BR112016029749B1

BR112016029749B1 - Uso de cinamaldeído e de composto compreendendo zinco na preparação de composições alimentícias

Info

Publication number: BR112016029749B1
Application number: BR112016029749-0A
Authority: BR
Inventors: Stéphanie Michlig Gonzalez; Jenny Meylan Merlini; Susana Camacho; Johannes Le Coutre
Original assignee: Société des Produits Nestlé S.A.
Priority date: 2014-07-18
Filing date: 2015-06-08
Publication date: 2021-10-26
Also published as: AU2015291442B2; CA2951090A1; BR112016029749A8; CN106470691B; US10092028B2; WO2016008642A2; CN106470691A; CA3132696A1; AU2015291442A1; WO2016008642A3; EP3756475A1; US20170164648A1; JP2019142940A; ES2822524T3; JP6869286B2; EP3169170A2; BR112016029749A2; EP3169170B1; JP2017526643A; CA3132696C

Abstract

omposições que compreendem cinamaldeído e zinco e métodos de uso de tais composições. a presente invenção refere-se a composições que compreendem uma quantidade de cinamaldeído que é tolerável para ingestão oral, evitando assim uma sensação desagradável na boca, e que é também tolerável no trato gastrointestinal. a quantidade de cinamaldeído é suplementada por zinco, e a combinação é eficaz para aumentar ao menos um dentre gasto energético, atividade do sistema nervoso simpático, ou oxidação de gordura, em relação a uma composição isenta de cinamaldeído e zinco mas, de outro modo, idêntica. a composição compreendendo a combinação de cinamaldeído e zinco pode ser usada em um método para ajudar no gerenciamento de peso ou para promover a perda de peso, em um método para evitar obesidade ou excesso de peso, e em um método para tratar obesidade ou excesso de peso. em uma modalidade, a composição compreendendo cinamaldeído é administrada a um ser humano. a composição compreendendo cinamaldeído pode ser um medicamento, um produto alimentício ou um suplemento. a composição pode melhorar um ou mais dentre sensibilidade à insulina, tolerância à glicose, desempenho cognitivo, cognição, humor ou memória.

Description

ANTECEDENTES

[0001] A presente revelação se refere, de modo geral, aos métodos e composições que compreendem cinamaldeído e zinco. Mais es-pecificamente, a presente revelação se refere à administração de uma quantidade de cinamaldeído que é adequada para o consumo oral e, em combinação com zinco, aumenta o gasto energético e a oxidação de gordura e/ou melhora um ou mais dentre a sensibilidade à insulina, tolerância à glicose, humor, memória ou cognição.

[0002] Nas últimas décadas, a prevalência da obesidade aumen tou em proporções epidêmicas em todo o mundo. Aproximadamente 1 bilhão de pessoas no mundo estão acima do peso ou são obesas, condições essas que aumentam a mortalidade, a mobilidade e os custos econômicos. A obesidade se desenvolve quando a ingestão de energia é maior que o gasto de energia, sendo o excesso de energia armazenado principalmente como gordura no tecido adiposo. A perda de peso corporal e a prevenção do ganho de peso podem ser conseguidas através da redução da biodisponibilidade ou da ingestão de energia, do aumento do consumo de energia e/ou da redução do armazenamento como gordura.

[0003] Uma pesquisa sobre os mecanismos moleculares subjacentes às sensações pungentes revelou a existência de dois canais de cátions, o TRPV1 (receptor de potencial transitório V1) e o TRPA1 (receptor de potencial transitório A1) que são expressos nas fibras soma- tossensoriais que inervam a cavidade oral. O TRPV1 é o receptor para as sensações de calor e queimação, como capsaicina, o composto picante encontrado nas pimentas chili. O TRPA1 responde ao frio e a compostos pungentes; em concentrações moderadas, os agonistas do TRPA1 apresentam uma sensação de formigamento agradável.

[0004] A capsaicina agonista de TRPV1 é bem conhecida por sua eficiência para, em doses intermediárias e altas (20 mg e mais), aumentar o consumo de energia e a oxidação de gordura. Consulte, por exemplo, Ludy et al., "The effects of hedonically acceptable red pepper doses on thermogenesis and appetite", Physiol. Behav., março 1, 102(3-4): 251-8 (2011). Além disso, a capsaicina é um composto particularmente pungente e tóxico. Os efeitos fisiológicos associados à administração de capsaicina incluem uma sensação de queimação que vai do meio da língua até a garganta, falta de ar, perda dos senti-dos, náusea e vômito espontâneo. Como resultado, apenas quantidades pequenas de capsaicina podem ser administradas sem causar desconforto ao indivíduo. Os produtos alimentícios que contêm cap- saicina não são frequentemente aceitos pelo consumidor porque eles causam uma sensação desagradável na boca. Em particular, os efeitos de queimação são considerados muito desagradáveis e afetam o consumo do produto alimentício.

[0005] Até o momento a capsaicina é o único ingrediente derivado de especiarias que mostra um impacto no metabolismo humano. Por exemplo, um estudo que investigou o efeito da mostarda, da raiz-forte, da pimenta-do-reino e do gengibre sobre o equilíbrio energético e o consumo de alimento não identificou qualquer efeito dessas especiarias em bruto. Gregersen et al., "Acute effects of mustard, horseradish, black pepper and ginger on energy expenditure, appetite, ad libitum energy intake and energy balance in human subjects", Br. J. Nutr., 5:18 (junho de 2012). Entretanto, a dose eficaz de capsaicina é intensa demais para ser incluída em um produto alimentício, devido ao seu sabor picante, ou para ser ingerida, devido à intolerância gastrointestinal.

[0006] O cinamaldeído, um composto derivado de canela, é um aldeído α,β-insaturado que ativa o TRPA1, mas não o TRPV1 ou o TRPM8, com um EC50 de aproximadamente 10 μM. O cinamaldeído interage com o TRPA1 de maneira covalente. O cinamaldeído tem um sabor e odor que menos intenso que a capsaicina. O cinamaldeído é, porém, pungente em concentrações relativamente altas e tem um sa- bor/odor forte de canela.

[0007] Uma outra condição que afeta adversamente alguns indivíduos é que os tecidos de seus corpos não respondem adequadamente à insulina. Os receptores de insulina nos tecidos param de funcionar adequadamente, e as células glicodependentes deixam de reconhecer a presença de insulina. Como resultado, o pâncreas precisa segregar mais insulina para ajudar a glicose a entrar nessas células. O pâncreas tenta acompanhar essa demanda aumentada de insulina produzindo mais. Esse fenômeno é chamado de resistência à insulina (também conhecido como baixa sensibilidade à insulina). Muitas pessoas com resistência à insulina têm altos níveis de glicose e de insulina circulando em seu sangue ao mesmo tempo. Finalmente, o pâncreas não consegue acompanhar a necessidade do corpo por insulina, levando à diabetes tipo II.

[0008] A resistência à insulina e o diabetes tipo II estão associados ao risco aumentado de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, amputação, retinopatia diabética e falência renal. Em casos extremos, a circulação dos membros é afetada, potencialmente exigindo amputação. A perda da audição, da visão e da capacidade cognitiva estão também associadas a essas condições.

[0009] O gerenciamento da resistência à insulina em crianças e adultos é essencialmente baseado em mudanças dietárias e do estilo de vida, incluindo hábitos dietários mais saudáveis e mais exercícios físicos. Essas práticas podem ser muito eficientes para otimizar a sensibilidade à insulina e diminuir a progressão da doença, mas elas são difíceis de aplicar e não são realmente seguidas pela maioria dos pacientes. A diabetes tipo II pode ser tratada com medicamentos que promovem a sensibilidade à insulina, mas sua eficácia em reduzir a taxa de progressão da doença é bem baixa. O tratamento com insulina é necessário durante as fases mais avançadas da doença.

[0010] Produtos contendo ácidos graxos poli-insaturados n-3, fibras, oligossacarídeos e até mesmo probióticos foram propostos como soluções nutricionais para melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir a resistência à insulina. Entretanto, a eficácia dessas intervenções nutricionais é mínima e até mesmo controversa, com estudos que mostram nenhum efeito ou até mesmo efeitos prejudiciais.

[0011] A capsaicina agonista de TRPV1 pode melhorar a sensibilidade à insulina; entretanto, conforme observado acima, a capsaicina é um composto particularmente pungente e tóxico, e a dosagem eficaz da capsaicina é muito intensa para ser incluída em um produto alimentício, devido ao seu sabor picante, ou para ser ingerida, devido à intolerância gastrointestinal.

[0012] Ainda uma outra condição que afeta adversamente alguns indivíduos é a neurotransmissão diminuída, por exemplo baixos níveis de neurotransmissores, como a epinefrina. A neurotransmissão diminuída está conectada a distúrbios de humor, como depressão, distúrbios de ansiedade e maior suscetibilidade ao estresse, e está também conectada à disfunção cognitiva.

[0013] Alimentos ricos em carboidratos são conhecidos por forne cer combustíveis metabólicos importantes para o desempenho físico, mas seus efeitos sobre o desempenho cognitivo e do humor não são muito claros. Entretanto, a irritabilidade e a agressividade são influenciadas por diferenças individuais na liberação de insulina, pela frequência com que as refeições são feitas e pelo efeito dessas refeições nos valores da glicose sanguínea. Benton, "Carbohydrate ingestion, blood glucose and mood", Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 26:293-308 (2002). Além disso, a capacidade de controlar os níveis de glicose sanguínea está relacionada ao humor e à cognição. Por exemplo, em um estudo no qual os participantes foram submetidos a um teste oral de tolerância à glicose e testes cognitivos, o grupo de pessoas com mais idade mostrou que as pessoas com tolerância à glicose menos satisfatória esqueceram mais palavras e tiveram tempos de tomada de decisão mais lentos; e nos participantes com tolerância à glicose insatisfatória, uma tendência de a glicose sanguínea ficar abaixo dos valores de linha de base foi associada a um melhor humor e a uma memória de trabalho mais rápida. Young e Benton, "The nature of the control of blood glucose in those with poorer glucose tolerance influences mood and cognition", Metab. Brain Dis. (26 de março de 2014).

SUMÁRIO

[0014] Os presente inventores identificaram de forma surpreendente e inesperada, uma sinergia entre cinamaldeído e zinco sobre a atividade farmacológica do TRPA1. Usando esta sinergia, a quantidade eficaz de cinamaldeído pode ser diminuída, por suplementação do cinamaldeído com uma quantidade pequena de zinco. A quantidade menor de cinamaldeído pode reduzir o impacto aromático e ainda manter a eficácia da atividade do TRPA1. Além disso, a sinergia requer apenas uma baixa concentração de zinco (<1 μM), o que é vantajoso porque os indivíduos já podem receber zinco através de sua dieta, principalmente se eles consomem suplementos.

[0015] Os presente inventores identificaram uma sinergia entre cinamaldeído e zinco sobre a atividade farmacológica do TRPA1, expressa em um modelo celular. Segundo o melhor conhecimento dos inventores, está é a primeira vez que a sinergia desta combinação foi mostrada. Esta sinergia é significativa porque, em comparação com a capsaicina, o cinamaldeído obtém um impacto significativamente maior sobre o gasto energético e a atividade do sistema nervoso simpático e um efeito equivalente sobre a oxidação de gordura, em um nível de sabor de cinamaldeído que é percebido como significativamente menos intenso que a capsaicina.

[0016] Além disso, sem o desejo de se ater à teoria, os presents inventores acreditam que a ativação sinérgica do TRPA1 pela combinação de cinamaldeído e zinco é eficaz para melhorar um ou mais dentre sensibilidade à insulina, tolerância à glicose, humor, memória ou cognição. Consequentemente, em uma modalidade genérica, a presente revelação fornece um método para a manutenção de peso. O método compreende administrar uma composição que compreende cinamaldeído e zinco a um indivíduo que precisa da mesma.

[0017] Em uma modalidade, o cinamaldeído está presente na composição em uma quantidade que é segura e tolerável para ingestão e, em combinação com o zinco, eficaz para aumentar ao menos uma característica selecionada do grupo que consiste em gasto energético, atividade do sistema nervoso simpático, e oxidação de gordura.

[0018] Em uma modalidade, a composição compreende extrato deóleo essencial de canela que fornece ao menos uma porção do cina- maldeído.

[0019] Em uma modalidade, ao menos uma porção do cinamalde-ído é selecionada do grupo que consiste em cinamaldeído isolado e cinamaldeído sintetizado.

[0020] Em uma outra modalidade, a presente revelação fornece um método para promover a perda de peso. O método compreende administrar uma composição que compreende cinamaldeído e zinco a um indivíduo que precisa da mesma.

[0021] Em uma outra modalidade, a presente revelação fornece um método para evitar a obesidade ou o excesso de peso. O método compreende administrar uma composição que compreende cinamalde- ído e zinco a um indivíduo que está em risco dos mesmos.

[0022] Em uma outra modalidade, a presente revelação fornece um método para tratar obesidade. O método compreende administrar a um indivíduo obeso uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de cinamaldeído e zinco.

[0023] Em uma outra modalidade, a presente revelação fornece uma composição destinada à perda de peso, que compreende cina- maldeído e zinco.

[0024] Em uma modalidade, o cinamaldeído está presente na composição em uma quantidade que é segura e tolerável para ingestão e, em combinação com o zinco, eficaz para aumentar ao menos uma característica selecionada do grupo que consiste em gasto energético, atividade do sistema nervoso simpático, e oxidação de gordura.

[0025] Em uma modalidade, a composição é um produto alimentí cio no qual o cinamaldeído está presente em uma concentração de flavorizante de quantidade de 31,87 ppm (condimentos, saborizantes ("relishes")) e até 6191 ppm (goma de mascar) (Fenaroli's Handbook; Burdock, 2010).

[0026] Em uma modalidade, a composição é um produto alimentício no qual a razão entre cinamaldeído e zinco é 1:0,5 a 1:0,005, de preferência 1:0,03 (em molaridade).

[0027] Em uma modalidade, a composição compreende adicio nalmente um ingrediente adicional em um quantidade terapeuticamen- te eficaz para promover a manutenção do peso ou a perda de peso.

[0028] Em uma outra modalidade, a presente revelação fornece um método para promover a perda de peso. O método compreende administrar uma composição que compreende cinamaldeído e zinco a um indivíduo em um programa de perda de peso.

[0029] Em uma modalidade, o programa de perda de peso é sele- cionado do grupo que consiste em uma dieta com baixo teor de gordura, uma dieta com baixo teor de carboidrato, uma dieta de baixa caloria, uma dieta de muito baixa caloria, um treinamento de resistência, treinamento de força, e combinações dos mesmos.

[0030] Em uma outra modalidade, a presente revelação fornece um método para produzir um produto alimentício destinado à perda de peso. O método compreende adicionar cinamaldeído e zinco e zinco a um componente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato, gordura e combinações dos mesmos.

[0031] Em outra modalidade, a presente revelação fornece um mé todo para melhorar uma característica selecionada do grupo que consiste em resistência à insulina, tolerância à glicose e uma combinação das mesmas. O método compreende administrar uma composição que compreende cinamaldeído e zinco a um indivíduo que precisa da mesma.

[0032] Em uma modalidade, o indivíduo é selecionado do grupo que consiste em um bebê prematuro, um bebê que sofre de restrição de crescimento intrauterino, uma gestante que sofre de diabetes ges- tacional, um ser humano que sofre de resistência à insulina, um ser humano que sofre de intolerância à glicose diminuída e um ser humano que sofre de diabetes tipo II.

[0033] Em uma modalidade, o cinamaldeído está presente na composição em uma quantidade que é segura e tolerável para ingestão e, juntamente com o zinco, é eficaz para melhorar a característica selecionada do grupo que consiste em resistência à insulina, tolerância à glicose e uma combinação das mesmas.

[0034] Em uma modalidade, a composição é um produto alimentício no qual o cinamaldeído está presente em uma concentração flavo- rizante de 31,87 ppm a 6191 ppm.

[0035] Em uma modalidade, a composição compreende extrato de óleo essencial de canela que fornece ao menos uma porção do cina- maldeído.

[0036] Em uma modalidade, ao menos uma porção do cinamalde- ído é selecionada do grupo que consiste em cinamaldeído isolado e cinamaldeído sintetizado.

[0037] Em uma modalidade, a composição é administrada ao indivíduo ao menos uma vez ao dia durante ao menos uma semana.

[0038] Em uma outra modalidade, a presente revelação fornece uma composição que compreende cinamaldeído e zinco. O cinamalde- ído está presente na composição em uma quantidade que é segura e tolerável para ingestão e que, em combinação com zinco, é eficaz para melhorar ao menos uma característica selecionada do grupo que consiste em sensibilidade à insulina e tolerância à glicose.

[0039] Em uma modalidade, a composição é um produto alimentí cio no qual o cinamaldeído está presente em uma concentração flavo- rizante de 31,87 ppm a 6191 ppm.

[0040] Em uma modalidade, a composição é um produto alimentí cio no qual a razão entre cinamaldeído e zinco é de 1:0,5 a 1:0,005.

[0041] Em uma modalidade, a composição é um produto alimentí cio que compreende um componente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato, gordura e combinações dos mesmos.

[0042] Em uma outra modalidade, a presente revelação fornece um método para melhorar um ou mais dentre o desempenho cognitivo, a cognição, o humor ou a memória, que compreende administrar, a um indivíduo que precisa da mesma, uma composição que compreende cinamaldeído e zinco.

[0043] Em uma modalidade, o indivíduo tem uma condição seleci onada do grupo que consiste em declínio cognitivo, transtorno cognitivo leve, demência, distúrbio do humor, perda de memória e combinações dos mesmos.

[0044] Em uma modalidade, a composição é administrada ao indi víduo ao menos uma vez ao dia durante ao menos uma semana.

[0045] Em outra modalidade, a presente revelação fornece um mé todo para produzir um produto alimentício, o método compreendendo adicionar cinamaldeído e zinco a um componente selecionado do grupo que consiste em proteína, carboidrato, gordura e combinações dos mesmos, o cinamaldeído estando presente na composição em uma quantidade que é segura e tolerável para ingestão e, em combinação com o zinco, que é eficaz para melhorar ao menos uma característica selecionada do grupo que consiste em sensibilidade à insulina, tolerância à glicose, desempenho cognitivo, cognição, humor e memória em um indivíduo que consome o produto alimentício.

[0046] Uma vantagem da presente revelação é aumentar o con sumo de energia.

[0047] Uma outra vantagem da presente revelação é aumentar a atividade do sistema nervoso simpático.

[0048] Ainda uma outra vantagem da presente revelação é aumentar a oxidação de gordura.

[0049] Uma outra vantagem adicional da presente revelação é aumentar o consumo de energia, a atividade do sistema nervoso simpático, e a oxidação de gordura com um composto que pode ser usado com facilidade e segurança em produto alimentícios.

[0050] Uma vantagem adicional da presente revelação é aumentar o consumo de energia, a atividade do sistema nervoso simpático, e a oxidação de gordura com um compostos de ocorrência natural que pode ser encontrado em especiarias.

[0051] Uma outra vantagem da presente revelação é aumentar oconsumo de energia, a atividade do sistema nervoso simpático, e a oxidação de gordura com efeitos colaterais toleráveis ou sem efeitos colaterais.

[0052] Uma outra vantagem adicional da presente revelação é ajudar no gerenciamento de peso, promover a perda de peso, e/ou tratar ou evitar obesidade ou excesso de peso.

[0053] Ainda uma outra vantagem da presente revelação é aumen tar o consumo de energia, a atividade dos sistema nervoso simpático, e a oxidação de gordura com um composto que tem maior aceitabilidade, menor pungência, e melhor tolerância no trato gastrointestinal em relação à capsaicina.

[0054] Uma outra vantagem da presente revelação é suplementar o cinamaldeído com zinco de modo que é necessário menos cinamal- deído para aumentar o gasto energético.

[0055] Ainda outra vantagem da presente revelação é melhorar a sensibilidade à insulina e/ou a tolerância à glicose.

[0056] Ainda outra vantagem da presente revelação é melhorar a sensibilidade à insulina e/ou a tolerância à glicose com um composto que pode ser usado de maneira fácil e segura em produtos alimentícios.

[0057] Uma vantagem adicional da presente revelação é melhorar a sensibilidade à insulina e/ou a tolerância à glicose com um composto de ocorrência natural que pode ser encontrado em especiarias.

[0058] Outra vantagem da presente revelação é melhorar a sensibilidade à insulina e/ou a tolerância à glicose com efeitos colaterais toleráveis ou sem nenhum efeito colateral.

[0059] Ainda outra vantagem da presente revelação é melhorar a sensibilidade à insulina e/ou a tolerância à glicose com um composto que tem maior aceitabilidade, menor pungência e maior tolerância no trato gastrointestinal em relação à capsaicina.

[0060] Ainda uma outra vantagem da presente revelação é melho rar ao menos um dentre o humor, a memória ou a cognição.

[0061] Ainda uma outra vantagem da presente revelação é melho- rar ao menos um dentre o humor, a memória ou a cognição com um composto que pode ser fácil e seguramente usado em produto alimentícios.

[0062] Uma vantagem adicional da presente revelação é melhorar ao menos um dentre o humor, a memória ou a cognição com um composto de ocorrência natural que pode ser encontrado em especiarias.

[0063] Ainda uma outra vantagem da presente revelação é melho rar ao menos um dentre o humor, a memória ou a cognição com efeitos colaterais toleráveis ou sem nenhum efeito colateral.

[0064] Ainda uma outra vantagem da presente revelação é melho rar ao menos um dentre o humor, a memória ou a cognição com um composto que tem maior aceitabilidade, pungência reduzida e maior tolerância no trato gastrointestinal em relação à capsaicina.

[0065] Características e vantagens adicionais são descritas no presente documento e se tonarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir e das figuras.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0066] A Figura 1 mostra a estrutura química do cinamaldeído.

[0067] A Figura 2 mostra um mecanismo proposto através do qual o cinamaldeído pode aumentar o consumo de energia, a atividade do sistema nervoso simpático, e a oxidação de gordura.

[0068] A Figura 3 mostra um gráfico do consumo de energia como função do tempo decorrido após a ingestão de vários compostos.

[0069] A Figura 4 mostra um gráfico do consumo de energia base ado na AAC (área abaixo da curva) após a ingestão de vários compostos.

[0070] A Figura 5 mostra um gráfico de oxidação de gordura pós-prandial como função do tempo decorrido após a ingestão de vários compostos.

[0071] A Figura 6 mostra um gráfico de oxidação de gordura pós- prandial com base na AAC após a ingestão de vários compostos.

[0072] A Figura 7 mostra um gráfico dos aumentos da temperature nasal que ocorreram após a ingestão de vários compostos.

[0073] A Figura 8 mostra um gráfico e uma tabela com a tempera tura do queixo, em relação à linha de base, como função do tempo decorrido após a ingestão de vários compostos.

[0074] A Figura 9 mostra os resultados do teste de sabor compa rando 4,88 ppm de capsaicina e 350 ppm de cinamaldeído.

[0075] A Figura 10 mostra um gráfico da medição em in vitro da atividade de canais de TRP expressos em células CHO ("Chinese Hamster Ovary Cells") (mediante a medição da concentração de cálcio intracelular com um corante fluorescente.

[0076] A Figura 11 mostra um gráfico da sensibilidade à insulin em camundongos com ingestão crônica de cinamaldeído ou controle.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0077] Todas as porcentagens indicadas no presente document se referem ao peso total da composição, a não ser que indicado em contrário. Quando é feita referência ao pH, os valores correspondem ao pH medido a 25°C com equipamento padrão. Como usadas nesta revelação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem as referências no plural a não ser que o contexto determine claramente o contrário. Como usado aqui, "cerca de" é entendido como se referindo aos números em uma faixa de números, por exemplo a faixa de -10% a +10% do referido número. Além disso, todas as faixas numéricas do presente documento devem ser entendidas com incluindo todos os números inteiros, fracionários ou não fracionários, dentro da faixa. As composições aqui reveladas podem não ter qualquer elemento que não seja especificamente aqui revelado. Dessa forma, uma revelação de uma modalidade usando o termo "que compreende" inclui uma revelação de modalidades "que consistem essencialmente em" e "que consiste em" os componentes mencionados.

[0078] O termo "prevenção" inclui a redução do risco e/ou da severidade de uma condição ou um distúrbio. Os termos "tratamento", "tratar" e "aliviar" incluem tratamento profilático ou preventivo (que evita e/ou desacelera o desenvolvimento de uma condição patológica ou distúrbio alvo) e tratamento curativo, terapêutico ou de modificação de doença, incluindo medidas terapêuticas que curam, desaceleram, retardam os sintomas de, e/ou interrompem a progressão de uma condição ou distúrbio patológico diagnosticado; e tratamento de pacientes sob risco de contrair uma doença ou com suspeita de terem contraído uma doença, assim como pacientes que estão doentes ou foram diag-nosticados com uma doença ou condição médica. O termo não necessariamente sugere que um indivíduo seja tratado até a recuperação total. Os termos "tratamento" e "tratar" referem-se também à manutenção e/ou à promoção da saúde em um indivíduo que não sofre de uma doença, mas que pode ser suscetível ao desenvolvimento de uma condição não saudável. Os termos "tratamento", "tratar" e "aliviar" também têm a intenção de incluir a potencialização ou a melhoria de outro modo de uma ou mais medidas profiláticas ou terapêuticas primárias. Os termos "tratamento", "tratar" e "aliviar" têm a intenção adicional de incluir o gerenciamento dietário de uma doença ou condição ou o gerenciamento dietário de profilaxia ou a prevenção de uma doença ou condição. Um tratamento pode ser relacionado ao paciente ou ao médico.

[0079] Como usado na presente invenção, uma "quantidade eficaz" é uma quantidade que evita uma deficiência, trata uma doença ou condição médica em um indivíduo ou, de modo mais genérico, reduz os sintomas, gerencia a progressão das doenças ou fornece um benefício nutricional, fisiológico ou médico ao indivíduo.

[0080] O termo "animal" inclui, mas não se limita a, mamíferos, o que inclui, mas não se limita a, roedores, mamíferos aquáticos, animais domésticos, como cães e gatos, animais de fazenda, como ovelhas, porcos, vacas e cavalos, e seres humanos. Onde os termos "animal", "mamífero" ou uma forma plural dos mesmos forem usados, estes termos também se aplicam a qualquer animal que é capaz do efeito apresentado ou intencionado a ser apresentado pelo contexto da passagem. Como usado aqui, o termo "paciente" é entendido como incluindo um animal, especialmente um mamífero, e, mais especialmente, um ser humano, que está recebendo ou que está destinado a receber tratamento, conforme "tratamento" é definido na presente invenção. Embora os termos "indivíduo" e "paciente" sejam frequentemente usados na presente invenção para se referirem a um ser humano, a presente revelação não é assim limitada. Consequentemente, os termos "indivíduo" e "paciente" se referem a qualquer animal, mamífero ou ser humano que pode se beneficiar do tratamento.

[0081] O termo "excesso de peso" é definido para um ser humano como um IMC ("índice de massa corporal") entre 25 e 30. O termo "obeso" é definido para um ser humano como um IMC maior que 30. O termo "perda de peso" é uma redução do peso corporal total. A perda de peso pode, por exemplo, se referir à perda da massa corporal total em um esforço para melhorar a forma física, a saúde e/ou a aparência. O termo "gerenciamento do peso" ou "manutenção do peso" se referem à manutenção de um peso corporal total. Por exemplo, o gerenciamento do peso pode se referir a um IMC na faixa de 18,5 a 25 que é considerada normal.

[0082] Como apresentado acima, os presentes inventores consta taram de forma surpreendente e inesperada uma sinergia entre cina- maldeído e zinco sobre a atividade farmacológica do TRPA1. Usando esta sinergia, a quantidade eficaz de cinamaldeído pode ser diminuída, por suplementação do cinamaldeído com uma quantidade pequena de zinco. Consequentemente, ao contrário do cinamaldeído na ausência de zinco, a combinação de cinamaldeído e zino pode afetar o gasto energético, a atividade do sistema nervoso simpático, e a oxidação de gordura em concentrações em alimentos que são seguros toleráveis tanto em sabor/odor/gosto como no trato gastrointestinal. Além disso, a sinergia exige apenas uma concentração baixa de zinco (in vitro <1 μM). Sem se ater à teoria, os inventores acreditam que o cinamaldeído e o zinco estimulam sinergicamente sistema nervoso simpático e, como resultado, a secreção de catecolaminas. O aumento da secreção de catecolaminas melhora a termogênese e a oxidação dos substratos por estímulo [dos receptores] e-adrenérgicos. Vide Figura 2.

[0083] Consequentemente, a composição fornecida pela presente revelação compreende cinamaldeído em uma quantidade que é segura e tolerável por via oral, por exemplo, não causa uma sensação desagradável na boca, e, em combinação com o zinco, também é eficaz para aumentar ao menos um dentre o gasto energético, a atividade do sistema nervoso simpático, ou a oxidação de gordura, em relação a uma composição, que de outro modo é idêntica, isenta de cinamaldeí- do e zinco. A composição pode ser administrada a um indivíduo ao menos uma vez ao dia durante ao menos uma semana, de preferência, durante ao menos um mês.

[0084] O cinamaldeído está disponível comercialmente. O cina- maldeído na composição pode ser fornecido em um extrato de óleo essencial de canela, por exemplo um extrato da destilação a vapor do óleo da casca de canela; pode ser cinamaldeído isolado, por exemplo isolado do óleo essencial de canela; ou pode ser cinamaldeído sintetizado, por exemplo o produto da condensação aldólica de benzaldeído e acetaldeído. A concentração de cinamaldeído na composição é, de preferência, em uma concentração de flavorizante de 31,87 ppm (con- dimentos, saborizantes) e até 6191 ppm (goma de mascar) (Fenaroli's Handbook; Burdock, 2010). Em uma modalidade, o cinamaldeído está presente na composição em uma quantidade de 100,0 ppm ou menos.

[0085] Como exemplos não limitadores, o cinamaldeído pode estar presente nas seguintes composição do seguinte modo: bebida alcoólica: até 498,8 ppm, como cerca de 435,6 ppm produto cozido: até 367,4 ppm, como cerca de 273,8 ppm goma de mascar: até 6191,0 ppm, como cerca de 1533,0 ppm condimento ou saborizante: até 31,87 ppm, como cerca de 17,48 ppm produto lácteo congelado: até 77,96 ppm, como cerca de 72,98 ppm gelo de fruta: até 900,0 ppm, como cerca de 900,0 ppm gelatina ou pudim: até 109,4 ppm, como cerca de 100,3 ppm molho de caldo de carne: até 800,0 ppm, como cerca de 640,0 ppm bala dura: até 1003,0 ppm, como cerca de 792,2 ppm produto cárneo: até 39,09 ppm, como cerca de 6,97 ppm bebida não alcoólica: até 67,82 ppm, como cerca de 52,71 ppm bala mole: até 370,0 ppm, como cerca de 370,0 ppm

[0086] Formas preferenciais de zinco incluem cloreto de zinco, sul fato de zinco, lactato de zinco e citrato de zinco. A razão entre cina- maldeído e zinco é, de preferência, 1:0,5 a 1:0,005, com mais preferência 1:0,03 (em molaridade).

[0087] Em uma modalidade, a composição compreendendo cina- maldeído e zinco pode ser usada em um método para auxiliar o gerenciamento de peso o promover a perda de peso. Por exemplo, a com- posição pode ser administrada a um indivíduo, como um mamífero, que está gerenciando seu peso ou que está passando por um programa de perda de peso. O programa de perda de peso pode incluir, por exemplo, uma dieta de perda de peso (por exemplo, uma ou mais dentre uma dieta com baixo teor de gordura, por exemplo, uma dieta com menos de 20% das calorias provenientes de gordura, de preferência, menos de 15% proveniente de gordura; uma dieta com baixo teor de carboidrato, por exemplo, uma dieta com menos de 20% das calorias provenientes de carboidratos; uma dieta de baixa caloria, por exemplo, uma dieta com menos calorias por dia em relação à ingestão anterior individual antes da dieta, ou uma dieta com menos calorias por dia em relação a uma pessoa qualquer com um tipo de corpo similar; ou uma dieta de muito baixa caloria, por exemplo, uma dieta com 3.300 kJ (800 kcal) por dia ou menos). Adicionalmente ou alternativamente, o programa de perda de peso pode incluir um regime de treinamento de perda de peso (por exemplo, treinamento de resistência e/ou de força). Em uma outra modalidade, a composição compreendendo cinamalde- ído e zinco pode ser usada em um método para evitar obesidade ou excesso de peso por administração da composição a um indivíduo que está em risco dos mesmos. Em uma outra modalidade adicional, a composição compreendendo cinamaldeído e zinco pode ser usada em um método para tratar obesidade ou excesso de peso por administração da composição a um indivíduo que precisa da mesma. Em uma modalidade, a composição compreendendo cinamaldeído e zinco é administrada a um mamífero, como um ser humano. A composição pode também compreender um ingrediente adicional para perda de peso.

[0088] Como mostrado na Figura 11, os camundongos alimenta dos cronicamente com uma dieta rica em gorduras contendo 0,2%, em peso, de cinamaldeído tiveram uma maior sensibilidade à insulina em relação aos camundongos alimentados com a mesma dieta rica em gorduras sem o cinamaldeído. Consequentemente, a composição compreende uma quantidade de cinamaldeído que é segura e oralmente tolerável, por exemplo, que não causa uma sensação desagradável na boca e que, juntamente com o zinco, também é eficaz para aumentar a atividade do sistema nervoso simpático em relação a uma composição que de outro modo é idêntica, mas isenta de cinamaldeído e zinco, que pode também aumentar a sensibilidade à insulina e/ou a tolerância à glicose. A composição pode, assim, reduzir a glicemia.

[0089] Em uma modalidade, a composição compreendendo cina- maldeído e zinco pode ser administrada em um método para aumentar a sensibilidade à insulina e/ou a tolerância à glicose em um indivíduo que precisa da mesma. A composição pode ser administrada a um bebê prematuro (uma criança com menos de 12 meses de vida) e/ou que sofre de restrição de crescimento intrauterino (RCIU), uma gestante que sofre de diabetes gestacional; ou a uma criança (de até doze anos de idade), um adolescente (de doze a dezoito anos de idade) ou um adulto (acima de dezoito anos de idade) que sofre de resistência à insulina e/ou de diabetes tipo II, como um animal, como um ser humano. A composição pode reduzir a glicemia melhorando a sensibilidade à insulina e/ou a tolerância à glicose no indivíduo. A composição pode ser administrada ao menos uma vez ao dia por ao menos uma semana, de preferência ao menos um mês e, com mais preferência, ao menos um ano.

[0090] Conforme observado acima, há uma ligação direta entre a tolerância à glicose e o humor, a memória e a cognição. Por exemplo, em um estudo no qual os participantes fizeram um teste oral de tolerância à glicose e testes cognitivos, o grupo com pessoas de mais idade mostrou que as pessoas com tolerância à glicose menos satisfatória esqueceram mais palavras e tiveram tempos de tomada de decisão mais lentos; e nos participantes com tolerância à glicose insatisfatória, uma tendência de a glicose sanguínea ficar abaixo dos valores de linha de base foi associada a um melhor humor e uma memória de trabalho mais rápida. Consulte, por exemplo, Young e Benton (2014). Portanto, sem se ater à teoria, os inventores acreditam que o cinamal- deído e o zinco aumentam a sensibilidade à insulina e/ou a tolerância à glicose de modo sinérgico e podem, assim, melhorar um ou mais dentre o humor, a memória ou a cognição.

[0091] Consequentemente, em uma modalidade, a composição compreendendo cinamaldeído e zinco pode ser administrada em um método para melhorar um ou mais dentre desempenho cognitivo, cognição, humor ou memória em um indivíduo que necessita da mesma. A composição pode tratar ou evitar um ou mais dentre declínio cognitivo, transtorno cognitivo leve, demência, distúrbio do humor ou perda de memória em um indivíduo que tem uma ou mais dessas condições. A composição pode ser administrada ao menos uma vez ao dia por ao menos uma semana, de preferência ao menos um mês e, com mais preferência, ao menos um ano. A composição pode ser administrada a um bebê (uma criança com menos de doze meses de vida), uma criança (de até doze anos de idade), um adolescente (de doze a dezoito anos de idade), um adulto (acima de dezoito anos de idade) ou um idoso (pessoa com mais de dois terços da expectativa de vida média em seu país de origem, de preferência, com mais dos primeiros três quartos da expectativa de vida média em seu país de origem; um ser humano idoso é uma pessoa com uma idade cronológica de 65 anos ou mais).

[0092] O desempenho cognitivo pode ser expresso como a habili dade e a velocidade de aprender, a habilidade e a velocidade de resolver problemas intelectuais, a habilidade de formar memórias e se lembrar delas, o tempo de reação e similares. O termo "cognição" é entendido como processos mentais, como compreensão, inferência, tomada de decisão, planejamento, aprendizado, memória, associação, formação de conceitos, linguagem, atenção, percepção, ação, resolução de problemas e imagens mentais. O declínio cognitivo pode se manifestar como memória reduzida; esquecimento; problemas para encontrar palavras ou nomes; e/ou declínio na memória, concentração, capacidade de planejar ou organizar, capacidade de executar tarefas complexas e/ou desempenho cognitivo; e pode resultar da idade, estresse, doença ou outros motivos. O transtorno cognitivo pode se manifestar em uma ou mais dentre perda de memória de curto prazo, ca-pacidade de aprender diminuída, taxa de aprendizado diminuída ou atenção diminuída.

[0093] O termo "humor" se refere a um estado ou uma qualidade de sensação (um estado emocional) em um determinado momento. O humor difere de simples emoções no sentido de que ele é menos específico, menos intenso e tem menos probabilidade de ser acionado por um estímulo ou evento específico. O humor, em geral, tem uma valência positiva ou negativa. Um humor melhorado pode compreender uma ou mais dentre menor nível de ansiedade, menor nível de estresse, maior nível de energia percebido ou um estado emocional mais positivo.

[0094] A composição compreendendo cinamaldeído e zinco pode ser um medicamento, um produto alimentício, um alimento médico, um suplemento nutricional oral, uma composição nutricional, um cosmético oral ou um suplemento para um produto alimentício e é, de preferência, administrada por via oral. Um produto de alimento médico é especificamente formulado e destinado para o gerenciamento dietário de doenças ou condições médicas (por exemplo, para evitar ou tratar doenças ou condições médicas indesejáveis). Um produto de alimento médico pode fornecer nutrição clínica, por exemplo, satisfazendo as necessidades nutricionais específicas de pacientes com uma condição médica ou outras pessoas com necessidades nutricionais específicas. Um produto de alimento médico pode estar na forma de uma refeição completa, como parte de uma refeição, como um aditivo alimentar, ou um pó para dissolução.

[0095] Os termos "produto alimentício", "alimento médico" ou "composição nutricional" incluem qualquer número de ingredientes adicionais opcionais, incluindo aditivos alimentares convencionais, por exemplo uma ou mais proteínas, carboidratos, gorduras, acidulantes, espessantes, tampões ou agentes para ajuste de pH, agentes quelan- tes, corantes, emulsificantes, excipientes, agentes flavorizantes, minerais, agentes osmóticos, um veículo farmaceuticamente aceitável, conservantes, estabilizadores, açúcares, adoçantes, texturizantes e/ou vitaminas. Os ingredientes opcionais podem ser adicionados em qualquer quantidade adequada.

[0096] Um produto alimentício, um alimento médico ou uma com posição nutricional pode estar em qualquer forma oral nutricional, por exemplo, como um bebida saudável, como um bebida pronta, opcionalmente como um refrigerante, incluindo sucos, batidos de leite (ou milk-shakes), bebidas de iogurte, vitaminados ou bebida à base de soja, em um barra, ou dispersado nos alimentos de qualquer tipo, como produtos de padaria, barras de cereal, barras lácteas, petiscos, sopas, cereais matinais, muesli, balas, doces, bolachas, biscoitos, crackers (como crackers de arroz), e produtos lácteos.

[0097] Um suplemento pode estar, por exemplo, em forma de ta bletes, cápsulas, pastilhas ou em forma líquida. O suplemento pode conter, adicionalmente, hidrocoloides protetores (como gomas, proteínas, amidos modificados), aglutinantes, agentes formadores de filme, agentes; materiais de encapsulação, materiais de parede/película, compostos de matriz, revestimentos, emulsificantes, agentes ativos de superfície, agentes solubilizantes (óleos, gorduras, ceras, lecitinas e similares), adsorventes, veículos, cargas, cocompostos, agentes dis- persantes, agentes umectantes, auxiliares de processamento (solventes), agentes de fluxo, agentes de mascaramento de sabor, agentes espessantes, agentes gelificantes e agentes formadores de gel. O suplemento pode também conter aditivos farmaceuticamente convencionais e compostos auxiliares, excipientes e diluentes, incluindo, mas não se limitando a, água, gelatina de qualquer origem, gomas vegetais, lignossulfonato, talco, açúcares, amido, goma arábica, óleos vegetais, poli(glicóis alquilênicos), agentes flavorizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsificantes, tampões, lubrificantes, coloran- tes, agentes umectantes, cargas, e similares.

[0098] O suplemento pode ser adicionado a um produto aceitável ao consumidor como um veículo ou um suporte ingerível. Exemplos não limitadores de tais veículos ou suportes são um produto farmacêutico, uma composição alimentícia, e uma composição alimentícia para animais de estimação. Exemplos não limitadores de tais composições alimentícias e para animais de estimação são leites, iogurtes, coalhadas, queijos, leites fermentados, produtos lácteos fermentados, produtos cereais fermentados, pós lácteos, leite humano, fórmulas pré- termo, fórmulas para bebês, suplementos orais, e alimentos por sonda. Exemplos

[0099] Os exemplos não limitadores a seguir apresentam dados científicos que desenvolvem e apoiam o conceito de administrar a combinação de cinamaldeído e zinco para ativar sinergicamente o TRPA1 para aumentar ao menos um dentre gasto de energia, atividade do sistema nervoso simpático ou oxidação de gordura e/ou para aumentar ao menos um dentre a sensibilidade à insulina, tolerância à glicose, desempenho cognitivo, cognição, humor ou memória, sem conferir um sabor intolerável ou um efeito gastrointestinal.

Exemplo 1

[0100] Indivíduos humanos receberam placebo, um flavorizante refrescante, capsaicina ou cinamaldeído. O consumo de energia foi medido durante os oitenta minutos após a ingestão. A Figura 3 mostra um gráfico de gasto de energia como função do tempo decorrido após a ingestão dos vários compostos. A Figura 4 mostra um gráfico de gasto de energia com base na AAC após a ingestão dos vários compostos. As Figuras 3 e 4 demonstram o aumento do consumo de energia após a ingestão de cinamaldeído em comparação com o placebo.

[0101] A oxidação de gordura pós-prandial foi medida durante os 90 minutos após a ingestão dos vários compostos. A Figura 5 mostra um gráfico da oxidação de gordura pós-prandial como função do tempo decorrido após a ingestão dos vários compostos. A Figura 6 mostra um gráfico de oxidação de gordura pós-prandial com base na AAC após a ingestão de vários compostos. As Figuras 5 e 6 demonstram que a oxidação de gordura pós-prandial é mantida em níveis mais altos após a ingestão de cinamaldeído em comparação com o placebo.

[0102] A temperatura nasal dos indivíduos foi analisada durante os quinze minutos após a ingestão dos vários compostos. A Figura 7 mostra um gráfico dos aumentos da temperatura nasal que ocorreram após a ingestão dos vários compostos. A Figura 7 demonstra que a capsaicina e o cinamaldeído aumentam as temperaturas nasais durante os quinze minutos que se seguiram à ingestão, sugerindo estímulo da mesma trajetória de termorregulação autonômica.

[0103] A temperatura do queixo dos indivíduos foi medida duranteos oitenta minutos que se seguiram a ingestão dos vários compostos. A Figura 8 mostra um gráfico e uma tabela da temperatura do queixo, em relação à linha de base, como função do tempo decorrido após a ingestão dos vários compostos. A Figura 8 demonstra que o cinamal- deído aumenta a temperatura do queixo por um tempo prolongado após a ingestão, indicando um aumento no fluxo sanguíneo, que provável reflete a atividade autonômica simpática.

[0104] Esses resultados indicam que a capsaicina e o cinamaldeí-do podem induzir a mesma resposta de termorregulação autonômica a curto prazo por indução do reflexo vasodilatador nos capilares do nariz. O aumento da atividade simpática identificado por medição da temperatura facial (aumento do fluxo sanguíneo no queixo) pode explicar o aumento do consumo de energia medido por calorimetria indireta.

Exemplo 2

[0105] Indivíduos humanos receberam uma composição compre endendo 4,8 ppm de capsaicina ou 350 ppm de cinamaldeído. A Figura 9 mostra um gráfico dos resultados do teste comparativo de sabor. 87,9% dos participantes atribuíram à capsaicina um grau de intenso a muito intenso, comparado a apenas 20,5% para o cinamaldeído. Para obter um efeito similar sobre a oxidação de gordura de capsaicina e cinamaldeído, a dose de capsaicina é cerca de 1,5 vezes menor que o máximo que pode ser usado como um flavorizante (7 ppm de acordo com o Fenaroli's Handbook (manual de Fenaroli); Burdock, 2010), e a dose de cinamaldeído é cerca de 17,5 vezes menor que o máximo que pode ser usado como um flavorizante (6191,0 ppm de acordo com o manual de Fenaroli; Burdock, 2010).

Exemplo 3

[0106] A atividade in vitro de TRPA1 expressa em células CHO foi medida para cinamaldeído 10 μM e zinco 0,3 μM individualmente, bem como a combinação. Os resultados são mostrados na Figura 10 e mostram um efeito sinérgico quando cinamaldeído e zinco são combinados (Cin+Zinc). C+ representa o controle experimental positivo para este teste e é cinamaldeído a 50 mM que dá uma eficácia máxima de acordo com uma curva dose-resposta.

[0107] Deve-se entender que várias alterações e modificações às presentes modalidades preferenciais aqui descritas ficarão evidentes aos versados na técnica. Tais alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do âmbito do assunto em questão e sem que se diminua suas vantagens pretendidas. Pretende-se, portanto, que tais alterações e modificações sejam abrangidas pelas reivindicações em anexo.

Claims

1. Uso de cinamaldeído e de um composto compreendendo zinco, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição para melhorar uma característica selecionada do grupo que consiste em resistência à insulina, tolerância à glicose, desempenho cognitivo, cognição, humor e memória, sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em cloreto de zinco, sulfato de zinco, lactato de zinco, citrato de zinco e suas misturas, e a composição é um produto alimentício em que a proporção de cinamaldeído:zinco é de 1: 0,5 a 1: 0,005 e o cinamaldeído está presente em uma concentração de aromatizante de 31,87 ppm a 100 ppm.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado do grupo que consiste em um bebê nascido prematuro, um bebê experimentando restrição de crescimento intra-uterino, uma mulher grávida que sofre de diabetes ges- tacional, um humano que sofre resistência à insulina, um humano que sofre de tolerância à glicose prejudicada e um humano que sofre de diabetes tipo II.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cinamaldeído está presente na composição em uma quantidade que é segura e tolerável para ingerir e, em combinação com o zinco, eficaz para melhorar a característica selecionada do grupo que consiste em resistência à insulina, tolerância à glicose e uma combinação dos mesmos.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende extrato de óleo essencial de canela que fornece pelo menos uma porção do cinamaldeído.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma porção do cinamaldeído é selecionada do grupo que consiste em cinamaldeído isolado e cinamaldeído sintetiza- do.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada ao indivíduo pelo menos uma vez por dia durante pelo menos uma semana.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo apresenta uma condição selecionada do grupo que consiste em declínio cognitivo, comprometimento cognitivo leve, demência, um distúrbio de humor, perda de memória e combinações dos mesmos.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a proporção de cinamaldeído:zinco é de 1:0,03.