DE2804981A1 - Derivate von 2-methyl-2-phenoxy-propionsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

Derivate von 2-methyl-2-phenoxy-propionsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung

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DE2804981A1
DE2804981A1 DE19782804981 DE2804981A DE2804981A1 DE 2804981 A1 DE2804981 A1 DE 2804981A1 DE 19782804981 DE19782804981 DE 19782804981 DE 2804981 A DE2804981 A DE 2804981A DE 2804981 A1 DE2804981 A1 DE 2804981A1
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Jacqueline Bonnet
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Laboratoires Albert Rolland SA
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    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

WILHELMS & KILIAN
PATENTANWÄLTE ·■ V U 4 <? O /
DR. ROLF E. WILHELMS DR, HELMUT KILIAN
GEIBELSTRASSE β
8OOO MÜNCHEN
TELEFON (O 80) 47 4O 73· TELEX 5234 07 (wHtp-a) TEUEQHAMME PATRANS MÜNCHEN
P
ALBERT ROLLAND S.A.
PARIS, FRANKREICH
Derivate von 2-Methyl-2-phenoxy-propionsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
Priorität: 14. Februar 1977 - FRANKREICH - 77 04 110 21. Dezember 1977 - FRANKREICH - 77 38 633
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Albert Rolland S.A. P 595
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft neue Derivate von 2-Methyl-2-phenoxy-propionsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. Insbesondere betrifft sie Oxime von 2-Methyl-2-(thienoyl- oder furoyl)phenoxy-propionsäuren, deren Ester und Salze, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung,insbesondere als Hypocholesterinämie-, Hypolipidamxemittel und Uricosurica.
Aus der französischen Patentschrift 2 300 552 sind 2-Methyl - 2-phenoxypropionsäuren und insbesondere 2-Methyl-2-(thienoyl- oder furoyl)phenoxy-propionsäuren bekannt. Diesen Verbindungen wird Hypocholesterinämie- und Hypolipidämieaktivität zugesprochen.
Die Erfindung betrifft Derivate der 2-Methyl-2-phenoxypropionsäur en der Formel
_C V ' ^>—O-C-Uuun (I)
Λ1 " KOR ' ^»3 ^
wobei A Sauerstoff oder Schwefel,
X1 Halogen, Wasserstoff oder einer Methylgruppe, R Wasserstoff oder einer Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffen, X2 und X3, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Halogenatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen entspricht, wobei die Gruppe -C- in 2- oder
NOR 3-Stellung am Heterocyklus angeordnet ist, sowie die Isomeren Z und Isomeren E dieser Derivate und eine Mischung der beiden Stereoisomeren der Oximingruppe, sowie Salze der
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Säuren gemäß Formel I mit physiologisch verträglichen Basen und Zusammensetzungen, die sich metabolisch in Verbindungen gemäß Formel I umwandeln.
Sie betrifft insbesondere die Salze, die mit Alkalihydroxiden und physiologisch verträglichen organischen Basen gebildet werden.
Erfindungsgemäß v/erden die Verbindungen gemäß Formel I als Wirkstoff neuer Medikamente verwendet, die insbesondere zur Vorsorge und heilenden Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen geeignet sind. Tatsächlich besitzen diese Oxime Hypocholesterinämie- und Ilypolipidämieaktivität, die insbesondere mit Bezug auf die bekannten Hypocholesterinämieitittel und mit Ketonen ähnlicher Formel besonders interessant ist, wobei einige der letzteren Verbindungen in der französischen Patentschrift 2 300 552 beschrieben werden: der therapeutische Wirkungsgrad der Oxime gemäß Formel I ist besser als der der entsprechenden Ketone; dieser Umstand ist umso wichtiger, als die therapeutische Verwendung derartiger Medikamente im allgemeinen lange Verabreichung voraussetzt: hinsichtlich der vergleichbaren Toxizität, gemessen als die DL50 bei Mäusen, ist die minimalaktive Dosis der Oxime erheblich geringer als die der Ketone, wobei die letztere mit der von 4-Chlor-phenoxyäthylisobutyrat (Clofibrat) vergleichbar ist, das als Hypocholesterinämiemittel normalerweise in der Humantherapie verwendet wird; darüber hinaus besitzt die ifehrzahl dieser Oxime, und insbesondere die Säurederivate und ihre Salze, Uricosuricaaktivität, die für die Behandlung der Gicht und von kardiovaskulären Erkrankungen besonders geeignet ist, bei der die Hyperuricämie ein wesentlicher Risikofaktor ist.
Hinsichtlich der Globalaktivität ist eine Gruppe von Verbindungen gemäß Formel I bevorzugt, bei der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, und
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insbesondere die, bei der X2 und X3 Wasserstoff sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Keton der Formel II
(II)
in der X1, A, X„, X3 und R1 die abgegebene Bedeutung besitzen, mit einem Hydroxylamin H2NOR oder dessen Salz in einem Lösungsmittel umsetzt.
Als Lösungsmittel kann Alkohol, ein wässriger Alkohol, ein Ätheroxid, ein basisches Lösungsmittel wie Pyridin oder deren Mischungen verwendet werden.
Man kann bei Bedarf oder Notwendigkeit in Gegenwart einer Base arbeiten. Als Base kann man ein Alkali- oder Erdalkaliacetat, -carbonat oder -hydroxid oder ebenfalls Pyridin oder entsprechende Verbindungen verwenden.
Man erhält auf diese Weise die beiden Stereoisomeren des Oxims, deren relatives Verhältnis eine Funktion der bei der Oximierung verwendeten Ketone und des Herstellungswegs ist.
Die Mischung kann, falls es nötig ist, mit einem der Isomeren durch Einwirkung einer Halogenwasserstoffsäure in wasserfreiem Medium gegebenenfalls unter Einwirkung von Photonen (untdr bekannten Isomerisationsbedingungen) angereichert werden. Die Trennung der beiden Isomeren kann durch Umkristallisation oder chromatographisch erfolgen.
In dem Fall, in dem R1 eine Alkylgruppe ist, kann sofern es nötig ist, der Oximierung eine alkalische Hydrolyse des Esters gegebenenfalls in wässrigem Alkohol folgen; im Fall, in dem R1 Wasserstoff ist, kann Salzbildung folgen.
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Die Verbindungen gemäß Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III
in der A, X1, X2 und X, die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogenderivat der Formel IV
Hai - C - COOR · I
CH3
hergestellt werden, wobei in der Formel IV das Halogen vorzugsweise Brom ist und R1 die angegebene Bedeutung besitzt; insbesondere kann es durch Umsetzung von of-Bromäthylisobutyrat in einem aprotisch polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einem Alkohol, Dioxan oder einem Keton in Gegenwart einer Base wie einem Alkalicarbonat oder einem Alkalihydroxid erfolgen; hierauf kann zur Herstellung bestimmter Ester eine Umesterung oder zur Herstellung der Säuren (R1 = H) Hydrolyse in saurem oder basischem Medium erfolgen. Die Säuren können darüber hinaus vorteilhaft durch Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit einer Aceton/Chloroformmischung in Gegenwart eines Alkalihydroxids hergestellt werden.
Ebenso können die Verbindungen gemäß Formel I, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, aus nicht alkylierten Oximen (Verbindungen der Formel I, wobei R = H) hergestellt werden, indem man sie in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel umsetzt. Diese Umsetzung
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kann insbesondere mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base in polarem Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Verbindungen gemäß Formel I, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, werden jedoch vorzugsweise in einer anderen Synthesevariante aus den Verbindungen gemäß Formel III hergestellt, wobei jedoch die Folge der Syntheseschritte vertauscht wird. Hierdurch wird die Reinigung auf den verschiedenen Stufen vereinfacht, wodurch die Gesamtausbeute verbessert wird. Das Verfahren ist dadurch charkaterisiert, daß man eine Verbindung gemäß Formel III zunächst mit einem Hydroxylamin der Formel H2NOR, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel V
X2
(V)
1 a NOR X
erhalten wird, in der A, X.. , X2 und X3 die angegebene Bedeutung besitzen und R einerAlkylgruppe mit V bis 5 Kohlenstoffatomen entspricht; dann setzt man die auf diese Weise erhaltene Verbindung gemäß Formel V entweder mit einem HaIogenderivat gemäß Formel IV oder einer Acetonchloroformmischung in Gegenwart eines Alkalihydroxids um.
Die Reaktionsbedingungen bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit einem Hydroxylamin entsprechen denen der Umsetzung des gleichen Hydroxylamine mit Verbindüngen gemäß Formel II.
Die Reaktionsbedingungen der Umsetzung von Verbindungen der Formel V zu den Verbindungen der Formel I sind die gleichen wie bei der Herstellung der Verbindungen gemäß Formel
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- 10 -
Die als Ausgangsprodukt verwendeten Ketone gemäß Formel III können durch Friedel-Crafts-Reaktion von Heteroarylsäurechloriden und den substituierten Anisolen hergestellt werden; dann folgt die Demethylierung des Äthers, r> beispielsweise durch eine Säure oder durch das Chlorhydrat von Pyridin.
Wenn X- und/oder X~ Halogene sind, kann die Verbindung auch durch Umsetzung von Chlor, Brom oder Jod mit den Verbindungen der Formel III hergestellt werden, wobei mindes-Hj tens eine der Gruppen X„ oder X, Wasserstoff ist.
In der folgenden Tabelle I werden die Daten einiger Verbindungen gemäß Formel III, ebenso wie die Daten ihrer Methyläther wiedergegeben, wobei einige dieser Verbindungen bereits bekannt sind. 15
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TABELLE I
P 695
-OR
A Stellung der
CO-Gruppe am
Hcterocyklus		 Xl X2 X3 R F0C
S 2 H Br-3 H CH3 125
S 2 H Br-3 H H 185
S 2 H H H CH3 76
S 2 H H H H 112
S 2 H Cl-2 H CH3 64
S 2 H Cl-2 H H 102
S 2 H CH3-3 H CH3 50
S 2 H CH3-3 H H 160
S 2 H 1-3 H H 194
S 2 H Cl-3 H CH3 122
S 2 H Cl-3 H H 174
S 2 CH3 H H CH3 73
S 2 CH3 H H H 133
S 2 H CH3-2 CH3-3 CH3 76
S 2 H CH3-2 CH3-3 H 144
0 2 H H H CH3 65
0 2 , H H H H 164
0 3 H H H CH3 75
O 3 H H H H 135
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- 12 -
Die in den folgenden Beispielen aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden analytisch und strukturell untersucht: die Elementaranalysen bestätigten die zugeordneten Summenformeln und die Infrarot- und Kernresonanzspektren die Strukturformeln; in den Mischungen der beiden Isomeren, bezogen auf die Oximgruppe, wurden die relativen Verhältnisse der Isomeren aus ihrem NMR(Protonen)-Spektrum in Lösung in DMSO-d6 bei 60 MHz bestimmt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
BEISPIEL 1
2-£2-Brom-4-(2-thienyl-hydroxyiminomethyl)phenoxyj 2-methyl-äthylpropionat *
A) 2-£2-Brom-4-(2-thienoyl)phenoxyj-2-methyl-äthylpropionat
Zu einer Lösung von 14,5 g 2-Thienyl-(3-brom-4-hydroxyphenyl) -keton (Schmelzpunkt (F) = 185° C) in 50 ml Dimethyl-
sulfoxid werden 2,8 g Kaliumhydroxid zugesetzt und 30 Minuten bei 50° C gehalten. Dann werden bei Zimmertemperatur 9,75 g o(-Bromäthylisobutyrat zugesetzt. Nach drei Stunden wird die Lösung in 100 ml Wasser gegeben; dann wird die wässrige Phase mit Äthyläther extrahiert. Die organische
Phase wird mit wässriger Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen; dann wird nach Trocknen über Natriumsulfat das Lösungsmittel abgezogen. Das Endprodukt kristallisiert aus Petroläther; man erhält 7 g (F = 80° C).
B) 20 g 2-£2-Brom-4-(2-thienoyl)phenoxyJ-2-methyläthylpropionat und 15 g Hydroxylamin-Chlorhydrat werden in 200 ml Pyridin gelöst die Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, währenddessen in zwei Schritten 3 g Hydroxylamin-Chlorhydrat zugesetzt werden.
* Die Substitution am Propionsäureester in 2-Stellung entspricht der of-Substitution am Propionsäurerest.
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- 13 -
Unter vermindertem Druck wird das Pyridin abgezogen und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die organische Phase wird mit wässriger Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen; nach Vortrocknung wird das Lösungsmittel abgezogen und das Endprodukt aus Petroläther oder Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 15 g eines Gemisches der Isomeren des Oxims, wobei der Schmelzpunkt 72° C beträgt, und das 70% des Isomeren enthält, bei dem die chemische Verschiebung der Hydroxylgruppe im NMR-Spektrum größer als die des anderen Isomeren ist, und das mit X bezeichnet wird.
BEISPIEL 2
c- 2~{\- (2-Thienyl-hydroxyiminomethyl) phenoxyJ-2-me thy!propionsäure
A) 2- [A- (2-ThienOyl) phenoxyj -2-methyl-äthylpropionat
Eine Mischung von 65 g 2-Thienyl-(4-hydroxyphenyl)-keton (F = 112° C), 62 g Bromathylisobutyrat, 88 g Kaliumcarbonat in 500 ml 2-Butanon werden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abtrennen der festen Bestandteile durch Filtrieren in der Hitze wird das Lösungsmittel abgezogen. Das nicht umgesetzte Phenol wird aus dem Rückstand mit einer wässrigen alkalischen Lösung extrahiert. Nach üblicher Behandlung wird der Ester, der bei 45° C schmilzt, mit 50%iger Ausbeute erhalten.
B) 2-£4- (2-Thienoyl) phenoxyj-2-methylpropionsäure
In 100 ml wässrigem Äthanol (75/25) werden 11g 2- [a~ (2-Thienoyl)phenoxyj-2-methyl-äthylpropionat, das in Beispiel 2A erhalten wurde, gelöst; dann werden 1,5 g
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Natriumhydroxid zugesetzt; die Lösung wird 1 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Unter vermindertem Druck wird Äthanol abgezogen; durch Zugabe einer Mineralsäure wird die wässrige Lösung angesäuert. Das Endprodukt kristallisiert langsam aus oder kann mit Äthyläther extrahiert werden. Es werden 7,5 g der Säure erhalten, deren Schmelzpunkt 157° C beträgt ( aus Dichloräthan umkristallisiert); diese Hydrolyse kann mit anderen alkalischen Mitteln und beispielsweise durch Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat ohne wesentliche Beeinflussung des Umsatzes durchgeführt v/erden.
C) Die Oximierung wird gemäß Beispiel 1B mit der Verbindung gemäß Beispiel 2B durchgeführt.
Die Mischung der beiden Stereoisomeren S/E, die auf j- diese Weise erhalten wird, schmilzt bei etwa 170° C; das Piperazinsalz, das durch Umsetzung eines Mols Piperazin mit zwei Molen der Säure in Äthanol hergestellt wird, schmilzt bei 228° C, während das Salz des Hydroxyäthylamins bei 180° C schmilzt.
«Φ Das reine Isomere X kann beispielsweise durch Umkristallisation der Mischung aus Dichloräthan erhalten werden, wobei dessen Schmelzpunkt 188° C beträgt; hierbei handelt es sich um das Isomere, für das man im NMR-Spektrum die größte chemische Verschiebung für die Hydroxidgruppe der Oximfunktion feststellt. Das Natriumsalz dieses Isomeren, das durch Umsetzung von Natriumhydroxid in wässriger Lösung und Umkristallisation aus wässrigem Äthanol hergestellt wird, bildet ein Hydrat, das oberhalb 260° C schmilzt.
Das andere reine Isomere kann beispielsweise durch Hydrolyse des entsprechenden Esters und durch chromatographische Isolierung hergestellt werden und besitzt einen Schmelzpunkt von 190° C.
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BEISPIEL 3
2- [β-(2-Thienyl-hydroxyiminomethyl) phenoxyJ-2-methyläthylpropionat
Durch Einwirkung des Chlorhydrats von Hydroxylamin auf 2- Jj.- (2-Thienoyl)phenoxyJ-2-methyl-äthylpropionat gemäß Beispiel 1 wird mit 90%igem Umsatz eine Mischung der beiden Isomeren des Oxims erhalten. Man hält praktisch genau das gleiche Ergebnis, wenn man eine Lösung von 2-/_4-(2-Thienoyl)phenoxyJ-2-methyl-äthylpropionat in äthanolischer Lösung und einen Überschuß des Chlorhydrats von Hydroxylamin in Gegenwart äquivalenter Mengen Natriumacetat oder Baryumcarbonat für einige Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach Umkristallisation aus Äthanol besitzt die Mischung einen Schmelzpunkt von 112° C und enthält 85% des Isomeren X, bei dem die chemische Verschiebung im NMR der stickstoffständigen Hydroxylgruppe größer als bei dem Isomeren Y ist. Die Mischung der beiden Isomeren in praktisch äquivalentem Verhältnis kann aus einer Äthanol/Petroläther-
mischung (50/50) umkristallisiert werden und schmilzt bei 100° C.
Das reine Isomere Y, das von dem Isomeren X beispielsweise säurenchromatographisch getrennt wird, besitzt nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 128° C.
Das reine Isomere X wird in ausgezeichneten Ausbeuten durch Isomerisierung der Mischung in wasserfreiem sauren Medium erhalten; vorzugsweise geschieht das in Äthanol, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Nach Umkristallisation aus
Isopropylather schilzt das Isomere bei 119° C. 30
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BEISPIEL 4
2-£4~(2-Thienyl-hydroxyiminomethyl) phenoxyJ-2-methyl-methylpropionat
A) 2-/4-(2-Thienoyl) phenoxyj-2-methyl-methylpropionat
In 300 ml wasserfreiem Methanol werden 29 g
2- 4-(2-Thienoyl)phenoxyJ-2-methyl-propionsäure (F = 157° C), die gemäß Beispiel 2 mit dem 2-Thienyl-(4-hydroxyphenyl)-keton erhalten wird, gelöst; es werden 2 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung dann 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Unter vermindertem Druck wird dann das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Äthyläther gelöst; die organische Phase wird mit einer wässrigen Sodalösung gewaschen; nach Neutralisieren und Vortrocknen wird der Äther abgezogen und der Methylester aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 29 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 85° C erhalten.
B) Durch Umsetzung des Chlorhydrats von Hydroxylamin mit dem zuvor beschriebenen Keton gemäß Beispiel 1B wird mit 80%iger Ausbeute das Oxim mit einem Schmelzpunkt von 130° C erhalten. Hierbei handelt es sich um ein Gemisch der beiden Stereoisomeren, wobei der Gehalt an dem Isomeren vom Typ X 65% beträgt.
BEISPIEL 5
2-£4-(2-Furylhydroxyiminomethyl)phenoxy?-2-methyl-
propionsäure
30
A) 2-Γ4- (2-Furoyl)phenoxyJr-2-methyl-propionsäure
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10 g 2-Furyl-(4-hydroxyphenyl) keton werden in 80 g wasserfreiem Aceton gelöst; es werden 13,2 g Natriumhydroxid und dann, nach 30 minütigem Rühren, tropfenweise 20 g wasserfreies Chloroform zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Suspension in zwei Volumen Wasser gegeben und das Aceton unter vermindertem Druck abgezogen. Die wässrige Phase wird angesäuert und dann mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Phase wird neutralisiert, getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der feste Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 9 g der Säure mit einem Fließpunkt von 127° C.
B) Durch Umsetzung gemäß Beispiel 1B des zuvor beschrie-11-benen Ketons wird mit 80%igem Umsatz das Säure/Oxim in Form einer Mischung der beiden Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 1700C erhalten; das NMR-Spektrum ergibt 80%igen Gehalt des Isomeren vom Typ X. Da die Mischung nur 65% enthält, beträgt der Schmelzpunkt 1900C, während das reine Isomere X bei 199° C schmilzt. Diese Verbindung kann ebenfalls
durch Hydrolyse von 2-^4-(2-Furylhydroxyiminomethyl)phenoxy}-2-methyl-äthylpropionat, gemäß Beispiel 6, hergestellt werden.
BEISPIEL 6
2~[_4- (2-Furylhydroxyiminomethyl) phenoxyj-2-methyläthylpropionat
A) 2-/4-(2-Furoyl)phenoxyJ-2-methyl-äthylpropionat
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 2A hergestellt. Der Ester schmilzt bei 45° C.
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280498}
B) 13 g des Esters gemäß A und 15 g des Chlorhydrats von Hydroxylamin in 50 ml Pyridin werden 5 Stunden am Rückfluß erhitzt; das Pyridin wird unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die organische Phase wird mit wässrigen Salzsäurelösungen und dann mit Wasser gewaschen; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen. Der Oxim/Ester, nach Vortrocknung des Rückstands, kristallisiert in Mischung der beiden Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 105° C; das NMR-Spektrum zeigt 70%igen Gehalt an Isomeren des Typs X.
Um das überwiegend vorhandene Isomere zu erhalten, wird die Mischung in äthanolischer oder chloroformischer Lösung in Gegenwart von wasserfreiem Chlorwasserstoff isomerisiert. Nach Umkristallisation aus Äthanol oder aus Diisopropyläther schmilzt das Isomere vom Typ X bei 110° C.
Die beispielhaften Verbindungen gemäß der folgenden Tabelle II wurden nach den in den Beispielen 1 bis 6 beschriebenen Methoden hergestellt; die als Zwischenprodukte verwendeten Ketone, die durch ihren Schmelzpunkt gekennzeichnet sind, werden in der nachfolgenden Tabelle III zusammengestellt.
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? G95
peispiei
Nr.
12
TABELLE II
13
3 bis
Verbindung
Cl
Ö-
C
«OH
CH3 ■ I
W 0-C-COOH
-C
I!
KOH
ClI
I
CH3
.C
NOH
-C-C-COOH
CII3
Cl Cll·
KOH
CH3
NOH
CH3
CH3
.0-C-COOH I CU-,
2S04S81
iscxnere
X I Y
70·
KOH
CH3
J-O-C-COOCH(CH3): CH3
70
ICO
30
65 35
70 "! 30
30
30
F0C
89
142
126
183
145 I
90
95 i
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P 695
TABELLE II (Fortsetzung
Beispie:
Nr.		 Verbindung CH-, U _ c -y^7"^-- 0-0--COOC4H9 I
Xi:		 IJ-C -^"^V-0-C-CCOC2H5 \ ]L_ C (^~V>- 0-C-COOC2Ji5 ( % Isomere
X j Y		 ί 60 20 F-C I
I
ύ Ii N f <
KOH CH3		 !! N s ·
KOIi CJi3 		KOH CH3 —C—/^ v\-0-C-CC0C?H5
Il \ "T./ I
Λ J {.'OH CfIi
lh CH3 CH7 809833/0853 SO 75
65 40
Lc __/^ Vv-O-C-CCOC2H5 U_ C /i? X\_0"c-c00C2fi5 CH1
15 KOH CH3 KOH CH3 OJ_C // Vv.. 0-C-COCCoHc ■65 SO
1 CJh CH3 CH3 3 ■ JvOH ^ ' CH3 " 35
_ ?"3
16 65' 35 95
17 70 77
_,.
' 18 100 30 . 1OS
19 93
-
20 113
Albert Rolland S.A.
P C95
TABELLE III
Ketone (Zwischenprodukte)
Verbindung F0C
Cl
CH3
— C __// V>- O-C-COOH
I O CH.
\c
C113 CH3 \\-O-C-CCOH
V/
c»3 C"3 CH3
/- Q-C-COOH
CH
— C Il O
CH3
_ O-C-COOH i CiL ·
Cl
U- C y Ii
CH3
■V VVO-C-CCOH I
ClU 109
118
136
140
122
8U9833/Q853
Albert Rolland S.A.
TABELLE III (Fortsetzung 1)
280498
_ C -
0		 I JLc
0		 Verbindung • < F0C
0 {* ^S-0-C-COOH 146
I- C .
I 		X t:iI3
/7~<\ J)-C-COCM
CIi3 		199
;lr CH3
//"7K-. o-c-cooH ■		 833/ 170
\ ·
Br ' -3
CK3
-/? ^>- 0-C-COOC4Ho
CH3		 <50
CH3
_/^~^)-O-C--CCOCH ( CH3) ?
Xrr^ I
• CiI3 		59
Cl CH3 Öl
J- \ 1
// VX-O-C-CCOC7Hc.
~\_-~y 1 i ^
CII3 		η Β" ,5ί·..
I CH3
.-/Ζ' ^> - ϋ- C-CCOC- H5
X^/ CH3 ' 8 U 9		 84
0 8-5 3
ι I
_c —
„ c_
ό
Il
w ο1
I Ij
I
Ng •
Albert Rolland S.A.
P 69b
280498 ]
TABELLE III (Fortsetzung 2)
Verbindung
O-
CH3
c
Cl CH
CH3
CII3 CK3 - C-C-COOC2H5 CH3
- c
— C I Il 1J 0
CH3
CHt I '
"Γ CH3
CH3 I
-C-C
CH3
P0C
65
öl --= 1,582
Öl
8U9833/0853
Albert Rolland S.A. P 6S5
-24- 260498]
BEISPIEL 21
2-JjJk- (2-Thienyl-butoxyiminomethyl) phenoxyj-2-methy 1-butylpropionat
6,7 g 2-j\- (2-Thienylhydroxyiitiinomethyl) phenoxyj 2-methyl-propionsäure werden in 100 ml einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol (hergestellt mit 1,3 g Natrium) gelöst und eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann werden 75 ml Dimethylformamid zugesetzt und der Äthylalkohol abgezogen. Bei 80° C werden der Lösung 9 g Butylbromid zugesetzt; nach dreistündigem Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und dann Wasser und Chloroform zugesetzt. Die Mischung wird gerührt, die Chloroformphase dekantiert und dann mit wässriger alkalischer
Lösung gewaschen. Nach Vortrocknung wird das Lösungsmittel abgezogen und der gesuchte Ester in Form eines Öles, in dem die beiden Stereoisomeren Z/E in äquivalenten Mengen
22
enthalten sind, isoliert. nD = 1,545.
BEISPIEL 22
2-J\- (2-Thienyläthoxyiminomethyl) phenoxyj-2-methyläthylpropionat
Diese ölartige Verbindung wird gemäß Beispiel 21 und
on unter Verwendung von Äthylbromid anstelle von Butylbromid
22
hergestellt. n_ = 1,562.
809833/0853
Albert Rolland S.A. P
-25- 280498]
BEISPIEL 23
2- £4-(2-Thienylmethoxyiminomethy1) phenoxyj-2-methy1-1n äthylpropionat
Diese ölartige Verbindung die eine Mischung der beiden Isomeren Z/E ist, wird durch Umsetzung von Methyliodid mit 2-J4-(2-Thienylhydroxyiminomethy1)-phenoxyj-2-methyl-äthylpropionat, gelöst in Dimethylformamid und in Gegenwart von ρ Kaliumcarbonat, erhalten.
BEISPIEL 24
2-£4-(2-Thienylmethoxyiminomethy1) phenoxyj -2-methy1-prop ions äure
2,4 g des Äthylesters gemäß Beispiel 23 und 1,05 g Kaliumcarbonat in Lösung in 25 ml wässrigem Äthanol (75%) werden 5 Stunden bei 80° C gehalten. Dann wird der Alkohol abgezogen, das Reaktionsmedium angesäuert und die ausgefallene Säure filtriert. Es wird eine äquivalente Mischung der beiden Stereoisomeren erhalten; sie schmilzt bei 168° C.
BEISPIEL 25
2- £4-(2-Thienyläthoxyiminomethyl) phenoxyJ-2-methylpropionsäure
Diese Verbindung wird durch alkalische Hydrolyse des Äthylesters gemäß Beispiel 22 erhalten.
809833/0853
Albert Rolland S.A. i> 69Γ.
-26- 280498
Die Mischung der beiden Stereoisomeren, die 70% des Isomeren X enthält, schmilzt bei 118° C, während das reine Isomere X, das durch ümkristallisation aus Isopropyläther erhalten wird, bei 128° C schmilzt. 5
BEISPIEL 26
2-/~2-Methyl-4-(2-thienylmethoxyiminomethyl) phenoxyj-2-methyl-propionsäure
a) 2-Thienyl-(4-hydroxy-3-methyl-phenyl)-keton(O-methyloxim)
10 g 2-Thienyl-(4-hydroxy-3-methyl-phenyl)-keton und 5 g des Chlorhydrats von Methoxyamin werden in 120 ml Äthanol und 30 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird einige Stunden am Rückfluß erhitzt; dann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Das verbleibende öl wird in einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel aufgenommen und mit wässrigen sauren Lösungen und dann einmal mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung zur Entfernung des nicht umgesetzten Ketons gewaschen.
Auf diese Weise wird in 50%iger Ausbeute das Oximgemisch aus den beiden Stereoisomeren gewonnen, das bei 98° C schmilzt.
b) 2- [2 -Me thyl-4- (2-thienylmethoxyiminomethyl) phenoxyj-2-methyl-propionsäure
2 g Kaliumhydroxid werden in 150 ml einer Lösung von 9 g der Verbindung gemäß (a) in Dioxan eingebracht; nach halbstündigem Erhitzen bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels werden 7,8 g 2-Brom-2-methyläthylpropionat zugegeben und 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird aus der abgekühlten Lösung abgetrennt; das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen;
809833/0853
Albert Rolland S.A. Γ 6 95
das Rückstandsöl wird in 60 ml wässrigem Äthanol (50/50) mit einem Gehalt an 2 g Kaliumhydroxid gelöst. Nach zweistündigem Erhitzen am Rückfluß wird der Äthanol abgezogen und die Lösung angesäuert; dann wird der unlösliche Rückstand mit einem Lösungsmittel, das sich mit Wasser nicht mischt, wie beispielsweise Äthyläther, extrahiert. Die Säure wird hieraus mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Nach Ansäuern dieser wässrigen Phase wird die Säure mit Äthyläther extrahiert. Sie kristallisiert nach Abziehen des Lösungsmittels. F = 108° C (75% Isomeres X).
BEISPIEL 27
1,- 2-Jjt- (2-Furylpropoxyiminomethyl) phenoxyJ-2-methylpropionsäure
a) 2-Furyl-(4-hydroxyphenyl)-keton-(0-propyloxim)
Zu einer Lösung von 9,4 g 2-Furyl-(4-hydroxyphenyl)-keton in 80 ml Butanol werden 7,7 g des Chlorhydrats von Propoxyamin, das in an sich bekannter Weise hergestellt wird (F = 147° C) zugesetzt und die Mischung etwa 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand in Äthyläther gelöst; die organische Phase wird mit einer wässrigen sauren Lösung
2,- und dann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen und das verbleibende öl in Benzol gelöst; die Benzolphase wird mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen un4, dann nach Vortrocknung über Natriumsulfat das Lösungsmittel abgezogen.
Auf diese Weise werden 11,1 g Oxim, das eine Mischung der beiden Stereoisomeren ist, in Form eines Öls erhalten.
809833/0853
Albert Rolland S.A. ■? F15
b) 2-£a- (2-Furylpropoxyirainomethyl)phenoxyj-2-methylpropionsäure
11g der in a) erhaltenen Verbindung werden in 55 ml Dimethylformamid gelöst; 7,3 g Kaliumcarbonat werden zugesetzt und dann, nach einstündigem Rühren, 10,3 g 2-Brom-2-methyl-äthylpropionat zugesetzt. Die Mischung wird einige Stunden bei Zimmertemperatur und dann bei 80° C gerührt. Das Produkt wird dann in zwei Volumen Wasser eingegeben und mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Phase wird eingeengt und die aliphatischen Ester aus dem Medium durch Destillation entfernt. Auf diese Weise werden 13,2 g eines Öls erhalten, das in 130 ml Äthanol und 30 ml Wasser mit einem Gehalt an 4 g Kaliumhydroxid gelöst wird. Nach einigen Stunden Erhitzen am Rückfluß wird der Äthanol abgezogen und die wässrige Phase gemäß Beispiel 1 behandelt.
Auf diese Weise wird in etwa 40%iger Ausbeute eine Mischung der beiden Stereoisomeren der Säure erhalten, die bei 80° C schmilzt. (60% Isomeres X).
BEISPIEL 28
2- 4-(2-Furyl-butoxyiminomethyl) phenoxyJ-2-methylpropionsäure
a) 2-Furyl-(4-hydroxyphenyl)-keton-(O-butyloxim)
Eine Lösung von 50 g 2-Furyl-(4-hydroxyphenyl)keton, 36 g des Chlorhydrats von Butoxyamin in 250 ml Methanol werden 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel entfernt,und man löst den Rückstand in 400 ml Diisopropyloxid, wäscht die organische Phase mit wässrigen sauren und basischen Lösungen und dann mit Wasser. Nach Vortrocknung der Lösung wird das Lösungsmittel abgezogen.
809833/0853
Albert Rolland S.A. P P95
28Ü4381
Auf diese Weise werden 46 g Oxim erhalten, das eine Mischung der beiden Stereoisomeren ist, die bei 58° C schmilzt. Ihre Trennung kann durch fraktionierte Kristallisation oder durch Säulenchromatographie über Silicium mit Chloroform als Eluierungsmittel erfolgen.
b) 2-JJl- (2-Furyl-butoxyiminomethyl) phenoxy]-2-methyI-propionsäure
In eine Lösung von 10g der Verbindung gemäß (a) in 100 ml 2-Butanon werden 10,5 g Kaliumcarbonat eingebracht; bei Rückflußtemperatur werden 9,4 g 2-Brom-2-methyläthylpropionat zugesetzt. Nach 20 stündigem Erhitzen am Rückfluß wird der Rückstand abgetrennt und das Lösungsmittel abgezogen; das Ruckstandsöl wird in 80 ml wässrigem Äthanol
1,- (50%) mit Gehalt an 4 ml wässriger konzentrierter Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Mischung wird vier Stunden bei 90° C erhitzt und der Äthanolalkohol abgezogen. Nach Ansäuern wird mit Diisopropyloxid die Säure und das verbliebene Phenol extrahiert, worauf die Säure dann mit einer
2Q wässrigen Natriumcarbonatlösung erneut extrahiert wird. Nach Ansäuern werden 6,5 g der Säure erhalten, die aus Petroläther kristallisiert.
DieseVerbindung, die eine Mischung der beiden Stereoisomeren des Oxims ist, und die bei 62° C schmilzt, ent-
2c hält etwa 70% des Isomeren X.
Durch Umkristallisation aus einer Äthanol/Petroläthermischung (50/50) wird ein reines Isomeres gewonnen, das bei 120° C schmilzt, während das andere chromatographisch abgetrennte Isomere bei 71 0C schmilzt.
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Albert Rolland S.A. F
-so- 2604981
c) Die in (b) erhaltene Säure kann ebenso durch Umsetzung einer Mischung von Aceton, Chloroform und Kaliumhydroxid mit der Verbindung, die gemäß (a) erhalten wurde, erhalten werden. In eine Lösung von 10 g der Verbindung gemäß (a) in 150 ml Aceton werden langsam 25 g gemahlenes Kaliumhydroxid und dann tropfenweise 12,6 ml Chloroform eingebracht. Nach zweistündigem Erhitzen am Rückfluß wird die Mischung in zwei Volumen Wasser gegeben, neutralisiert und die Lösungsmittel abgezogen, bevor die Säure mit Diisopropyloxxd extrahiert wird. Nach Reinigung werden 8 g Säure erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der folgenden TabelleIV wurden gemäß den Verfahren, die in den Beispielen '26 bis 28 beschrieben wurden, hergestellt.
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Albert Rolland S.A.
Beispiel Nr.
29
30
32
33
34
35
36 -31-TABELLE IV
Verbindungen
CH3
C _.// Vy-O-C-COOH ClU
Cl
CH
I I
XV 0-C-CCOH
NO''
Br CH.
c ^J/ \n_OtC-ccoh
CH
Br <J»3
D-C-COOH
MOC3H7
IiOC4Ii9
Br CH
CH.
^S'
'/ \N„0-C-C00H
.MOCH
CH.
ir. \=^ ι
MOCH.
CH.
809833/0853 ch.
CH
P
90
110
C
l'Ll
169
Albert Rolland S.A. P 695
_ 32 _ 2604981
Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen, die im folgenden wiedergegeben werden, zeigen die Bedeutung der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I als Hypocholesterinamiemittel, Hypolipidämiemittel und als üricosurica.
Diese Verbindungen sind alle wenig giftig, weil die lätale Dosis LD50, die auf buccalem Weg bei einer Maus bestimmt wird, im allgemeinen oberhalb 1000 mg/kg liegt. Die Bestimmungsmethode wurde von C.I. Bliss in den Quart.
J. Pharm. Pharmacol. 2, 192-216 (1938) beschrieben. Die Ketone gemäß Formel II besitzen einen DL^n-Wert in der gleichen Größenordnung wie die Oxime und wie das 4-Chlor-phenoxyäthylisobutyrat (Clofibrat).
Die Hypocholesterinämieaktivität der Verbindungen gemaß Formel I wurde an normalen Mäusen und an Mäusen nachgewiesen, bei denen die Cholesterinämie durch eine Tritoninjektion erhöht wurde; über 48 Stunden wurden den Tieren oral drei Dosen verabreicht; die Messung des Blutcholesterins wurde 24 Stunden nach der letzten Verabreichung durchgeführt.
Die erhaltenen Ergebnisse für einige erfindungsgemäße Verbindungen wie auch für die Ketone, von denen sie abgeleitet sind, werden in der folgenden Tabelle V aufgeführt und mit denen des 4-Chlor-phenoxyäthylisobutyrats(Clofibrat) verglichen.
809 833/0853
Albert Rolland S.A.
C95
TABELLE V
2804381
3O
Verbindung ge
mäß Beispiel
Nr.		 Einzeldosis Veränderung des Cholesterin-
spiegels in Prozent, bezogen
auf unbehandelte Tiere		 mit Triton * Ergebnis, statistisch repräsentativ für P<:0,05
injezierte
normale Mäuse iläuae
- 33,4
2 50 - 31,9 * - 38,3 *
25 - 21,1 ♦ - 32 *
( Keton, ent
sprechend
2)		 2OO - 21 * - 65 *
3 25 - 39,3 * - 51,1 *
( Isomer Y) 5 - 29,8 ♦ - 41,8 *
2 - 12,2 * - 60,7 *
12 1OO - 12,6 * - 40
50 + 6,8 - 49 *
11 50 - 19 ♦ - 6O *
5 2OO - 40 * - 20 *
1OO - 24 ♦ - 28 *
IO - 37 * - 21
( Keton, ent*-
sprechend
5)		 2OO + 4,6 — 47 .*
6 100 - 27 * - 29 *
25 - 2,6 - 47 *
22 1OO - 26 * - 59 *
5O - 26 ♦ - 5O,6
21 1OO - 27,7 ♦ - 49 *
- 56 *
28 5O
5		 - 21,9 *
- 15 *		 - 50 *
- 26 *
36 100
10		 - 33 *
- 26 *		 - 23,3
Clofibrat 400 ' - 24,8
8U9831/0853
Albert Rolland S.A. P 6?J
_ 34 _ 2804381
Die Aktivität hinsichtlich der Harnsäure der Verbindungen gemäß Formel I, insbesondere der Verbindungen, bei denen R1 Wasserstoff ist, wurde an Ratten durch Studium der urinbezüglichen Retention des roten Phenols nachgewiesen (dieses Verfahren wird durch H.C. SCARBOROUGH, G.R. Mc KINNEY J. Med. Pharmaceutical Chem. 5, 175 (1962) und E. KREPPEL Med. Exptl. 1, 285 (1959)) beschrieben.
Hierbei handelt es sich nicht um eine Dosierung der Harnsäure, die bei den Nagetieren unmöglich ist, sondern um ein Studium der Geschwindigkeit der Entfernung einer bekannten Verbindung, des roten Phenols, aus dem Blut der Ratten nach intravenöser Injektion. Man weiß, wenn Ratten als üricosurica bekannte Verbindungen wie 2-Äthyl-3-benzofuranyl-4-hydroxy-3,5-diiod-pheny!keton, 4-{Dipropylsulfamoyl)-benzoesäure oder 1,2-Diphenyl-(2-phenylsulfinyl) 4-äthyl-3,5pyrazolidindion vor der Verabreichung des roten Phenols verabreicht erhalten, die Geschwindigkeit des Abbaus bzw. der Vernichtung dieses Farbstoffs vermindert wird.
In der folgenden Tabelle VI werden die Ergebnisse von einigen erfindungsgemäßen Verbindungen wiedergegeben, die zeigen, daß die uricosurische Aktivität der des Benziodaron (internationale Bezeichnung), das normalerweise in der Humantherapie verwendet wird, überlegen ist.
8U9833/0853
Albert Rolland S.A.
TABELLE VI
Verbindung
1 gemäß Bei-		 Dosis mg/kg . Retention in Prozent des roten
bezogen auf unbehandelte Tiere		 nach nach Phenols
■' 1I1**"*«■ -"""I ■ nach 30 mn Λ 5 mn ' nach
15 Pin + 100 * + 100 * 60 mn
12 100 ·!- 84 * + 110 * + 79 * •ι- 77 *
10 100 •I- G^ * + 28,6* + 25 •l· 100 *
5 100 + 27,3« -ί- Λ 2 * + 34 * + 30
19 ICO -»- Ί7 * -I- 27,7 & + 20 α -t- 29 *
21 100 + 25,6 ft + 50 * + 53 ίι + 13,6 &
Benziodaron 100 •I- 37 ft repräsentativ für P - 18
*=.0,05
* Ergebnisse , statistisch
809833/0853
Albert Rolland S.A. F 695
-36- 2804381
Zwei Stereoisomere der im übrigen gleichen Formel
besitzen im wesentlichen gleiche pharmakologische Aktivitäten, obwohl ihre AD5„-Werte im allgemeinen differieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel I und die Salze der Säuren gemäß Formel I mit physiologisch verträglichen Basen sind zur Behandlung der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, die gegebenenfalls von Hyperuricämie begleitet sind, oder bei der Behandlung von Hyperuricämie geeignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb auch therapeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirk-'same Dosis einer Verbindung gemäß Formel I oder eines
Salzes der Säure gemäß Formel I mit physiologisch verträglichen Basen enthalten, insbesondere in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Lösungsmittel.
Die Verbindungen können dem Menschen oral in Kapsel-, Tabletten- oder Lösungsform in täglichen Dosen von 1 bis
200 mg verabreicht werden.
8U9833/0853

Claims (10)

Albert Rolland S.A . P 695 804961 PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der Formel
1 KOR CH
in der A Sauerstoff oder Schwefel,
X1 Halogen, Wasserstoff oder einerMethylgruppe, R Wasserstoff oder einerAlkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
X2 und X3, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Halogen oder einerAlkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffen und R1 Wasserstoff oder einerAlkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen entsprechen, wobei die Gruppe -C- in der 2-
NOR oder 3-Stellung am Heterocyklus angeordnet ist, sowie das Isomere Z und das Isomere E und die Mischung der beiden Stereoisomeren der Oximinogruppe, sowie die Salze der Säuren gemäß Formel I mit physiologisch verträglichen Basen und Verbindungen, die sich metabolisch zu den Verbindungen gemäß Formel I umsetzen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R einer Alkygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen entspricht.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß X2 und X3 Wasserstoff sind.
b '9033/0853 ORIGINAL !MSPECTED
Albert Rolland S.A. P CO5
4. 2-£4-(2-Furyl-propoxyimino-methyl)-phenoxy 2-methyl-propionsäure, ihre Stereoisomeren Z und E und/ der deren Mischungen, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
5. 2-/_4- (2-Furyl-butoxyimino-methyl) -phenoxy/-2-methyl-propionsäure, ihre Stereoisomeren Z und E und/ oder deren Mischungen, ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen und ihre Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
6. 2-^4- (4- (2-Thienyl-hydroxyiminomethyl) -phenoxyi-2-methyl-propionsäure, ihre Stereoisomeren Z und E und/ oder deren Mischungen, ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen und ihre Alkylester mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
7. Therapeutische Zusammensetzung mit Hypocholesterinämie-, Hypolipidämie- und üricosuricaaktivität, gekennzeichnet durch Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Keton der Formel II
Xi ^ 0 ' CII
in der X1, A, X?, X-, und R' die angegebene Bedeutung besitzen, ein Hydroxylamin H2NOR oder dessen Salz in einem Lösungsmittel einwirken läßt, wobei R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
80983 3/0853
Albert Rolland S.A. P
280438
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen entspricht, dadurch g e kenn ζ eichnet, daß man auf ein Phenol der Formel ,V,
X-,2 -C — <f\%-Oli (V)
Λ1 Λ' WOH X
in der A, X1, X,; X3/ R die angegebene Bedeutung besitzen, ein HäLogenderivat der Formel IV Halogen-
in basischem Milieu, oder eine Aceton/
Chloroformmischung in Gegenwart eines Alkalihydroxids einwirken läßt.
10. Verfahren zur Herstellung von'Verbindungen nach
Formel I gemäß Anspruch 8, in denen R eine Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist, ein Alkylierungsmittel einwirken läßt.
809833/0853
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5195049A (en) * 1975-02-12 1976-08-20 * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no
US4017632A (en) * 1975-10-22 1977-04-12 Centre European De Recherches Pharmacologiques C.E.R.P.H.A. Phenoxyacetic acid derivatives
FR2367490A1 (fr) * 1976-10-12 1978-05-12 Rolland Sa A Derives d'acides phenoxyacetiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
GR66170B (de) 1981-01-21
DK64678A (da) 1978-08-15
PH14928A (en) 1982-01-29
PL107875B1 (pl) 1980-03-31
BG29874A3 (en) 1981-02-16
GB1551696A (en) 1979-08-30
DD134094A5 (de) 1979-02-07
AR215998A1 (es) 1979-11-15
ES467316A1 (es) 1978-10-16
HU174630B (hu) 1980-02-28
LU78978A1 (fr) 1978-06-26
NZ186459A (en) 1979-06-08
IL53954A0 (en) 1978-04-30
BE863550A (fr) 1978-08-01
IE780218L (en) 1978-08-14
FI780423A (fi) 1978-08-15
PL204590A1 (pl) 1978-12-04
PT67649B (fr) 1979-07-18
OA05887A (fr) 1981-05-31
CA1109885A (en) 1981-09-29
AU514509B2 (en) 1981-02-12
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