ao menos 75%, em peso, dos componentes mencionados, com mais preferência, ao menos 85%, em peso, dos componentes mencionados, com a preferência máxima, ao menos 95%, em peso, dos componentes mencionados.
[0039] O termo e/ou usado no contexto de X e/ou Y deve ser interpretado como X, ou Y, ou X e Y. Quando usado aqui, os termos exemplo e como, particularmente, quando seguidos de uma lista de termos, são meramente exemplificadores e ilustrativos e não devem ser considerados exclusivos ou abrangentes.
[0040] Os termos alimento, produto alimentício e composição alimentícia significam um produto ou uma composição que é destinada à ingestão por um indivíduo, como um ser humano e que fornece ao menos um nutriente ao indivíduo. As composições da presente divulgação, incluindo as muitas modalidades aqui divulgadas, podem compreender, consistir ou consistir essencialmente nos elementos aqui divulgados, bem como em quaisquer ingredientes, componentes ou elementos adicionais ou opcionais aqui descritos ou de outro modo úteis em uma dieta.
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14/29 [0041] O termo prevenção inclui a redução do risco e/ou da severidade de uma condição ou um distúrbio. Os termos tratamento, tratar, atenuar e aliviar incluem tanto tratamento profilático ou preventivo (que evita e/ou desacelera o desenvolvimento de uma condição ou distúrbio patológico em questão) como curativo, terapêutico ou tratamento modificador da doença, incluindo medidas terapêuticas que curam, desaceleram, diminuem os sintomas e/ou estacionam a progressão de uma condição ou distúrbio patológico diagnosticado, e incluem o tratamento de pacientes em risco de contrair uma doença ou suspeitos de ter contraído uma doença, bem como pacientes que estão doentes ou que foram diagnosticados como sofrendo de uma doença ou condição médica. O termo não necessariamente sugere que um indivíduo seja tratado até a recuperação total. Esses termos se referem também à manutenção e/ou à promoção da saúde em um indivíduo que não sofre de uma doença, mas que pode ser suscetível ao desenvolvimento de uma condição não saudável. Esses termos também se destinam a incluir a potencialização ou, de outro modo, a melhoria de uma ou mais medidas profiláticas ou terapêuticas primárias. Os termos tratamento, tratar, atenuar e aliviar se destinam adicionalmente a incluir o gerenciamento dietário de uma doença ou condição ou o gerenciamento dietário de profilaxia ou a prevenção de uma doença ou condição. Um tratamento pode ser relacionado ao paciente ou ao médico.
[0042] O termo indivíduo significa qualquer animal, incluindo seres humanos, que sofre de envelhecimento cognitivo e poderia, dessa forma, se beneficiar de um ou mais dos métodos aqui divulgados. Genericamente, o indivíduo é um ser humano, ou uma ave, um bovino, canino, equino, felino, hircino, lupino, murino, ovino e suíno. Um animal de estimação é qualquer animal doméstico e inclui, mas não se limita a, gatos, cães, coelhos, porquinhos-da-índia, furões, hamsters,
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15/29 camundongos, gerbos, cavalos, vacas, cabras, carneiros/ovelhas, jumentos, porcos e similares. De preferência, o indivíduo é um ser humano ou um animal de estimação, como um cão ou gato, com a máxima preferência, um ser humano.
[0043] O termo idoso no contexto de um ser humano significa uma idade desde o nascimento de ao menos 60 anos, de preferência acima 63 anos, com mais preferência acima de 65 anos e com a máxima preferência acima de 70 anos. O termo adulto mais velho no contexto de um ser humano significa uma idade desde o nascimento de ao menos 45 anos, de preferência acima de 50 anos, com mais preferência acima de 55 anos e inclui indivíduos idosos.
[0044] Para outros animais, um adulto mais velho já excedeu 50% da expectativa média de vida para sua espécie específica e/ou raça dentro de uma espécie. Um animal é considerado idoso se ultrapassou 66% da expectativa de vida média esperada, de preferência, se ultrapassou os 75% da expectativa de vida média esperada, com mais preferência, se ultrapassou 80% da expectativa de vida média esperada. Um gato ou cão idoso tem uma idade desde o nascimento de ao menos cerca de 7 anos.
[0045] Envelhecimento cognitivo é um declínio na capacidade cognitiva que progride com a idade, por exemplo, uma idade avançada que está aumentando, e pode incluir mudanças relacionadas à idade na morfologia do cérebro e/ou na função cerebrovascular. O envelhecimento cognitivo não inclui a capacidade cognitiva comprometida causada por uma condição subjacente diferente do envelhecimento, como uma lesão na cabeça ou depressão.
[0046] A função cognitiva é definida como um processo intelectual pelo qual um indivíduo se torna ciente, percebe ou compreende idéias. A capacidade cognitiva envolve a qualidade de saber, que inclui todos os aspectos de percepção, reconhecimento, concepção, detec
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16/29 ção, pensamento, raciocínio, lembrança e imageamento. A perda da capacidade cognitiva é a dificuldade em lidar com novas informações ou situações ou reagir a elas. O comprometimento cognitivo pode se manifestar de muitas formas, por exemplo, perda de memória de curto prazo, capacidade diminuída para aprender, taxa de aprendizado diminuída, atenção diminuída, desempenho motor diminuído e/ou demência, entre outros sinais. Exemplos não limitadores de domínios cognitivos específicos que incluem capacidades que diminuem com a idade são (i) atenção: velocidade de processamento, e atenção selecionada e dividida; (ii) aprendizado e memória: recordação sem atraso, memória de origem, memória prospectiva e memória episódica; (iii) linguagem: fluência verbal, nomenclatura de visitação e capacidade de encontrar palavras; (iv) habilidades visuoespaciais: habilidades de construção visual; e (v) funcionamento executivo: planejamento, tomada de decisões, raciocínio e flexibilidade mental.
[0047] Como usado aqui, uma quantidade eficaz é uma quantidade que evita uma deficiência, trata uma doença ou condição médica em um indivíduo ou, genericamente, reduz os sintomas, gerencia a progressão das doenças ou fornece um benefício nutricional, fisiológico ou médico ao indivíduo. Os termos relativos aprimorado, aumentado, acentuado e similares se referem aos efeitos da composição aqui divulgada em relação a uma composição isenta de um ou mais ingredientes e/ou que tem uma quantidade diferente de um ou mais ingredientes, mas de outro modo idênticos.
Modalidades [0048] Em um aspecto da presente divulgação, uma composição compreende uma combinação de um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitaminas do complexo B que fornecem uma quantidade de vitamina B12 e colina; e, de preferência, a composição compreende a combinação em uma quantidade eficaz pa
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17/29 ra atenuar o envelhecimento cognitivo e/ou melhorar a capacidade cognitiva em um indivíduo sem demência. Em outro aspecto, um método para atenuar o envelhecimento cognitivo e/ou melhorar a capacidade cognitiva em um indivíduo sem demência compreende administrar (por exemplo, oralmente) uma quantidade eficaz da composição ao indivíduo. A composição é, de preferência, conforme definida aqui. [0049] A composição pode aumentar a função cognitiva em um indivíduo sem demência suscetível a ou sofrendo de um declínio na função cognitiva causado pelo processo de envelhecimento. A composição pode evitar, reduzir ou retardar um declínio na função cognitiva em um indivíduo sem demência suscetível a ou sofrendo de um declínio na função cognitiva causado pelo processo de envelhecimento. Em algumas modalidades, os métodos compreendem, antes da administração, identificar o indivíduo como tendo envelhecimento cognitivo ou estando em risco de envelhecimento cognitivo. Por exemplo, os métodos podem compreender, antes da administração, identificar o indivíduo como necessitando de capacidade cognitiva aprimorada. A composição pode diminuir a atrofia e a neuroinflamação do cérebro e aumentar a fagocitose de β-amiloide e o número de sinapses.
[0050] Por exemplo, a presente divulgação fornece um método para tratamento de envelhecimento cognitivo de um indivíduo sem demência que precisa do mesmo (por exemplo, com envelhecimento cognitivo), sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, uma quantidade de vitamina B12 e colina, conforme definido aqui. Como outro exemplo, a presente divulgação fornece um método para evitar o envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência em risco da mesma (por exemplo, um indivíduo adulto ou idoso, mas ainda não apresentando envelhecimento cognitivo), sendo que o mé
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18/29 todo compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, uma quantidade de vitamina B12 e colina, conforme definido aqui. Como ainda outro exemplo, a presente divulgação fornece um método para melhorar a capacidade cognitiva em indivíduos sem demência (por exemplo, um indivíduo que precisa do mesmo), sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, uma quantidade de vitamina B12 e colina, conforme definido aqui.
[0051] Um indivíduo sem demência tem uma Avaliação Clínica de Demência (ACD) de até 0,5. A ACD mede a intensidade de demência e é uma classificação global de demência com escores na faixa de 0 a 3 (0, 0,5, 1, 2 e 3) classificados por uma entrevista semiestruturada de entrevistador e informante. Hughes et al., Br. J. Psychiatry 140:56672 (1982). Um clínico sintetiza as capacidades cognitivas e funcionais com base em seis domínios, incluindo memória, orientação, discernimento e resolução de problemas, assuntos comunitários, domésticos e hobbies e cuidados pessoais. A escala tem uma boa confiabilidade entre avaliadores.
[0052] O indivíduo sem demência não tem doença de Alzheimer, demência vascular, demência do corpo de Lewy ou demência frontotemporal. Em algumas modalidades, o indivíduo sem demência é um indivíduo com envelhecimento saudável. Em outras modalidades, o indivíduo sem demência tem um fenótipo associado ao comprometimento cognitivo relacionado à idade. Por exemplo, quando comparado a um indivíduo de controle não possuindo o fenótipo, o indivíduo sem demência pode ter um fenótipo que inclui um ou mais dentre uma diminuição na capacidade de se recordar, perda de memória de curto
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19/29 prazo, diminuição na taxa de aprendizado, diminuição na capacidade de aprendizagem, diminuição na capacidade de solução de problemas, diminuição no nível de atenção, diminuição no desempenho de motor ou confusão aumentada.
[0053] Um exemplo não limitador de um indivíduo sem demência em risco de não envelhecimento cognitivo é um ser humano com reclamações espontâneas de memória mas que apresentam um escore do Mini eExame do Estado Mental (MEEM) de pelo menos 24 e com independência em atividades diárias básicas, como mostrado por um escore de Atividades da Vida Diária (AVD) de pelo menos 4. Um escore do MEEM, para os fins da presente revelação, podem ser, por exemplo, de 24 a 30, com mais preferência, de 26 a 30.
[0054] O MEEM é um exame de estado mental muito breve e facilmente administrado/executado que provou ser um instrumento altamente confiável e válido para detectar e rastrear a progressão do comprometimento cognitivo associado a doenças neurodegenerativas. O MEEM é uma escala completamente estruturada que consiste em 30 pontos agrupados em sete categorias: orientação de localização (estado, condado, cidade, hospital e andar), orientação no tempo (ano, estação, mês, dia e data), registro (repetir imediatamente três palavras), atenção e concentração (subtrair 7 em série, começando com 100, ou, alternativamente, soletrar a palavra mundo de frente para trás), recordar (relembrar as três palavras repetidas anteriormente), itens de linguagem (nomear dois itens, repetir uma frase, ler alto e entender uma frase, escrever uma frase e seguir um comando de três etapas) e visual (copiar um design). Folstein et al., J. Psychiat. Res. 12:189-198 (1975).
[0055] O MEEM é pontuado em termos do número de itens concluídos corretamente; os escores mais baixos indicam um desempenho mais baixo e maior comprometimento cognitivo. O escore total pode
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20/29 variar de 0 a 30.
[0056] A AVD é uma medida de escala de atividades da vida diária com base em informante amplamente usada para avaliar as atividades da vida diária em pessoas com e sem Alzheimer. O instrumento avalia a capacidade em uma ampla gama de desempenhos. A AVD mostrou sensibilidade à alteração entre indivíduos com comprometimento moderado em comparação com controles sem comprometimento e pode capturar alterações funcionais. Galasko et al., Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 11 Suppl. 2:S33-9 (1997).
[0057] Conforme observado anteriormente aqui, evidência considerável sugere que a manutenção da saúde cerebral e a prevenção de declínio cognitivo com a idade avançada podem evitar ou retardar o desenvolvimento de demência. Portanto, os métodos aqui divulgados que tratam ou previnem o envelhecimento cognitivo também podem, por fim, evitar demência como a doença de Alzheimer. Consequentemente, outro aspecto da presente divulgação é um método para prevenir a demência em um indivíduo em risco da mesma. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição aqui divulgada. A demência que é evitada pode ser selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência frontotemporal e combinações das mesmas. Os métodos compreendem, de preferência, a administração de composições conforme aqui descritas.
[0058] Em uma modalidade, o indivíduo tem um baixo nível basal de DHA (índice de ômega 3 nos eritrócitos < 4,8%). Em uma modalidade, o indivíduo tem uma Avaliação Clínica da Demência (ACD) basal de 0,5. Em uma modalidade, o indivíduo tem um nível de homocisteína plasmática basal elevado. ~Como usado aqui, um nível de homocisteína plasmática elevado é um nível de homocisteína plasmática de ao menos 12 pmol/L. Em outra modalidade, o indivíduo tem um
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21/29 escore de risco de CAIDE (Fatores de Risco Cardiovascular, Envelhecimento e Demência) basal de 10 a 15. Em ainda outra modalidade, o indivíduo é positivo para amiloide em tomografias por PET para amiloide no nível basal. Em ainda outra modalidade, o indivíduo tem um genótipo que indica o risco de declínio cognitivo (por exemplo, genótipo apolipoproteína E (APOE)).
[0059] Uma dose diária da composição pode fornecer de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12. Essas dosagens podem incluir, de preferência, uma dose diária de cerca de 10, 20, 30, ou 40 vezes a DDR da vitamina B12 por dia. De preferência, a dose diária fornece de 10 a 40, com mais preferência, de 10 a 30 ou, com mais preferência ainda, de 10 a 25 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, com a máxima preferência cerca de 12 a 21 vezes a DDR de vitamina B12 por dia. Além disso, nesse sentido, a DDR de vitamina B12 nos EUA é de 2,4 microgramas por dia para seres humanos com 14 anos ou mais de idade, então tais indivíduos podem receber uma dose diária da composição que fornece de cerca 0,002 mg a cerca de 0,4 mg de vitamina B12 por dia, de preferência, de 0,02 a 0,07 mg de vitamina B12 por dia e, com mais preferência, de 0,03 a 0,05 mg de vitamina B12 por dia.
[0060] Além disso, a composição pode ser administrada ao indivíduo em uma dose diária que fornece de 5,5 mg/dia a 5.500 mg/dia de colina, de preferência de 85 mg/dia a 3.500 mg/dia de colina. Como definido anteriormente, a composição pode ser administrada ao indivíduo em uma dose diária que fornece de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina, por exemplo, de 0,15 a 6,0 vezes a DDR de colina. Nesse sentido, a DDR de colina é de 550 mg/dia.
[0061] Em várias modalidades, o ácido graxo ômega 3 tem de 1 a 50%, em peso, da composição, de preferência, de 1 a 30%, em peso,
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22/29 da composição e, com a máxima preferência, de 1 a 15%, em peso, da composição. De preferência, o ácido graxo omega 3 compreende ao menos um dentre ácido eicosapentaenoico (EPA) ou ácido docosaexaenoico (DHA) e, com mais preferência, compreende tanto EPA quanto DHA, cada uma dos quais tem propriedades anti-inflamatórias. Uma dose diária da composição fornece, de preferência, de 0,5 g a 1,0 g de DHA por dia e/ou de 0,5 g a 1,0 g de EPA por dia, com mais preferência, de 0,7 g a 1,0 g de DHA por dia e/ou de 0,6 mg a 0,75 g de EPA por dia e, com a máxima preferência, cerca de 770 mg de DHA por dia e/ou cerca de 700 mg de EPA por dia.
[0062] O ácido graxo ômega 3 pode compreender uma mistura de uma ou mais fontes de ácidos graxos ômega 3 e cada uma dentre a uma ou mais fontes de ácidos graxos ômega 3 pode ser natural (por exemplo, óleo de peixe) ou sintética (isto é, formada através de um processo químico manipulado por um ser humano, em oposição às de origem natural). O termo óleo de peixe significa um extrato gorduroso ou oleoso bruto ou purificado rico em ácidos graxos ômega 3 e obtidos a partir de um animal marinho, por exemplo, um peixe de água fria como, mas não se limitando a, salmão, atum, cavalinha, arenque, robalo, robalo riscado, linguado, bagre e sardinhas, além de tubarão, camarão e mariscos ou qualquer combinação dos mesmos.
[0063] O composto que libera óxido nítrico é qualquer composto ou compostos que causam ou podem resultar na liberação do óxido nítrico em um animal. O composto liberador de óxido nítrico compreende, de preferência, um ou mais dentre arginina, citrulina, ornitina ou um peptídeo ou proteína contendo pelo menos um desses aminoácidos, de preferência, arginina e/ou citrulina, e, com mais preferência ainda, que compreende citrulina, que fornece efeitos benéficos ao sistema cardiovascular, especificamente, em termos de aprimoramento do fluxo sanguíneo, função endotelial e pressão sanguínea. Em várias
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23/29 modalidades, o composto liberador de óxido nítrico tem de 1 a 20%, em peso, da composição, de preferência, de 1 a 15%, em peso, da composição e, com mais preferência, de 1 a 10%, em peso, da composição. Em uma modalidade, uma dose diária da composição fornece de 0,5 g a 10,0 g do composto liberador de óxido nítrico (por exemplo, citrulina) por dia, de preferência, de 1,0 g a 5,0 g por dia, com mais preferência, de 2,0 g a 4,0 g por dia e, com a máxima preferência, cerca de 3,0 g por dia.
[0064] As vitaminas do complexo B podem compreender adicionalmente outras vitaminas do complexo B além da vitamina B12, por exemplo, uma ou mais dentre vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina), vitamina B5 (ácido pantotênico), vitamina B6 (piridoxina), vitamina B7 (biotina) e vitamina B9 (ácido fólico) ou sais, conjugados ou derivados das mesmas que têm atividade de vitamina B. A composição pode compreender de 0,1 a 40 vezes a DDR de uma ou mais dessas vitaminas adicionais do complexo B, de preferência, de 1 a 20 vezes a DDR e, com mais preferência, de 1 a 10 vezes a DDR.
[0065] Em uma modalidade, as vitaminas do complexo B compreendem adicionalmente, ao menos, vitamina B6 além da vitamina B12. Em uma modalidade, as vitaminas do complexo B compreendem adicionalmente, ao menos, vitamina B9 além da vitamina B12. Em uma modalidade preferencial, as vitaminas do complexo B compreendem adicionalmente, ao menos, ambas as vitaminas B6 e vitamina B9, além da vitamina B12. Em uma modalidade da máxima preferência, as vitaminas do complexo B compreendem, ainda, todas as vitaminas B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina), vitamina B5 (ácido pantotênico), vitamina B6 (piridoxina), vitamina B7 (biotina) e vitamina B9 (ácido fólico), além da vitamina B12.
[0066] A composição pode compreender de 0,1 a 40 vezes a DDR
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24/29 de vitamina B6 e/ou de vitamina B9, de preferência, de 1 a 20 vezes a DDR e, com mais preferência, de 1 a 10 vezes a DDR. Por exemplo, uma dose diária da composição pode fornecer de 15 mg a 25 mg de vitamina B6 por dia, de preferência, de 15 mg a 20 mg de vitamina B6 por dia, com a máxima preferência, cerca de 18 mg de vitamina B6 por dia. Uma dose diária da composição pode fornecer de 0,1 mg a 1,0 mg de vitamina B9 por dia, de preferência, de 0,3 mg a 0,8 mg de vitamina B9 por dia, com a máxima preferência, cerca de 0,4 mg de vitamina B9 por dia. Cada uma das vitaminas B6, B9 e B12 tem a capacidade de diminuir os níveis plasmáticos de homocisteína.
[0067] Em algumas modalidades, a composição pode compreender adicionalmente um ou mais antioxidantes, além de colina, para proteger contra danos por oxidação e danos induzidos por inflamação. Exemplos não limitadores de antioxidantes adequados incluem vitamina C, vitamina D, vitamina E, selênio e combinações dos mesmos. A composição pode compreender de 0,0001%, em peso, a 25%, em peso, do antioxidante, se presente; de preferência, de 0,0001%, em peso, a cerca de 15%, em peso; com mais preferência, de 0,001%, em peso, a 5%, em peso; e, com a máxima preferência, de 0,001%, em peso, a 2%, em peso.
[0068] Em algumas modalidades, a composição é uma composição alimentícia para um ser humano e/ou animal de estimação, como um indivíduo de companhia. A composição alimentícia pode compreender uma ou mais substâncias adicionais, como um mineral, outra vitamina, um sal, ou um aditivo funcional como flavorizante, um corante, um emulsificante, ou um composto antimicrobiano ou outro conservante. Exemplos não limitadores de minerais adequados incluem cálcio, fósforo, potássio, sódio, ferro, cloreto, boro, cobre, zinco, magnésio, manganês e iodo. Alguns exemplos não limitadores de vitaminas adicionais adequadas incluem vitaminas solúveis em gordura, como A,
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D, E e K.
[0069] Em outra modalidade, a composição é uma composição farmacêutica que compreende um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Genericamente, as composições farmacêuticas são preparadas se misturando o ácido graxo ômega 3, o composto liberador de óxido nítrico, a vitamina B12 e colina, conforme definido aqui, com um ou mais dentre um excipiente, um tampão, um aglutinante, um plastificante, um corante, um diluente, um agente de compressão, um lubrificante, um flavorizante ou um agente umectante.
[0070] A composição pode ter um efeito agudo que pode ser observado em menos de um mês. Adicional ou alternativamente, a composição pode ter um efeito a longo prazo e, dessa forma, várias modalidades compreendem a administração da composição ao indivíduo (por exemplo, por via oral) durante um período de tempo de pelo menos um mês; de preferência ao menos dois meses, com mais preferência ao menos três, quatro, cinco ou seis meses; com a máxima preferência, durante ao menos um ano. Durante o período de tempo, a composição pode ser administrada ao indivíduo ao menos um dia por semana; de preferência ao menos dois dias por semana, com mais preferência ao menos três, quatro, cinco ou seis dias por semana; com a máxima preferência, sete dias por semana. A composição pode ser administrada em uma dose única por dia ou em múltiplas doses separadas por dia.
[0071] Qualquer uma das modalidades, conforme aqui definidas, particularmente, os ingredientes das composições descritas, podem ser combinadas entre si, a menos que descrito de outro modo. Isso também se aplica em relação às características e aos benefícios dos métodos e tratamentos aqui definidos que empregam tais composições.
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Exemplos
Exemplo 1 [0072] O seguinte exemplo não limitador é ilustrativo de composições para atenuar o envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência, em modalidades fornecidas pela presente revelação.
Ingrediente Dose/dia
DHA 770 mg
EPA 700 mg
Vitamina B1 (tiamina) 50 mg
Vitamina B2 (riboflavina) 15 mg
Vitamina B3 (niacina) 25 mg
Vitamina B5 (ácido pantotênico) 23 mg
Vitamina B6 (piridoxina) 18 mg
Vitamina B7 (biotina) 0,15 mg
Vitamina B9 (ácido fólico anidro) 0,4 mg
Vitamina B12 (cobalamina) cerca de 0,03 a 0,05 mg
Vitamina C 500 mg
Vitamina D 0,015 mg
Vitamina E 82,6 mg
Selênio 0,08 mg
Citrulina 3.000 mg
Bitartarato de colina 85 mg
Exemplo 2 - Manutenção ou aumento da funcionalidade neuronal [0073] O exemplo não limitador a seguir é um exemplo experimental que sustenta o uso das composições aqui definidas para manter a funcionalidade neuronal de neurônios derivados de células-tronco pluripotentes humanas induzidas cultivadas.
Neurônios e reaqentes moleculares [0074] Neurônios derivados de células-tronco pluripotentes humanas induzidas e os meios de crescimento associados foram adquiridos junto à Cellular Dynamics International. Para medir a funcionalidade neuronal usamos a tecnologia da Maestro da Axion BioSystems (MEA), uma plataforma não invasiva sem marcador que mede a atividade elétrica. Os neurônios foram cultivados em uma placa MEA de 48 poços (Axion BioSystems M768-KAP-48) de acordo com o protocolo do fabricante (Cellular Dynamics International). Os neurônios foram
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27/29 inoculados em placa a uma densidade de 100.000 a 120.000 células/por poço, que foram revestidos com PLO/laminina de acordo com o protocolo do fabricante e mantidos em uma incubadora (37°C, 5% CO2). 50% dos meios de manutenção foram trocados duas vezes por semana.
[0075] Duas semanas após a inoculação em placa, os meios foram completamente trocados e a atividade neuronal foi medida durante 15 minutos (basal). Em seguida, 0 meio foi fortificado com: DHA+EPA, (1,5 μΜ cada); B6+B9,(20 μΜ e 10 μΜ); B12, (0,005 μΜ); citrulina, (15 μΜ); colina, (30 μΜ); T9 contendo tratamento de controle DHA+EPA+B6+B9+B12+citrulina+colina, (15 μΜ, 15 μΜ, 20 μΜ, 10 μΜ, 0,005 μΜ, 15 μΜ, 30 μΜ) (somente meios). Ο registro pósaplicação foi realizado 1,2, 4 e 24 horas durante 15 minutos.
[0076] A análise dos dados é realizada usando-se 0 software Axis (Axion BioSystems) de acordo com procedimentos padrão.
[0077] Os dados são apresentados como raiz quadrada de contagens de pico ±SEM, N=6 na Figura 1. A significância estatística foi calculada com 0 uso de ANOVA bicaudal seguido de teste de comparação múltipla de Tukey. P menor que 0,05 foi considerado significativo.
[0078] Como pode ser visto na Figura 1, 0 tratamento T9 mostra atividade neuronal significativamente maior no ponto no tempo 1, 4 e 24 horas em comparação com outros tratamentos e controle. * = p<0,05.
Exemplo 3 - Redução dos sinais inflamatórios [0079] O exemplo não limitador a seguir é um exemplo experimental que sustenta 0 uso da composição inventiva para reduzir os sinais inflamatórios em astrócitos derivados de células-tronco pluripotentes humanas induzidas cultivadas.
Astrócitos e reagentes moleculares [0080] Astrócitos derivados de células-tronco pluripotentes huma
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28/29 nas induzidas e os meios de crescimento associados foram adquiridos junto à Cellular Dynamics International. Os astrócitos foram cultivados de acordo com o protocolo do fabricante (Cellular Dynamics International). Os astrócitos foram inoculados em placa a uma densidade de 40.000 a 55.000 células/cm2 em recipientes de cultura (placas plásticas de 6 poços, Greiner), que foram revestidas com PLO/laminina de acordo com o protocolo do fabricante e mantidos em uma incubadora (37°C, 5% CO2).
[0081] Os meios de inoculação em placa por uma semana foram completamente trocados e substituídos por meios fortificados com: DHA+EPA, (1,5 μΜ cada); B6+B9,(20 μΜ e 10 μΜ); B12, (0,005 μΜ); citrulina, (15 μΜ); colina, (30 μΜ); T9 contendo tratamento de controle DHA+EPA+B6+B9+B12+citrulina+colina, (15 μΜ, 15 μΜ, 20 μΜ, 10 μΜ, 0,005 μΜ, 15 μΜ, 30 μΜ) (somente meios).
[0082] Após 24 horas, as células foram coletadas e 0 grânulo de célula foi processado usando-se 0 Kit de Matriz de Citocina Proteome Profiler Human XL (R&D Systems; ARY022B) e a quimioluminescência foi medida pelo sistema Licor.
[0083] Os dados são apresentados como gráficos de barra ±SEM. A significância estatística foi calculada com 0 uso de ANOVA unicaudal seguido de teste de comparação múltipla de Tukey. P menor que 0,05 foi considerado significativo.
[0084] A Figura 2 representa a quantificação dos dados referentes a astrócitos humanos tratados por 24 horas com respectivos compostos conforme descrito acima. No eixo geométrico X estão os tratamentos individuais e no eixo geométrico Y está a quimioluminescência. No lado esquerdo, há 0 efeito do tratamento mediante as moléculas próinflamatórias IFNy e VCAM-1.
[0085] O tratamento T9 reduz significativamente a quantidade de IFNy e VCAM-1 após 0 tratamento por 24 horas. *** = p<0,001. Os re
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29/29 sultados são mostrados na Figura 2.
[0086] Deve-se entender que várias alterações e modificações às presentes modalidades preferenciais aqui descritas ficarão evidentes aos versados na técnica. Tais alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do âmbito do assunto em questão e sem que se diminua suas vantagens pretendidas. Pretende-se, portanto, que tais alterações e modificações sejam abrangidas pelas reivindicações em anexo.

Claims (42)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para atenuação, tratamento ou prevenção do envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência que precisa do mesmo ou em risco de demência, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina.
  2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina.
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de a dose diária fornecer cerca de 10 a 30 vezes a DDR de vitamina B12 por dia, de preferência, de 15 a 25 vezes a DDR de vitamina B12 por dia.
  4. 4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de o indivíduo ser um adulto mais velho.
  5. 5. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de o indivíduo ser um ser humano idoso.
  6. 6. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a
    3, caracterizado pelo fato de o indivíduo ser um animal de estimação.
  7. 7. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a
    6, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada por via oral ao indivíduo durante ao menos um mês.
  8. 8. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a
    7, caracterizado pelo fato de o composto liberador de óxido nítrico compreender citrulina.
  9. 9. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a
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    2/7
    8, caracterizado pelo fato de o ácido graxo ômega 3 compreender um ácido graxo selecionado do grupo que consiste em ácido docosaexaenoico, ácido eicosapentaenoico e misturas dos mesmos.
  10. 10. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de a composição compreender uma ou mais vitaminas do complexo B adicionais selecionadas do grupo que consiste em vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B7 e vitamina B9.
  11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de uma ou mais vitaminas do complexo B compreenderem ao menos vitamina B6.
  12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de uma ou mais vitaminas do complexo B compreenderem ao menos vitamina B9.
  13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de uma ou mais vitaminas do complexo B compreenderem ao menos vitamina B6 e vitamina B9.
  14. 14. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de a composição compreender um ou mais antioxidantes adicionais selecionados do grupo que consiste em vitamina C, vitamina D, vitamina E e selênio.
  15. 15. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de o indivíduo ter um DHA basal baixo.
  16. 16. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de o indivíduo ter uma avaliação clínica de demência (ACD) basal de 0,5.
  17. 17. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de o indivíduo ter um nível de homocisteína plasmática basal baixo de ao menos 12 pmol/L.
  18. 18. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1
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    3/7 a 15, caracterizado pelo fato de o indivíduo ter um escore de risco em Fatores de Risco Cardiovascular, Envelhecimento e Demência (CAIDE) basal de 10 a 15.
  19. 19. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de o indivíduo ser positivo para amiloide em tomografias por PET para amiloide basal.
  20. 20. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de o indivíduo ter um genótipo que indica risco de declínio cognitivo.
  21. 21. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de a administração levar a um aprimoramento da fluidez neuronal, estimulação da plasticidade e atividade neurais, aprimoramento do potencial anti-inflamatório, sustentação ou manutenção do desempenho cognitivo, sustentação ou manutenção do desempenho cerebral, redução do envelhecimento do cérebro, sustentação de uma mente ativa e aptidão cerebral, sustentação ou manutenção de um cérebro saudável, melhora da memória, aprimoramento das funções executivas, aprimoramento da atenção, manutenção da saúde cognitiva, manutenção da saúde celular cerebral.
  22. 22. Método para atenuação, tratamento ou prevenção do envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência que precisa do mesmo ou em risco de demência, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina.
  23. 23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomenda
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    4/7 da (DDR) de colina.
  24. 24. Método para obter um ou mais dos benefícios selecionados do grupo que consiste em diminuir a atrofia cerebral, aumentar ou manter o número de sinapses, aumentar ou manter a fagocitose de β-amiloide e diminuir a neuroinflamação em um indivíduo sem demência que precisa do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina.
  25. 25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina.
  26. 26. Método, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada em uma dose diária que fornece de cerca de 10 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a DDR da vitamina B12 por dia, de preferência de 10 a 30 vezes a DDR da vitamina B12, com mais preferência de 10 a 25 vezes a DDR da vitamina B12 por dia, com a máxima preferência de 12 a 21 vezes a DDR da vitamina B12.
  27. 27. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações de 24 a 26, caracterizado pelo fato de o composto liberador de óxido nítrico compreender citrulina, e o ácido graxo ômega 3 compreender um ácido graxo selecionado do grupo que consiste em ácido docosaexaenoico, ácido eicosapentaenoico e misturas dos mesmos.
  28. 28. Composição, caracterizada pelo fato de compreender uma combinação de um ácido graxo ômega 3, um composto liberador
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    5/7 de óxido nítrico, vitamina B12 e colina, sendo que a composição compreende a combinação em uma quantidade eficaz para atenuar o envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência.
  29. 29. Composição, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de a composição fornecer de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina.
  30. 30. Composição, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizada pelo fato de ser um produto alimentício que compreende um componente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato, gordura e combinações dos mesmos.
  31. 31. Composição, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizada pelo fato de ser uma composição farmacêutica que compreende um componente selecionado do grupo que consiste em veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  32. 32. Composição, de acordo com quaisquer das reivindicações de 28 a 31, caracterizada pelo fato de ser para uso na atenuação, tratamento ou prevenção do envelhecimento cognitivo de um indivíduo sem demência que precisa do mesmo ou em risco de demência.
  33. 33. Composição, de acordo com quaisquer das reivindicações de 28 a 32, caracterizada pelo fato de ser para uso em um aprimoramento da fluidez neuronal, estimulação da plasticidade e atividade neurais, aprimoramento do potencial anti-inflamatório, sustentação ou manutenção do desempenho cognitivo, sustentação ou manutenção do desempenho cerebral, redução do envelhecimento do cérebro, sustentação de uma mente ativa e aptidão cerebral, sustentação ou manutenção de um cérebro saudável, melhora da memória, aprimoramento das funções executivas, aprimoramento da atenção, manutenção da saúde cognitiva, manutenção da saúde celular cerebral.
  34. 34. Método para fabricação de uma composição alimentícia
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    6/7 para atenuar o envelhecimento cognitivo em um indivíduo sem demência, caracterizado pelo fato de compreender adicionar uma quantidade eficaz de uma combinação de um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina a ao menos um ingrediente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato e gordura.
  35. 35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina.
  36. 36. Método para fabricação de uma composição farmacêutica para atenuar o envelhecimento cognitivo um indivíduo sem demência, caracterizado pelo fato de compreender adicionar uma quantidade eficaz de uma combinação de um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina a ao menos um componente selecionado do grupo que consiste em veículos, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  37. 37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 50 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia, com mais preferência de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina.
  38. 38. Método para prevenir a demência em um indivíduo em risco da mesma, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina.
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    7/7
  39. 39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina.
  40. 40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de a demência que é evitada é selecionada do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência frontotemporal e combinações das mesmas.
  41. 41. Método para melhorar a capacidade cognitiva de um indivíduo sem demência, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um ácido graxo ômega 3, um composto liberador de óxido nítrico, vitamina B12 e colina.
  42. 42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de a composição ser administrada em uma dose diária que fornece de 0,1 a 40 vezes a dose diária recomendada (DDR) de vitamina B12 por dia e de 0,01 a 10,0 vezes a dose diária recomendada (DDR) de colina.
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