JP6023734B2 - 二次性副甲状腺機能亢進症の治療及び予防方法 - Google Patents
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Description
本開示は、一般的にビタミンD補充及び活性ビタミンDホルモン置換に関する。さらに詳細には、本開示は、必要に応じて、ビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の両方を投与することによって、患者の25-ヒドロキシビタミンDと1,25-ジヒドロキシビタミンDの両方の血中濃度を増やすか又は維持することによって、二次性副甲状腺機能亢進症におけるような、インタクトな副甲状腺ホルモン(intact parathyroid hormone)(iPTH)の上昇血中濃度を治療する方法に関する。
二次性副甲状腺機能亢進症は、主にビタミンD欠乏のために発生する障害である。この疾患は、副甲状腺ホルモン(PTH)の異常に上昇した血中濃度によって特徴づけられ、かつ早期に発見かつ治療しないと、上皮小体過形成及び一群の代謝性骨疾患を随伴するようになる。この疾患は慢性腎臓病(CKD)の合併症であり、CKDが進行するにつれて発症率が上昇する。二次性副甲状腺機能亢進症は、健康な腎臓の個体においても、十分なビタミンDの供給を妨げる環境的、文化的又は食事性因子によって発生しうる。
「ビタミンD」は、カルシウムとリンのホメオスタシスに影響する、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンD4等と称する有機物質、並びにその代謝物及びホルモン形を広範に表す用語である。「ビタミンD欠乏」は、直前で定義したビタミンDの血中濃度が減少したか又は低いことを広範に表す用語である。
ビタミンDの最も広く認識されている形態はビタミンD2(エルゴカルシフェロール)及びビタミンD3(コレカルシフェロール)である。ビタミンD2は太陽光曝露中にエルゴステロールから植物内で産生され、食餌中に限られた範囲内で存在する。ビタミンD3は、太陽光への曝露中、ヒト皮膚内で7-デヒドロコレステロールから生成され、ビタミンD2より広範にヒトの食餌中、主に乳製品(ミルク及びバター)、特定の魚油、及び卵黄中でも見られる。
ビタミンD2とビタミンD3は両方とも、肝臓にある1種以上の酵素で代謝されてプロホルモンになる。関与する酵素は、ミトコンドリア及びミクロソームチトクロムP450(CYP)イソ型、例えばCYP27A1、CYP2R1、CYP3A4、CYP2J3であり、他のものもありうる。これらの酵素はビタミンD2を代謝して25-ヒドロキシビタミンD2及び24(S)-ヒドロキシビタミンD2として知られる2つのプロホルモンとし、かつビタミンD3を代謝して25-ヒドロキシビタミンD3として知られるプロホルモンとする。2つの25-ヒドロキシル化プロホルモンは血中でより顕著であり、「25-ヒドロキシビタミンD」と総称される。ビタミンD2及びビタミンD3は、肝臓外で、同一(又は同様)の酵素を含有する特定の上皮細胞、例えば腸細胞内で前記同一プロホルモンに代謝されうるが、肝外プロホルモン産生は25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度にほとんど寄与しないと思われる。
ビタミンDプロホルモンは、近位腎尿細管内にあるCYP27B1(又は25-ヒドロキシビタミンD3-1α-ヒドロキシラーゼ)として知られる酵素によって、腎臓内でさらに代謝されて強力なホルモンになる。プロホルモン25-ヒドロキシビタミンD2及び24(S)-ヒドロキシビタミンD2が代謝されて、1α,25-ジヒドロキシビタミンD2及び1α,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2として知られるホルモンになる。同様に、25-ヒドロキシビタミンD3が代謝されて1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(又はカルシトリオール)として知られるホルモンになる。これらのホルモンは、全身送達のため腎臓によって血中に放出される。通常、血液中では1α,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2よりずっと顕著な2つの25-ヒドロキシル化ホルモンは「1,25-ジヒドロキシビタミンD」と総称される。ビタミンDプロホルモンは、腎臓外で、CYP27B1又は同様の酵素を含有するケラチノサイト、肺上皮細胞、腸細胞、免疫系の細胞(例えば、マクロファージ)及び特定の他の細胞内で代謝されてホルモンになりうるが、このような腎外のホルモン産生は、進行型CKDにおいて1,25-ジヒドロキシビタミンDの正常な血中濃度を維持できない。
ビタミンDホルモンが特定組織に及ぼす作用は当該組織内でビタミンDホルモンが細胞内VDRに結合(又は細胞内VDRを占有)する度合によって左右される。3つのビタミンDホルモン、1α,25-ジヒドロキシビタミンD2、1α,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2、及び1α,25-ジヒドロキシビタミンD3は、VDRに対してほどんど同一の親和性を有するので、これらの3つのビタミンDホルモンは、同じ細胞内濃度で存在する場合、本質的に等価なVDR結合性を有する。該ホルモンの細胞内濃度が上昇するにつれてVDR結合性が増し、細胞内濃度が下がるにつれて結合性が低減する。全ての細胞において、ビタミンDホルモンの細胞内濃度は血中ホルモン濃度の変化に比例して変化する。CYP27B1(又は同様の酵素)を含有する細胞では、ビタミンDホルモンの細胞内濃度は、上述したような血中及び/又は細胞内プロホルモン濃度の変化にも比例して変化する。
太陽光曝露からの持続性の十分なビタミンDの供給と非補充食餌が与えられれば、ビタミンD2及びビタミンD3の血中レベルは、一般的にヒト血液中で安定した濃度で存在する。非補充食餌は、ビタミンD強化食物を含む食餌でさえ、低いビタミンD含量なので、たとえあるとしても、食後に血中ビタミンD濃度のわずかな増加が起こるだけである。ヒト食餌のビタミンD含量は非常に低いので、国立衛生研究所(National Institutes of Health)(NIH)は「天然の食物源から十分なビタミンDを得ることは困難だろう」と警戒している[非特許文献1参照]。ほとんど全てのヒトのビタミンD供給は強化食品、太陽光への曝露又は食餌補充に由来しており、食餌補充がますます重要になっている。多少なりともあるとしても、太陽光曝露後、皮膚の7-デヒドロコレステロールはUV線によってプレ-ビタミンD3に変性され、血液中で循環する前に数日の期間にわたって皮膚内で熱変換を受けてビタミンD3に変化するるので、血中ビタミンD濃度は徐々に上昇するだけである。
1,25-ジヒドロキシビタミンDの一時的に低い血中濃度は上皮小体を刺激して短期間PTHを分泌し、正常な血中ビタミンDホルモン濃度が回復されると分泌が終了する。対照的に、1,25-ジヒドロキシビタミンDの慢性的に低い血中濃度は連続的に上皮小体を刺激してPTHを分泌し、二次性副甲状腺機能亢進症として知られる障害をもたらす。慢性的に低い血中濃度は、腸のカルシウム吸収をも減らし、血中カルシウム濃度の低減につながり(低カルシウム血症)、さらにPTH分泌を刺激する。連続して刺激された上皮小体は、ますます過形成になり、究極的にビタミンDホルモンによる調節に対して抵抗が発生する。早期に発見して治療しないと、二次性副甲状腺機能亢進症の重症度が次第に増し、骨粗しょう症及び腎性骨異栄養症といった衰弱させる代謝性骨疾患を引き起こす。
腎臓のホルモン産生は必要な前駆体なしでは進行できないので、1,25-ジヒドロキシビタミンDの慢性的に低い血中濃度は、ビタミンDプロホルモンの欠乏のためにも発現する。しばしば「ビタミンD不足」、「ビタミンD欠乏」又は「低ビタミンD症」などの用語で記述される状態である、コレカルシフェロールとエルゴカルシフェロールが供給不足の場合、プロホルモン産生が顕著に低減する。従って、25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度の測定が、保健医療の専門家の間でビタミンDの状態をモニターするための一般に認められる方法になってきた。最近の研究は、大多数のCKD患者は25-ヒドロキシビタミンDの低い血中濃度を有し、かつCKDが進行するにつれてビタミンD不足及びビタミンD欠乏の有病率が増すことを実証した。
その結果として、1,25-ジヒドロキシビタミンDの慢性的に低い血中濃度を来たすことに最も弱い個体は、CKDを患う当該個体であるということになる。多くのCKD患者は典型的に腎臓のCYP27B1濃度が下がり、かつ25-ヒドロキシビタミンDプロホルモンが不足している。驚くべきことではないが、多くのCKD患者は二次性副甲状腺機能亢進症を発現する。残念なことに、CKDにおける二次性副甲状腺機能亢進症の予防は言うまでもなく、発見及び治療さえまれである。
K/DOQIのガイドラインは、最適な血中25-ヒドロキシビタミンD濃度を達成かつ維持するため、現在入手可能な経口ビタミンD製品、特にビタミンD2を含有する当該製品を推奨した。不運なことに、これらの製剤は、CKD患者で使うための理想からは遠く、結局は最近公表された臨床治験に基づいても不十分であろう。これらの製剤は、典型的に400IU〜5,000IUのビタミンD3又は50,000IUのビタミンD2を含み、胃腸管内での迅速又は即時放出用に製剤化される。補充のために通常必要なように、慢性的に高い用量で投与されると、これらの製品には有意な限界があり、多くの場合、厳しい限界がある。これらの製品は、十二指腸の内腔中において、該局所腸細胞内での26-ヒドロキシル化によるビタミンDの異化作用を促す薬理学的濃度のビタミンDをもたらし、血中ビタミンD濃度の全身バイオアベイラビリティーの低下及び超生理的な急上昇を引き起こす。このような急上昇は、脂肪組織内におけるビタミンDの貯蔵を促し、後の25-ヒドロキシビタミンDへの肝臓による変換及びビタミンDの肝臓による異化作用に有効でないことから望ましくない。さらに、該急上昇は、血中及び細胞内の25-ヒドロキシビタミンD濃度の突然の上昇を引き起こすことによって、ビタミンDプロホルモンの肝臓産生の下方制御である、腎臓及び他の組織内における24-及び/又は26-ヒドロキシル化によるビタミンDと25-ヒドロキシビタミンDの両者の顕著な異化作用(ビタミンD不足又は欠乏の有効な補充を不必要に妨害する)、及びVDRへの直接結合によって媒介されるカルシウム及びリンのホメオスタシスの局所異常を促す。
さらに別の局面では、本発明は、血漿iPTHの上昇濃度の治療を受けている患者の血漿iPTH濃度の過剰抑制の危険を低減させる方法であって、必要に応じて、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら、上昇した血漿iPTH濃度を下げるために十分な量でビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の両方を投与することによる前記方法を提供する。好ましい一実施形態では、治療中の25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度は主に25-ヒドロキシビタミンD3を含み、25-ヒドロキシビタミンD2の量は少ない。別の好ましい実施形態では、本方法は、25-ヒドロキシビタミンD補充及び/又は維持のため、主に25-ヒドロキシビタミンD3を投与し、より少量の25-ヒドロキシビタミンD2を投与するか、又は25-ヒドロキシビタミンD3のみを投与する工程を含む。
本発明の別の局面は、二次性副甲状腺機能亢進症のような本明細書で述べる状態の治療用キットであり、25-ヒドロキシビタミンD化合物、若しくは活性ビタミンDホルモン、又はその組合せ、及び25-ヒドロキシビタミンD化合物と活性ビタミンDホルモンによる共治療について記載した使用説明書を含む。
任意に、本発明の方法から、腎性骨異栄養症(例えば、骨軟化症及び嚢腫繊維性骨炎)を患う対象の治療的処置を除外しうる。
以下の好ましい実施形態の詳細な説明、及び添付の特許請求の範囲を精査すれば、この発明の特有の属性のさらに完全な理解が得られるだろう。本発明の実施形態を詳細に説明する前に、以下の説明で述べる構成の詳細及び成分の割付への本発明の適用に本発明は限定されないことを理解すべきである。本発明は他の実施形態が可能であり、かつ種々のやり方で実施又は実行できる。また、本明細書で使用する表現及び専門用語は、説明目的のためであり、限定するものとみなすべきでない。本明細書における「含む(including)」、「有する(having)」、「含む(comprising)」及びその変形の使用は、その後に列挙するアイテム及びその等価物並びにさらなるアイテム及びその等価物を包含することを意味する。
本発明は、必要に応じて、有効量のビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の両方を投与することによって、二次性副甲状腺機能亢進症及び1,25-ジヒドロキシビタミンDの内在する慢性的に低い血中濃度、並びにミネラル及び骨の代謝の種々の他の関連異常性を治療及び予防することに関する。
一局面では、本発明は、25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度を30ng/mL以上に増やしてから維持し、かつ1,25-ジヒドロキシビタミンDの血中濃度を、1,25-ジヒドロキシビタミンDについて患者の正常な歴史的生理範囲まで増やしてから前記範囲内で維持する方法を提供する。上述したように、北緯度並びにコレカルシフェロール及び/又はエルゴカルシフェロールの不十分な摂取で暮らしていると、多くの条件が、CKD(例えば、病期3及び4、並びに病期5)といった、1,25-ジヒドロキシビタミンDの慢性的に低い血中濃度をもたらしうる。必要に応じて、治療が必要な当該患者のビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の両方で治療すると、30ng/mL以上の25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度と、前記患者の正常な歴史的生理範囲内の1,25-ジヒドロキシビタミンDの血中濃度を与えることができる。ビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の一方又は両方、好ましくは両方を、好ましくは腸内腔又は血液中のビタミンDの大量瞬時急上昇を回避することによって、実質的に患者の高カルシウム血症、高リン酸塩血症又は血漿iPTHの過剰抑制(すべてビタミンD療法による処置を受けるときの危険として認識されている)の危険上昇を回避する様式で投与する。さらに、治療用量間で、25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度を30ng/mL以上に維持し、かつ1,25-ジヒドロキシビタミンDの血中濃度を患者の歴史的生理範囲内で維持する。好ましい一実施形態では、25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度は、主に25-ヒドロキシビタミンD3を含む。別の好ましい実施形態では、本方法は、25-ヒドロキシビタミンD補充及び/又は維持のため、主に25-ヒドロキシビタミンD3を投与するか又は25-ヒドロキシビタミンD3のみを投与する工程を含む。
本発明の別の局面は、ビタミンD欠乏症又は二次性副甲状腺機能亢進症などの本明細書で述べる状態の治療用キットであって、25-ヒドロキシビタミンD化合物、若しくは活性ビタミンDホルモン、又はその組合せ、及び25-ヒドロキシビタミンD化合物と活性ビタミンDホルモンによる共治療について記載した使用説明書を含む。例えば、本キットは、25-ヒドロキシビタミンD3等の25-ヒドロキシビタミンD化合物、及び25-ヒドロキシビタミンD化合物と、1,25-ジヒドロキシビタミンD2等の活性ビタミンDホルモンとによる対象の共治療について記載した使用説明書を含むことができる。別の例として、キットは、活性ビタミンDホルモン及び活性ビタミンDホルモンと25-ヒドロキシビタミンD化合物による対象の共治療について記載した使用説明書を含むことができる。さらに別の例として、キットは、25-ヒドロキシビタミンD化合物と活性ビタミンDホルモンの両方、及び25-ヒドロキシビタミンD化合物と活性ビタミンDホルモンによる対象の共治療について記載した使用説明書を含むことができる。共治療は本明細書の以下の開示に従い、かつ前記化合物の共投与及び前記化合物の定期的投与の期間と重なるが、異なる分離した間隔での投与を包含しうる。共投与は同時投与を含むが、同時投与に限定されない。共治療は、同一又は異なる経路の投与による投与を包含しうる。
「共投与」は、2種以上の化合物を同一患者に投与することを意味する。例えば、共投与は、(a)第1化合物と第2化合物の同時投与及び(b)第1化合物の投与後の第2化合物の投与を包含する。例えば、第1及び第2の化合物を24時間、8時間、4時間、2時間、又は1時間以内で相互に投与することができる。他の実施形態では、第1及び第2の化合物の投与間で異なる時間を適用しうる。
本明細書では、用語「血清1,25-ジヒドロキシビタミンDの患者の正常な歴史的生理範囲」とは、腎臓が健康な間に取った血清1,25-ジヒドロキシビタミンD濃度の少なくとも2つの年間又は隔年示度に基づく、患者の1,25-ジヒドロキシビタミンDの平均血中濃度を意味する。
本明細書では、用語「高カルシウム血症」とは、患者が10.2mg/dLを超えるカルシウムの修正血清濃度を有する患者の状態を指す。ヒトでは、カルシウムの正常な修正血清濃度は、8.6〜10.2mg/dLである。
本明細書では、用語「対象」は、一般的にヒト、哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ、げっ歯類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ)、家畜及び動物園の動物を包含する。
本明細書では、用語「高リン酸塩血症」とは、正常な腎臓機能、又は病期1〜4のCKDの患者の、該患者が4.6mg/dL以上の血清リン濃度を有する状態を指す。病期5のCKDを有する患者では、該患者が5.5mg/dLを超える血清濃度を有するとき高リン酸塩血症が起こる。ヒトの血清リン酸塩の正常値は2.4〜4.5mg/dLである。
本明細書では、用語「血漿iPTHの過剰抑制」とは、正常な腎臓機能、又は病期1〜3のCKDの患者の、該患者が15pg/mL未満の血漿iPTH濃度を有する状態を指す。病期4のCKDを有する患者では、該患者が30pg/mL未満の血漿iPTH濃度を有するとき血漿iPTHの過剰抑制が起こる。病期5のCKDを有する患者では、該患者が100pg/mL未満の血漿iPTH濃度を有するとき血漿iPTHの過剰抑制が起こる。
本明細書では、用語「異常に低い骨代謝回転速度」とは、骨形成の速度より骨吸収の速度が高い、患者の状態を指す。
本明細書では、用語「ビタミンDホルモン置換療法」とは、有効量の1種以上の活性ビタミンDホルモンの患者への投与を意味する。該活性ビタミンDホルモンは、活性ビタミンDホルモン代謝物、及び活性ビタミンDホルモン類似体、例えば1α-ヒドロキシル化ビタミンD化合物を包含する。実質的に細胞内VDRを占有するか又は該VDRを活性化できる、ビタミンDの代謝物及び類似体が好ましい。1,25-ジヒドロキシビタミンD2、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシビタミンD4、及びその類似体が好ましい。
ビタミンD化合物(すなわちビタミンD補充用及び活性ビタミンDホルモン置換用化合物の一方又は両方)の制御放出を含む方法では、ビタミンDの放出速度を制御して、Cmaxを減らし、及び/又はTmaxを遅らせ、及び/又は本明細書で述べる通りのCmax24hr/C24hrを下げる。好ましくはCmaxを減らし、かつTmaxを遅らせる(高める)。
そこで、一実施形態は、投与間隔内のビタミンD化合物の最大血清濃度(Cmax)が、大量瞬時IV注射及び/又は等価の即時放出経口剤形によって投与される等価量のビタミンD化合物のCmaxと比較した場合、低減するような量のビタミンD化合物を対象に投与する方法を含む。例えば、低減は、好ましくは少なくとも50%、60%、70%、又は80%の係数による。
さらに別の実施形態は、ビタミンD化合物の投与後24時間以内の最大血清濃度の投与24時間後の濃度に対する比率(Cmax24hr/C24hr)が、大量瞬時IV注射及び/又は等価の即時放出経口剤形によって投与される等価量のビタミンD化合物と比較した場合、低減するような量のビタミンD化合物を患者に投与する方法を含む。例えば、低減は、好ましくは少なくとも50%、60%、70%、又は80%の係数による。
さらに別の実施形態は、ビタミンD化合物の排出半減期(t1/2)が、大量瞬時IV注射及び/又は等価の即時放出経口剤形によって投与される等価量のビタミンD化合物のt1/2と比較した場合、増加するような量のビタミンD化合物を対象に投与する方法を含む。例えば、増加は、好ましくは少なくとも25%、30%、40%、50%、又は60%の係数による。
さらなる実施形態は、投与後の投与間隔内でビタミンD化合物の血漿濃度がその最大に達する時間(Tmax)が、大量瞬時IV注射及び/又は等価の即時放出経口剤形によって投与される等価量のビタミンD化合物のTmaxと比較した場合、増加するような量のビタミンD化合物を対象に投与する方法を含む。例えば、増加は、好ましくは少なくとも25%、30%、40%、50%、又は60%の係数による。
エルゴステロール、コレカルシフェロール、25-ヒドロキシビタミンD2及び/又は25-ヒドロキシビタミンD2、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシビタミンD2、1,25-ジヒドロキシビタミンD4、及びビタミンDの他の代謝物及び類似体は、医薬組成物中の活性化合物としても有用である。この発明の薬理学的に活性な類似体を薬学の常法に従って加工して、患者に投与するための医薬を、例えば、腸管外、経腸(例えば、経口)、局所若しくは経皮投与に適した医薬的に許容しうる有機若しくは無機担体物質などの、前記活性化合物と有害に反応しない通常の賦形剤との混合物で製造することができる。好適な医薬的に許容しうる担体として、限定するものではないが、水、塩(緩衝)溶液、アルコール、アラビアゴム、鉱物油、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物(例えばラクトース、アミロース又はデンプン)ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
医薬製剤を殺菌し、かつ所望により、補助剤、例えば、潤沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、調味料及び/又は芳香活性化合物と混合することができる。医薬的に許容しうる固形担体を使用する場合、類似体の剤形は錠剤、カプセル剤、散剤、座剤、又はロゼンジ剤でよい。液状担体を使用する場合、その剤形は、軟ゼラチンカプセル剤、経皮パッチ、エアロゾル噴霧剤、局所クリーム、シロップ剤又は液状座剤、エマルション又は溶液でよい。
腸管外投与では、注射用滅菌溶液、好ましくは油性又は水性溶液、並びに懸濁液、エマルション、又はインプラントが特に好適であり、座剤が含まれる。アンプルは便利な単位投薬量である。
経腸投与では、錠剤、糖衣錠、液剤、ドロップ剤、剤座、又はカプセル剤、例えば軟ゼラチンカプセル剤が特に好適である。甘くしたビヒクルを利用する場合、シロップ剤、エリキシル剤などを使用できる。
局所投与では、局所投与に適合性の担体を含み、かつ好ましくは水より高い動的粘度を有する非噴霧形態、粘性乃至半固体又は固体形態として利用される。好適な製剤形態として、限定するものではないが、溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、軟膏、散剤、リニメント剤、膏薬、エアロゾル等が挙げられ、所望により、滅菌又は補助剤、例えば保存剤などと混合される。
所望により、本発明の化合物の特定のものの代謝物を、特に非化学的手段で製造することができる。この目的のため、前記本発明の化合物の特定のものを少なくとも1種のビヒクル又は補助剤と一緒に投与するため、適切な場合、1種以上の他の活性化合物と併用するのに適した形態に変換することができる。
剤形は、アジュバント、例えば保存又は安定化アジュバントをも含有しうる。剤形は、他の治療に有益な物質を含んでもよく、或いは本明細書及び特許請求の範囲で特定する1種より多くの化合物を混合物中に含有しうる。
上述したように、ビタミンD補充療法及びビタミンDホルモン置換療法は、好ましくは経口又は静脈内剤形でヒト患者に投与される。本発明による該療法の投与は、好適には毎日乃至週1〜3回の偶発性ベースに基づいてよい。好適には、ビタミンD補充療法又はビタミンDホルモン置換療法の用量は1週間当たり約0.5μg〜約400μgであり、選択した薬剤によって決まる。好適には、1単位投薬量当たり約0.5μg〜約100μg、又は約0.5μg〜約10μgの単位投薬量で該療法を与えることができる。偶発性用量は単回用量でよく、或いは任意に、2〜4回の部分用量(subdose)に分割して、例えば、全用量を与えるまで20分〜1時間離して与えてもよい。
経口投与のための1,25-ジヒドロキシビタミンDの用量は、一般的に約0.1μg/週〜100μg/週、好ましくは約0.7μg/週〜約70μg/週であり、毎日又は他の周期的用量、例えば透析と同時投与のため1週間に3回に分割することができる。典型的実施形態では、1日当たり約1、2、3、4、5、6、7、8又は9μgに等価な経口用量が考えられる。
一般に、単位用量当たり約0.1μg〜約10μg、例えば約1μg〜約4μg、約2μg〜約10μg、又は約3μg〜約5μgを含む単位剤形で、1,25-ジヒドロキシビタミンD化合物を調剤することができる。
治療の持続期間は少なくとも4週間、又は少なくとも12週間想定され、数年又は数十年でさえ継続することができる。
有利なことに、25-ヒドロキシビタミンD3などの化合物を他の治療薬と共に、上記実施形態に従って1〜100μg/日の投薬量、好ましくは1日当たり5〜50μg、例えば約10〜25μgの投薬量で経口又は静脈内投与することができる。好ましい用量は、約1〜3ng/mLの血清25-ヒドロキシビタミンD3の平均上昇を与えるだろう。
実施形態では、本方法は、本明細書で述べる製剤を投与して、血中1,25-ジヒドロキシビタミンD濃度を長期間、例えば少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、又はさらに長期間、25pg/mL、30pg/mL、又はそれより高く上昇させ、かつ好ましくは維持する工程を含むことを想定する。
多くの広範な既知法に従って大量の本発明のビタミンD及びビタミンD類似体を容易に得ることができる。
以下の実施例は説明のために提供され、本発明の範囲を制限することを意図しない。
二次性副甲状腺機能亢進症及びCKDと診断された非肥満患者の26週間の研究において、上昇した血漿iPTHの制御における3つの異なるビタミンD治療計画の効率を調べる。ビタミンDを含有する2つの製剤を調製する。1つの製剤(製剤#1)は、2,500IUのコレカルシフェロールと2,500IUのエルゴステロールの混合物で構成される5,000IUのビタミンDを含有する軟ゼラチンカプセル剤であり、遅延徐放製剤の形で調製される。第2の製剤(製剤#2)は、遅延徐放製剤の形で調製された、0.5mcgの1,25-ジヒドロキシビタミンD2を含有する同一外観の軟ゼラチンカプセル剤である。全部で100名の白色人種とアフリカ系アメリカ人の患者がこの研究に参加し、すべて30〜70歳であり、病期4のCKDを有し、8.6〜10.2mg/dL(8.6と10.2を含む)の血清カルシウム濃度を示し、4.5mg/dL未満の血清リン濃度を示し、5〜15ng/mL(5と15を含む)の血清全25-ヒドロキシビタミンD濃度を有し、5〜15pg/mL(5と15を含む)の血清全1,25-ジヒドロキシビタミンDを有し、かつ250pg/mLを超える血漿iPTHを有する。全ての対象は、研究が始まる前60日間、かつ試験終了を通り越して継続する試験製剤を除き、如何なる種類のビタミンD療法をも受けることを控える。研究の1日目と2日目に、全ての対象は空腹時朝血液試料を準備して、血清全25-ヒドロキシビタミンD、血清全1,25-ジヒドロキシビタミンD、血漿iPTH、血清カルシウム及び血清リンの治療前基線値を確立する。3日目の朝、対象はさらなる空腹時血液試料(t=0)を準備し、4つの治療群の1つに対象をランダムに割り当て、26週間毎日、朝食を取る前に投薬する:群#1の対象はそれぞれ製剤#1の単一カプセルを受け;群#2の対象はそれぞれ製剤#2の単一カプセルを受け;群#3の対象はそれぞれ製剤#1の単一カプセルと製剤#2の単一カプセルを受け;かつ群#4の対象はマッチングプラシーボカプセル剤を受ける。各対象から、治療群に関係なく、週間隔で投薬直前に空腹時朝血液試料を採取する。集めた全血液を25-ヒドロキシビタミンD、1,25-ジヒドロキシビタミンD、血漿iPTH、血清カルシウム及び血清リンの含有濃度について分析し、そのデータを治療群で分析する。4つの全治療群の対象は、1日目〜3日目に採取した空腹時血液試料の分析に基づき、約8〜11ng/mLの平均基線血清全25-ヒドロキシビタミンD濃度を示す。群#4(対照群)の対象は、研究の過程にわたって測定したいずれのパラメーターでも有意な変化を示さない。群#1の対象は、治療中、絶え間なく上昇して約34ng/mLに達する平均血清25-ヒドロキシビタミンD、血漿iPTHの有意な減少を示し、他の測定パラメーターは有意な変化を示さない。群#2の対象は血清全1,25-ジヒドロキシビタミンDの有意な増加、iPTHの有意な減少、血清カルシウムと血清リンのわずかに増える傾向を示し、平均血清25-ヒドロキシビタミンDの変化は有意でない。群#3の対象は、(a)治療期間の過程にわたるiPTHの減少は研究終了までに群#1及び#2におけるより有意に大きく、かつ(b)血清全25-ヒドロキシビタミンDは、絶え間なく上昇して26週までに36ng/mLに達する平均血清25-ヒドロキシビタミンDを示すことを除き、群#2で観察されたのと同じ変化を示す。この研究のデータは、ビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の両方の投与は、CKD病期4の患者の血清カルシウム及び血清リンの望ましくない異常を引き起こすことなく、二次性副甲状腺機能亢進症を制御すること及び25-ヒドロキシビタミンDと1,25-ジヒドロキシビタミンDの両方の血清全濃度を正規化することにおいてかなり有功であることを実証する。
二次性副甲状腺機能亢進症及びCKDと診断された非肥満患者の26週間の研究において、上昇した血漿iPTHの制御における3つの異なるビタミンD治療計画の効率を調べる。ビタミンDを含有する2つの製剤を調製する。1つの製剤(製剤#1)は、4,000IUのコレカルシフェロールと1,000IUのエルゴステロールの混合物で構成される5,000IUのビタミンDを含有する軟ゼラチンカプセル剤であり、遅延徐放製剤の形で調製される。第2の製剤(製剤#2)は、遅延徐放製剤の形で調製された、0.5mcgの1,25-ジヒドロキシビタミンD2を含有する同一外観の軟ゼラチンカプセル剤である。全部で100名の白色人種とアフリカ系アメリカ人の患者がこの研究に参加し、すべて30〜70歳であり、病期4のCKDを有し、8.6〜10.2mg/dL(8.6と10.2を含む)の血清カルシウム濃度を示し、4.5mg/dL未満の血清リン濃度を示し、5〜15ng/mL(5と15を含む)の血清全25-ヒドロキシビタミンD濃度を有し、5〜15pg/mL(5と15を含む)の血清全1,25-ジヒドロキシビタミンDを有し、かつ250pg/mLを超える血漿iPTHを有する。全ての対象は、研究が始まる前60日間、かつ試験終了を通り越して継続する試験製剤を除き、如何なる種類のビタミンD療法をも受けることを控える。研究の1日目と2日目に、全ての対象は空腹時朝血液試料を準備して、血清全25-ヒドロキシビタミンD、血清全1,25-ジヒドロキシビタミンD、血漿iPTH、血清カルシウム及び血清リンの治療前基線値を確立する。3日目の朝、対象はさらなる空腹時血液試料(t=0)を準備し、4つの治療群の1つに対象をランダムに割り当て、26週間毎日、朝食を取る前に投薬する:群#1の対象はそれぞれ製剤#1の単一カプセルを受け;群#2の対象はそれぞれ製剤#2の単一カプセルを受け;群#3の対象はそれぞれ製剤#1の単一カプセルと製剤#2の単一カプセルを受け;かつ群#4の対象はマッチングプラシーボカプセル剤を受ける。各対象から、治療群に関係なく、週間隔で投薬直前に空腹時朝血液試料を採取する。集めた全血液を25-ヒドロキシビタミンD、1,25-ジヒドロキシビタミンD、血漿iPTH、血清カルシウム及び血清リンの含有濃度について分析し、そのデータを治療群で分析する。4つの全治療群の対象は、1日目〜3日目に採取した空腹時血液試料の分析に基づき、約8〜11ng/mLの平均基線血清全25-ヒドロキシビタミンD濃度を示す。群#4(対照群)の対象は、研究の過程にわたって測定したいずれのパラメーターでも有意な変化を示さない。群#1の対象は、治療中、平均血清25-ヒドロキシビタミンD(優勢な種は25-ヒドロキシビタミンD3である)の有意な増加、血漿iPTHの有意な減少を示し、他の測定パラメーターは有意な変化を示さない。群#2の対象は血清全1,25-ジヒドロキシビタミンDの有意な増加、iPTHの有意な減少、血清カルシウムと血清リンのわずかに増える傾向を示し、平均血清25-ヒドロキシビタミンDの変化は有意でない。群#3の対象は、(a)治療期間の過程にわたるiPTHの減少は研究終了までに群#1及び#2におけるより有意に大きく、かつ(b)血清全25-ヒドロキシビタミンDは、26週までに有意に増加した平均血清25-ヒドロキシビタミンDを示すことを除き、群#2で観察されたのと同じ変化を示す。この研究のデータは、ビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の両方の投与は、CKD病期4の患者の血清カルシウム及び血清リンの望ましくない異常を引き起こすことなく、二次性副甲状腺機能亢進症を制御すること及び25-ヒドロキシビタミンDと1,25-ジヒドロキシビタミンDの両方の血清全濃度を正規化することにおいてかなり有功であることを実証する。
本明細書で引用した全ての特許、公報及び参考文献は本明細書で完全に援用される。本開示と援用特許、公報及び参考文献とが矛盾する場合、本開示が制御するものとする。
1. ヒト患者の25-ヒドロキシビタミンDと1,25-ジヒドロキシビタミンDの両方の血中濃度を増やすか又は維持する方法であって、ビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の両方を投与する工程を含んでなり、25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度を30ng/mL以上に増やして維持し、かつ1,25-ジヒドロキシビタミンDの血中濃度を患者の正常な歴史的生理範囲まで増やすか又は前記範囲内で維持する、前記方法。
2. ヒト患者にビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の両方を投与することによって、前記患者の血漿iPTH濃度を減らすか又は維持し、血清カルシウム濃度を増やすか又は維持し、血清リン濃度を維持し、血清25-ヒドロキシビタミンDを増やすか又は維持し、及び血清1,25-ジヒドロキシビタミンD濃度を増やすか又は維持する方法。
3. 血漿iPTHの上昇濃度の治療を受けている患者の血漿iPTH濃度の過剰抑制の危険を低減させる方法であって、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら、上昇した血漿iPTH濃度を下げるために十分な量でビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の両方を投与する工程を含んでなる前記方法。
4. 高カルシウム血症、高リン酸塩血症又は血漿iPTHの過剰抑制の危険を実質的に高めることなく、iPTHの上昇血中濃度を下げながら、患者の25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度を30ng/mL以上で維持し、かつ患者の1,25-ジヒドロキシビタミンDの血中濃度を該患者の正常な歴史的生理範囲内のレベルで維持する方法であって、前記患者に、必要に応じて、有効量のビタミンD補充療法とビタミンDホルモン置換療法の両方を投与する工程を含んでなる前記方法。
5. 25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度をビタミンD補充療法の用量間の30ng/mL以上で維持し、かつ1,25-ジヒドロキシビタミンDの血中濃度をビタミンDホルモン置換療法の用量間の前記患者の正常な歴史的生理範囲内で維持する、上記1〜4のいずれか1項に記載の方法。
6. 治療中の25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度が、主に25-ヒドロキシビタミンD3を含む、上記1〜5のいずれか1項に記載の方法。
7. ビタミンD補充療法の投与工程が、主に25-ヒドロキシビタミンD3を投与する工程を含む、上記1〜6のいずれか1項に記載の方法。
8. ビタミンD補充療法の投与工程が、ビタミンD補充用化合物を制御放出する工程を含む、上記1〜7のいずれか1項に記載の方法。
9. ビタミンDホルモン置換療法の投与工程が、ビタミンDホルモン置換用化合物を制御放出する工程を含む、上記1〜8のいずれか1項に記載の方法。
10. 前記患者が慢性腎臓病を患っている、上記1〜9のいずれか1項に記載の方法。
11. 前記慢性腎臓病が病期1、病期2、病期3、又は病期4である、上記10に記載の方法。
12. 前記慢性腎臓病が病期3、病期4、又は病期5である、上記10に記載の方法。
13. 前記慢性腎臓病が病期3又は病期4である、上記12に記載の方法。
14. 前記慢性腎臓病が病期5である、上記12に記載の方法。
15. ホスフェート結合剤との共治療をさらに含んでなる上記1〜14のいずれか1項に記載の方法。
16. カルシウム擬態薬との共治療をさらに含んでなる上記1〜15のいずれか1項に記載の方法。
17. 25-ヒドロキシビタミンD化合物及び活性ビタミンDホルモンの、二次性副甲状腺機能亢進症の治療用薬物の調製のための使用。
18. 前記25-ヒドロキシビタミンD化合物が主に25-ヒドロキシビタミンD3を含む、上記17に記載の使用。
19. 前記薬物が、ビタミンD補充療法用化合物とビタミンDホルモン置換療法用化合物のどちらか又は両方の制御放出のための手段を含む、上記17又は18に記載の使用。
20. 前記25-ヒドロキシビタミンDが主に25-ヒドロキシビタミンD3を含む、上記17に記載の使用。
21. 二次性副甲状腺機能亢進症と診断された患者の治療用キットであって、25-ヒドロキシビタミンD化合物、活性ビタミンDホルモン、及びその組合せから成る群より選択されるメンバー、及び25-ヒドロキシビタミンD化合物と活性ビタミンDホルモンによる前記患者の共治療について記載した使用説明書を含んでなる前記キット。
22. 前記25-ヒドロキシビタミンD化合物が主に25-ヒドロキシビタミンD3を含む、上記21に記載のキット。
23. 前記25-ヒドロキシビタミンD化合物、活性ビタミンDホルモン、又はその組合せが、制御放出に適合した製剤中にある、上記21及び22のいずれか1項に記載のキット。
Claims (23)
- (i) 持続放出製剤中にある、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、25-ヒドロキシビタミンD2、25-ヒドロキシビタミンD3から選択される1以上の化合物であるビタミンD補充療法用化合物と、(ii) 活性ビタミンDホルモンから選択される1以上の化合物であるビタミンDホルモン置換療法用化合物との組み合わせである、慢性腎臓病を患っている患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療用薬物。
- 超生理学的濃度を回避しつつ25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度を30ng/mL以上に増やすか又は維持するのに有効な量の、(i) 持続放出製剤中にある、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、25-ヒドロキシビタミンD2、25-ヒドロキシビタミンD3から選択される1以上の化合物であるビタミンD補充療法用化合物と(ii) 活性ビタミンDホルモンから選択される1以上の化合物であるビタミンDホルモン置換療法用化合物の両方を含む、慢性腎臓病を患っている患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療用薬物。
- 1,25-ジヒドロキシビタミンDの血中濃度を、1,25-ジヒドロキシビタミンDについての患者の正常な歴史的生理範囲まで増やすか又は前記範囲内で維持するのに有効な量の、(i) 持続放出製剤中にある、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、25-ヒドロキシビタミンD2、25-ヒドロキシビタミンD3から選択される1以上の化合物であるビタミンD補充療法用化合物と(ii) 活性ビタミンDホルモンから選択される1以上の化合物であるビタミンDホルモン置換療法用化合物の両方を含む、慢性腎臓病を患っている患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療用薬物。
- ビタミンDホルモン置換療法用化合物を制御放出する手段を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬物。
- 前記持続放出製剤が、
(a) 製剤からの化合物の放出速度を制御することにより、投与間隔内の化合物の最大血清濃度(Cmax)を、大量瞬時IV注射及び/又は即時放出経口剤形によって投与される等価量の化合物のCmaxと比較して低減させる、及び/又は、
(b) 製剤からの化合物の放出速度を制御することにより、投与後の投与間隔内で化合物の血漿濃度がその最大に達する時間(Tmax)を、大量瞬時IV注射及び/又は即時放出経口剤形によって投与される等価量の化合物のTmaxと比較して増加させる、及び/又は、
(c) 製剤からの化合物の放出速度を制御することにより、化合物の投与後24時間以内の最大血清濃度の投与24時間後の濃度に対する比率(Cmax24hr/C24hr)を、大量瞬時IV注射及び/又は即時放出経口剤形によって投与される等価量の化合物のCmax24hr/C24hrと比較して低減させる、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬物。 - (i) ビタミンD補充療法用化合物とビタミンDホルモン置換療法用化合物が、前記各化合物の定期的投与の期間と重なるが、異なる分離した間隔で投与される、又は、
(ii) ビタミンD補充療法用化合物とビタミンDホルモン置換療法用化合物が同時投与される、又は、
(iii) ビタミンD補充療法用化合物とビタミンDホルモン置換療法用化合物の一方の投与後に他方の化合物が投与される、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬物。 - ビタミンD補充療法用化合物が25-ヒドロキシビタミンD化合物である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬物。
- ビタミンDホルモン置換療法用化合物が、1α-ヒドロキシル化ビタミンD化合物、1,25-ジヒドロキシビタミンD2、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、及び1,25-ジヒドロキシビタミンD4から選択される活性ビタミンDホルモンである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬物。
- ビタミンDホルモン置換療法用化合物が1α-ヒドロキシビタミンDである、請求項8に記載の薬物。
- ビタミンDホルモン置換療法用化合物が1α-ヒドロキシビタミンD2である、請求項9に記載の薬物。
- (i) ホスフェート結合剤、及び/又は、
(ii) カルシウム擬態薬
をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬物。 - 前記治療が、
(a) ヒト患者のインタクトな副甲状腺ホルモン(iPTH)の上昇血中濃度を治療すると同時に、(i) 血清カルシウム濃度を増やすか又は維持し、(ii) 血清リン濃度を維持し、(iii) 血清25-ヒドロキシビタミンDを増やすか又は維持し、及び、(iv) 血清1,25-ジヒドロキシビタミンD濃度を増やすか又は維持する方法、及び/又は、
(b) 25-ヒドロキシビタミンDの超生理学的濃度が軽減又は排除される方法
である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の薬物。 - 前記治療が、
(a) ヒト患者の25-ヒドロキシビタミンDと1,25-ジヒドロキシビタミンDの両方の血中濃度を増やすか又は維持する方法であって、25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度を30ng/mL以上に増やして維持し、かつ1,25-ジヒドロキシビタミンDの血中濃度を患者の正常な歴史的生理範囲まで増やすか又は前記範囲内で維持する、前記方法、及び/又は、
(b) 同時に、ヒト患者の血漿iPTH濃度を減らすか又は維持し、血清カルシウム濃度を増やすか又は維持し、血清リン濃度を維持し、血清25-ヒドロキシビタミンDを増やすか又は維持し、及び血清1,25-ジヒドロキシビタミンD濃度を増やすか又は維持する方法、及び/又は、
(c) 血漿iPTHの上昇濃度の治療を受けている患者の血漿iPTH濃度の過剰抑制の危険を低減させる方法であって、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら、上昇した血漿iPTH濃度を下げるために十分な量でビタミンD補充療法用化合物とビタミンDホルモン置換療法用化合物の両方が投与される、前記方法、又は、
(d) 高カルシウム血症、高リン酸塩血症又は血漿iPTHの過剰抑制の危険を高めることなくiPTHの上昇血中濃度を下げながら、患者の25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度を30ng/mL以上で維持し、かつ患者の1,25-ジヒドロキシビタミンDの血中濃度を該患者の正常な歴史的生理範囲内のレベルで維持する方法
である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の薬物。 - 前記治療が、(c) 血漿iPTHの上昇濃度の治療を受けている患者の血漿iPTH濃度の過剰抑制の危険を低減させる方法であって、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら、上昇した血漿iPTH濃度を下げるために十分な量でビタミンD補充療法用化合物とビタミンDホルモン置換療法用化合物の両方が投与される前記方法である、請求項13に記載の薬物。
- ビタミンD補充療法用化合物及び/又はビタミンDホルモン置換療法用化合物が経口投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬物。
- 慢性腎臓病が病期3又は病期4である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の薬物。
- 慢性腎臓病が病期5である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の薬物。
- ビタミンD補充療法用化合物が、50%を超える25-ヒドロキシビタミンD 3 を含む25-ヒドロキシビタミンD化合物である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の薬物。
- ビタミンD補充療法用化合物が、少なくとも60%の25-ヒドロキシビタミンD 3 を含む25-ヒドロキシビタミンD化合物である、請求項18に記載の薬物。
- ビタミンD補充療法用化合物が、少なくとも70%の25-ヒドロキシビタミンD 3 を含む25-ヒドロキシビタミンD化合物である、請求項18に記載の薬物。
- ビタミンD補充療法用化合物が、少なくとも80%の25-ヒドロキシビタミンD 3 を含む25-ヒドロキシビタミンD化合物である、請求項18に記載の薬物。
- ビタミンD補充療法用化合物が、少なくとも90%の25-ヒドロキシビタミンD 3 を含む25-ヒドロキシビタミンD化合物である、請求項18に記載の薬物。
- ビタミンD補充療法用化合物が、25-ヒドロキシビタミンD 3 のみを含む25-ヒドロキシビタミンD化合物である、請求項18に記載の薬物。
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