PL107875B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-metylmethod of producing new derivatives of 2-methylo-2-phenoxypropionic acid o-2-fenoksypropionowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 2-metylo-2-feno- ksyipr opionowego, dajacych sie stosowac w lecz¬ nictwie.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwa¬ rzania oksymów kwasu 2-metylo-2-tienoilo- lub furoilofenoksypropionowego, ich estrów oraz soli dajacych sie zastosowac w lecznictwie, zwlaszcza jako srodki zmniejszajace zawartosc cholesterolu We. krwi, niedobór ; lipidów we krwi oraz kwasu moczowego w moczu.We francuskim opisie patentowym nr 2300 552 •pisano kwasy 2-metylo-2-fenoksypropioinowe, a zwlaszcza kwasy 2-metylo-2-tienoilo- lub furo- ilofenoksypropionowe. Zwiazki te opisano jako majace dzialanie zmniejszajace zawartosc chole¬ sterolu we krwi oraz niedobór lipidów we krwi.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu 2-metylo-2-fenoksypropio- nowego o wzorze 1, przedstawiajacym izomer Z, izomer E lub mieszanine dwóch stereoizomerów grupy izonitrozowej, w którym A oznacza tlen lub siarke, Xi oznacza atom chlorowca, wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o Ci—C5, a X2 i X3, 'które moga byc identyczne lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub rodnik alkilowy o Ci—C5, zas R' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o Ci—C5, a grupa o wzorze 6 znajduje sie w po¬ zycji 2 lub 3 pierscienia heterocyklicznego, jak 10 15 25 równiez soli kwasów o wzorze 1 z zasadami fi¬ zjologicznie dopuszczalnymi.Solami sa zwlaszcza sole utworzone z fizjolo¬ gicznie dopuszczalnymi wodorotlenkami metali alkalicznych oraz zasad organicznych. Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako substancje czynne no¬ wych srodków leczniczych, dajacych sie stosowac zwlaszcza w leczeniu zapobiegawczym i czynnym chorób serca oraz naczyn krwionosnych. Oksymy te maja dzialanie zmniejszajace zawartosc cho¬ lesterolu we krwi i zmniejszajace niedobór lipi¬ dów we krwi, szczególnie interesujace w stosun¬ ku do klasycznych srodków obnizajacych zawar¬ tosc cholesterolu we krwi i do ketonów o zbli¬ zonym wzorze, z których niektóre sa opisane w wymienionym wyzej francuskim opisie patento¬ wym nr 2300 552. Wspólczynnik terapeutyczny oksymów ^o wzorze 1 jest niespodziewanie wy¬ raznie wyzszy od takiegoz wspólczynnika odpo¬ wiadajacych ketonów i fakt ten. jest tym bar¬ dziej wazny, ze zastosowanie lecznicze tego ro¬ dzaju lelków wymaga przewaznie przedluzonego podawania. Dla porównywalnych toksycznosci, zmierzonych za pomoca DL50 u myszy, najmniej- sza dawka czynna dla oksymów jest wyraznie nizsza, niz analogiczna dawka dla ketonów, a ta ostatnia jest z kolei porównywalna z daw -chlorofenoksyizomaslanu etylu (Clofibrate), srod¬ ka obnizajacego zawartosc cholesterolu we krwi, stale stosowanego w lecznictwie. Oprócz ^ego 107 875107 875 3 4 wiekszosc tych oksymów, a w szczególnosci po¬ chodne kwasowe oraz ich sole, maja dzialanie zmniejszajace zawartosc kwasu moczowego, co jest bardzo uzyteczne w leczeniu dny oraz nie¬ których chorób sercowo-naczyniowych, w których nadmierna ilosc kwasu moczowego we krwi jest czynnikiem o istotnym ryzyku.Z punktu widzenia -dzialania zmniejszajacego zawartosc cholesterolu we krwi najkorzystniejsza klasa zwiazków o wzorze 1 jest klasa, w której R jest rodnikiem alkilowym o Ci—C5, a w szcze¬ gólnosci, w której X2 i X8 sa atomami wodoru.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze- 1, polegajacy na tym, ze fceton o wzorze 2, w którym Xi, A, X2, X8 i R' maja uprzednio podane; znaczenie, poddaje sie w rozpuszczalniku reakcji z hydroksyloamina o wzorze H2NOR w (którym R ma wyzej podane znaczenie w postaci wolnej lub w postaci jednej z jej soli.Jako rozpuszczalnik mozna stosowac alkohol, wodny roztwór alkoholu, eter, rozpuszczalnik za-r sadowy taki, jak pirydyna lub ich mieszaniny.Jesli zachodzi potrzeba, to reakcje mozna prze¬ prowadzac w Obecnosci zasady. Jako zasade mo¬ zna zastosowac octan, weglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych albo tez pirydyne i jej analogi. Otrzymuje sie mieszanine dwóch stereoizomerów oksymu, któ¬ rych wzgledne proporcje sa funkcja rodzaju ke¬ tonów i uzytej metody uzyskiwania oksymów. Je¬ sli to konieczne, mieszanine mozna wzbogacic w jeden z izomerów dzialaniem kwasu chlorowcowo- dorowego w srodowisku bezwodnym oraz bez lub z udzialem fotonów w znanych warunkach izo¬ meryzacji. Rozdzielanie dwóch izomerów mozna przeprowadzic za pomoca rekrystalizacji lub chro¬ matografii.W przypadku, gdy; R' jest rodnikiem alkilo¬ wym, to wytworzenie oksymu nastepuje, jesli to konieczne, po zasadowej hydrolizie estru w wod¬ nym., lub miewodnym roztworze alkoholu, a w przypadku gdy R'=H — po wysoleniu.Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac wtedy, gdy na zwiazek o wzorze 3, w którym A, Xi, X2 i X3 maja uprzednio podane znaczenie, dziala sie po¬ chodna chlorowcowa o wzorze 4, w którym Hal oznacza chlorowiec, zwlaszcza brom i R' ma wy- . zej podane znaczenie, a w szczególnosci a-bromo- maslanem etylu w aprotycznym rozpuszczalniku polarnym takim, jak dwumetyloformamid, sulfo- tlenek dwumetylowy lub w alkoholu, dwuoksanie *albo 'ketonie oraz w obecnosci zasady takiej, jak weglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, przy czym w celu otrzymania niektórych estrów pó operacji tej nastepuje przeestryfikowanie albo, w celu otrzymania kwasów (R'=H), hydroliza w srodowisku zasadowym lub kwasnym. Oprócz te¬ go kwasy mozna korzystnie wytwarzac dzialajac na zwiazki o wzorze 3 mieszanina acetonu i chlo¬ roformu w obecnosci wodorotlenku metalu alka¬ licznego.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rod¬ nik alkilowy o Ci—C5, mozna otrzymywac znana metoda z niealkilowanych oksymów (zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R=H) poddajac je reakcji z srodkiem alkilujacym. Reakcje te mozna przepro¬ wadzac zwlaszcza z halogenkiem alkilowym w 5 rozpuszczalniku polarnym w obecnosci zasady.Stosowalne jako produkty wyjsciowe ketony o wzorze 3 wytwarza sie: na ogól przez reakcje Friedel-Craftsa pomiedzy chlorkami fctyasów he- teroarylowych i podstawionymi\ anizblajni, przy 10 czym reakcja ta nastepuje pod odmetylowaniu eteru, na przyklad za pjomoca kwasu lub chloro¬ wodorku pirydyny. GdyjX2 i/lub X3 oznaczaja a- tomy chlorowca, to prpdukt mozna wyltworzyc takze przez reakcje chloru, bromu lub jodu ze zwiazkiem o wzorze 3,| w którym przynajmniej jeden z symboli X2 lub X8 oznacza wodór., W ponizszej tablicy 1 przedstawiono cechy.cha¬ rakterystyczne pewnej liczby takich zwiazków o wzorze 3, z których niektóre sa juz znane, jak tez cechy charakterystyczne ich eterów metylo¬ wych.Tablica 1 Zwiazek o wzorze 7 A r~ s S s s s s s s s s s 6 S s 6 O 1 ° O 1 O Pozycja C=0 wzgle¬ dem pierscie¬ nia he¬ terocy¬ klicznego 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 1 Xi 3 H H* H H H H H H 1 H H H CH, H H H H H H H 1 x2 1 * 1 Br-3 Br-3 1 H H Cl-2 H CH,-3 H 1-3 Cl-3 H H H CH8-2 H H i H H H | Xs 5 1 H H H H H H H H H H H H H ~H8-3 H H H H H 1 R 6 CH3 H CHS H CH8 H CH8 H H CH8 H CH8 H CH8 H CH8 H CH8 H 1 femp. top. 0 C ^ 1215 185 76 112 64 102 50 160 194 122 174 73 133 76 144 65 164 75 135 | 55 Zwiazki, opisane w ponizszych przykladach dla objasnienia wynalazku, byly przedmiotem badan analitycznych i strukturalnych. Wyniki analiz e- lementarnych potwierdzaja przypisany wzór 0- * gólny, a widma w podczerwieni oraz magnetycz- W nego rezonansu jadrowego potwierdzaja podane wzory strukturalne. W mieszaninach dwóch izo¬ merów funkcji oksymowej wzgledne ich propor¬ cje zostaly oznaczone wedlug ich widma RMN w f§ roztworze DMSO-d6 do 60 MM2. 30 25 30 35 40 455 Przyklad I. 2-i[2-bromo-4-/tienylo-2-hydro- ksyiminometylo;/-lenoksy]-2-metylopropionian ety¬ lu.A/ 2i[2-bromo-4-/tienoilo-ai/-fe»noksy]-2- -metylopropionian etylu.Do roztworu 14,5 g 2-tienylo-/3-bromo-4-hydro- ksyfenylo/-ketonu [temp. top. 185° C/ w 50 m! sulfotlenku dwumetylowego dodaje sie 2,8 g wo¬ dorotlenku potasu i utrzymuje w ciagu 30 minut w temperaturze 50° C. Wtedy dodaje sie w tem¬ peraturze pokojowej 9,75 g a-bromoizomaslanu e- tylu. Eo uplywie 3 godzin roztwór wlewa sie do 100 ml wody i faze wodna ekstrahuje sie eterem etylowym. Faze organiczna przemywa sie wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a nastepnie woda i po wysuszeniu nad siarczanem sodowym odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik. Produkt koncowy krysta¬ lizuje sie z eteru naftowego; otrzymuje sie 7 g produktu o temperaturze topnienia 80° C.B/ 20 g 2-:[2-!bromo-4-l/tienoilo-2/-feno:ksy/-2-me- tylopropionianu etylu i 15 g chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy rozpuszcza sie w 200 ml pirydyny i mieszanine te utrzymuje sie w ciagu 5 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, w trakcie które¬ go dodaje sie w dwóch porcjach 3 g chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy. Nastepnie usuwa sie pi¬ rydyne pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chloroformie. Faze organicz¬ na przemywa sie wodnym roztworem kwasu sol¬ nego i nastepnie woda, a po osuszeniu odparowu¬ je sie rozpuszczalnik. Produkt koncowy krystali¬ zuje sie z eteru naftowego lub eteru dwuizopro- pylowego. Otrzymuje sie 15 g mieszaniny izome¬ rów oksymu o temperaturze topnienia 72° C, która zawiera 70% izomeru dla którego przemieszczenie chemiczne grupy hydroksylowej na widmie RMN jest wieksze niz dla drugiego izomeru i który o- znacza sie jako X.Przyklad II. Kwas 2-[4-/tienylo-2-hydroksy- iminometylo/-fenoksy]-2-metylopropionowy.A/ 2-{4-,/tienoilo-2i/-fenoksy]-2-metylopropionian etylu.Mieszanine 65 g 21-tienylo-/4-hydroksyfenylo/-ke- tonu /temp. top. 112° O/, 62 g bromoizomaslanu etylu i 88 g weglanu potasu w 500 ml ibutanonu-2 utrzymuje sie w ciagu 24 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Pó wyeliminowaniu ciala stalego za pomoca sa¬ czenia na goraco usuwa sie nastepnie rozpuszczal¬ nik. Nieprzereagowany fenol ekstrahuje sie z po¬ zostalosci w wodnym roztworze alkalicznym. Po zwyklym traktowaniu otrzymuje sie z wydajnoscia 50% ester, który topi sie w temperaturze 45° C.B/ Kwas 2-£4-/tienoilo-2/-fenoksy]-2-metylopro- pionowy. 11 g otrzymanego powyzej 2-{4-/tienoilo-3/-feno- ksy]-2-metyloprapionianu etylu rozpuszcza sie w 100 ml wodnego roztworu etanolu /75/25/. Potem dodaje sie 1,5 g wodorotlenku sodu i roztwór u- trzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i 30 minut. Etanol u- suwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i wodny roztwór zakwasza sie dodaniem kwasu nieorga¬ nicznego. Produkt koncowy wytraca sie powoli lub moze byc on ekstrahowany eterem etylowym. U- 875 9 zyskuje sie 7,5 g kwasu, lletóry przekrysfcalizowany z dwucfcloretanu ma temperature topnienia }57? C.Hydrolize te mozna przeprowadzac za pomoca in¬ nych srodków alkalicznycji, jak na przyklad wo- 5 dorotlenku potasu luft) weglanu potasu, feez wi¬ docznej zmiany wydajnosci.C/ Oksym otrzymuje sie przez zastosowanie me¬ tody opisanej w przydelatjzie I. Otrzymana wiec mieszanina dwóch stereoizomerów zjfc topi sie w .io temperaturze okolo 170° C, a jej sól z piperazyna, wytworzona dzialaniem jednego mola piperazyny na dwa mole kwasu w etanolu, ma temperature topnienia 22$° C podczas, gcly scjl liydroksyetylo- aminy topi sie w temperaturze 18fl? C. Czystyizo- 15 mer X, otrzymany na przyklad przez kolejne prze- krystalizowanie mieszaniny z dwuchloToetanu i ma¬ jacy temperature topnienia 1§8° C jest tym, dla którego na widmie RMIjJ zauwaza sie najwieksze przemieszczenie chemiczne dla grupy wopjorotleno- 20 wej oksymu. Sól sodowa tego izomeru, wytworzo¬ na dzialaniem wodorotlenku sodu w srodowisku wodnym i przekrystalizowana z wodnego roztwo¬ ru etanolu, tworzy wodzian, który topnieje w tem¬ peraturze wyzszej niz 260° C. Prugi czysty izomer, 25 otrzymany na przyklad przez hydrolize odpowie¬ dniego estru, ma temperature topnienia 190° C.Przyklad III. 2-(4-/tienylo-2-hydroksyimino- metylo/-fenoksy]-2-metylopropionian etylu.Dzialajac chlorowodorkiem hydroksyloaminy na 30 2[4-/tienoilo-2/-fenoiksy]-2-metylopropionian etylu i stosujac metode opisana w przykladzie I, otrzy¬ muje sie mieszanine dwóch izomerów oksymu z wydajnoscia 90%. Wyraznie taki sam wynik otrzy¬ muje sie, gdy w ciagu kilku godzin ogrzewa sie 35 we wrzeniu pod chlodnica zwrotna etanolowy roz¬ twór 2-![4-/tienoilo-2/-fenoksy]-2-metylopropionianu etylu z nadmiarem chlorowodorku hydroksyloami¬ ny w obecnosci jednego równowaznika octanu so¬ du lub weglanu baru. Mieszanina majaca tempe- 40 rature topnienia 112° C po przekrystalizówaniu z etanolu zawiera 85°/o izomeru X, w którego widmie RMN przemieszczenie chemiczne grupy hydroksy¬ lowej podstawionej przy azocie jest wieksze od przemieszczenia Y. Mieszanina dwóch izomerów o 45 proporcjach wyraznie równowaznych, przekrystali¬ zowana z mieszaniny etanolu i eteru naftowego /50./50/, topi sie w temperaturze 100° C. Czysty izomer Y oddzielony od izomeru X, na przyklad za pomoca chromatografii kolumnowej i po prze- 50 krystalizowaniu z etanolu, ma terrfperature topnie¬ nia 128° C. Czysty izomer X otrzymuje sie z do¬ skonala wydajnoscia poprzez izomeryzacje miesza¬ niny w srodowisku bezwodnego kwasu, przy czym korzystnie przeprowadza sie ja w etanolu, nasyco- 65 nym kwasem solnym. Po przekrystalizówaniu z eteru izopropylowego ma on temperature topnie¬ nia 119° C.Przyklad IV. 2i[4-/tienylo-2-hydroksyimino- metylo/-fenoksy]-2-metylopropionian metylu. 60 A!/ 2-{4i/tienoilo-2/-fenoksy]-2-metylopropionian metylu. 29 g kwasu 2-[4/tienylo-2/-fenoksy]-2-metylopTo- pionowego /temp. top. 157° C/ ptrzymanego meto¬ da opisana w przykladzie II z 2-tienylo-/4-hyd£D- 85 ksyfenylo/nketonu rozpuszcza sie w 300 ml bez-107 875 7 8 wodnego metanolu, dodaje 2 ml stezonego kwasu siarkowego i utrzymuje mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Nastep¬ nie rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w ete¬ rze etylowym. Faze organiczna przemywa sie wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodu. Po zobojetnie¬ niu i osuszeniu eter odparowuje sie, a ester me¬ tylowy przekrystalizówuje z etanolu. Uzyskuje sie 20 g produktu topiacego sie w temperaturze 85p C.B/ Dzialaniem chlorowodorku hydroksyloaminy na uprzednio wymieniony keton przy uzyciu spo¬ sobu opisanego w przykladzie I otrzymuje sie z wydajnoscia WP/* oksym o temperaturze topnienia 130° C. Jest to mieszanina dwóch stereoizomerów, zawierajaca 65% izomeru typu X.Przyklad V. Kwas 2-44-/furylo-2,-hydToksy- iminometylo/-fenoksy]-2-metylopropionowy.A/ Kwas 2^[4--furo;lo-2/-fenó!ksy]-a-nietylopropio- nowy* 10 g 2-furylo-/4-hydroksyfenylo/-ketonu roz¬ puszcza sie w 80 g bezwodnego acetonu, dodaje 13,2 g wodorotlenku sodu, a nastepnie po 30 mi¬ nutach mieszania dodaje sie "kroplami 20 g bez¬ wodnego chloroformu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 10 godzin. Po ochlodzeniu wlewa sie zawiesine do dwóch objetosci wody i odparowuje aceton pod zmniejszonym cisnieniem.Faze wodna zakwasza sie, a nastepnie ekstrahuje eterem etylowym. Faze eterowa zobojetnia sie, o- sueza i nastepnie odparowuje rozpuszczalnik. Po¬ zostajace cialo stale przekrystalizówuje sie z ben¬ zenu. Uzyskuje sie w ten sposób 9 g kwasu, który topi sie w temperaturze 127° Ct B/ Stosujac sposób opisany w przykladzie I z poprzednim ketonem otrzymuje sie z 80%-o.wa wy¬ dajnoscia kwas/oksym w postaci mieszaniny dwóch izomerów o temperaturze topnienia 170° C. Wid¬ mo RMN wykazuje obecnosc 801/* izomeru typu X» JG4y mieszanina zawiera go nie wiecej niz 65*/o, to temperatura topnienia wynosi 190° C, podczas gdy czysty izomer X topi sie w 1906 C. Zwiazek ten mozna takze wytworzyc przez, opisana w przy¬ kladzie VI, hydrolize 2-f[4-/£urylo-2-hydroksyimino- metylo*/-ienolksy}-2-metylopropionianu etylu.P r z y k l a d VI. 2-(4-/furylo-2-hydroksyiminome- tylo/-fenoksy]-2-metylopropionian. etylu* A/ 2-J4-,/furoilo-ty-fenoksyJ-2-metylopropionian etylu.Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie II. Ester ten topi sie w tem¬ peraturze 45° C.B/ 13 g powyzej otrzymanego estru i 15 g chlo¬ rowodorku hydroksyloaminy w 50 ml pirydyny o- grzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastepnie pirydyne usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w chloroformie. Faze organiczna przemywa sie wodnymi roztworami kwasu solnego i potem wo¬ da, a rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Po osuszeniu pozostalosci oksym/ester krystalizuje w mieszaninie dwóch izo¬ merów o temperaturze topnienia 105° C. Widmo RMN wykazuje obecnosc 70% izomeru typu-X.W celu uzyskania izomeru o podwyzszonej czy¬ stosci przeprowadza sie izomeryzacje tej miesza¬ niny w roztworze etanolu lub chloroformu w obec¬ nosci bezwodnego kwasu solnego. Po przekrysta- s lizowaniu z etanolu lub eteru dwuizopropylowego izomer typu X topi sie w temperaturze 110° C.Zwiazki z przykladów wymienionych w ponizszej tablicy 2 wytworzone zostaly przy uzyciu takich samych metod, co zwiazki opisane w przykladach I—VI.Ketony zastosowane jako -produkty posrednie w syntezie i znamienne swa temperatura topnienia zebrano w ponizszej tablicy 3.Tablica 2 Przyklad 1 nr VII 1 VIII IX X XI XII XIII XIII bis 1 XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX Wzór strukturalny Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 11 Zwiazek o wzorze 12 Zwiazek o wzorze 13 Zwiazek o wzorze 14 Zwiazek o wzorze 14 Zwiazek o wzorze 15 Zwiazek o wzorze 16 Zwiazek o wzorze 17 Zwiazek o wzorze 18 Zwiazek o wzorze 19 Zwiazek o wzorze 20 Zwiazek o wzorze 21 %k izomeru x 60 60 f 7fr 65 70 70 70 100 80 60 66 65 60 " 70 100 | Y 40 40 30 35 30 30 30 — 20 40 35 35 - 38 30 — 1mr ir n 1 89 1 142 126 152 188 145 90 95 75 80 95 77 108 i 98 113 1 Przyklad XXI. 2-J4-/tienylo-2-0butoksyimino- metylo/-fenoksy]-2-metylopropionian butylu. 6,7 g kwasu 244Vttenylo-2-hydroksyiminomety- lo/-2-metylopropionowego rozpuszcza sie w 100 ml roztworu etylanu sodowego /sporzadzonego z 1,3 g sodu w etanolu/ i roztwór ogrzewa sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Wtedy do srodowiska reakcji dodaje sie 75 ml idwumetyloformamidu i odparowuje sie etanol. W temperaturze 80° C wprowadza sie do roztworu 9 g bromku butylu i po 3 godzinach mieszania rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie do srodowiska wprowadza sie wode i chloroform. Mieszanine miesza sie, a 15 M 25 30 35 40 48 50107 875 9 10 Tablica 3 Produkty posrednie — ketony Wzór strukturalny Zwiazek o wzorze 22 Zwiazdk o wzorze 23 Zwiazek o wzorze 24 Zwiazek o wzorze 25 Zwiazek o wzorze 26 Zwiazek o wzorze 27 Zwiazek o wzorze 28 Zwiazek o wzorze 29 Zwiazek o wzorze 30 Zwiazek o wzorze 31 Zwiazek o wzorze 32 Zwiazek o wzorze 33 Zwiazek o wzorze 34 Zwiazek o wzorze 35 Zwiazek o wzorze 36 Zwiazek o wzorze 37 Zwiazek o wzorze 5 Temperatura topnienia ° C 109 118 136 140 122 146 199 170 <50 59 olej; nDf0=1,574 84 65 olej; nD20= 1,582 olej 40 66 Przyklad XXV. Kwas 2-(4-/tienylo-2-etoksy- iminometylo!/-lenoksy]-2-metylopropionowy.Zwiazek ten otrzymuje sie przez, opisana w przykladzie XXII, alkaliczna hydrolize estru ety¬ lowego. Mieszanina dwóch stereoizomerów, zawie¬ rajaca 7010/* izomeru zwanego X, topi sie w tem¬ peraturze 118° C, podczas gdy czysty izomer X, otrzymany przez przekrystalizowanie z eteru izo¬ propylowego ma temperature, topnienia 128° C.Wyniki zebranych ponizej badan farmakologicz¬ nych wykazuja korzysci ze stosowania zwiazków o wzorze 1 jako srodków zmniejszajacych zawartosc cholesterolu we krwi, niedobór lipidów we krwi oraz kwasu moczowego.Wszystkie zwiazki sa malo toksyczne, gdyz DL50 oznaczone na myszy droga doustna jest przewaz¬ nie wyzsze od 1000 mg/kg. Metoda pomiaru jest metoda opisana przez C. I. Blissa, Qua Pharmacol. 2, 192—216 /1938/. Ketony o wzorze 2 maja DLW tego samego rzedu wielkosci, co oksy¬ my i 4-chlorofenoksyizomaslan etylu /Clofibrate/.Wykazanie zmniejszajacego zawartosc cholesterolu we krwi dzialania zwiazków o wzorze 1 przepro¬ wadzono na myszach zwyczajnych oraz na my¬ szach, u których cholesterolemia byla zwiekszona zastrzykiem Tritonu. Trzy dawki badanych zwiaz¬ ków podawano droga doustna zwierzetom w ciagu 48 godzin, a pomiar stopnia cholesterolu we krwi przeprowadzono po 24 godzinach od chwili ostat¬ niego podawania.Otrzymane wyniki dla niektórych zwiazków re¬ prezentatywnych dla wynalazku, jak tez dla keto¬ nów z których pochodza, zebrano, w ponizszej ta¬ blicy 5 i porównano z wynikami dla 4-chlorofe- noksyizomaslanu etylu /Clofiibrate/.Tablica 5 Zwiazek 1 z przylkladu nr 1 H (keton odpo¬ wiadajacy II) i m (izomer Y) XII 1 XI V (keton odpo¬ wiadajacy V) VI XXII XXI 1 Clofibrate Dawka jedno¬ stkowa mg/kg 50 25 200 25 5 2 100 60 50 200 100 10 200 100 25 100 50 100 50 400 Procent zmiany stopnia cholesterolu w stosunku do zwierzat nietrakto- 1 wanych Myszy normalne -3)1,9* -21,1 * —21* -30,3 * -29,8* -12,2* -12,6 * +6,8* -19,* -40* -24* -37* +4,6 -27* -2,6* -26* -26* -27,7 * -21,9 * -24,8 Myszy, któ¬ re otrzyma¬ ly zastrzyk Tritonu -33,4 * 1 -38,3 * [ -'32* -05* 1 -51,1* | -41,8 * j -60,7 * 1 -40 } -49* | -60* | -20 * | ; -28* 1 -21 | -47.* | —29* -47 * 1 -59* 1 -50,6 * | -49 * —23,3 | V Wyniki znaczace statystycznie dla P<0,G5.Dzialanie zmniejszajace zawartosc kwasu mo¬ ll 15 20 25 30 35 40 45 50 00 nastepnie defeantuje faze chloroformowa i prze¬ mywa wodnym roztworem alkalicznym. Po osu¬ szeniu rozpuszczalnik odparowuje sie, a szukany ester wyodrebnia sie w postaci oleju, zawieraja¬ cego w równowaznej proporcji dwa stereoizomery Z/E. nD*=1,545.Przyklad XXII. 2-[4-/tienylo-2-etoksyimino- metylo/-fenoksy]-2-metylopropionia Zwiazek ten majacy postac oleju wytwarza sie metoda, opisana w przykladzie XXI, stosujac bro¬ mek etylu zamiast bromku butylu. nDff=1,562.Przyklad XXIII. 2n[4-/tienylo-2-metoksyimi- nometylo/-fenoksy]-2-metylopropionian etylu.Oleisty ten zwiazek, bedacy mieszanina dwóch izomerów Z/E otrzymuje sie dzialaniem jodku me¬ tylu na 2-metylo-4n/tienylo-2-hydroksyiminómety- lo/-2-fenoksypropionian etylu w roztworze dwu- metyloformamidu i w obecnosci weglanu potasu.Przyklad XXIV. Kwas 2n[4-/tienylo-2-meto- ksyiminometylo/-fenoksy]-2-matylopropionowy. 2,4 g estru etylowego otrzymanego w przykla¬ dzie XXIII i 1,05 g weglanu potasu w 25 ml wod¬ nego roztworu [75*/*rOwego] etanolu utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 80° C. Nastep¬ nie odparowuje sie alkohol, zakwasza srodowisko i odsacza wytracony osad kwasu. Otrzymuje sie mieszanine dwóch stereoizomerów w równowaz¬ nych proporcjach, topiaca sie w temperaturze 168° C.11 107 875 Tablica 6 12 Zwiazek z przykladu nr XII X V XIX XXI Benziodarone Dawika mg/kg 100 100 100 100 100 100 Procent retencji czerwieni fenolowej w stosunku do zwierzat mietraktowanych po 15 min. +84* +65* +27,3 * +47 * + 25,6 * +37* po 30 min. + 100 * + 110* +28,6 * +42* +27,7 * +50* po 45 min. | po 60 min. + 100 * +79 * + 25* +34 * + 20* + 53* +77* + 100* + 30 + 29* + 13,6* -18 V wyniki znaczace statystycznie dla p<0,05. czowego zwiazków o wzorze 1, a zwlaszcza zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym R'=H wykazano u szczurów poprzez badanie zatrzymania moczu czer¬ wienia fenolowa za pomoca metody, opisanej przez H. C. Scarborough, G. R. Mc Kinney, J. Med.Pharmaceutical Chem. 5, 175 /1962/ i przez E.Kreppel Med. Exptl. 1, 285 /1959/.Test ten nie jest dawkowaniem kwasu moczo¬ wego, niemozliwym u gryzoni, ale badaniem pred¬ kosci usuwania z krwi szczurów znanego zwiazku, a mianowicie czerwieni fenolowej po jego poda¬ niu zwierzetom droga dozylna. Wiadomo, ze kie¬ dy szczury otrzymaly zwiazki znane jako zmniej¬ szajace zawartosc kwasu moczowego takie, jak 2- -etylo-3-*benzofuranylo-4-hydroksy-3,5- -dwujodofenyloketon, kwas 4-dwupropylosulfamo- ilobenzoesowy lub l,2-dwufenylo-4-/2-fenylosulfi- nylo/-etylopirazolidynodion-3,5 i to przed podaniem czerwieni fenolowej, to szybkosc usuwania tego barwnika jest zmniejszona.W ponizszej tablicy 6 przedstawiono wyniki, u- zyskane z niektórymi ze zwiazków o wzorze 1, któ¬ re wykazuja, ze dzialanie zmniejszajace zawartosc kwasu moczowego moze byc wyzsze od dzialania benziodarone /wspólna nazwa miedzynarodowa/ zazwyczaj stosowanego w medycynie.Dwa stereoizomery, odpowiadajace temu same¬ mu wzorowi strukturalnemu, wykazuja jakoscio¬ wo to samo dzialanie farmakologiczne nawet gdy¬ by ich DL50 bylyby rózne.Zwiazki o wzorze 1 oraz sole kwasów o wzorze 1 z zasadami fizjologicznie dopuszczalnymi moga byc stosowane w leczeniu zwiekszonej zawartosci cholesterolu, we krwi oraz nadmiaru lipidów we krwi polaczonych lub nie z nadmierna iloscia kwasu moczowego we krwi, albo w leczeniu nad¬ miernej ilosci kwasu moczowego we krwi.Moga byc one podawane ludziom droga doustna w postaci kapsulek zelatynowych, tabletek lub roztworów, w dawkach dziennych 1—200 mg. 25 35 40 45 50 55 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-metylo-2-fenoksypropionowego o wzorze 1, przedstawiajacym izomer Z, izomer E lub mie¬ szanine dwóch stereoizomerów grupy izonitrozo- wej, w którym A oznacza tlen lub siarke, Xi' o- znacza atom chlorowca, wodoru lub rodnik mety¬ lowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o Cx—C5, a X2 i X3, które moga byc identycz¬ ne lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlo¬ rowca albo rodnik alkilowy o Ci—C5, zas R' ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o Ct—C5, a grupa o wzorze 6 znajduje sie w pozycji 2 lub 3 pierscienia heterocyklicznego, jak równiez soli kwasów o wzorze 1 z zasadami fizjologicznie do¬ puszczalnymi, znamienny tym, ze keton o wzorze 2, w którym Xi, A, X2, X3 i R' maja uprzednio podane znaczenie, poddaje sie w rozpuszczalniku reakcji z hydroksyloamina o wzorze H2N-0-R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w postaci wolnej lub w postaci jednej z jej soli. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 2-metylo-2-fenoksypropionowego o wzorze 1, przedstawiajacym izomer Z, izomer E lub miesza¬ nine dwóch steroizomerów grupy izonitrozowej, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki, Xi o- znacza atom chlorowca, wodoru lub rodnik mety¬ lowy, R oznacza rodnik alkilowy Ci—C5, X2 i Xs, które moga byc identyczne lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca albo rodnik alki¬ lowy o Ci—C5, zas R' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o Ci—C5, a grupa o wzorze 6 znajduje sie w pozycji 2 lub 3 pierscienia hete¬ rocyklicznego, jak równiez soli kwasów o wzorze 1 z zasadami fizjologicznie dopuszczalnymi, zna¬ mienny tym, ze keton o wzorze 2, w którym Xi, A, X2, X8 i R' maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, poddaje sie w rozpuszczal¬ niku, reakcji z hydroksyloamina w postaci wolnej lub w postaci soli, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R jest atomem wodoru, pod¬ daje sie reakcji z srodkiem alkilujacym.107 875 A2 NOR .CH I 0-C - COOR' i CM- Hal — C — COOR' CH- WZÓR 1 WZÓR 4 JJr CH C-COOR' a' u nr CH, i- K1 NOR OH WZÓR 2 WZCfR 5 Kk' II -&- OH WZÓR 3 X x1 II 6 O OR x3 x2 — c — II NOR WZCR 6 WZÓR 7 Cl (TT // \ NOH CH I 0-C -COOH I CH, WZtiR 8 CH O-c-f NOH 3 CH, I J 0-C- COOH l CH0 wzcir? 9107 875 I CM, C ,. \ / r Sil II NOM I CM Br CM, / i ^ C II NOM O -C - COOM l CM0 wzcm 10 WZÓR 13 Cl CM, [T~jL c -^Z)- ° "9"C00H s u NOM CM.CM- O- C -(3~ ° "C -COOCM(CM3)2 S u NOM CM.WZ0R 11 WZtfR H CM, O.C-0-0-C- COOH CM, NOM CM, CM- OLc^O^O-C-COOC^Mg ii NOM i CM, WZtfR 12 WZtfR 15eHO HON £H0 HON 9H33000-3-0^^- 3-jf |1 SHl0003 - O-O —(J- 3-[Qj| £H3 £H3 13 OZCI0ZM ^ tijOZM £H3 HON E ^M3 H0N ^23000-3-0^ \^3-s-*Y SHz0003-0-0^^- 3-r^ ^| £H3 £M3 V 61dpZM 9L djDZM £H3 HON £H3 MON q 7 ' /=X « < C 7 ' /=\ " S Hc3003-3-0^J^3 -ff j) aHL3003 -3-0 ~\J- 3~[f [) S18 101£H3 i H003- 3- Z ' H3 £H3 1003 - 3- E ' LZ U0ZM 0 -°-p-'-jr!]i 93 tijDZM 0 13 sz hdzm £H3 i M003-3- tM3 £H3 i H003- 3- 76 awz.m 0 £H3 £M3 ez apzM 0 / v " * £H3 zz apzM 'MD O -H3 H003-0-0-Q-3^Qf H003 "?-° ~VJ~3"irl CH3 SL H3 £I13 13 S18 2.0T107 875 I CM, cp-c<5-o-i- C00H O CU; CM, 1[ jLc - CH- WZdR 28 WZdR 31 ^c^f Br CM- 0-C-COOM Br CH0 Cl CM (TjLc _y0_c_3 O II ' I I CM, C00C2H5 WZÓR 29 CM. -s ii =/—0~C -COOC^Wg ii ! 0 CM, WZÓR 32 1 CM.O-C ^^0-C-C00C2M5 CM- WZdR 30 WZdR 33107 875 Cl CH3 CH3 CLc^^0-c-cooc2M5 JTjLcOo-c- C00C2H5 o CU¬ CH, CH, WZÓR 34 WZdR 37 LH^ LH-i ^ c s- c -^y- o-c - cooc,hc s n \=/ , z 5 O CH3 CH, *l jL c -^~~V- o - c - cooc9hc u u \z=/ , ^ b O CH, WZ0R 35 WZ(JR ? CH3 CH3 CH3 "C- C ^fZV O"0 " COOC_Hc b H N—' i L - O CH3 WZdR 36 CH, ljLc-fo-C U u \_=/ i COOH NOC?H5 CH, WZdR 39 Bltk 738/80 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-metylo-2-fenoksypropionowego o wzorze 1, przedstawiajacym izomer Z, izomer E lub mie¬ szanine dwóch stereoizomerów grupy izonitrozo- wej, w którym A oznacza tlen lub siarke, Xi' o- znacza atom chlorowca, wodoru lub rodnik mety¬ lowy, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o Cx—C5, a X2 i X3, które moga byc identycz¬ ne lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlo¬ rowca albo rodnik alkilowy o Ci—C5, zas R' ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o Ct—C5, a grupa o wzorze 6 znajduje sie w pozycji 2 lub 3 pierscienia heterocyklicznego, jak równiez soli kwasów o wzorze 1 z zasadami fizjologicznie do¬ puszczalnymi, znamienny tym, ze keton o wzorze 2, w którym Xi, A, X2, X3 i R' maja uprzednio podane znaczenie, poddaje sie w rozpuszczalniku reakcji z hydroksyloamina o wzorze H2N-0-R, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w postaci wolnej lub w postaci jednej z jej soli.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 2-metylo-2-fenoksypropionowego o wzorze 1, przedstawiajacym izomer Z, izomer E lub miesza¬ nine dwóch steroizomerów grupy izonitrozowej, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki, Xi o- znacza atom chlorowca, wodoru lub rodnik mety¬ lowy, R oznacza rodnik alkilowy Ci—C5, X2 i Xs, które moga byc identyczne lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca albo rodnik alki¬ lowy o Ci—C5, zas R' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o Ci—C5, a grupa o wzorze 6 znajduje sie w pozycji 2 lub 3 pierscienia hete¬ rocyklicznego, jak równiez soli kwasów o wzorze 1 z zasadami fizjologicznie dopuszczalnymi, zna¬ mienny tym, ze keton o wzorze 2, w którym Xi, A, X2, X8 i R' maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom wodoru, poddaje sie w rozpuszczal¬ niku, reakcji z hydroksyloamina w postaci wolnej lub w postaci soli, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R jest atomem wodoru, pod¬ daje sie reakcji z srodkiem alkilujacym.107 875 A2 NOR . CH I 0-C - COOR' i CM- Hal — C — COOR' CH- WZÓR 1 WZÓR 4 JJr CH C-COOR' a' u nr CH, i- K1 NOR OH WZÓR 2 WZCfR 5 Kk' II -&- OH WZÓR 3 X x1 II 6 O OR x3 x2 — c — II NOR WZCR 6 WZÓR 7 Cl (TT // \ NOH CH I 0-C -COOH I CH, WZtiR 8 CH O-c-f NOH 3 CH, I J 0-C- COOH l CH0 wzcir? 9107 875 I CM, C ,. \ / r Sil II NOM I CM Br CM, / i ^ C II NOM O -C - COOM l CM0 wzcm 10 WZÓR 13 Cl CM, [T~jL c -^Z)- ° "9"C00H s u NOM CM. CM- O- C -(3~ ° "C -COOCM(CM3)2 S u NOM CM. WZ0R 11 WZtfR H CM, O.C-0-0-C- COOH CM, NOM CM, CM- OLc^O^O-C-COOC^Mg ii NOM i CM, WZtfR 12 WZtfR 15eHO HON £H0 HON 9H33000-3-0^^- 3-jf |1 SHl0003 - O-O —(J- 3-[Qj| £H3 £H3 13 OZCI0ZM ^ tijOZM £H3 HON E ^M3 H0N ^23000-3-0^ \^3-s-*Y SHz0003-0-0^^- 3-r^ ^| £H3 £M3 V 61dpZM 9L djDZM £H3 HON £H3 MON q 7 ' /=X « < C 7 ' /=\ " S Hc3003-3-0^J^3 -ff j) aHL3003 -3-0 ~\J- 3~[f [) S18 101£H3 i H003- 3- Z ' H3 £H3 1003 - 3- E ' LZ U0ZM 0 -°-p-'-jr!]i 93 tijDZM 0 13 sz hdzm £H3 i M003-3- tM3 £H3 i H003- 3- 76 awz.m 0 £H3 £M3 ez apzM 0 / v " * £H3 zz apzM 'MD O -H3 H003-0-0-Q-3^Qf H003 "?-° ~VJ~3"irl CH3 SL H3 £I13 13 S182.0T107 875 I CM, cp-c<5-o-i- C00H O CU; CM, 1[ jLc - CH- WZdR 28 WZdR 31 ^c^f Br CM- 0-C-COOM Br CH0 Cl CM (TjLc _y0_c_3 O II ' I I CM, C00C2H5 WZÓR 29 CM. -s ii =/—0~C -COOC^Wg ii ! 0 CM, WZÓR 32 1 CM. O-C ^^0-C-C00C2M5 CM- WZdR 30 WZdR 33107 875 Cl CH3 CH3 CLc^^0-c-cooc2M5 JTjLcOo-c- C00C2H5 o CU¬ CH, CH, WZÓR 34 WZdR 37 LH^ LH-i ^ c s- c -^y- o-c - cooc,hc s n \=/ , z 5 O CH3 CH, *l jL c -^~~V- o - c - cooc9hc u u \z=/ , ^ b O CH, WZ0R 35 WZ(JR ? CH3 CH3 CH3 "C- C ^fZV O"0 " COOC_Hc b H N—' i L - O CH3 WZdR 36 CH, ljLc-fo-C U u \_=/ i COOH NOC?H5 CH, WZdR 39 Bltk 738/80 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL