CN102307464A - 含有硝基脂肪酸的营养制品 - Google Patents

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Abstract

本文提供了活化的脂肪酸、包含活化的脂肪酸的营养制品组合物、使用活化的脂肪酸治疗多种疾病的方法、和制备活化的脂肪酸的方法。

Description

含有硝基脂肪酸的营养制品
相关申请的交叉引用：
本申请要求2008年12月31日提交的标题为“含有硝基脂肪酸的营养制品(Nutraceuticals Containing Nitro Fatty Acids)”的美国临时申请号61/141，844的优先权，其通过引用整体并入本文。
政府利益：不适用
合作研究协议方：不适用
通过引用并入的以光盘递交的材料：不适用
背景技术：
一氧化氮(NO)是一种内源产生的、亲脂的信号传递分子，其已经涉入血管内稳态的维持、氧自由基反应的调节、炎性细胞功能、翻译后蛋白修饰和基因表达的调节。另外，一氧化氮-衍生的物质表现出单独的且独特的药理学性质，具体地可以介导生物分子(例如不饱和脂肪酸)的氧化和硝化。
不同的反应会产生能实现靶分子的协调氧化、亚硝化和硝化的产物。例如，一氧化氮可以与超氧化物(O2 -)反应，产生过氧亚硝酸盐(ONOO-)和它的共轭酸即过氧亚硝酸(ONOOH)，它们中的后者可以经历均裂性断裂，形成二氧化氮(·NO2)和羟自由基(·OH)。在某些情况下，生物条件可以有利于ONOO-与CO2的反应，该反应产生亚硝基过氧碳酸盐(ONOOCO2 -），它通过均裂快速生成·NO2和碳酸(·CO3 -)根，或重排成NO3 -和CO2。在炎症过程中，嗜中性粒细胞髓过氧化物酶和血红素蛋白诸如肌红蛋白和细胞色素c会催化亚硝酸盐(NO2 -)向·NO2的H2O2-依赖性的氧化，导致生物分子氧化和硝化，这受到催化性的血红素蛋白的空间分布的影响。·NO与O2的反应也可以生成可以作为亚硝化和硝化的底物或反应物的产物。例如，·NO和O2的小分子半径、不带电性质和亲脂性在称作“分子透镜”效应的过程中会促进这些物质在生物膜中的浓度。疏水细胞间隔中由·NO和O2溶合作用诱导的浓度的增加会加速·NO与O2的通常缓慢的反应，产生N2O3和N2O4。最后，环境来源也产生·NO2，作为光化学空气污染和烟草烟雾的产物。
NO2对脂肪酸的硝化可以通过几种方法来实现。例如，在基细胞信号传递和组织炎性条件中，·NO2可以与膜和脂蛋白脂质反应。在体内和体外系统中，已经证实，通过从二-烯丙基碳夺取氢，形成亚硝酸和共振-稳定化的二-烯丙基基团，·NO2会启动多不饱和脂肪酸的基团链自动氧化。根据基团环境，脂质基团物质可以与分子氧反应，形成过氧化氢基团，其可以进一步反应，形成过氧化氢脂质，然后形成氧化的脂质。在炎症或缺血过程中，当O2水平较低时，脂质基团可以在甚至更大的程度上与·NO2反应，生成多种硝化产物，包括单独硝化的、硝基羟基-和二硝基-脂肪酸加合物。通过氢夺取、跨双键直接添加·NO2、或二者，可以产生这些产物，且在某些情况下，这样的反应可以继之以形成的中间产物的进一步反应。氢夺取造成双键的重排，形成共轭二烯烃；但是，·NO2的添加维持甲烯-间断的二烯烃构型，产生单独硝化的多不饱和脂肪酸。
多不饱和脂肪酸与酸化的亚硝酸盐(HNO2)的反应可以产生复杂的产物混合物，其与通过与·NO2直接反应形成的那些类似，包括维持二-烯丙基键排列的单独硝化产物的形成。NO2 -的酸化可以产生不稳定的物质HNO2，其与次级产物处于平衡中，所述次级产物包括N2O3、·NO和·NO2，它们都可以参与硝化反应。该途径作为脂肪酸硝化机制的相关性，得到其中NO2 -被暴露于低pH(例如，＜pH 4.0)的生理和病理条件所例证。这可以想象地发生在胃隔室(在内体或吞噬溶酶体酸化之后)或在缺血后再灌注以后的组织中。
已经证实，硝化的亚油酸(LNO2)会表现出稳健的细胞信号传递活性，其在性质上通常是抗炎的。合成的LNO2可以通过cAMP-依赖性的机制抑制人血小板功能，并通过非-cAMP、非-cGMP-依赖性的机制抑制嗜中性粒细胞O2 -产生、钙流入、弹性蛋白酶释放、CD11b表达和去粒。LNO2也可以部分地通过cGMP-依赖性的机制诱导血管松弛。总之，从合成的脂肪酸衍生出的这些数据推断出，脂肪酸的硝基衍生物(NO2-FA)代表脂质-衍生的信号传递介质的新颖类别。迄今为止，硝化的脂肪酸的临床检测和结构表征中的不足已经有限地将NO2-FA衍生物定义为生物学上有关的脂质信号传递介质，其集中在·NO和氧化的脂质信号传递途径。
发明内容：
本文呈现的本发明的实施方案涉及营养或饮食添加物、局部制剂(诸如油膏剂和洗剂)和包含一种或多种活化的脂肪酸(例如硝基脂肪酸)的其它营养制品组合物。
在有些实施方案中，所述营养制品添加物和局部制剂可以包括除了硝基脂肪酸以外的一种或多种营养制品，诸如一种或多种维生素、一种或多种矿物质、植物提取物或油、米糠油、酶处理过的稳定化的米糠、米糠油的溶解级分和它们的衍生物、葡糖胺衍生物、甲磺酰基甲烷、丝兰浓缩物、葡萄籽提取物、β-胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参、绿茶提取物和紫锥花。活化的脂肪酸可以分离自天然来源，或使用从天然来源(诸如鱼油或植物油)衍生出的脂肪酸制备，且可以衍生自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、亚油酸、α-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或它们的衍生物或组合。在具体的实施方案中，所述营养制品可以另外包括未硝化的脂肪酸。在某些实施方案中，且对于饮食和营养添加物实施方案，营养制品可以提供为凝胶胶囊，且在具体实施方案中，可以提供为调味的凝胶胶囊。在有些实施方案中，所述营养添加物可以是食物添加剂。
对于局部制剂，所述组合物可以包括皮肤病学上可接受的媒介物，且在某些实施方案中，其它营养制品例如透明质酸、硫酸软骨素、胶原、葡糖胺、硫酸角质素、硫酸皮肤素、维生素C、维生素E、维生素D、绿茶提取物、乳木果油、葡萄籽提取物、芦荟提取物或其混合物。
有些实施方案涉及饮食添加物，其包含富含一种或多种活化的脂肪酸的脂肪酸组分和营养制品学上可接受的赋形剂。在有些实施方案中，所述活化的脂肪酸可以源自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸及其组合。在其它实施方案中，所述活化的脂肪酸可以是硝基-脂肪酸或酮-脂肪酸，且在具体实施方案中，所述活化的脂肪酸可以是硝基-亚油酸、硝基-α-亚油酸、硝基-γ-亚油酸、硝基-油酸、硝基-二十碳五烯酸、硝基-二十二碳六烯酸、酮-亚油酸、酮-α-亚油酸、酮-γ-亚油酸、酮-油酸、酮-二十碳五烯酸、酮-二十二碳六烯酸或它们的衍生物或组合。在其它实施方案中，所述饮食添加物还可以包括下述的一种或多种：亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物。在有些实施方案中，所述饮食添加物可以另外包括一种或多种选自下述的营养制品：维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡、红
Figure BDA0000072488600000041
提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸、及其衍生物。
在某些实施方案中，所述饮食添加物可以是凝胶胶囊，且在有些实施方案中，一种或多种活化的脂肪酸可以是总凝胶胶囊的约5％(按重量计算)至约95％(按重量计算)。
在具体实施方案中，所述饮食添加物可以包括第一脂肪酸组分和第二脂肪酸组分，该第一脂肪酸组分富含一种或多种选自下述的活化的脂肪酸：硝基-亚油酸、酮-亚油酸、硝基-油酸和酮-油酸，且第二脂肪酸组分具有一种或多种选自下述的未活化的脂肪酸：亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物，且在有些实施方案中，所述饮食添加物可以另外包括维生素E或其衍生物。在其它实施方案中，所述饮食添加物可以包括一种或多种次要药剂，包括但不限于维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡、红
Figure BDA0000072488600000042
提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸和它们的衍生物。在有些实施方案中，所述饮食添加物可以包括一种或多种选自下述的次要药剂：甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡和红
Figure BDA0000072488600000051
提取物，且这样的饮食添加物可以配制成促进健康的心脏和循环系统。在其它实施方案中，所述饮食添加物可以包括一种或多种选自下述的次要药剂：维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、白毛茛、缬草、人参和紫锥花，且这样的饮食添加物可以配制成促进健康细胞增殖。在其它实施方案中，所述饮食添加物可以包括一种或多种选自下述的次要药剂：维生素A、维生素C、维生素E和β-胡萝卜素，且这样的饮食添加物可以配制成促进健康眼。在其它实施方案中，所述饮食添加物可以包括一种或多种选自下述的次要药剂：维生素A、维生素C、维生素E、硒、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、麻黄、绿茶提取物和丝兰浓缩物，且这样的饮食添加物可以配制成促进认知健康或配制成神经保护剂。
其它实施方案涉及凝胶胶囊，其包括核心和一个或多个包裹该核心的包衣层，所述核心具有富含一种或多种活化的脂肪酸的脂肪酸组分。在有些实施方案中，所述凝胶胶囊可以被调味，且在具体实施方案中，调味剂可以是选自下述的调味剂：浆果、草莓、巧克力、可可、柠檬、奶油、杏仁、腰果、澳洲坚果、椰子、蓝莓、黑莓、覆盆子、桃子、柠檬、酸橙、薄荷、橙、香蕉、辣椒、胡椒、肉桂和菠萝。在有些实施方案中，一个或多个包衣层中的至少一个可以包括至少一种调味剂，且在其它实施方案中，所述核心可以包括至少一种调味剂。在其它实施方案中，一个或多个包衣层中的至少一个可以是肠溶衣，且在其它实施方案中，所述核心可以另外包括一种或多种选自下述的试剂：增溶剂、稳定剂、着色剂、塑化剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、抗氧化剂或防腐剂。在有些实施方案中，所述核心、一个或多个包衣层中的至少一个或其组合另外包含一种或多种次要药剂。
在某些实施方案中，这样的凝胶胶囊可以配制成包括核心和一个或多个包裹该核心的包衣层，所述核心具有约10mg至约500mg一种或多种活化的脂肪酸和约10mg至约100mg维生素C，且所述核心、一个或多个包衣层中的至少一个或其组合可以包括约0.25％(按重量计算)至约3.0％(按重量计算)的一种或多种调味剂。在其它实施方案中，这样的凝胶胶囊可以配制成包括核心和一个或多个包裹该核心的包衣层，所述核心具有约10mg至约500mg一种或多种活化的脂肪酸和约2mg至约50mg维生素E，且所述核心、一个或多个包衣层中的至少一个或其组合可以包括约0.25％(按重量计算)至约3.0％(按重量计算)的一种或多种调味剂。
其它实施方案涉及制备凝胶胶囊的方法，所述方法包括下述步骤：混合凝胶样品(gelswatch)成分，熔化凝胶样品成分以形成液化的凝胶样品，混合液化的凝胶样品和富含一种或多种活化的脂肪酸的脂肪酸组分，并包裹脂肪酸组分，以形成凝胶胶囊。在有些实施方案中，所述方法可以另外包括，干燥凝胶胶囊，洗涤凝胶胶囊，和包装凝胶胶囊。在某些实施方案中，所述凝胶样品成分可以包括，例如，明胶或明胶代用品、变性淀粉或其它合适的明胶代用品、软化剂、甘油、山梨醇或其它合适的多元醇、调味剂、着色剂、角蛋白及其组合。
其它实施方案涉及通过给个体施用饮食添加物来改善所述个体的健康的方法，所述饮食添加物包括富含一种或多种活化的脂肪酸的脂肪酸组分和营养制品学上可接受的赋形剂。在有些实施方案中，所述饮食添加物可以包括第一脂肪酸组分和第二脂肪酸组分，该第一脂肪酸组分富含一种或多种选自下述的活化的脂肪酸：硝基-亚油酸、酮-亚油酸、硝基-油酸和酮-油酸，且第二脂肪酸组分具有一种或多种选自下述的未活化的脂肪酸：亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物，且在有些实施方案中，所述饮食添加物可以另外包括维生素E或其衍生物。在有些实施方案中，所述饮食添加物可以另外包括一种或多种选自下述的次要药剂：维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡、红
Figure BDA0000072488600000071
提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸和它们的衍生物。在有些实施方案中，所述饮食添加物可以包括一种或多种选自下述的次要药剂：甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡和红
Figure BDA0000072488600000072
提取物，且这样的饮食添加物可以配制成促进健康的心脏和循环系统。在其它实施方案中，所述饮食添加物可以包括一种或多种选自下述的次要药剂：维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、白毛茛、缬草、人参和紫锥花，且这样的饮食添加物可以配制成促进健康细胞增殖。在其它实施方案中，所述饮食添加物可以包括一种或多种选自下述的次要药剂：维生素A、维生素C、维生素E和β-胡萝卜素，且这样的饮食添加物可以配制成促进健康眼。在其它实施方案中，所述饮食添加物可以包括一种或多种选自下述的次要药剂：维生素A、维生素C、维生素E、硒、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、麻黄、绿茶提取物和丝兰浓缩物，且这样的饮食添加物可以配制成促进认知健康或配制成神经保护剂。
本发明的不同实施方案也涉及组合物，所述组合物包含核心和一个或多个包裹该核心的包衣层，所述核心具有一种或多种硝基脂肪酸。在这样的实施方案中，所述一种或多种硝基脂肪酸可以占总凝胶胶囊的约10％(按重量计算)至约95％(按重量计算)。如上所述，所述组合物可以包括一种或多种额外的次要组分，例如，米糠油、酶处理过的稳定化的米糠、米糠油的溶解级分和它们的衍生物、葡糖胺衍生物、甲磺酰基甲烷、丝兰浓缩物、葡萄籽提取物、β-胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参、绿茶提取物和紫锥花。活化的脂肪酸可以源自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、亚油酸、α-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或它们的衍生物或组合，且可以含有未活化的脂肪酸。
这样的组合物可以是凝胶胶囊，且这样的凝胶胶囊可以如下被调味：通过给一个或多个包衣层提供至少一种调味剂，和/或给核心提供至少一种调味剂。所述调味剂可以随实施方案而变化，且可以选自：浆果、草莓、巧克力、可可、柠檬、奶油、杏仁、腰果、澳洲坚果、椰子、蓝莓、黑莓、木莓、桃子、柠檬、酸橙、薄荷、橙子、香蕉、辣椒、胡椒、肉桂和菠萝，且在有些实施方案中，所述凝胶胶囊可以肠溶衣。所述核心可以另外包括其它试剂，诸如增溶剂、稳定剂、着色剂、塑化剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、抗氧化剂、防腐剂或其组合。
在其它实施方案中，所述核心、一个或多个包衣层中的至少一个、或其组合可以另外包括一种或多种次要药剂，例如，抗氧化剂、他汀类、角鲨烯合成抑制剂、基于氮杂环丁酮的化合物、低密度脂蛋白(LDL)分解代谢活化剂、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)拮抗剂或激动剂、抗心律不齐药、非类固醇性抗炎药(NSAID)和它们的营养制品等效物。
本发明的实施方案也包括，通过从鱼油或植物油分离硝基脂肪酸制备硝基-脂肪酸的方法；和如下制备凝胶胶囊的方法：混合凝胶样品成分；熔化凝胶样品成分以形成液化的凝胶样品；混合液化的凝胶样品和硝基脂肪酸；包裹硝基脂肪酸以形成凝胶胶囊；干燥凝胶胶囊；洗涤凝胶胶囊；并包装凝胶胶囊。
制备硝基脂肪酸的其它方法包括下述步骤：使现有的不饱和脂肪酸组合物接触含有硝基的化合物，并使现有的不饱和脂肪酸与含有硝基的化合物反应，以形成硝基脂肪酸。制备凝胶胶囊的方法包括下述步骤：混合凝胶样品成分，熔化凝胶样品成分以形成液化的凝胶样品，混合液化的凝胶样品和硝基脂肪酸，包裹硝基脂肪酸以形成凝胶胶囊，干燥凝胶胶囊，洗涤凝胶胶囊，并包装凝胶胶囊。
制备包含一种或多种活化的脂肪酸的凝胶胶囊的其它方法包括下述步骤：使不饱和脂肪酸接触汞盐和硒化合物；使从步骤1得到的中间体接触吸电子基贡献试剂；使从步骤2得到的中间体与氧化剂反应；混合凝胶样品成分；熔化凝胶样品成分以形成液化的凝胶样品；混合液化的凝胶样品和硝基脂肪酸；包裹硝基脂肪酸以形成凝胶胶囊；干燥凝胶胶囊；洗涤凝胶胶囊；和包装凝胶胶囊。
制备包含一种或多种活化的脂肪酸的凝胶胶囊的其它方法包括下述步骤：在有碱存在下，混合第一组分和第二组分，以形成第一中间体，所述第一组分至少包含在一端具有吸电子基的脂族烃，且所述第二组分至少包含在一端具有醛的脂族烃链；从第一中间体生成烯烃；混合凝胶样品成分；熔化凝胶样品成分以形成液化的凝胶样品；混合液化的凝胶样品和硝基脂肪酸；包裹硝基脂肪酸以形成凝胶胶囊；干燥凝胶胶囊；洗涤凝胶胶囊；和包装凝胶胶囊。
凝胶样品成分可以选自明胶或明胶代用品、变性淀粉或其它合适的明胶代用品、软化剂、甘油、山梨醇或其它合适的多元醇、调味剂、着色剂、角蛋白及其组合。
附图描述：不适用
具体实施方式：
在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解，本发明不限于描述的具体方法、组合物或方法学，因为它们可以变化。还应当理解，描述中所使用的专用名词仅是用于描述特定版本或实施方案的目的，无意限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附的权利要求书限定。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管可以使用与本文中描述的那些类似或等同的任意方法和材料来实践和测试本发明的实施方案，但是现在描述优选的方法、设备和材料。在本文中提及的所有公开内容通过引用整体并入。因此本文中的任何内容均不应被解读为承认本发明由于在先发明而晚于这些公开内容。
还必须指出，如在本文中和在所附权利要求书中所使用的，除非上下文明确地另外指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。因此，例如，提及的一个“细胞”表示一个或更多个细胞及本领域技术人员已知的其等同物等等。
本文使用的术语“约”是指与其一起使用的数字的数值±10％。因此，约50％是指在45％-55％的范围内。
当与治疗剂一起使用时，“施用”是指将治疗剂直接地施用进靶组织中或之上，或将药剂施用给患者，由此所述药剂积极地影响它靶向的组织。因而，当与硝化的脂质一起使用时，本文使用的术语“施用”可以包括、但不限于，将硝化的脂质全身地(例如，静脉内注射)提供给受试者，由此所述药剂到达靶组织。“施用”组合物可以如下实现：通过例如注射、口服给药、局部给药，或通过这些方法与其它已知技术的组合。这样的组合技术包括加热、辐射、超声和使用递送剂。
本文使用的术语“动物”包括、但不限于，人和非人脊椎动物，诸如野生的、驯养的和耕作动物。
术语“改善”用于表示，本发明改变向其提供、应用或施用它的组织的特征和/或物理属性。术语“改善”也可以与患病状态一起使用，使得当患病状态被“改善”时，与患病状态有关的症状或身体特征减少、减轻或消除。
术语“抑制”包括，施用本发明化合物来预防症状的发作、减轻症状、或消除疾病、病症或障碍。
“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，且对其受体无害。
本文使用的“营养制品”通常是指提供生理益处(包括，疾病预防和健康促进)的天然的、生物活性的化合物，其可以用于增补饮食。使用生物工程方法，可以纯化或浓缩营养制品，且可以通过基因方法增强营养制品，其含有高水平的天然物质。营养制品的实例包括分离的营养素和草药产品，且通常含有至少一种下述成分：维生素、矿物质、草药或其它植物制品、氨基酸、代谢物、组分、提取物或这些成分的组合。营养制品的普通实例包括β-胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参、绿茶提取物和紫锥花。本文所述的营养制品可以用于维持和支持例如，健康的关节、皮肤、眼和脑功能、心脏和循环系统、和一般健康。
本文使用的术语“药剂”、“活性剂”、“治疗剂”是指用于治疗、防止、改善、预防或改善患者的不希望的病症或疾病的化合物或组合物。本发明的实施方案部分地涉及炎症、肥胖症、肥胖相关疾病、代谢疾病、心血管和心脏相关疾病、脑血管和神经变性疾病、认知障碍、癌症或细胞异常增殖等的影响。
组合物的“治疗有效量”或“有效量”是经计算会实现希望的作用(即，抑制、阻断或逆转细胞的活化、迁移或增殖)的预定量。本文所述方法预见到的活性包括适宜的医学治疗性和/或预防性处理，且本发明的组合物可以用于提供任一种所述病症的改善。也预见到，本文所述的组合物可以施用给未表现出症状、但是可能处于发展特定障碍危险中的健康受试者或个体。为了达到治疗和/或预防效果而根据本发明施用的化合物的具体剂量当然由病例的具体情况决定，该具体情况包括，例如，施用的化合物、给药途径、和要治疗的病症。但是，应该理解，选择的剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。本发明化合物的治疗有效量通常是这样的量，当在生理上可耐受的赋形剂组合物中施用时，它足以实现有效的全身浓度或在组织中的局部浓度。
本文使用的术语“治疗”表示治疗性处理和预防性措施，其中目的是预防或减慢(减少)不希望的生理病症、障碍或疾病，或得到有益的或希望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或希望的结果包括、但不限于：症状的减轻；病症、障碍或疾病的范围的减少；病症、障碍或疾病的状态的稳定化(即，不恶化)；病症、障碍或疾病的发作的延迟或进展的减慢；病症、障碍或疾病状态的改善；和病症、障碍或疾病的可检测的或不可检测的缓解(部分的或完全的)、或好转或改善。治疗包括，引起临床上显著的响应，而没有过度水平的副作用。治疗也包括，与没有接受治疗时的预期存活相比，延长的存活。
在本文中和在所附权利要求书中使用的术语“富含”应当是指组合物或组合物的一部分包括这样的鉴别组分的浓度，其大于在该组合物中天然存在的该组分的量。例如，关于活化的脂肪酸，富含活化的脂肪酸的组合物可以包含大于至少50nM活化的脂肪酸。因此，富含活化的脂肪酸的组合物可以是至少0.05％(按重量计算)活化的脂肪酸、至少0.1％(按重量计算)活化的脂肪酸、至少0.15％(按重量计算)活化的脂肪酸、至少0.25％(按重量计算)活化的脂肪酸、至少0.5％(按重量计算)活化的脂肪酸、至少1.0％(按重量计算)活化的脂肪酸、至少2％(按重量计算)活化的脂肪酸，以此类推。
本文呈现的本发明的实施方案一般地涉及活化的脂肪酸，且具体地，涉及活化的不饱和脂肪酸。本文使用的“活化的脂肪酸”表示这样的脂肪酸，其具有至少一个共价地结合到脂肪酸的饱和或不饱和脂族链的碳上的吸电子基。这样的活化的脂肪酸可以在烃链的任意数目的位置处被任意数目的吸电子基取代，且吸电子基可以在双键处放置成顺式或反式构型，或在sp3手性/立体中心处放置成R或S绝对立体化学。例如，在一个实施方案中，活化的脂肪酸可以具有一个吸电子基，且在另一个实施方案中，活化的脂肪酸可以沿着烃链在多个位置处被多个吸电子基取代。尽管本发明的活化的脂肪酸可以具有沿着脂族烃链放置在羧基端碳与末端甲基(ω)之间的任意碳处的吸电子基，在有些实施方案中，所述吸电子基可以位于离羧基端碳约1个碳内，和离末端甲基约1个碳内。在其它实施方案中，所述吸电子基可以位于羧基端碳和/或甲基末端碳的约3个碳内，且在其它实施方案中，所述吸电子基可以位于羧基端碳和/或甲基末端碳的约5个碳内。
在某些实施方案中，所述吸电子基可以位于直接地连接到活化的脂肪酸的双键上的碳上，形成“吸电子乙烯基”基团。这样的乙烯基的吸电子基可以是在双键的任一侧上。本发明的实施方案包括的脂肪酸可以具有一个或超过一个在脂族烃链的任意碳处的吸电子乙烯基，并且存在几种方式使不饱和脂肪酸可以具有一个吸电子基。在一个实施方案中，活化的油酸(十八碳-9-烯酸)(它是在第6个(C-9)和第7个(C-10)碳之间含有一个双键(表示为“18:1”)的18碳ω-6脂肪酸)可以在C-9或C-10处具有吸电子基。在另一个示例性的实施方案中，活化的亚油酸(十八碳-9，12-二烯酸)(它是在第6个(C-13)和第7个(C-12)碳之间和在第9个(C-10)和第10个(C-9)碳之间含有2个双键(表示为“18:2”)的18碳ω-6脂肪酸)可以在C-9或C-10或C-12或C-13处具有吸电子基。类似地，其它具有3、4、5、6或更多个双键的多不饱和脂肪酸可以在任意双键碳上的任一个位置处具有一个吸电子基，包括位置和吸电子基的所有可能变换。
在其它实施方案中，单或多不饱和脂肪酸可以具有2个吸电子基，且存在几种方式使不饱和脂肪酸可以具有2个吸电子基。例如，在一个实施方案中，活化的油酸(十八碳-9-烯酸)(它是在第6个(C-13)和第7个(C-12)碳之间含有一个双键(表示为“18:1”)的18碳ω-6脂肪酸)可以在C-13和C-12处具有吸电子基。在另一个示例性的实施方案中，活化的亚油酸(十八碳-9，12-二烯酸)(它是在第6个(C-13)和第7个(C-12)碳之间和在第9个(C-10)和第10个(C-9)碳之间含有2个双键(表示为“18:2”)的18碳ω-6脂肪酸)可以在位置C-9、C-10、C-12或C-13中的任意2个处具有吸电子基，且具有下述可能的变换：C-9和C-10、C-9和C-12、C-9和C-13、C-10和C-12、C-10和C-13、或C-12和C-13。类似地，其它具有更短或更长碳链长度和3、4、5、6或更多个双键的多不饱和脂肪酸可以在任意双键碳上的2个位置处具有2个吸电子基，包括位置和吸电子基的所有可能变换。
与前面对含有1个吸电子基或2个吸电子基的化合物的描述类似，也可能具有3、4、5或更多个吸电子基。按照相同的上述逻辑，在前面对含有1个吸电子基或2个吸电子基的化合物的描述中，含有3、4、5、6或更多个双键的多不饱和脂肪酸可以在任意双键碳上的任意位置处具有多个吸电子基(3、4、5或更多个，只要可用于取代的位置允许)，包括位置和吸电子基的所有可能变换。
术语“吸电子基”是本领域公知的，且表示取代基从邻近原子吸引价电子的趋向，即，取代基相对于邻近原子是负电性的。吸电子能力的水平的量化，由哈墨特σ(σ)常数给出(参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，McGraw Hill Book Company，New York，(1977版)第251-259页)。哈墨特常数值通常对于供电子基而言是负值，且对于吸电子基而言是正值。例如对位取代的NH2的哈墨特常数(σ[P])是约-0.7，且硝基的σ[P]是约0.8。
本发明的实施方案包括任意已知的吸电子基。例如，吸电子基可以包括、但不限于：醛(-COH)、酰基(-COR)、羰基(-CO)、羧酸(-COOH)、酯(-COOR)、卤化物(-C1、-F、-Br等)、氟代甲基(-CFn)、氰基(-CN)、磺酰基(-SOn)、砜(-SO2R)、磺酸(-SO3H)、1°、2°和3°铵(-NR3 +)和硝基(-NO2)。在有些实施方案中，吸电子基可以是具有至少约0.2的σ的强吸电子基，且在某些实施方案中，吸电子基可以形成偶极。例如，在具体实施方案中，吸电子基可以是硝基、铵或磺酰基。在其它实施方案中，本发明的活化的脂肪酸可以另外被非吸电子基或供电子基取代，包括，例如，醇(-OH)、反酯(-OOCR)、烷基、烯基、炔基、1°和2°胺(-NR2)、硝酸根(-ONO2)、亚硝酸根(-ONO)等。
实施方案的脂肪酸可以是本领域已知的任意不饱和的和多不饱和的脂肪酸。术语“脂肪酸”描述了脂族单羧酸。不同的实施方案包括具有与鉴别的天然存在的脂肪酸相同或类似的脂族烃链的硝化的脂肪酸。例如，已知的天然存在的脂肪酸的脂族烃链通常是未分支的，且含有约4至约24的偶数碳。本发明的实施方案可以包括具有奇数碳和/或非天然存在的接头的脂肪酸。本发明的有些实施方案包括具有4-22个碳的脂肪酸，且其它实施方案包括在脂族烃链中具有12-18个碳的脂肪酸。在其它实施方案中，脂肪酸可以在脂族烃链中具有大于24个碳。本发明的脂肪酸也可以在沿着烃链的一个或多个位置处分支，且在不同的实施方案中，每个分支可以包括1-24个碳、2-20个碳或4-18个碳的脂族烃链。
不同实施方案的脂肪酸的脂族烃链可以是不饱和的或多不饱和的。术语“不饱和的”表示脂肪酸具有包含至少一个双键和/或取代基的脂族烃链。相反，“饱和的”烃链不包含任何双键或取代基。因而，烃链的每个碳是‘饱和的’，且具有最大数目的氢。“多不饱和的”通常表示脂肪酸具有含有超过1个双键的烃链。不同实施方案的不饱和或多不饱和脂肪酸的双键可以是在沿着脂族烃链的任意位置，且可以是顺式或反式构型。术语“顺式”表示这样的双键，其中邻近双键的碳是在同侧，而术语“反式”表示这样的双键，其中邻近双键的碳是在对侧。通常，“顺式”与Z相同，而“反式”与E相同，但是有时，命名化合物的IUPAC规则会给出与此对立的规则，这在硝基烯烃中是典型情况。例如，硝基烯烃可以具有2个“顺式”碳基团，但是在命名化合物时优先考虑的2个基团(在烯烃的一个碳上的硝基，和在烯烃的另一个碳上的碳基)是在对侧，因而是E。因此，“顺式”双键的硝基烯烃类似物实际上是E硝基烯烃。类似地，“反式”双键的硝基烯烃类似物实际上是Z硝基烯烃。不希望受理论的约束，沿着碳链(顺式碳链，但是E硝基烯烃)在顺式构型中的双键可以诱导烃链的弯曲。沿着碳链(反式碳链，但是Z硝基烯烃)在“反式”构型中的双键不可能造成烃链弯曲。
已经鉴别出许多不饱和的和多不饱和的脂肪酸，且已知是天然发生的。这样的不饱和的或多不饱和的天然存在的脂肪酸通常在它们的脂族烃链中包括偶数个碳。例如，天然存在的不饱和的或多不饱和的脂肪酸可以具有4、6、8、10、12、14、16、18、20、22等个碳，且可以包括ω-3、ω-5、ω-6、ω-7、ω-9脂肪酸等。任意这样的脂肪酸可以用于本发明的实施方案中。符号‘ω’用于表示脂族烃链的末端甲基碳。ω-X脂肪酸的双键的位置是碳-碳键离ω碳的碳数目X。例如，ω-6脂肪酸在从ω碳向后计数的第6个和第7个碳之间具有双键，且ω-3脂肪酸在从ω碳向后计数的第3个和第4个碳之间具有双键。本发明的不同实施方案包括：硝化的ω-3脂肪酸，包括、但不限于、亚麻酸、α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸和十八碳四烯酸；硝化的ω-5脂肪酸，包括、但不限于肉豆蔻烯酸；硝化的ω-6脂肪酸，包括、但不限于亚油酸、γ-亚油酸、二同型-γ-亚油酸和花生四烯酸；硝化的ω-7脂肪酸，包括、但不限于棕榈油酸；和硝化的ω-9脂肪酸，包括、但不限于、油酸和芥子酸。当然，本发明的脂肪酸也可以使用IUPAC命名法来表示，其中通过从羧酸的碳计数，来确定双键的位置，且‘C-X’表示使用IUPAC命名法的脂族烃中的碳，其中X是从羧酸计数的碳的数目。本发明的实施方案也包括天然存在的脂肪酸及其衍生物的合成等效物。
在具体实施方案中，在本发明的实施方案中使用的脂肪酸可以是ω-3脂肪酸。本文使用的术语“ω-3脂肪酸”可以包括天然的或合成的ω-3脂肪酸、或药学上可接受的酯、衍生物、缀合物(参见，例如，Zaloga等人的美国公开号2004/0254357和Horrobin等人的美国专利号6,245,811，它们各自通过引用整体并入本文)、前体或其盐及其混合物。ω-3脂肪酸油的实例包括、但不限于，ω-3多不饱和的长链脂肪酸，诸如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亚麻酸；ω-3脂肪酸与甘油的酯，诸如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；和ω-3脂肪酸与伯醇、仲醇或叔醇的酯，诸如脂肪酸甲基酯和脂肪酸乙基酯。在某些实施方案中，ω-3脂肪酸油可以是长链脂肪酸诸如EPA或DHA、其甘油三酯、其乙基酯及其混合物。例如，在有些实施方案中，脂肪酸可以被酯化成更复杂的甘油脂诸如磷脂、鞘脂、糖脂等。ω-3脂肪酸或它们的酯、衍生物、缀合物、前体、盐及其混合物可以以它们的纯化形式使用，或作为油(诸如鱼油或植物油，优选纯化的鱼油或植物油浓缩物)的组分使用。
不同的鱼油是已知的，且可以用作ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的来源，且任意这样的油可以用于本发明的实施方案中。例如，从鲱鱼、沙丁鱼、鲭鱼、湖鳟鱼、鲽鱼、长鳍金枪鱼、磷虾和鲑鱼衍生出的油可以用作ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的来源。在其它实施方案中，适用于本发明的可商业得到的ω-3脂肪酸可以包括、但不限于：Incromega F2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525和E5015(CrodaInternational PLC，Yorkshire，England)和EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、K85TG、K85EE、K80EE和EPAX7010EE(PronovaBiocare a.s.，1327Lysaker，Norway)。在某些实施方案中，ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸可以是几种ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的混合物，诸如OMACORTMω-3脂肪酸，它是EPA和DHAω-3脂肪酸的组合，且描述在美国专利号5,502,077、5,656,667和5,698,594中，它们通过引用整体并入本文。
类似地，不同的植物油是已知的，且可用作ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的来源，且任意这样的油可用于本发明的实施方案中。例如，橄榄油、花生油、葡萄籽油、沙棘油、芝麻油和罂粟籽油可用作ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸(尤其是ω-9脂肪酸，例如油酸)的来源。http://en.wikipedia.org/wiki/Oleic_acid-cite_note-pmid17093176 -2#cite_note-pmid17093176-2。本发明的其它实施方案包括不饱和的或多不饱和的非天然存在的脂肪酸，其可能具有奇数个碳，例如5、7、9、11、13、15、17、19、20、21等。如在天然存在的脂肪酸中，与非天然存在的脂肪酸有关的一个或多个双键可以是在沿着脂族烃链的任意位置，且所述双键可以是顺式或反式构型。在其它实施方案中，非天然存在的脂肪酸可以包括一个或多个中断脂族烃链的接头基团。例如，在有些实施方案中，活化的脂肪酸可以具有一个或多个在脂族烃链内的任意位置处的非碳-碳键，例如，酯、醚、乙烯基醚、氨基、亚胺等。
例如，本发明的实施方案包括通式I和II的化合物：
Figure BDA0000072488600000171
其中R1和R2独立地选自-H和任意吸电子基，包括、但不限于-COH、-COR、-CO、-COOH、-COOR、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-SO3 -、-SO2R、-SO3H、-NH3 +、-NH2R+、-NHR2 +、-NR3 +和-NO2 -，其中R1和R2中的至少一个是吸电子基，且m和n独立地是1-20。有些实施方案包括通式III的化合物：
其中R1、R2、m和n如上所述，R3和R4独立地选自：-H、-COH、-COR、-CO、-COOH、-COOR、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-SO3 -、-SO2R、-SO3H、-NH3 +、-NH2R+、-NHR2 +、-NR3 +和-NO2 -，k和p独立地是0-5，且x和y独立地是0-3，且其中每个双键是顺式或反式构型。在其它实施方案中，与m、n、k或p有关的任意碳可以被取代。
上述的活化的脂肪酸可以制备成药学上可接受的制剂。术语“药学上可接受的”在本文中用于表示，所述化合物适用于药物产品。例如，药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括、但不限于：适当的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理上可接受的金属离子。示例性的离子包括处于它们的常见化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分地包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因。示例性的药学上可接受的酸包括、但不限于，盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
本发明的活化脂肪酸的异构和互变异构形式以及这些化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明中。示例性的药学上可接受的盐由下述酸制备：甲酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
与本发明的活化的脂肪酸一起使用的合适的药学上可接受的碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。示例性的金属离子盐包括、但不限于：适宜的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理上可接受的金属离子。这样的盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的离子制成。优选的有机盐可以由叔胺和季铵盐制成，部分地包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因。本领域技术人员通过常规方法，可以从对应的本发明化合物制备所有上述盐。
在上面的本发明的不同实施方案中描述的活化的脂肪酸可以施用给个体，用于治疗、改善和/或预防多种急性和慢性炎性和代谢性病症。在具体实施方案中，活化的脂肪酸可以用于治疗急性病症(包括一般炎症、动脉狭窄、器官移植排斥和烧伤)和慢性病症(例如，慢性肺损害和呼吸性窘迫、糖尿病、高血压、肥胖症、类风湿性关节炎、神经变性障碍)和不同的皮肤障碍。但是，在其它实施方案中，活化的脂肪酸可以用于治疗具有下述症状的任意病症：包括慢性或急性炎症，例如，关节炎、狼疮、莱姆病、痛风、脓毒病、过热、溃疡、小肠结肠炎、骨质疏松症、病毒或细菌感染、巨细胞病毒、牙周病、肾小球肾炎、结节病、肺病、肺炎、肺纤维化、哮喘、获得性呼吸窘迫综合征、烟草诱发的肺病、肉芽肿形成、肝纤维化、移植物抗宿主病、手术后炎症、心脏病、高血压、高血压症、再灌注综合征、冠状动脉旁路移植术(CABG)、急性和慢性白血病、B淋巴细胞白血病、肿瘤病、动脉硬化、动脉粥样硬化、心肌炎、银屑病、免疫缺损、弥漫性血管内凝血、系统性硬化症、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默氏病、脑脊髓炎、水肿、炎性肠疾病、高IgE综合征、癌转移或生长、继承性免疫疗法、放射烧伤、脱发等。
例如，在一个实施方案中，可以施用活化的脂肪酸来治疗高血压，其中降低血压至正常水平，而不降低个体的血压至低于正常水平，即使过量施用活化的脂肪酸。因而，不希望受理论的约束，本发明的活化的脂肪酸可以提供个体的治疗，而没有与使用传统药物的过量施用或过度治疗有关的不利作用。
在其它实施方案中，活化的脂肪酸可以用于缺血预调节或保护心脏免于由血管痉挛或堵塞导致的缺血性损伤。例如，由在缺血条件下的细胞中的线粒体生成的硝化的脂肪酸会在细胞内造成许多生理学变化，其增加在缺血条件下的细胞存活。通过给个体提供活化的脂肪酸，可以实现类似的缺血预调节或保护，允许改善例如在缺血条件下的心脏组织或保藏的器官(用于优化在移植后的生存力和功能)的存活。在具体实施方案中，可以将包括活化的脂肪酸的营养制品提供给处于心脏病、心脏病发作、心力衰竭、血管堵塞、心律失常、心房颤动、心脏瓣膜疾病、心肌病等危险中的个体，以减少或减轻这样的疾病的症状，并增加在例如心脏病发作、心律失常或心房颤动情况下的存活可能性，或更一般地改善心脏或循环系统功能。
另外，活化的脂肪酸施用可以用于活化许多对于细胞信号传递而言重要的其它因子。例如，在一个实施方案中，可以施用活化的脂肪酸，以诱导血红素加氧酶-1(HO-1)的基因表达和组织活性，已经证实所述血红素加氧酶-1会在炎症过程中介导适应性和保护性应答，且由HO介导的适应性或保护性炎症应答的活化可以用于治疗炎性疾病，例如、但不限于动脉粥样硬化、急性肾衰竭、血管再狭窄、移植排斥和脓毒病。因而，活化的脂肪酸可以用于治疗由手术、损伤或感染导致的一般炎症。
本发明的营养制品可以通过它们在其中有活性的任意途径以任意常规方式施用。施用可以是全身的或局部的。例如，施用可以是、但不限于，肠胃外的、皮下的、静脉内的、肌肉内的、腹膜内的、透皮的、口服的、经颊的、眼的、阴道内的或吸入。在某些实施方案中，施用可以是肠胃外的。在有些实施方案中，可以在有或没有有利于延长的全身摄取、组织半衰期和细胞内递送的稳定添加剂存在下，制备营养制品。因而，本发明化合物的施用模式(单独地或与其它药物组合地)可以是可注射的(包括短作用时间、蓄药池、植入物和皮下地或肌肉内地注射的弹丸剂形式)。在有些实施方案中，包括活化的脂肪酸的可注射制剂可以放置在损伤或炎症部位，例如，外科切口部位或由关节镜检查、血管成形术、支架放置、心脏搭桥手术等导致的炎症部位。
在某些其它实施方案中，本发明的组合物可以作为油膏剂或洗剂局部地直接地施用于炎症区域。例如，在有些实施方案中，可以制备包括本发明的活化的脂肪酸的洗剂或油膏剂，并施用于烧伤、放射性烧伤、皮肤障碍部位、水肿、关节炎关节等。这样的油膏剂和洗剂可以包括一种或多种活化的脂肪酸在皮肤病学上可接受的媒介物中的局部制剂，且在具体实施方案中，所述局部制剂可以作为营养制品油膏剂或洗剂，它们可以含有例如透明质酸、硫酸软骨素、胶原葡糖胺、硫酸角质素、硫酸皮肤素、维生素C、绿茶提取物、乳木果油、葡萄籽提取物、芦荟提取物或其混合物。
本发明的不同实施方案也涉及施用活化的脂肪酸的方法。具体施用模式可以随适应症而变化，且可以取决于适应症。可以根据已知的方法调节或滴定具体施用途径和剂量方案的选择，以便得到最佳响应。要施用的化合物的量是治疗上有效的量。要施用的剂量取决于要治疗的受试者的特征，例如，治疗的具体动物、年龄、体重、健康、并行治疗的类型(如果有的话)和治疗频率，且可以由本领域技术人员容易地确定。本领域技术人员会理解，在例如下述指导下，可以确定剂量：Goodman&Goldman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版(1996)，附录II，第1707-1711页或Goodman&Goldman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第10版(2001)，附录II，第475-493页，它们二者通过引用整体并入本文。关于常规异戊烯化酶抑制剂，可以如例如下述参考文献所述从本领域公知的剂量量得到指导：J.E.Karp等人，Blood，97(11)：3361-3369(2001)和A.A.Adjei等人，Cancer Research，60：1871-1877(2000)，它们通过引用整体并入本文。
在不同的实施方案中，在营养制品的每个给药周期期间递送的活化的脂肪酸的有效量范围可以是约10mg/m2/天至约1000mg/m2/天。在有些实施方案中，有效量可以是约20mg/m2/天至约700mg/m2/天，且在其它实施方案中，有效量可以是约30mg/m2/天至约600mg/m2/天。在具体实施方案中，有效量可以是约50mg/m2/天、约400mg/m2/天、约500mg/m2/天或约600mg/m2/天。在其它实施方案中，活化的脂肪酸的有效量可以随治疗过程而变化。例如，随着治疗在给药周期中前进，给药方案可以增加或减少，或者贯穿给药，日剂量可以增加或减少。在其它实施方案中，可以施用大于1000mg/m2/天，因为甚至高剂量的活化的脂肪酸通常可被患者耐受，且不会产生不希望的生理效应。
在有些实施方案中，施用的活化的脂肪酸可以包括多达至少5％(按重量计算)、至少10％(按重量计算)、至少20％(按重量计算)、至少30％(按重量计算)、至少40％(按重量计算)、至少50％(按重量计算)、至少60％(按重量计算)至少70％(按重量计算)、至少80％(按重量计算)、至少90％(按重量计算)或至少100％(按重量计算)的一种或多种活化的脂肪酸。在具体实施方案中，单独一种活化的脂肪酸可以占施用的总的活化的脂肪酸的至少10％(按重量计算)、至少20％(按重量计算)、至少30％(按重量计算)、至少50％、至少60％(按重量计算)、至少70％(按重量计算)、至少80％(按重量计算)，且在其它实施方案中，单独一种活化的脂肪酸可以占施用的脂肪酸的约5％至约100％(按重量计算)、约25％至约75％(按重量计算)或约40％至约55％(按重量计算)。在具体实施方案中，活化的脂肪酸与未活化的脂肪酸的比例可以是约99∶1至约1∶99、约1∶4至约4∶1、约1∶3至约3∶1、或约1∶2至约2∶1。
例如，在有些实施方案中，可以从EPA或DHA之一或EPA和DHA的组合制备活化的脂肪酸。施用的组合物可以包括约5％至约100％(按重量计算)、约25％至约75％(按重量计算)或约30％至约60％(按重量计算)活化的EPA和/或活化的DHA，且任意余量可以由未活化的EPA和/或DHA补足。在含有活化的EPA和活化的DHA的组合物中，活化的EPA和活化的DHA可以以99∶1至1∶99、1∶4至4∶1、1∶3至3∶1、1∶2至2∶1或1∶1的重量比存在。在含有活化的EPA和/或活化的DHA以及未活化的EPA和/或DHA的组合物中，活化∶未活化的重量比可以是99∶1至1∶99、1∶4至4∶1、1∶3至3∶1或1∶2至2∶1。在上述实施方案中，重量百分比可以基于游离酸或酯形式，尽管优选地基于ω-3脂肪酸的乙基酯形式，即使根据本发明使用其它形式。
在其它实施方案中，可以从与它组合的未活化的脂肪酸不同的基础脂肪酸，制备活化的脂肪酸。例如，在有些实施方案中，活化的脂肪酸可以是活化的亚油酸、活化的油酸或其组合，且这些活化的脂肪酸可以与未活化的EPA和/或DHA组合。在这样的实施方案中，活化的亚油酸和/或活化的油酸与未活化的EPA和/或DHA之比可以是约99∶1至1∶99、1∶4至4∶1、1∶3至3∶1、1∶2至2∶1或1∶1。在具体实施方案中，活化的亚油酸或油酸可以与EPA和DHA组合，且3种组分中的每一种可以以约1∶1∶1、2∶1∶1、1∶2∶1、1∶1∶2、2∶2∶1、1∶2∶2、3∶1∶1等的比例提供。
在有些实施方案中，如上所述的给药方案可以与第二种治疗形式或次要药剂组合。例如，活化的脂肪酸(诸如上述的那些)可以与下述组合：抗氧化剂、他汀类、角鲨烯合成抑制剂、基于氮杂环丁酮的化合物、低密度脂蛋白(LDL)分解代谢活化剂、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)拮抗剂或激动剂、抗心律不齐药、非类固醇性抗炎药(NSAID)等、及其组合。
不同实施方案的抗氧化剂可以包括本领域已知的任意抗氧化剂(诸如生育酚)、油(诸如大豆油和部分氢化植物油)和润滑剂(诸如分馏椰子油、卵磷脂)和它们的混合物。
他汀类是通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶来降低血液胆固醇水平的药物。他汀类化合物的实例包括匹伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和它们的盐。在某些实施方案中，他汀类可以来自可以使用的天然存在的来源。例如，在例如米糠提取物、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡或红
Figure BDA0000072488600000231
提取物中可以发现天然存在的他汀类(诸如甘蔗脂肪醇和没药脂)。
基于氮杂环丁酮的化合物可以抑制胆固醇吸收，且包括，例如，依折麦布、酚葡萄糖苷酸依折麦布、或它们的立体异构混合物、它们的非对映体富集的、非对映体纯的、对映异构富集的、或对映异构纯的异构体、或这些化合物的前药、它们的混合物或异构体、或所述化合物的药学上可接受的盐、混合物、异构体或前药。用于本发明中的2种其它依折麦布有关的类似物和胆固醇吸收抑制剂在文献中被称作例如：1)SCH58053或(+)-7-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-7-羟基-3R-(4-羟基苯基)-2-氮杂螺[3，5]壬-1-酮)(参见J.Lipid Res.43：1864-1873(2002))和2)SCH 48461或(3R)-3苯基丙基)-1，(4S)-二(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(参见J.Med.Chem.，41：973-980(1998))。
LDL分解代谢增强剂是通过增加LDL(低密度脂蛋白)受体的数目来降低血液胆固醇水平的药物，且包括、但不限于：在日本专利申请号117(1995)-316144中描述的化合物，其通过引用整体并入本文。
过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激动剂和/或拮抗剂包括、但不限于：例如，PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ、PPAR-β、和这些类别中的2类或更多类的组合。PPAR-α激动剂包括贝特化合物，且是通过抑制肝中甘油三酯的合成和分泌来降低血液胆固醇水平并活化脂蛋白脂肪酶的药物。贝特化合物的实例包括苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、氯贝酸、依托贝特、非诺贝特、非诺贝酸、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多酯等、及其组合。PPAR-γ激动剂和/或拮抗剂包括，例如，噻唑烷二酮、吡格列酮和罗格列酮。PPAR-α/γ激动剂和/或拮抗剂包括，例如，某些非噻唑烷二酮类、naviglitizar和莫格列他。对所有类型的受体都有活性的PPAR激动剂(即，泛激动剂)和/或拮抗剂可以包括，例如，那格列酮。
非类固醇性抗炎药(NSAID)可以包括在本发明的不同制剂中。在某些实施方案中，所述NSAID可以是下述的任一种：布洛芬、萘普生、酮洛芬、奥沙普秦、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、吡罗昔康、甲氯灭酸的结合碱、甲芬那酸、萘丁美酮、依托度酸、酮咯酸、三水杨酸胆碱镁、阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、非诺洛芬、氟比洛芬、吡洛芬、噻洛芬酸、洛索洛芬、吲哚洛芬、芬布芬、卡洛芬、舒洛芬、塞来考昔、伐地考昔、罗非昔布、帕瑞考昔、地拉考昔、芦米考昔、依托考昔或美洛昔康。
实施方案另外包括营养制品，包括与任一种上述药剂等效的营养制品和一种或多种活化的脂肪酸。因而，在某些实施方案中，所述营养制品可以包括一种或多种活化的脂肪酸与一种或多种其它营养制品化合物或一种或多种其它次要药剂的组合。含有成分的不同组合的营养制品是本领域众所周知的，且任意已知的营养制品可以与一种或多种活化的脂肪酸组合，以生成组合营养制品。例如，在不同的实施方案中，活化的脂肪酸可以与下述物质组合：维生素，包括维生素A、B(包括维生素B-1、B-2、B-6、B-12)、C、D(包括维生素D3)和E等及其衍生物；矿物质诸如硒等；植物提取物诸如β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡、红
Figure BDA0000072488600000251
提取物、甜菊叶提取物等；营养制品油诸如亚麻籽油、琉璃苣籽油；和其它已知的营养制品组分诸如辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸等。因而，不希望受理论的约束，几乎任意营养制品都可以掺入本文所述的含有活化的脂肪酸的营养制品中。
在具体实施方案中，可以提供一种或多种其它成分，以生成可用于治疗或预防特定疾病或适应症的营养制品。例如，在有些实施方案中，活化的脂肪酸可以与可作为抗氧化剂(诸如维生素C、维生素E、维生素D、硒等)的其它营养制品活性组分组合，以制成用于治疗老化和癌症的营养制品。在其它实施方案中，通过混合活化的脂肪酸和例如维生素A和/或β-胡萝卜素，可以制备用于治疗或预防眼病的营养制品，且在其它实施方案中，通过混合活化的脂肪酸和例如银杏，可以制备具有神经保护活性或增强认知能力的营养制品。在其它实施方案中，通过混合活化的脂肪酸和甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、酶处理过的稳定化的米糠、米糠油的溶解级分、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡、红提取物和或已知表现出他汀样活性的其它营养制品，可以制备用于治疗或预防心脏或循环系统疾病的营养制品。在其它实施方案中，可以组合具有不同活性的组分。例如，具有神经保护活性的营养制品可以包括一种或多种抗氧化剂，诸如维生素C、维生素E或硒以及银杏，因为众所周知，抗氧化剂也是有效的神经保护剂。在其它实施方案中，可以给本文所述的任意营养制品提供维生素E，以稳定化活化的脂肪酸和增加营养制品的贮存期限。
通过已知的方法，可以在单剂量制剂中组合具有脂肪酸和一种或多种其它营养制品活性组分的营养制品。例如，在有些实施方案中，亲脂的其它营养制品活性组分可以直接与活化的脂肪酸组合。在其它实施方案中，通过例如制备组合进单个胶囊中的单独核心，或将非亲脂的其它营养制品活性组分掺入一个或多个包衣层中，可以使活化的脂肪酸与非亲脂的其它营养制品活性组分分离。
在其中将活化的脂肪酸与第二种治疗形式相组合的实施方案中，活化的脂肪酸可以在与次要药剂分离的剂量单位中施用，使得每种治疗单独提供。在其它实施方案中，活化的脂肪酸可以在与一种或多种次要药剂相同的剂量单位中提供。一般而言，基于本领域的知识、联邦推荐等，一种或多种次要药剂中的每一种可以以适宜的量提供。技术人员因此能确定任一种上述次要活性剂的适宜量。在有些示例性的实施方案中，可以在约1∶1000至约1000∶1(按重量计算)或约200∶1至约200∶1(按重量计算)的范围内，使活化的脂肪酸与一种或多种次要药剂相组合。在其它示例性的实施方案中，活化的脂肪酸可以以约1mg至约3000mg或约10mg至约2000mg的量存在，且一种或多种次要药剂中的每一种可以以约1mg至约1000mg、约5mg至约500mg和约5mg至约100mg的量存在。在某些实施方案中，单一剂量单位可以包括约500mg至约2000mg或约1000mg一种或多种活化的ω-3脂肪酸、和约1mg至约150mg或约5mg至约100mg他汀类化合物、约1mg至约300mg或10至约100mg贝特化合物或其组合。
通过本领域已知的任意方法，可以制备不同实施方案的活化的脂肪酸。例如，在具体实施方案中，活化的脂肪酸可以源自天然来源，例如，鱼油和植物油，它们可以含有能够从鱼油分离、纯化或浓缩的活化的脂肪酸(具体地，硝基-脂肪酸和酮-脂肪酸)。在其它实施方案中，通过使天然存在的不饱和脂肪酸接触一种或多种含有硝基的化合物、硝化剂和/或氧化剂，可以制备活化的脂肪酸，且可以从得到的油分离、纯化或浓缩活化的脂肪酸，且在有些实施方案中，可以在有一种或多种辅因子和/或催化剂存在下，进行这样的方法。例如，在某些实施方案中，通过混合不饱和脂肪酸和一种或多种硝化剂和/或氧化剂(诸如氨或伯胺、分子氧)和氧化催化剂，如在美国专利号4,599,430(它通过引用整体并入本文)中所述，可以制备活化的脂肪酸。
在有些实施方案中，使用多种固相色谱策略(可以对其进行增加或降低极性的溶剂梯度)，可以实现活化的脂肪酸的分离、纯化或浓缩。在某些实施方案中，可以使用基于亲和力的策略或共价加合策略。例如，在有些示例性的实施方案中，固定化的含有硫氢基的化合物或色谱珠子可以用于从天然的或处理过的油浓缩活化的脂肪酸。在其它实施方案中，可以额外地处理天然的或处理过的油或浓缩的、分离的、或纯化的活化的脂肪酸，以去除有害的副产物和氧化的脂肪酸。
在具体实施方案中，通过包括下述步骤的方法，可以制备活化的脂肪酸：
a)使不饱和脂肪酸接触汞盐和硒化合物；
b)使从步骤a)得到的中间体接触可以引入吸电子基的试剂、酶或反应物；和
c)使从步骤b)得到的中间体与氧化剂反应。
不希望受理论的约束，可以使硒化合物(例如，PhSeBr、PhSeCl、PhSeO2CCF3、PhSeO2H、PhSeCN等)与不饱和脂肪酸的一个或多个碳-碳双键反应，以在脂肪酸上形成3-元环中间体，该反应可以被汞盐促进，汞盐例如，HgCl2、Hg(NO3)2、Hg(OAc)2等，如下述反应的步骤I所述：
Figure BDA0000072488600000281
不饱和脂肪酸可以是本领域已知的任意不饱和脂肪酸。例如，在有些实施方案中，不饱和脂肪酸可以是药物或营养制品级脂肪酸，例如，药物或营养制品级ω-3脂肪酸。在其它实施方案中，不饱和脂肪酸可以源自鱼油，所述鱼油可以已经通过分馏鱼油以浓缩不饱和脂肪酸来得到，或未经该处理。在其它实施方案中，所述不饱和脂肪酸可以是通过本领域已知的任意方法生产的合成脂肪酸。
吸电子基的来源可以是本领域已知的任意化合物，其能产生可以掺入活化的脂肪酸中的吸电子基，例如，NaNO2、AgNO2、HSO2OH等。不希望受理论的约束，通过例如置换与硒化合物结合的溴(如上面提供的反应方案的步骤II所述)，可以使吸电子基(在上述反应方案中的X)连接到烃链上。应当指出，吸电子基也可以在溴显示为吸引的位置处直接地与步骤I所示的3元环表硒鎓离子反应。最后，如上面提供的反应方案的步骤III所述，氧化剂形成反应性的硒-氧官能团，其经历分子重排和ZseOH的消除，导致烃链上的吸电子乙烯基(描述为硝基乙烯基)的形成。在上面的反应方案中的Z可以是任意数目的基团。例如，在某些实施方案中，Z可以是苯基。
在其它实施方案中，使用改进的羟醛缩合诸如亨利反应，可以制备活化的脂肪酸。亨利反应和与亨利方法有关的方法的综述，可以参见例如，Frederick A.Luzzio，F.A.“The Henry reaction：recentexamples”Tetrahedron 2001，57，915-945，它通过引用整体并入本文。已知的亨利反应的变体也可以用于制备活化的脂肪酸，且本文包括所有这样的方法。例如，在有些实施方案中，亨利反应的变体包括、但不限于，亨利反应的Wittig-样变体、亨利反应的Horner-Wadsworth-Emmons变体、和亨利反应的Peterson-烯化变体。在这样的方法中，使用在反应物中暂时包含、但是在产物中不包含的基团的辅助，形成双键。例如，Wittig反应使用磷叶立德，以辅助与羰基的缩合反应和脱水反应，以形成烯烃。Horner-Wadsworth-Emmons反应使用膦酸酯，且Peterson烯化使用硅试剂进行缩合和脱水步骤。在例如Peterson，Johnson，and Julia reactions.Blakemore，P.R.“Themodified Julia olefination：alkene synthesis via the condensationof metallated heteroarylalkylsulfones with carbonyl compounds”J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，2563-2585(它们通过引用整体并入本文)中，可以找到主要的烯烃形成(通过官能化的试剂与羰基化合物的反应)名称反应的综述，包括Wittig反应、Horner-Wittig反应、Horner-Wadsworth-Emmons反应。
亨利“硝基-羟醛”反应是硝基烷与醛或含有酮羰基的化合物的缩合，以形成含有新形成的β-羟基硝基烷基的硝基-羟醛产物。从硝基-羟醛产物脱水(水丢失)导致硝基烯烃的形成。存在许多进行硝基烷-羰基缩合反应以制备硝基-羟醛的方法，且存在许多进行脱水反应以形成硝基烯烃的方法。这样的方法的实例可以参见，例如，Woodcock，S.R.；Marwitz，A.J.V.Bruno，P.；Branchaud，B.P.“Synthesis ofNitrolipids.All Four Possible Diastereomers of Nitrooleic Acids：(E)-and(Z)-，9-and 10-Nitro-octadec-9-enoic Acids”OrganicLetters，2006，8，3931-3934，其提供了高纯度和通常高化学产率的一种位置异构体和通常2种可能的烯烃顺式/反式或Z/E非对映异构体之一，因此其通过引用整体并入本文。
对映选择性的亨利反应也是可能的，且可能需要使用一种或多种催化剂进行反应，且本发明的实施方案包括使用这样的方法来制备硝基烯烃的立体特异性的异构体。例如，Boruwa，J.；Gogoi，N.；Saikia，P.P.；和Barua，N.C.“Catalytic Asymmetric Henry Reaction”Tetrahedron：Asymmetry 2006，17，3315-3326(它通过引用整体并入本文)描述了制备硝基烯烃的立体特异性的异构体的方法。
在其它实施方案中，通过缩合在羰基化合物上，通过金属-介导的交叉偶联反应(把2个分子连接到一起，以形成一个新分子)，可以制备烯烃(烯属烃)。这样的方法尚未应用于硝基烯烃的形成或具有吸电子取代基的其它烯烃的形成，但是这样的方法可以适合于具有吸电子取代基的烯烃的合成。例如，命名的交叉偶联反应(诸如Heck、Suzuki和Stille偶联，以及其它偶联)可以用于制备活化的脂肪酸。这样的方法是本领域众所周知的。这样的反应的综述，可以参见，例如，Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions de Meijere，Armin/Di ederich，Francois(编)Wiley-VCH，Weinheim 2004.XXII，ISBN-10：3-527-30518-1和ISBN-13：978-3-527-30518-6，它们通过引用整体并入本文。
用于制备活化的脂肪酸的方法的不同实施方案的实施例可以至少包括下述步骤：
i)在有碱存在下，混合第一组分和第二组分以形成第一中间体，所述第一组分至少包含在一端具有吸电子基的脂族烃，且所述第二组分包含在一端具有醛的脂族烃链；和
ii)从第一中间体生成烯烃。
示例性的反应显示在下面的方案I和II中：
Figure BDA0000072488600000311
在反应方案I和II中，变量X表示吸电子基，且可以是本文上面讨论的或本领域已知的任意吸电子基。变量n和m表示脂族烃链中碳原子的数目，且n和m可以是任意数字。例如，任意起始化合物的脂族烃链的长度可以是2-20个碳。此外，可以具体地确定双键的位置和吸电子基相对于双键的排列，且可以以高产率生产具体的活化的脂肪酸。例如，通过方案I的反应，通过混合第一底物(其中m是10)和第二底物(其中n是2)，可以生成油酸。
本发明的实施方案也包括凝胶胶囊和制备这样的凝胶胶囊的方法，所述凝胶胶囊含有活化的脂肪酸和(在有些实施方案中)一种或多种次要药剂和/或未活化的脂肪酸。实施方案的凝胶胶囊可以是软或硬凝胶胶囊形式，且可以包括任意数目的层。例如，在有些实施方案中，所述凝胶胶囊可以包括被包衣层包裹的一种或多种活化的脂肪酸。在这样的实施方案中，一种或多种活化的脂肪酸可以构成胶囊的核心，且通常可以是总凝胶胶囊的约10％(按重量计算)至约95％(按重量计算)。但是，在有些实施方案中，所述核心可以是胶囊总重量的约40％(按重量计算)至约90％(按重量计算)。在具体实施方案中，可以将一种或多种活化的脂肪酸与一种或多种稳定剂(例如，抗氧化剂、维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、麦胚油等)混合，且在有些实施方案中，可以将包含在胶囊中的一种或多种活化的脂肪酸与一种或多种增溶剂(例如，表面活性剂、亲水的或疏水的溶剂、油或其组合)混合。
例如，在有些实施方案中，增溶剂可以是维生素E或维生素E衍生物，例如，但不限于、α-、β-、γ、δ、ξ1-、ξ2-和ε-生育酚，它们的dI、d和I形式和它们的结构类似物，诸如生育三烯酚类；用有机酸生成的对应的衍生物即酯；及其混合物。在具体实施方案中，维生素E衍生物增溶剂可以包括生育酚，生育三烯酚类和有机酸的生育酚衍生物，所述有机酸诸如醋酸、丙酸、胆汁酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、聚乙二醇琥珀酸盐和水杨酸。
在其它实施方案中，一氢醇(包括，例如，乙醇、异丙醇、叔丁醇、脂肪醇、苯酚、甲酚、苯甲醇或环烷基醇)或有机酸(例如，醋酸、丙酸、丁酸、6-22个碳原子的脂肪酸、胆汁酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸)的一氢醇酯可以用作增溶剂。在某些实施方案中，在该组中的增溶剂可以包括柠檬酸三烷基酯诸如柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯及其混合物；低级醇脂肪酸酯诸如油酸乙酯、亚油酸乙酯、辛酸乙酯、癸酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯及其混合物和内酯ε-己内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、它们的异构体及其混合物。
在其它实施方案中，所述增溶剂可以是含氮的溶剂，例如，乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺及其混合物，其中烷基可以是C1-12支链或直链烷基。在具体实施方案中，含氮的溶剂可以包括N-甲基2-吡咯烷酮、N-乙基2-吡咯烷酮或它们的混合物。或者，含氮的溶剂可以是诸如聚乙烯吡咯烷酮等聚合物形式。
在其它实施方案中，增溶剂可以包括磷脂，诸如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血磷脂胆碱、聚乙二醇化的磷脂/溶血磷脂、卵磷脂/溶血卵磷脂及其混合物。
在其它实施方案中，甘油醋酸酯和乙酰基化的甘油脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯可以用作增溶剂。在这样的实施方案中，甘油醋酸酯可以包括醋精、二醋精、三醋精及其混合物。乙酰基化的甘油脂肪酸酯可以包括乙酰基化的甘油单酯、乙酰基化的甘油二酯及其与脂肪酸组分(其可以是约6至约22个碳原子)的混合物。甘油脂肪酸酯可以是甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、与具有约6-12个碳的脂肪酸的中链甘油单酯、与具有约6-12个碳的脂肪酸的中链甘油二酯、与具有约6-12个碳的脂肪酸的中链甘油三酯及其混合物。
其它实施方案包括可以是丙二醇酯或乙二醇酯的增溶剂。在这样的实施方案中，丙二醇酯可以包括，例如，碳酸丙烯酯、丙二醇单醋酸酯、丙二醇双醋酸钠、丙二醇脂肪酸酯、乙酰基化的丙二醇脂肪酸酯及其混合物。或者，丙二醇脂肪酸酯可以是丙二醇脂肪酸单酯、丙二醇脂肪酸二酯或它们的混合物，在某些实施方案中，丙二醇酯可以是丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯及其混合物。乙二醇酯可以包括单乙二醇单醋酸酯、二乙二醇酯、聚乙二醇酯、乙二醇单醋酸酯、乙二醇二醋酸酯、乙二醇脂肪酸单酯、乙二醇脂肪酸二酯、聚乙二醇脂肪酸单酯、聚乙二醇脂肪酸二酯及其混合物。在这样的实施方案中，脂肪酸可以具有约6至约22个碳原子。另一组增溶剂是。
亲水的溶剂也可以用作增溶剂，包括，例如，醇类，例如水可混溶的醇，例如乙醇或甘油；二醇类诸如1，2-丙二醇；多元醇诸如聚亚烷基二醇，例如聚乙二醇。或者，亲水的溶剂可以包括N-烷基吡咯烷酮诸如N-甲基吡咯烷酮、柠檬酸三乙酯、二甲基异山梨醇酯、辛酸或碳酸丙烯酯。
含有活化的脂肪酸的核心可以被一个或多个包衣层包裹。例如，在有些实施方案中，凝胶胶囊可以包括在包衣层和活化的脂肪酸核心之间的水溶性的凝胶层。在其它实施方案中，凝胶胶囊可以包括在胶囊上的许多额外的包衣剂，例如，立即释放包衣剂、保护性包衣剂、肠或延迟释放包衣剂、持续释放包衣剂、屏障包衣剂、及其组合。在有些实施方案中，可以将一种或多种次要药剂或未活化的脂肪酸与活化的脂肪酸混合，和/或一种或多种次要药剂或未活化的脂肪酸可以存在于包衣层、水溶性的凝胶层或额外的包衣层中。另外，在不同的实施方案中，活化的脂肪酸和/或本发明的一种或多种次要药剂可以与一种或多种额外的非药学活性成分一起配制，包括、但不限于：增溶剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂、乳化剂、增稠剂、分散剂和防腐剂。在有些实施方案中，活化的脂肪酸可以被包裹在由明胶制成的包衣中，如美国专利号6,531,150所述，它通过引用整体并入本文。明胶层可以另外包括一种或多种其它的非明胶蛋白和/或一种或多种多糖(例如，白蛋白、果胶、半乳甘露聚糖树胶、角叉菜胶、琼脂等)和/或一种或多种添加剂(例如，肠衣材料、塑化剂、防腐剂等)。在本发明的实施方案中使用的肠衣材料包括当口服施用凝胶胶囊时在胃中不溶解的任意材料，且包括、但不限于：果胶、海藻酸、纤维素诸如羧基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素等、EudragitTM即丙烯酸共聚物。不希望受理论的约束，肠溶衣的添加可以提供掩蔽活化的脂肪酸的味道的措施，这通过限制活化的脂肪酸向胃的释放来实现。塑化剂可以包括多羟基醇，诸如山梨醇、甘油、聚乙二醇等。在上述的实施方案中，每个包衣层的厚度可以是约0.001至约5.00mm或0.01至1.00mm。
不同实施方案的包衣剂可以另外包括一种或多种膜形成材料和/或粘合剂和/或其它常规添加剂，诸如润滑剂、填充剂、抗粘着剂、抗氧化剂、缓冲剂、增溶剂、染料、螯合剂、崩解剂和/或吸收增强剂。表面活性剂可以作为增溶剂和吸收增强剂。另外，根据本领域众所周知的方法，包衣剂可以配制成用于立即释放、延迟释放或肠释放或持续释放。常规包衣技术描述在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)中，它通过引用并入。根据本发明使用的其它包衣剂可以包括、但不限于：例如，一种或多种立即释放包衣剂、保护性包衣剂、肠或延迟释放包衣剂、持续释放包衣剂、屏障包衣剂、及其组合。在有些实施方案中，立即释放包衣可以用于改善产品美观以及用于水分屏障以及味道和气味掩蔽。膜在胃介质中的快速破裂是重要的，导致有效的崩解和溶解。
胶囊材料(即，含有活化的脂肪酸的核心和/或一个或多个包衣层)可以另外包括一种或多种防腐剂、着色剂和遮光剂、调味剂和甜味剂、糖类、胃抗性物质或其组合。合适的防腐剂和着色剂是本领域已知的，且包括，例如，苯甲酸、对羟基苯甲酸盐、焦糖着色剂、栀子着色剂、胡萝卜素着色剂、焦油着色剂等。在具体实施方案中，一种或多种调味剂可以包含在明胶胶囊核心的内容物中或胶囊的一个或多个包衣层中或其组合。例如，通过提供具有水溶性调味剂的调味包衣层，可以给活化的脂肪酸凝胶胶囊提供适口的味道。在这样的实施方案中，约0.25％至约1.50％(按重量计算)的包衣层可以是水溶性调味剂。本领域已知的任意合适的味道可以提供给包衣层，例如，浆果、草莓、巧克力、可可、香草、柠檬、坚果、杏仁、腰果、澳洲坚果、椰子、蓝莓、黑莓、木莓、桃子、柠檬、酸橙、薄荷糖(mint)、薄荷(peppermint)、橙子、香蕉、辣椒、胡椒、肉桂和菠萝。在有些实施方案中，可以将油溶性的调味剂与包裹在胶囊内的活化的脂肪酸核心相混合。在这样的实施方案中，约0.25％至约1.50％(按重量计算)的核心可以是油溶性的调味剂。这样的油溶性的调味剂可以与胶囊的味道感觉类似，例如，草莓和草莓，或油调味剂的味道可以补充胶囊调味剂，例如香蕉和草莓。这样的调味剂和将调味剂提供给含有脂肪酸的胶囊的方法可以参见美国专利号6,346,231和6,652,879，它们通过引用整体并入本文。
在有些实施方案中，实施方案的凝胶胶囊可以包括至少一个含有一种或多种次要药剂的包衣层。在这样的实施方案中，含有一种或多种次要药剂的层可以具有足够的厚度，以防止一种或多种次要药剂的氧化降解。例如，在有些实施方案中，该层的厚度可以是约5至约400微米、约10至约200微米、约20至约100微米，或在某些实施方案中，约40至约80微米。在其它实施方案中，可以以基于胶囊总重量的重量增加百分比的方式，表示该层的厚度。例如，包含一种或多种次要药剂的层可以产生约0.05至约20％、约0.1至约10％、约0.1至约5％、和在具体实施方案中约0.25至约1％的重量增加。在某些实施方案中，含有一种或多种次要药剂的包衣层可以另外包括至少一种用于防止氧化降解的化合物。例如，在有些实施方案中，可以将至少一种聚合物(例如、但不限于纤维素衍生物诸如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基醋酸盐共聚物、乙基纤维素水分散系及其组合，优选羟丙基纤维素、乙基纤维素、及其混合物)加入包衣层中，聚合物与次要药剂的比例是约1∶20至约20∶1(按重量计算)或约1∶5至约10∶1(按重量计算)。具体地，在次要药剂的量小于约15mg的情况下，聚合物的量可以是约1∶2至约5∶1或约1∶1至约4∶1，且在次要药剂的量是约15mg或更多的实施方案中，聚合物的量可以是约1∶4至约4∶1或约1∶3至约2∶1。
在其中将一种或多种次要药剂应用于包衣层中的实施方案中，次要药剂可以提供为在药学上可接受的溶剂中的同质包衣溶液或异质悬浮液。这样的药学上可接受的溶剂可以是水性或有机溶剂，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙酮或其混合物。在其它实施方案中，药学上可接受的溶剂可以包括、但不限于：聚丙二醇；聚丙二醇；聚乙二醇，例如聚乙二醇600、聚乙二醇900、聚乙二醇540、聚乙二醇1450、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000等；在室温附近是液体的药学上可接受的醇，例如，丙二醇、乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、苯甲醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如，聚氧乙烯甘油三聚蓖麻醇酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯、RH 40(聚乙二醇40氢化蓖麻油)或RH 60(聚乙二醇60氢化蓖麻油)等；饱和聚乙二醇化的甘油酯；聚氧乙烯烷基醚，例如，聚西托醇1000等；聚氧乙烯硬脂酸酯，例如，PEG-6硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯NF、聚氧乙烯50硬脂酸酯NF、PEG-12硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12二硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯等；油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯等；二甲基异山梨醇；N-甲基吡咯烷酮；石蜡；胆固醇；卵磷脂；栓剂基质；药学上可接受的蜡类，例如，巴西棕榈蜡、黄蜡、白蜡、微晶蜡、乳化蜡等；药学上可接受的硅液体；山梨糖醇酐脂肪酸酯诸如月桂山梨坦、油酸山梨坦、棕榈山梨坦、硬脂山梨坦等；药学上可接受的饱和脂肪或药学上可接受的饱和油，例如，氢化蓖麻油(甘油基-tris-12-羟基硬脂酸酯)、十六烷基酯蜡(主要是具有约43-47℃熔化范围的C14-C18饱和脂肪酸的C14-C18饱和酯的混合物)、甘油基单硬脂酸酯等。
本领域已知的制备凝胶胶囊的任意方法可以用于本发明的不同实施方案中。例如，在一个实施方案中，通过包括下述步骤的方法可以生产胶囊：制备一片外包衣层和一片或多片其它层，层压各片，干燥层压的片以得到干燥的片，并在旋转式填充器上在干燥的片内包裹一种或多种活化的脂肪酸或一种或多种活化的脂肪酸和一种或多种次要药剂，以形成缝合的胶囊。在另一个实施方案中，使用配有2个或更多个同中心排列的喷嘴的装置，可以生产无缝胶囊。在其它实施方案中，可以将明胶胶囊生产成例如双片、密闭的或非密闭的硬明胶胶囊。
在另一个实施方案中，通过在明胶胶囊中包囊一定剂量的一种或多种硝基脂肪酸，可以形成包含硝基脂肪酸的明胶胶囊。在这样的实施方案中，明胶胶囊可以由下述物质制成：例如，明胶、甘油、水、调味剂、着色剂及其组合，且硝基脂肪酸剂量可以是例如180mg硝化的EPA和120mg硝化的DHA。这样的实施方案的生产过程可以包括下述步骤：混合凝胶样品成分，熔化和形成液化的凝胶样品，将液化的凝胶样品和硝基脂肪酸递送至包囊装置，包裹一定剂量的硝基脂肪酸，干燥包囊的剂量，洗涤包囊的剂量，和包装硝基脂肪酸胶囊用于装运。凝胶样品成分可以包括本文所述的可用于生产明胶胶囊的任意成分，例如，明胶或明胶代用品(诸如变性淀粉或本领域已知的其它合适的明胶代用品)、软化剂(诸如甘油或山梨醇或其它合适的多元醇或本领域已知的其它明胶软化剂)、调味剂(诸如草莓味Firmenich#52311A或本领域已知的其它合适的明胶胶囊调味剂)和任选的着色剂(诸如角蛋白或本领域已知的其它合适的明胶胶囊着色剂)。
在具体实施方案中，凝胶胶囊可以由具有下述的凝胶样品混合物形成：约45份(按重量计算)明胶、约20份(按重量计算)甘油、约35份(按重量计算)水和约0.5或更多份(按重量计算)调味剂。可以将凝胶样品成分加热至约60℃至70℃，并混合到一起，以形成液化的凝胶样品。然后可以将液化的凝胶样品和硝基脂肪酸倒入包囊装置中。包囊装置然后通过将硝基脂肪酸剂量包裹进明胶胶囊中，形成硝基脂肪酸胶囊。
然后可以在例如约20℃的温度干燥胶囊。通过在干燥步骤过程中蒸发，可以减少胶囊的水含量。然后可以洗涤胶囊，并准备好用于包装、销售或装运。在有些实施方案中，可以通过浸渍过程将甜味剂或调味剂加入胶囊中。在浸渍过程中，将明胶胶囊浸入甜味剂/调味剂溶液中，然后干燥，允许甜味剂形成围绕胶囊外面的包衣。在有些实施方案中，可以通过肠溶衣过程将甜味剂或调味剂加入胶囊中，且在其它实施方案中，可以将液化的甜味剂或调味剂喷雾在明胶胶囊外面，并干燥。本领域已知且预见到制备明胶胶囊的其它方法。
在不同的实施方案中，通过本领域已知的任意技术，包括但不限于锅包衣、流化床包衣或喷雾包衣，可以将一种或多种包衣剂施加于胶囊上，且可以施用一种或多种包衣剂，例如，作为溶液、悬浮液、喷雾、尘或粉末。例如，在有些实施方案中，可以施用聚合包衣，作为水性基质溶液、有机基质溶液或分散系，其在有些实施方案中含有一种或多种次要药剂。在这样的实施方案中，可以用空气或惰性气体雾化含有聚合物的微滴，然后喷洒在含有活化的脂肪酸的核心上，且在有些实施方案中，可以加入热空气或惰性气体，以促进溶剂蒸发和膜形成。在软明胶胶囊的情况下，必须控制喷雾速率和床温度等加工参数，以限制增溶作用和胶囊团聚。另外，高床温度可以导致残余的水从胶囊壳蒸发，造成胶囊变脆。另外，必须评价包衣均匀度，这包括包被的胶囊的质量差异和包被的活化的脂肪酸的含量的差异以及沉积的准确度。
本发明的不同实施方案的凝胶胶囊可以具有任意形状，例如、但不限于，圆形、椭圆形、管形、长方形、扭曲(twist off)或非标准形状(例如，动物、树、星星、心脏等)，且胶囊的大小可以随要包含在其中的填充组合物的体积而变化。例如，在有些实施方案中，使用常规方法，可以生产硬或软明胶胶囊，作为包含标准胶囊形状的单体单位。单体软明胶胶囊通常可以例如以3至22量滴(1量滴＝0.0616ml)的大小和椭圆形、长方形或其它形状提供。类似地，使用常规方法，可以生产标准形状和不同标准尺寸的硬凝胶胶囊，诸如命名为(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)的那些，其中最大的数字对应着最小的尺寸。也可以使用非标准形状。
含有本发明化合物和合适载体的其它药物制剂可以是不同形式，包括、但不限于，固体、溶液、粉末、流体乳剂、流体悬浮液、半固体和干燥的粉末，其包含有效量的本发明的活化的脂肪酸。本领域也已知，活性成分可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂等一起包含在这样的制剂中。施用装置和方法是本领域已知的，且技术人员可以参考不同药理学参考文献的指导。例如，可以查阅Modern Pharmaceutics，Banker&Rhodes，Marcel Dekker，Inc.(1979)；和Goodman&Gilman′s，ThePharmaceutical Bassis of Therapeutics，第6版，MacMillanPublishing Co.，New York(1980)，它们二者通过引用整体并入本文。
本发明的其它实施方案包括如上所述制备的活化的脂肪酸，它们配制成用于口服给药的固体剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这样的实施方案中，活性化合物可以与一种或多种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)相混合。象在通常实践中一样，这样的剂型也可以包含除了惰性稀释剂以外的其它物质，例如，润滑剂诸如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂，且另外可以用肠溶衣制备。
在固体剂型中的活化的脂肪酸的制备可以变化。例如，在一个实施方案中，通过混合活化的脂肪酸和一种或多种脂肪酸稀释剂，诸如上述的那些，并将增稠剂加入液体混合物中以形成明胶，可以制备活化的脂肪酸的液体或明胶制剂。然后可以将明胶包囊在单位剂型中，以形成胶囊。在另一个示例性的实施方案中，可以冻干如上所述制备的活化的脂肪酸的油性制剂，以形成固体，可以将该固体与一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂混合以形成片剂，且在另一个实施方案中，可以结晶油性制剂的活化的脂肪酸以形成固体，可以将该固体与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂混合以形成片剂。
可以用于口服施用活化的脂肪酸的其它实施方案包括液体剂型。在这样的实施方案中，液体剂量可以包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如水。这样的组合物也可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、和甜味剂、调味剂和芳香剂。因而，例如，可以用合适的聚合的或疏水的材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制化合物，或作为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐。其它合适的稀释剂包括、但不限于下述的那些：
植物油：本文使用的术语“植物油”表示从乙氧基化植物油形成的化合物或化合物的混合物，其中聚乙二醇的至少一个链共价地连接到植物油上。在有些实施方案中，脂肪酸具有约12个碳至约18个碳。在有些实施方案中，乙氧基化的量可以是约2至约200、约5至100、约10至约80、约20至约60或约12至约18个乙二醇重复单位。植物油可以被氢化或未氢化。合适的植物油包括、但不限于蓖麻油、氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、橄榄油、葵花子油、红花油、大豆油、苯甲酸苄酯、芝麻油、棉籽油和棕榈油。其它合适的植物油包括可商业得到的合成的油，例如、但不限于，MiglyolTM 810和812(购自瑞典DynamitNobel Chemicals)NeobeeTM M5(购自Drew Chemical Corp.)，AlofineTM(购自Jarchem Industries)，LubritabTM系列(购自JRS Pharma)，SterotexTM(购自Abitec Corp.)，SoftisanTM 154(购自Sasol)，CroduretTM(购自Croda)，FancolTM(购自Fanning Corp.)，CutinaTM HR(购自Cognis)，SimulsolTM(购自CJ Petrow)，EmConTM CO(购自AmisolCo.)，LipvolTM CO，SES，和HS-K(购自Lipo)，和SterotexTM HM(购自Abitec Corp.)。其它合适的植物油(包括芝麻油、蓖麻油、玉米油和棉籽油)包括在下述文献中列出的那些：R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(2006)，第5版，它通过引用整体并入本文。合适的聚乙氧基化的植物油包括但不限于，CremaphorTMEL或RH系列(购自BASF)、EmulphorTMEL-719(购自Stepan Products)和EmulphorTMEL-620P(购自GAF)。
矿物油：本文使用的术语“矿物油”表示未精炼的和精炼的(轻质)矿物油。合适的矿物油包括、但不限于：AvatechTMTM级(购自AvatarCorp.)、DrakeolTM级(购自Penreco)、SiriusTM级(购自Shell)和CitationTM级(购自Avater Corp.)。
蓖麻油：本文使用的术语“蓖麻油”表示从乙氧基化蓖麻油形成的化合物，其中聚乙二醇的至少一个链共价地连接到蓖麻油上。蓖麻油可以被氢化或未氢化。聚乙氧基化的蓖麻油的同义词包括、但不限于聚氧乙烯蓖麻油、氢化聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯(mcrogolglyceroli ricinoleas)、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(macrogolglyceroli hydroxystearas)、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯40氢化蓖麻油。合适的聚乙氧基化的蓖麻油包括、但不限于：NikkolTMHCO系列(购自Nikko Chemicals Co.Ltd.)，诸如Nikkol HCO-30、HC-40、HC-50和HC-60(聚乙二醇-30氢化蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-50氢化蓖麻油和聚乙二醇-60氢化蓖麻油、Emul phorTMEL-719(蓖麻油40mole-乙氧基化物，购自Stepan Products)、CremophoreTM系列(购自BASF)，包括Cremophore RH40、RH60和EL35(分别是聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油和聚乙二醇-35氢化蓖麻油)和
Figure BDA0000072488600000411
RO和HRE系列(购自Cognis PharmaLine)。其它合适的聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括在下述文献中列出的那些：R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(2006)，第5版，它通过引用整体并入本文。
甾醇：本文使用的术语“甾醇”表示从乙氧基化甾醇分子衍生出的化合物或化合物的混合物。合适的聚乙氧基化的甾醇包括、但不限于：PEG-24胆固醇醚，SolulanTM C-24(购自Amerchol)；PEG-30胆甾烷醇，NikkolTM DHC(购自Nikko)；植物甾醇，GENEROLTM系列(购自Henkel)；PEG-25植物甾醇，NikkolTMBPSH-25(购自Nikko)；PEG-5大豆甾醇，NikkolTM BPS-5(购自Nikko)；PEG-10大豆甾醇，NikkolTM BPS-10(购自Nikko)；PEG-20大豆甾醇，NikkolTM BPS-20(购自Nikko)；和PEG-30大豆甾醇，NikkolTMBPS-30(购自Nikko)。本文使用的术语“PEG”表示聚乙二醇。
聚乙二醇：本文使用的术语“聚乙二醇”或“PEG”表示包含式-O-CH2-CH2-的乙二醇单体单位的聚合物。合适的聚乙二醇可以具有在聚合物分子的每一端处的游离羟基，或可以具有用低级烷基(例如，甲基)醚化的一个或多个羟基。具有可酯化的羧基的聚乙二醇衍生物也是合适的。可用于本发明中的聚乙二醇可以是任意链长度或分子量的聚合物，且可以包括分支。在有些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量是约200至约9000。在有些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量是约200至约5000。在有些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量是约200至约900。在有些实施方案中，聚乙二醇的平均分子量是约400。合适的聚乙二醇包括、但不限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。在名称中在破折号后面的数字表示聚合物的平均分子量。在有些实施方案中，所述聚乙二醇是聚乙二醇-400。合适的聚乙二醇包括、但不限于CarbowaxTM和CarbowaxTM Sentry系列(购自Dow)、LipoxolTM系列(购自Brenntag)、LutrolTM系列(购自BASF)和PluriolTM系列(购自BASF)。
丙二醇脂肪酸酯：本文使用的术语“丙二醇脂肪酸酯”表示在丙二醇或聚丙二醇和脂肪酸之间形成的单酯或二酯或其混合物。可用于衍生丙二醇脂肪醇醚的脂肪酸包括、但不限于本文定义的那些。在有些实施方案中，所述单酯或二酯源自丙二醇。在有些实施方案中，所述单酯或二酯具有约1至约200个氧丙烯单位。在有些实施方案中，所述分子的聚丙二醇部分具有约2至约100个氧丙烯单位。在有些实施方案中，所述单酯或二酯具有约4至约50个氧丙烯单位。在有些实施方案中，所述单酯或二酯具有约4至约30个氧丙烯单位。合适的丙二醇脂肪酸酯包括、但不限于：丙二醇月桂酸酯：LauroglycolTM FCC和90(购自Gattefossé)；丙二醇辛酸酯：CapryolTM PGMC和90(购自Gatefossé)；和丙二醇dicaprylocaprates：LabrafacTMPG(购自Gatefossé)。
硬脂酰基聚乙二醇甘油酯：硬脂酰基聚乙二醇甘油酯表示主要从硬脂酸合成的聚乙二醇化的甘油酯，或从主要源自硬脂酸的化合物合成的聚乙二醇化的甘油酯，尽管其它脂肪酸或从其它脂肪酸衍生出的化合物也可以用于合成中。合适的硬脂酰基聚乙二醇甘油酯包括、但不限于：
Figure BDA0000072488600000431
50/13(购自Gattefossé)。
在有些实施方案中，稀释剂组分包含下述的一种或多种：甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、山梨醇、木糖醇、粉末化的纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、甲基羟基乙基纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、预明胶化的淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、金属氧化物或金属铝硅酸盐。
用于固体和/或液体剂型中的示例性的赋形剂或载体包括、但不限于：
山梨醇：合适的山梨醇包括、但不限于：PharmSorbidex E420(购自Cargill)，Liponic 70-NC和76-NC(购自Lipo Chemical)，Neosorb(购自Roquette)，Partech SI(购自Merck)，和Sorbogem(购自SPI多元醇)。
淀粉、淀粉羟乙酸钠和预明胶化的淀粉包括、但不限于：在下述文献中列出的那些：R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook ofPharmaceutical Excipients，(2006)，第5版，它通过引用整体并入本文。
崩解剂：崩解剂可以包括下述的一种或多种：交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、交聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、离子交换树脂、基于食品酸和碱性碳酸盐组分的泡腾系统、粘土、滑石、淀粉、预明胶化的淀粉、淀粉羟乙酸钠、纤维素絮状物、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、硅酸钙、金属碳酸盐、碳酸氢钠、柠檬酸钙或磷酸钙。
本发明的其它实施方案包括与其它活性剂组合施用的活化的脂肪酸，该其它活性剂例如，佐剂、蛋白酶抑制剂或其它相容的药物或化合物，其中这样的组合被视作实现本文所述方法的预期效果所希望的或有利的。
实施例
尽管已经参考其某些优选实施方案非常详细地描述了本发明，其它形式也是可行的。因此，所附权利要求的精神和范围不应限于在本说明书中包含的描述和优选形式。参考下面的非限制性实例，解释本发明的不同方面。
实施例1-9
可以如上所述制备示例性的凝胶胶囊，其包括在表1中列出的成分。
Figure BDA0000072488600000441
1EPA-二十碳五烯酸
2DHA-二十二碳六烯酸
3OLA-油酸
4LNA-亚油酸
实施例10
可以制备凝胶胶囊营养制品，包括：150mg琉璃苣油、30mg硝化的γ亚麻酸、1,000mg鱼体油、180mg硝化的EPA、120mg DHA、5mg迷迭香提取物、20mg柠檬香料、5IU维生素E和5微克辅酶Q-10。
实施例11
可以制备凝胶胶囊营养制品，包括：150mg琉璃苣油、30mg硝化的γ亚麻酸、75mg油酸、75mg橄榄油、25mg液体大豆卵磷脂、133mg植物甾醇酯、400mg鱼体油、72mg硝化的EPA、48mg硝化的DHA、12mg DHA、33IU维生素E、0.5mg棕榈油、0.5mg木莓油、0.5mg酸果蔓油、8.5mg米糠油、1.7mg生育三烯酚类、20mg辅酶Q-10和10mg天然的柠檬香料。

Claims (28)

1.一种饮食添加物，其包含：
富含一种或多种活化的脂肪酸的脂肪酸组分；和
营养制品学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的饮食添加物，其中所述活化的脂肪酸源自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、及其组合。
3.如权利要求1所述的饮食添加物，其中所述活化的脂肪酸是硝基-脂肪酸或酮-脂肪酸。
4.如权利要求1所述的饮食添加物，其中所述活化的脂肪酸是硝基-亚油酸、硝基-α-亚油酸、硝基-γ-亚油酸、硝基-油酸、硝基-二十碳五烯酸、硝基-二十二碳六烯酸、酮-亚油酸、酮-α-亚油酸、酮-γ-亚油酸、酮-油酸、酮-二十碳五烯酸、酮-二十二碳六烯酸或它们的衍生物或组合。
5.如权利要求1所述的饮食添加物，其另外包含下述的一种或多种：亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物。
6.如权利要求1所述的饮食添加物，其另外包含选自下述的一种或多种营养制品：维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡、红
Figure FDA0000072488590000011
提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸和它们的衍生物。
7.如权利要求1所述的饮食添加物，其中所述饮食添加物是凝胶胶囊。
8.如权利要求7所述的饮食添加物，其中所述一种或多种活化的脂肪酸占总凝胶胶囊的约5重量％至约95重量％。
9.如权利要求1所述的饮食添加物，其包含：
第一脂肪酸组分，其富含选自硝基-亚油酸、酮-亚油酸、硝基-油酸和酮-油酸的一种或多种活化的脂肪酸；和
第二脂肪酸组分，其具有一种或多种选自下述的未活化的脂肪酸：亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、油酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物。
10.如权利要求10所述的饮食添加物，其另外包含维生素E或其衍生物。
11.如权利要求10所述的饮食添加物，其另外包含一种或多种选自下述的次要药剂：维生素A、维生素B、维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、β-胡萝卜素、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、葡萄籽提取物、麻黄、丝兰浓缩物、绿茶提取物、米糠提取物、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡、红
Figure FDA0000072488590000021
提取物、甜菊叶提取物、亚麻籽油、琉璃苣籽油、辅酶Q10、葡糖胺衍生物、甲磺酰基甲烷、泛酸、生物素、硫胺、核黄素、烟酸、叶酸、棕榈酸和它们的衍生物。
12.如权利要求10所述的饮食添加物，其另外包含一种或多种选自下述的次要药剂：甘蔗脂肪醇、没药脂、米糠提取物、麦胚、麦胚提取物、蜂蜡和红
Figure FDA0000072488590000022
提取物，其中所述饮食添加物配制成促进健康的心脏和循环系统。
13.如权利要求10所述的饮食添加物，其另外包含一种或多种选自下述的次要药剂：维生素B-1、维生素B-2、维生素B-6、维生素B-12、维生素C、维生素D、维生素D3、维生素E、硒、白毛茛、缬草、人参和紫锥花，其中所述饮食添加物配制成促进健康细胞增殖。
14.如权利要求10所述的饮食添加物，其另外包含一种或多种选自下述的次要药剂：维生素A、维生素C、维生素E和β-胡萝卜素，其中所述饮食添加物配制成促进健康眼。
15.如权利要求10所述的饮食添加物，其另外包含一种或多种选自下述的次要药剂：维生素A、维生素C、维生素E、硒、银杏、白毛茛、缬草、人参、紫锥花、麻黄、绿茶提取物和丝兰浓缩物，其中所述饮食添加物配制成促进认知健康或配制成神经保护剂。
16.配制成凝胶胶囊的如权利要求1所述的饮食添加物，所述凝胶胶囊包含：
核心，其具有富含一种或多种活化的脂肪酸的脂肪酸组分；和
包裹所述核心的一个或多个包衣层。
17.如权利要求16所述的饮食添加物，其中所述凝胶胶囊被调味。
18.如权利要求17所述的饮食添加物，其中调味剂是选自下述的味道：浆果、草莓、巧克力、可可、柠檬、奶油、杏仁、腰果、澳洲坚果、椰子、蓝莓、黑莓、木莓、桃子、柠檬、酸橙、薄荷、橙子、香蕉、辣椒、胡椒、肉桂和菠萝。
19.如权利要求16所述的饮食添加物，其中所述一个或多个包衣层中的至少一个包含至少一种调味剂。
20.如权利要求16所述的饮食添加物，其中所述核心包含至少一种调味剂。
21.如权利要求16所述的饮食添加物，其中所述一个或多个包衣层中的至少一个包含肠溶衣。
22.如权利要求16所述的饮食添加物，其中所述核心另外包含一种或多种选自下述的试剂：增溶剂、稳定剂、着色剂、塑化剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、增湿剂、抗氧化剂或防腐剂。
23.如权利要求16所述的饮食添加物，其中所述核心、所述一个或多个包衣层中的至少一个或其组合另外包含一种或多种次要药剂。
24.如权利要求1所述的饮食添加物，其包含：
核心，其具有约10mg至约500mg的一种或多种活化的脂肪酸和约
10mg至约100mg的维生素C；和
包裹所述核心的一个或多个包衣层；
其中所述核心、所述一个或多个包衣层中的至少一个或其组合包括约0.25重量％至约3.0重量％的一种或多种调味剂。
25.如权利要求1所述的饮食添加物，其包含：
核心，其具有约10mg至约500mg的一种或多种活化的脂肪酸和约2mg至约50mg的维生素E；和
包裹所述核心的一个或多个包衣层；
其中所述核心、所述一个或多个包衣层中的至少一个或其组合包括约0.25重量％至约3.0重量％的一种或多种调味剂。
26.一种制备凝胶胶囊的方法，所述方法包括：
混合凝胶样品成分；
熔化所述凝胶样品成分以形成液化的凝胶样品；
混合所述液化的凝胶样品和富含一种或多种活化的脂肪酸的脂肪酸组分；和
包裹所述脂肪酸组分以形成凝胶胶囊。
27.如权利要求26所述的方法，其另外包括：
干燥所述凝胶胶囊；
洗涤所述凝胶胶囊；和
包装所述凝胶胶囊。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述凝胶样品成分选自：明胶或明胶代用品、变性淀粉或其它合适的明胶代用品、软化剂、甘油、山梨醇或其它合适的多元醇、调味剂、着色剂、角蛋白及其组合。
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