PL103867B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasow 4,4'-oksy-dwu(2-fenoksyalkanokarboksylowych) - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów 4,4'-oksy-dwu/2 -feno- ksyalkanokarboksylowych/ oraz ich soli metali al¬ kalicznych, metali ziem alkalicznych i addycyjnych z aminami fizjologicznie dopuszczalnymi i ich estrów. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sluza do wytwarzania leków, stosowa¬ nych zwlaszcza w leczeniu hiperlipidemii i stward¬ nienia tetnic.

Znanym srodkiem do obnizania zawartosci lipi¬ dów i cholesterolu we krwi jest „clofibrate" beda¬ cy 2-p-chlorofenoksy-2-metylopropionianem etylu.

Do tych celów stosuje sie równiez pochodne kwa¬ sów 4-fenoksy-fenoksyalkanokarboksylowych zna¬ ne z francuskiego opisu patentowego nr 2 147 138.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prosta badz rozgale¬ ziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, Rt oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza prosta lub rozgalezio¬ na grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, A ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, grupe —SO— lub gru¬ pe —S02—, a Xi, X2, X3, X4 jednakowe lub róz¬ ne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla.

Sole zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku moga byc solami metali alkalicznych, takich jak Na, lub ziem alkalicznych, takich jak Mg, oraz solami addycyjnymi z aminami fizjolo- gicznie dopuszczalnymi, przy czym sole te sa szcze¬ gólnie interesujace jako rozpuszczalne w srodowi¬ sku wodnym formy kwasów o wzorze 1.

Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac w reakcji pochodnej a-chlorówcokwasu o wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorow¬ ca /Cl lub Br/, a R, Ri5 R2 maja znaczenie po¬ dane wyzej, z dwufenolem o wzorze ogólnym 2, w którym Xlf X2, X3, X4 i A maja znaczenie po¬ dane wyzej, w obecnosci zasady takiej jak wodo¬ rotlenek alkaliczny, weglan alkaliczny, alkoholan alkaliczny lub wodorek sodu, w rozpuszczalniku takim jak alkohole, weglowodory aromatyczne, ketony lub polarne rozpuszczalniki aprotyczne takie jak dwumetyloformamid i dwumetylosulfo- tlenek. Jesli jest to potrzebne, po kondensacji prowadzi sie zmydlanie otrzymanych estrów w sro¬ dowisku wodnoalkoholowym lub estryfikacje kwa¬ sów o wzorze 1. Niektóre estry o wzorze 1 mozna korzystnie otrzymac przez reakcje transestryfika- cji w srodowisku kwasnym lub zasadowym, lub tez przez dzialanie alkoholu na chlorki kwasów o wzorze 1.

Sole otrzymuje sie przez dzialanie wodorotlen¬ ku alkalicznego, soli metali ziem alkalicznych lub aminy na kwasy o wzorze 1 w roztworze w alko¬ holu lub w ketonie.

Wyjsciowe podstawione 4,4'-oksy-dwufenole spo¬ rzadza sie metodami klasycznymi ze znanego 4,4'- -oksy-dwufenolu przez dzialanie chloru lub bro- 103 867103 867 mu na dwufenyl w rozpuszczalniku, lub dla otrzy¬ mania pochodnych alkilowych przez acylowanie pierscieni benzenowych, nastepnie redukcje hydra¬ zyna otrzymanych ketonów. Kwasy 4,4'-sulfinylo- i 4,4'-sulfonylofenoksyalkanokarboksylowe otrzy- 5 muje sie wedlug wynalazku przez utlenianie po¬ chodnych tiolowych, na przyklad nadtlenkiem wo¬ doru lub tez przez podstawienie znanych 4A'- -sulfinylo- i 4,4'-suMonylodwufenoli. Zwiazki o wzorze 1 moga zawierac centra asymetrii i zazwy- 10 czaj wystepuja w postaci mieszaniny stereoizome- rów. Rozdzielanie enancjomefów mozna prowadzic sposobami znanymi z literatury.

Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Temperatury topnienia oznaczono w 15 kapilarze w aparacie Gallenkampa.

Przyklad I. 4,4'-tio-dwu/2-fenoksyheptano- karboksylan etylu/.

Dziala sie 4,6 g sodu na 100 ml bezwodnego etanolu po czym wprowadza sie do roztworu 21,8 g 20 4,4'-tiodwufenolu. Po 15 minutach do srodowiska reakcji dodaje sie 150 ml ksylenu i odparowuje etanol pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie wprowadza sie 50,1 g 2-bromoheptanokarboksyla- nu etylu i utrzymuje mieszanine w ciagu 20 go- 25 dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Doprowadza sie calosc do temperatury 25°C i dodaje 500 ml wody. Roztwór ksylenowy deka- tuje sie, warstwe wodna Ekstrahuje eterem, fazy organiczne przemywa 0,5 n wocmym roztworem 30 wodorotlenku sodu, a nastepnie woda. Po wysu¬ szeniu odparowuje sie rozpuszczalniki, otrzymujac 42 g estru w postaci oleju zawierajacego slady zanieczyszczen. Za pomoca chromatografii na ko¬ lumnie z silnie zasadowa zywica anionowymienna, 35 przy uzyciu uwodnionego alkoholu /JHP/f/ jako eluenta, otrzymuje sie 38 g czystego estru /nDw=l,5a4/.

Przyklad II. Kwas 4,4'-tio-dwu/2-fenoksy- heptanokarboksylowy/. 40 Roztwór 30 g 4,4'-ti0-dwu/2-fenoksyheptanokar- boksylanu etylu/ w 100 ml etanolu i 20 ml wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu /d=l,38/ utrzy¬ muje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Usuwa sie rozpusz- 45 czalnik, pozostalosc rozpuszcza w wodzie i zakwa¬ sza przez dodanie stezonego kwasu solnego. Dwu- kwas rozpuszcza sie w eterze etylowym. Po wysu¬ szeniu roztworu odparowuje sie eter a pozostalosc krystalizuje z eteru izopropylowego. Po rekry- 50 stalizacji z dwuchloroetanu dwukwas topi sie w temperaturze 145°C.

Przyklad III. 4,4'-oksy-dwu/2-fenoksy-2-me- tylopropionian etylu/.

Utrzymuje sie w ciagu 60 godzin w temperatu- 55 rze wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine g 4,4'-oksy-dwufenolu, 40 g 2-bromoizomaslanu etylu i 30 g weglanu potasu w 200 ml butanonu-2.

Oddziela sie produkty mineralne, zas butanon-2 usuwa sie przez destylacje. Pozostaly olej rozpusz- eo cza sie w eterze, warstwe organiczna przemywa sie wodnym roztworem 1 n wodorotlenku sodu, a nastepnie woda. Olej pozostaly po wysuszeniu war¬ stwy organicznej i usunieciu eteru oczyszcza sie na drodze chromatografii na kolumnie z silnie 65 zasadowa zywica anionowymienna przy eluowa- niu wodnym 80% roztworem etanolu. Otrzymuje sie 13 g czystego 4,4/-oksy-dwu/2-fenoksy-2nmety- lopropionianu etylu w postaci /nD20=1,520/.

Przyklad IV. Kwas 4,4%oksy-dwu/2-fenoksy- -2-metylopropionowyi/.

Do 50 ml etanolu zawierajacego 2 g wodorotlen¬ ku sodu wprowadza sie 12 g dwuestru otrzymane¬ go jak w przykladzie III. Po ogrzewaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna roztwór oziebia sie, wytracony osad rozpuszcza sie w wodzie, a warstwe wodna za¬ kwasza sie. Po ekstrakcji eterem, wysuszeniu roz¬ tworu i usunieciu rozpuszczalnika wydziela sie 10 g kwasu 4,4'-oksy-dwui/2-fenoksy^2-metylopropiono- wego/ w postaci bialego osadu. Produkt oczysz¬ cza sie przez rekrystalizacje Iz benzenu. Czysty zwiazek topi sie w temperaturze 125°C.

Przyklad V. 4,4'-oksy-dwu/2-fenoksypropio- nian etylu/.

Do roztworu 20,2 g 4l4'-oksydwufenolu w 250 ml dwumetylosulfotlenku destylowanego znad wodor¬ ku wapnia wprowadza sie w atmosferze azotu 6,715 g wodorku sodu o stezeniu 80% i utrzymuje mieszanine w temperaturze 80°C w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie doprowadza sie calosc do tempe¬ ratury 25°C i wprowadza, wkraplajac 38,2. g 2-bro- mopropionianu etylu, po czym ogrzewa sie miesza¬ nine w temperaturze 100°C w ciagu 5 goplzin.

Przenosi sie do 1 1 wody z lodem, ekstrahuje roztwór dwukrotnie 300 ml eteru etylowego, faze eterowa przemywa woda, suszy i odparowuje roz¬ puszczalnik, a otrzymany olej destyluje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 22 g 4,4'-oksy- -dwu/2-fenoksyipropionianu etylu/, w temperaturze wrzenia 236°C/10—2 mm Hg, /nD*°=il,519|/.

Przyklad VI. Kwas 4,4'-oksy-dwu/2-fenoksy- propionowy/.

Postepujac z otrzymanym estrem jak w przykla¬ dzie IV otrzymuje sie dwukwas o temperaturze topnienia 115°C.

Przyklad VII. 4,4'-oksy-dwu/S2i-fenoksyhepta- nokarboksylan etylu/. g 4,4'-oksy-dwufenolu rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego butanonu-2. Po dodaniu 15 g wegla¬ nu potasu, 1 g jodku potasu i 65 g 24>romohep- tanokarboksylanu etylu ogrzewa sie calosc w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin. Odsacza sie osad i odparowuje roz¬ puszczalnik, pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym i przemywa faze organiczna wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a potem woda. Po wysuszeniu i usunieciu eteru otrzymuje sie 69 g oleju, który oczyszcza sie na drodze chromato¬ grafii kolumnowej /adsorbent:krzemionka, eluent: :dwuchloroetan, lub adsorbentralumina, eluent: :cykloheksan/. Dwuester ten, otrzymany z wydaj¬ noscia 91%, nie krystalizuje, a jego nD20=1,506.

Zwiazek ten mozna otrzymac z wydajnoscia 83% stosujac postepowanie opisane w przykladzie I.

Przyklad VIII. Kwas 4,4'-oksy-dwu/2-feno- ksyheptanokarboksylowy/.

Zmydlanie zwiazku opisanego w przykladzie IX mozna prowadzic za pomoca wodorotlenku sodu lub potasu w srodowisku wodnoalkoholowym po-103 867 6 stepujac jak w przykladzie IV lub za pomoca we¬ glanu potasu lut? sodu w alkoholu.

I tak, 23,5 g dwuestru w roztworze w 100 ml 96% etanolu, w obecnosci 15 g weglanu potasu, utrzymuje sie w temperaturze 95°C w ciagu 10 godzin, po czym dodaje sie 2 objetosci wody, od¬ parowuje etanol i zakwasza pozostalosc przez do¬ danie kwasu solnego:dwukwas ekstrahuje sie ete¬ rem etylowym, faze organiczna suszy sie nad siar¬ czanem magnezu lub wapnia i odparowuje roz¬ puszczalnik. Otrzymuje sie 18jl g dwukwasu, któ¬ ry po rekrystalizacji z dwuchloroetanu topi sie w temperaturze 146—147°C.

Podwójna sól sodowa tego zwiazku, sporzadzo¬ na dzialaniem wodorotlenku sodu na kwas w wod¬ nym roztworze etanolu, tworzy wodzian /l/B H20/ i topi sie w temperaturze powyzej 260PC.

Podwójna sól trój-hydroksymetylo-metyloamino- wa tego zwiazku, sporzadzona dzialaniem dwóch czasteczek aminy na kwas, w roztworze w buta- nonie-2, topi sie w temperaturze 105°C.

Przyklad IX. 4,4'-oksy-dwu/2-fenoksyhepta- nokarboksylan izopropylu/. 4,5 g kwasu 4,4'-oksy-dwu/2-fenoksyheptanokar- boksylowego/ rozpuszcza sie w 50 ml benzenu i wprowadza 2,8 g chlorku tionylu. Po 1 godzinie ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna odparowuje sie rozpuszczalniki, a pozo¬ staly olej rozpuszcza w 40 ml izopropanolu* Po 3 godzinach mieszania odparowuje sie alkohol i roz¬ puszcza pozostalosc w chloroformie. Roztwór or¬ ganiczny przemywa sie wodnym roztworem alka¬ licznym i woda, a nastepnie^ suszy. Usuwa sie chloroform, a pozostaly olej oczyszcza sie za po¬ moca chromatografii kolumnowej. Otrzymuje sie 3^8 g czystego dwuestru w postaci oleju.

Przyklad X. 4,4'-oksy-dwu/2nfenoksyhepta- nokarboksylan metylu/.

Zwiazek ten otrzymuje sie z wydajnoscia 86*70 postepujac w sposób opisany w przykladzie po¬ przednim. Nie krystalizuje, /n^10* 1,911/.

Przyklad XI. Kwas 4,4'-oksy-dwu/2-/2'-chlo- rofenoksy/heptanokarboksylowy/ i jego ester ety¬ lowy.

A. 4,4/-oksy-dwu/2-chlorofenol/.

Do 250 g chlorku metylenu wprowadza sie 20 g 4,4'-oksy-dwufenolu, a nastepnie utrzymujac tem¬ perature srodowiska 5°C, 27 g chlorku sulfurylu.

Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej wy¬ lewa sie calosc na 500 g potluczonego lodu. Roz¬ twór organiczny dekatuje sie, przemywa woda, su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik. Po przekrysta- lizowaniu pozostalosci z benzenu otrzymuje sie 40 45 50 11 g chlorowanego dwufenolu o temperaturze top¬ nienia 115°C.

B. 4,4'-oksy-dwu(2-/2/-chlorofenoksy/heptanokar- boksylan etylu].

Zwiazek ten otrzymuje sie z wydajnoscia 61f/o stosujac sposób postepowania opisany w przykla¬ dzie I. Olej /nDM» C. Kwas 4,4/-o'ksy-dwul[2-/2'-chlorofenóksy/hep- tanokarboksylowy].

Ester otrzymany w punkcie B hydrolizuje sie za pomoca wodorotlenku potasu w srodowisku wod- noalkoholowym. Po rekrystalizacji z cykloheksanu otrzymuje sie czysty kwas o temperaturze topnie¬ nia 86°C.

Przyklad XII. 4,4,-oksy-dwu(2-/2/,6/-dwuchlo- rofenoksy/heptanokarboksylan etylu].

A. 4,4/-oksy-dwu/2',6'-dwuclilorofenol/. 40 g 4,4'-oksy-dwufenolu zawiesza sie w 400 ml bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu 1 do otrzymanej zawiesiny wprowadza sie powoli 65 ml chlorku sulfurylu, po czym doprowadza sie roztwór do tem¬ peratury wrzenia pod chlodnica zwrotna i utrzy¬ muje w tych warunkach w ciagu 14 godzin. Czesc rozpuszczalnika usuwa sie nastepnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc oziebia do tempe¬ ratury —90°C i odsacza wytracony osad, który mozna przefcrystalizowac z czterochlorku wegla.

Czysty produkt topi sie w temperaturze H50°C.

B. 4,4'-oksy-dwufe-/z^0'-dwuchlorofenoksy/hep- tanokarboksylan etylu].

Zwiazek ten sporzadza sie z wydajnoscia 90*/$ stosujac spos6b postepowania opisany w przykla¬ dzie IX. Olej /nD»-1,526/.

Przyklad Xin. 4,4'-oksy-dwu{2-/2'-brom0fe- noksy/heptanokarboksylan etylu].

A. 4,4'-oksy-dwu/2-bromofenoV.

Do zawiesiny 30 g 4,4'-oksydwufenolu w 150 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje sie w ciagu 2,5 godzin, 3*2 g bromu, po czym hydrolizuje sie mieszanine za pomoca potluczonego lodu. Produkt finalny ekstrahuje «ie eterem etylowym, a na¬ stepnie rekrystalizuje z benzenu i cykloheksanu.

Otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze top¬ nienia 106^0 z wydajnoscia 35Va.

B. 4,4'-oksy-dwu(2-/l2/-bromo!feno!ksy/heptanokar- boksylan etylu].

Zwiazek ten sporzadza sie z wydajnoscia TOP/t stosujac sposób postepowania opisany w przykla¬ dzie IX. Olej /nD«-1,322/.

Nastepujace zwiazki otrzymano sposobem wedlug wynalazku stosujac sposoby postepowania opisane wyzej.

Przyklad 1 XVI XVH XVIII XIX XX Wzór 2 wzór 4, w którym 1^= CH,—CH, /CH2/*-^CH, /CH2/^-CH8- /CHf/4-CH, /CHt/8—CH« Stala fizyczna S olej, t.wrz. — 210°C/0,02 mm Hg olej, t.wrz. — 220°C/O,05 mm Hg olej, t.wrz. — 240o olej, nD«-l,50e ' olej, nD»—1,404mm 1 l XXI XXII XXIII xxiv, xxv XXVJ XXVII XXVIII XXIX xxx xxxi XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI rxxxvn XXXVIII 7 2 /CH2/7—CH3 /CH^/8—CH3 1 /OH2/g-^CH8 wzór 5 ! wzór 6 wzór 7 w którym R2~ CH2—CH3 /CH^-^Ha jCK2/z—CH3 CH2—CHyCHis/2 /CH2/4-^CH8 ! /CHj/j—ICHg /CHa/^-CH, /CHj/g-OH, /CH2/9—CHg wzór 8 wzór 0 wzór 10 wzór 11 8 i olej, nD20—1,408 olej, riD«>-^l,49i5 olej, 11^—1,489 olej, iitf*—iflSR olej, n^W—1,021 ti. — 1049C t.t. — il02°G t.t. — 12€p€ t.t. — iaa*c t.t. — m?c - • t.t. — a2°c t.t. — 1T0?€ t.t.— «0°G t.t. — u^c t.t. — uidPc ti. — 9&C ti.<40?C; rf*—0,19 t.t.<4»SC; ri *—0,24 ] * — Chrpmatografie zwiazków z przykladu 3£XXVII i XCXyjJf wykonano na DlyJtce z zelu' fcrzemionkp- wegio 60 F 2S4 MfiRCK'a grubosc 0;25 mm. ElueritHoluenimrówczan! etylu:3cwas mrozowy'— 50:45':$ /pbj^r tólclbwo/w tych warunkach'rf-'4,4y4ulfonylddwufenolu i 4,4'-sulfonylodwu*en0fu "wynosza^oapbwiednio (T,l»r0,116/ * ' * ' ..,,-. v,vv , .^, .. J* Zwiazek z przykladu nr II ' VIII IX X XIII XVIII XX XXXIII XXXIV „Clofibrate" Tfbl Dawka mg/feg 200 200 100 50 50 200 300 100 so im 50 100 n 26 100 50 409, ica 1 Dzialanie obnizajace 1 zawartosc cholesterolu w,e, krwi w. °/|j | zwierzeta cprmajnfc ^48* —2,7 n.z.

-^G4* ^44* ^20* -27 —43* —48* —ii®* —iH9 * —215 -^19 -h3,8 n.z. ¦ ^aa* —21* —18 n.z. -^47* T^ffi* —18 * —43* —38* I —2$/fl * zwierzeta potraktowa¬ ne Tritonem —54* -^37,8* —61* —51* —58* —24 * —4S* -^46* -^41* —50* —95* —53* ! —43* ^70 * —46* —44* —62i* -^53* —38 * —43* —23 n.z. 1 —23?/o* 40 45 50 55 gwiazfcj wytw^arzanp s^gojjem wedlug $amal§z- ku zostaly po kpjpgicznypj, Ct$re w^azaly icji sfgjególna ^rzy- dftfni^c ia^o eposów p£ni|ajacycl} z^wartogc ligiT P°#B? ?**fl ^?W$ P?^b ¦ ii\tsfrujj| te j$asq$acj.

Wszystkie ?#f[f^} g| n)a}p Jjp£§yczz^: ic{j |^fl pgr ps g}a myezy ' pznacgpna m^jdia BU§sa /Quart." J. Pharm. Pharmaco}. 2, 49?—?$ /l§3§// ie$ w^za od ip0Q mg/kg.

Uja^nieiue ^lasnoeci pbn.izanig za^rtgsci lipi¬ dów i cholesfesplu we kr>w4 iftUjlp migi?c? W Bfó- bac}} i*rpw^cjzpilych nfj mszach, kt$re ojczymely lut> nic przymaly iaielecji fHtoflu ftfa^ q§ ^zy¬ rze /oznaczenie we krwi zawartosci cholestefjjjy, trójglicerydów i li^^W ^C^i^/-, Rt:1^^!^ C^" zu^ty w^i^,' ie '?w4az£i weg^ff wj^flfzku obnizajji zj^artos^ cj^^ster^ly w^ ^cwi, ^n^i H 'zwierzat fiarpiacyda na n|cjm\gr ^lgs^eiftly, n# u zwierzat ^r^a^n^ch, pr^y czym m^imaln^ d^^ka ^t^yczoie aktywna m^ze ^c i^^z% A^ Tablica 2 * — rezultat statystycznie znaczacy Pr-^,05 n.z. — rezultat nie znaczacy, Dawka jednostkowa mg/kg 1 Redukcja plazmatyczna, °/o * /w stosunku do kontroli/ cholesterol ^37 ^26 ^20 —23 trójglice- rydy —W -^02 1 —45 1 : " lipidy lacznie ^47 —44 —3H ^23 65 — rezultaty statysijycznije, znaczace P-m, Tablica £ °/o retencji w stokunk^ do zwierzaj; kontrpjow.

Zwiazek z przykladu Dawka mgyfcg paT5 min. inki. po 45 sniin. po«0 XXXIV *XXIH Benziodaron m im 108 +2fi +'54 87 +'32 +42 50 +53 +59 53 +41 +58 —18* * — rezultat statystycznie nie znaczacy. mg/kg, oraz ze dzialanie obnizajace zawartosc l5 cholesterolu jest takie samo dla kwasów jak dla odpowiednich estrów. W tablicy 1 podano rezul¬ taty otrzymane z niektórymi reprezentatywnymi zwiazkami wedlug wynalazku oraz rezultaty otrzy¬ mane w tych samych warunkach ze znanym sród- *° kiem obnizajacym zawartosc cholesterolu we krwi, „clafibrate'm" /DL50—1200 mg/kg/. Wyniki podano w procentach redukcji zawartosci cholesterolu w stosunku do zwierzat, które nie otrzymaly bada- 25 nych zwiazków.

W ciagu 48 godzin podano 3-krotnie zwiazki wedlug wynalazku myszom, we wskazanych daw¬ kach.

W tablicy 2 zestawiono wyniki bilansu lipidów 30 u szczura, któremu podano 2 rasy dziennie droga doustna w ciagu 4 dni zwiazek z przykladu IX.

Wlasnosci obnizania zawartosci kwasu moczo¬ wego we krwi przez zwiazki wedlug wynalaz¬ ku wykazano w tescie z czerwienia fenolowa u 35 szczura [H. C. Scarborough, G. R. Mc Kinney, J. Med. Pharm. Chem. 5, H75 /196S2/ i E. Kreppel, Med. Exptl., 1, 286 /19B0/].

W tablicy 3 zestawiono rezultaty zaobserwowa¬ ne dla kilku zwiazków wedlug wynalazku, a takze 40 dla benziodaronu: /2-etylo-3-benzofuranylo/-4-hy- droksy-3,5-dwujodofenyloketonu, srodka stosowane¬ go czesto w lecznictwie do obnizania zawartosci kwasu moczowego we krwi.

Zwiazki o wzorze 1 i ich sole fizjologicznie do- 45 puszczalne wykazuja wiec wlasnosci obnizania za¬ wartosci lipidów, cholesterolu i kwasu moczowego we krwi i moga byc stosowane jako leki, same lub w polaczeniu z napelniaczami farmaceutycz¬ nie dopuszczalnymi. Moga byc podawane ludziom, 50 na przyklad w postaci kapsulek zelatynowych lub tabletek, w dawce od 1 do 200 mg w leczeniu nadmiaru cholesterolu, trójglicerydów i lipidów we krwi oraz w leczeniu stwardnienia tetnic lub przy zapobieganiu przypadkom sercowym. 55

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów 4,4'-oksy-dwu/2-fenoksyalkanokarboksylowych/ eo o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom Wodoru, kation fizjologicznie akceptowanej zasa¬ dy lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilo¬ wa o 1—^10 atomach wegla, A oznacza atom tle- q5 nu zas Xi, X2, X3 i X4 oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze dwufenol o wzorze ogólnym 2, w którym A, Xlf Xj, X3 i X4 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z a-chlorowcokwa- sem o wzorze ogólnym 3, w którym R, Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, w rozpuszczalniku w srodowisku alkalicznym i ewentualnie zmydla sie ester kwasu 4,4/-oksy-dwu/2^fenoksyalkanokarbo- ksylowegoy za pomoca srodka alkalicznego badz estryfikuje sie otrzymany kwas 4,4'-oksy-dwu/fe- noksyalkanokarboksylowy/.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów 4,4'-oksy-dwu/2-fenoksyalkanokarboksylowych/ o wzorce ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, kation fizjologicznie akceptowanej zasa¬ dy lub rodaik alkilowy o 1—5 atomach wegla, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R* oznacza grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, 3 tym, ze gdy R* oznacza grupe alkilowa o 11—112 atomach wegla, Ri oznacza równiez atom wodoru, A oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe SO lub SOt, zas Xlf X* X3 i X4 oznaczaja niezalez¬ nie od siebie atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, znamienny tym, ze dwufenol o wzorze ogólnym 2, w którym A, Xu X2l X3 i X4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z a-chlorowcokwasem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, w rozpuszczalniku w srodo¬ wisku alkalicznym i ewentualnie zmydla sie ester Jcwasu 4,4,-oksy-dwu/2-fenoksyalkanokarboksylowe- go/ za pomoca srodka alkalicznego badz estryfi¬ kuje sie otrzymany kwas 4,4'-oksy-dwu/fenoksy- alkanokarboksylowyi/.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów 4,4'-oksy-dwu/2-fenoksyalkanokarboksylowych/ o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, kation fizjologicznie akceptowanej zasady lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, Rx oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa o l^HB atomach wegla, A oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe SO lub S02, zas Xlt X2, X3 i X4 oznaczaja niezaleznie od siebie atom chlorow¬ ca lub grupe alkilowa o 1^3 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze dwufenol o wzorze ogólnym 2, w którym A, Xu X2, X3 i X4 maja wyzej poda¬ ne znaczenie poddaje sie reakcji z a-chlorowco- kwasem o wzorze ogólnym 3, w którym R, Rj \103 867 11 Ra maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, w rozpuszczal¬ niku w srodowisku alkalicznym i ewentualnie zmydla sie ester kwasu 4,4,-oksy-dwu/2-fenoksy- alkanokarboksylowego/ za pomoca srodka alka¬ licznego badz estryfikuje sie otrzymany kwas 4,4'- -oksy-dwu/fenoksyalkanokarboksylowy/.

4. Spos6b wytwarzania nowych pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru, kation fizjologicznie akceptowanej zasady lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa 10 12 o 1—12 atomach wegla, A oznacza atom siarki, grupe SO lub S02 zas Xlt X2, X3 i X4 oznaczaja atom wodoru, znamienny tym, ze dwufenol o wzorze ogólnym 2, w którym A, Xlf X£, X3 i X4 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z a-chlorowcokwasem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R, Rj i Rj maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, w roz¬ puszczalniku w srodowisku alkalicznym i ewen¬ tualnie zmydla sie otrzymany ester za pomoca srodka alkalicznego badz estryfikuje sie otrzymany kwas. R00C- C-o/3-Ah(7^0-C- I K K x3 Wzór 1 C00R "<><£*<£ HO '3 A2 Wzór 2 ?' X-C-C0OR I Ro Wzór 3103 867 H5C700C-CH-0^CV0^^0-CH-C00C,H I R, 2"5 Wzor 4 H5C200C-CH-0^3-S0^O-0-CH-C00C,H CH3-(CH^ 2"5 WzOr 5 (CHJ5-CH, H5C00C-CH-0 OS0^C^0-CH-C00C0H CH3-(CHJ5 2 Wzor 6 (CH^-CH, 2"5 H00C-CH-0^C^0^O^0-CH-C00H R, R. Wzor 7 CL Xi IOOC-CH-0-^-0 -C>0-CH-C00H (Chj5 cl wzóre cl (ay5-CH3 Br Br H00C-CH-0 I I CH^CH^ Wzór 9 (CH^-CH, Wzór 9 \>" '2/5 ^> 13 HOOC-CH-0-O^S -O0-CH-C00H CH^CHjt ó (CH2)5-CH3 0 Wzór /O H00C-CH-0^^S02-^V0-CH-C00H CH3- (CH2)5 Wzor „ (CH2)r CH3