DE2903927B1 - Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat - Google Patents

Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat

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Description

(R)n
SO3H
(D
worin A ein Benzol- oder ein Naphthalinring, R Ci _4-Niederalkyl, Ci_4-Niederalkoxy oder Halogen und π eine ganze Zahl von O bis 3 ist, oder eines Säurehalogenides einer Perfluor-Ct-4-niederalkansulfonsäure, einer Ci_4-Niederalkansulfonsäure oder einer Perfluor-Ci_4-niederalkancarbonsäure, einer Carbaminsäure oder der Schwefligsäure in Anwesenheit eines Säurefängers oder mit der äquivalenten Menge des Anhydrides der aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I, der Perfluor-Ci_4-niederalkansulfonsäure, der Q_4-Niederalkansulfonsäure oder der Perfluor-Ci _4-niederalkancarbonsäure umsetzt, den erhaltenen Isomannid-2-ester in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Erhitzen mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz einer Benzoesäure der allgemeinen Formel II
COOH
(H)
worin R' Ci_4-Niederalkyl, Ci_4-Niederalkoxy oder Halogen und m eine ganze Zahl von O bis 3 ist, oder einer Ci_4-Niederalkancarbonsäure oder der Ameisensäure umsetzt, die 5-Hydroxygruppe des erhaltenen Isosorbid-2-esters in an sich bekannter Weise mit Salpetersäure verestert und das erhaltene Isosorbid-2-ester-5-nitrat in organischem oder wäßrig-organischem Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxid selektiv hydrolysiert und/oder umestert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Isomannid mit dem Säurechlorid, -bromid oder dem -anhydrid der p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Isomannid in der ersten Stufe in einem solchen organischen Lösungsmittel oder wäßrig-organischem Reaktionsmedium in solcher Menge umgesetzt wird, daß der gebildete Isomannid-2-ester im wesentlichen ausfällt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Isomannid in der ersten Stufe mit dem Säurechlorid oder dem Anhydrid der p-Toluolsulfonsäure in einem nicht mischbaren organisch-wäßrigen System durchführt, dessen organische Phase ein Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid im Verhältnis 9 : 1 ist.
5. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der in der ersten Stufe erhaltene Isomannid-2-ester mit einem Alkalisalz der Benzoesäure oder mit Tetrabutylammoniumacetat oder Tetrabutylammoniumformiat umgesetzt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Isomannid-2-ester mit Kaliumbenzoat in Dimethylformamid umsetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von l^-S.ö-Dianhydrosorbid-S-nitrat mit der Formel
ONO,
OH
und der internationalen Kurzbezeichnung Isosorbid-5-dinitrat.
Isosorbid-2,5-dinitrat (ISD) ist eine seit langem zur Behandlung koronarer Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris eingesetzte Verbindung. Sie ist in einer Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen im Handel. Nach oraler Verabreichung unterliegt die Substanz einem starken first-pass-Effekt in der Leber, d.h. es werden Metaboliten gebildet, wie z. B. Isosorbid-2-mononitrat (2-ISM), Isosorbid-5-mononitrat (5-ISM), Isosorbid, Sorbit sowie entsprechende Konjugate (Sisenwine und Ruelius, J. Pharmacol, Exper. Therap. 176,296 ff. (1970), Chasseaud et al, Europ. J. Clin. Pharmacol. 8, 157 ff. (1975), Chasseaud und Down, J. Pharm. Sei., Vol. 63,1147 ff. (1974)). Bei diesen Untersuchungen wurde nachgewiesen, daß Isosorbid-2-nitrat und Isosorbid-5-nitrat gleichartige Wirkungen besitzen wie Isosorbid-2,5-dinitrat, so daß ein Teil der Wirkung des verabreichten Isosorbid-2,5-dinitrats durch die beim Metabolismus entstehenden Mononitrate hervorgerufen wird (R. L. Wendt, J. Pharmacol. Exper. Therap. 180, 732 (1971), Michel, Kerz-Kreislauf Nr. 8,444 ff. (1976), Stauch et al, Verh. Dtsch.Ges. Kreislaufforschg.41,182 ff.(1975)).
Die Untersuchungen zeigten weiter, daß es nicht ausgeschlossen ist, daß die Verabreichung der Mononitrate, insbesondere des Isosorbid-5-nitrats gegenüber der Verabreichung von Isosorbiddinitrat Vorteile hat, wenn z. B. der first-pass-Effekt bei den Mononitraten geringer ist und infolgedessen auch die individuellen Schwankungen der Metabolisierungsrate geringer ausfallen. Der direkten Anwendung der Mononitrate stand jedoch bisher die aufwendige und sehr teure Synthese dieser Verbindungen entgegen.
Gemäß I. G. Csizmadia und D. L. Hayward, Photochem. Photobiol. 4,657 (1965) wird das Isosorbid-5-nitrat durch direkte Nitrierung von Isosorbid herge-
stellt. Hierbei fällt ein Gemisch aus Nitraten an, wobei das Isosorbid-5-nitrat nur als untergeordneter Bestandteil anwesend ist. Aus diesem Gemisch kann das Isosorbid-5-nitrat durch Säulenchromatographie gewonnen werden. Die dabei erzielten Ausbeuten sind sehr gering und die Isolierungsmethode ist so zeitraubend und teuer, daß diesem Herstellungsweg keine praktische Bedeutung zukommt.
Ein zweiter Weg führt in bekannter Weise vom Isosorbid zunächst zum Isosorbid-2,5-dinitrat, welches dann partiell verseift wird, so daß wiederum Gemische aus Isosorbid-2,5-dinitrat, Isosorbid-2-nitrat, Isosorbid-5-nitrat und Isosorbid entstehen, die ebenfalls in gleicher Weise durch aufwendige Trennungsverfahren voneinander getrennt und isoliert werden müssen (Anteunis et al, Org. Magnetic Resonance Vol. 3, 363 ff. (1971), D. L. Hayward et al, Can. J. Chem. 45,2191 ff. (1967)).
Schließlich ist in der DE-OS 27 51 934 und in der entsprechenden US-PS 40 65 488 ein Verfahren beschrieben, in dem Isosorbid zunächst mit einem Niedrigalkansäureanhydrid oder Niedrigalkansäurechlorid oder -bromid, insbesondere Essigsäureanhydrid zu einem Gemisch aus Isosorbid, Isosorbid-2-acylat, Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2,5-diacylat verestert wird. In einer zweiten Stufe wird der Isosorbid aus dem Gemisch extrahiert, um in der nachfolgenden Nitrierung die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten Isosorbid-2,5-dinitrats zu verhindern. In der dritten Stufe wird sodann das Gemisch aus Isosorbid-2-acylat, Isosorbid-5-acylat und Isosorbid-2,5-diacylat mit Salpetersäure nitriert und das erhaltene Gemisch aus Isosorbid-2-acylat-5-nitrat, Isosorbid-5-acylat-2-nitrat und Isosorbid-2,5-diacylat partiell hydrolysiert, so daß ein Gemisch aus Isosorbid-2-nitrat, Isosorbid-5-nitrat und Isosorbid entsteht. Durch Auskristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wird schließlich das Isosorbid-5-nitrat isoliert. Auch dieses Verfahren ist durch eine Vielzahl von Stufen charakterisiert und wird zusätzlich dadurch belastet, daß aus dem in der ersten Stufe angefallenen Gemisch das darin enthaltene Isosorbid extrahiert werden muß, um die Bildung des als explosionsgefährlich bezeichneten Isosorbid-2,5-dinitrats in der nachfolgenden Nitrierungsstufe zu verhindern.
Allen diesen bekannten Verfahren ist gemeinsam, daß keine selektive Herstellung von Isosorbid-5-nitrat möglich ist, sondern das Gemische entstehen, die anschließend durch geeignete Trennverfahren aufgetrennt werden müssen, wie z. B-. chromatographische Trennverfahren oder Umkristallisation. Diese Trennverfahren, insbesondere die chromatographischen Trennverfahren, sind aber aufwendig. Sie bedingen eine relativ geringe Ausbeute am gewünschten Endprodukt, so daß die Herstellung des Isosorbid-5-nitrats nach diesem Verfahren verhältnismäßig teuer ist.
Die vorliegende Erfindung schafft nun ein Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man Isomannid in einem organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Erhitzen mit der äquivalenten Menge eines Säurehalogenides einer aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel 1
-SO3H
se Methyl), Ci _4-Niederalkoxy (vorzugsweise Methoxy) oder Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) und η eine ganze Zahl von 0 bis 3 (vorzugsweise 0 bis 1) ist, oder eines Säurehalogenides (vorzugsweise eines Chlorids oder Bromids, besonders bevorzugt eines Chlorids) einer Perfluor-Ci_4-(bevorzugt Ci _2-)niederalkansulfonsäure (besonders bevorzugt der Trifluormethylsulfonsäure einer Ci_4-(bevorzugt d _2-)Niederalkansulfonsäure (besonders bevorzugt der Methansulfonsäure) oder einer Perfluor-Ci_4-(bevorzugt Ci _2-)niederaIkancarbonsäure (besonders bevorzugt Trifluoressigsäure), einer Carbaminsäure oder der Schwefligsäure in Anwesenheit eines Säurefängers oder mit der äquivalenten Menge des Anhydrides der aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I, der Perfluor-niederalkansulfonsäure, der Niederalkansulfonsäure oder der Perfluor-niederalkancarbonsäure umsetzt, den erhaltenen Isomannid-2-ester in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Erhitzen mit einem Alkali- oder Ammoniumsalz einer Benzoesäure der allgemeinen Formel II
-COOH
worin A ein Benzol- oder ein Naphthalinring (vorzugsweise ein Benzolring), R Ci_4-Niederalkyl (vorzugsweiworin R' Ci _4-Niederalkyl (bevorzugt Methyl), Ci-4-Niederalkoxy (bevorzugt Methoxy) oder Halogen
jo (bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor oder Brom) und m eine ganze Zahl von 0 bis 3 (bevorzugt 0 bis 1) ist, oder einer Ci _4-(bevorzugt Ci_2-)Niederalkancarbonsäure (insbesondere Essigsäure) oder der Ameisensäure umsetzt, die 5-Hydroxygruppe des erhaltenen Isosorbid-2-esters in an sich bekannter Weise mit Salpetersäure verestert und das erhaltene Isosorbid-2-ester-5-nitrat in organischem oder wäßrig-organischem Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxid selektiv hydrolysiert und/oder umestert, so daß der Esterrest aus dem Isosorbid-2-ester-5-nitrat unter teilweiser oder vollständiger Bildung eines anderen Esters, (z. B. aus dem Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat ein anderer Benzoesäureester neben dem Isosorbid-5-nitrat) abgespalten wird.
Bevorzugt wird in der ersten Stufe Isomannid mit dem Säurechlorid oder -bromid oder -anhydrid der p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluoressigsäure umgesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Isomannid in der ersten Stufe in einem solchen organischen Lösungsmittel oder wäßrig-organischen Reaktionsmedium umgesetzt und dieses dabei in solchen Mengen eingesetzt, daß der gebildete Isomannid-2-ester im wesentlichen, d. h. zum größten Teil ausfällt. Hierdurch wird eine überraschende Ausbeutesteigerung erzielt. Bei*Anwendung der besonders bevorzugten p-Toluolsulfonsäure besteht dabei das nicht mischbare organisch-wäßrige System in der organischen Phase aus einem Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 9 :1.
Unter den in der zweiten Stufe eingesetzten Ammoniumsalzen werden auch quarternäre Ammoniumsalze verstanden. Bevorzugt handelt es sich bei den Ammoniumsalzen um diejenigen des Ammoniaks NH3 sowie der Amine n(R2)3, worin R2 Wasserstoff oder Ci _4-Niederalkyl (vorzugsweise Ci_2-Niederalkyl) und
mindestens eines der R2 eine solche Niederalkylgruppe ist, und der Tetra-Ci-4-niederaIkyIanimoniumsalze (bevorzugt Tetrabutylammoniumsalz).
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der in der ersten Stufe erhaltene Isomannid-2-ester mit einem Alkalisalz der Benzoesäure, vorzugsweise dem Kaliumsalz dieser Säure, oder mit Tetrabutylammoniumacetat oder -formiat umgesetzt.
Als Lösungsmittel für die zweite Stufe des Verfahrens können rein wäßrige, wäßrig-organische oder rein organische Lösungsmittel eingesetzt werden, insbesondere Aceton, Dimethylformamid, Acetonitril oder Glykol- bzw. Diglykoläther (sog. Glyme-Lösungsmittel) oder Gemische derselben. Bevorzugt wird mit Natriumbenzoat in Dimethylformiat umgesetzt.
Die Nitrierung der freien Hydroxygruppe in der 5-Stellung des Isosorbid-2-esters geschieht beispielsweise durch Umsetzung mit konzentrierter Salpetersäure in Essigsäure/Essigsäureanhydrid. Derartige Reaktionen sind als solche z. B. aus Hayward et al, Can. J. Chem. 45, 2191 (1967) bekannt. Die hydrolytische Abspaltung der 2-Estergruppe bzw. Umesterungsabspaltung geschieht beispielsweise in organischem oder wäßrig-alkoholischem Milieu in Anwesenheit von Natrium- oder Kaliumhydroxid, wie es in Verbindung mit anderen Polyhydroxyverbindungen z. B. aus DE-OS 27 51 934 im Detail bekannt ist, oder in Alkohol in Anwesenheit des Natrium- oder Kaliumalkoholats.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
a)Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester
730,7 g Isomannid und 308,6 g Kaliumhydroxid werden in 4,61 Wasser gelöst. Bei +5° C läßt man eine Lösung von 1070,0 g Toluolsulfonylchlorid-(4) in 3,61 Tetrachlorkohlenstoff und 0,41 Dichlormethan zulaufen. Es wird 6 Stunden bei +5° C stark gerührt, wobei Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester ausfällt. Anschließend wird abgesaugt und mit einem Gemisch aus 0,41 Tetrachlorkohlenstoff und 0,11 Dichlormethan gewaschen. Nach dem Trocknen im Wasserstrahlvakuum erhält man 1073,0 g Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester vom Schmelzpunkt 105,5°C
Ausbeute 71,5% d. Th., bezogen auf Isomannid.
b) Isosorbid-2-benzoat
1073,0 g Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester und 574,7 g Kaliumbenzoat werden in 2,81 N,N-Dimethylformamid 2 bis 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 bis 1100C abgekühlt und auf 101 Eiswasser gegeben. Es wird dreimal mit je 21 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden zweimal mit je 1,51 gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 1,51 In Salzsäure gewaschen. Anschließend wird die Dichlormethanlösung mit 88 g Aktivkohle aufgekocht. Nach dem Einengen der filtrierten Dichlormethanlösung erhält man etwa 850 g gelbbraunes öliges Isosorbid-2-benzoat.
c) Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat
Zu einer auf ca. —5° C abgekühlten Mischung von 432,9 g Essigsäureanhydrid und 254,6 g 100°/oiger Essigsäure werden 244,4 g 100%ige Salpetersäure so zugetropft, daß die Temperatur zwischen —5° C und 0° C gehalten werden kann (Nitriermischung).
850 g öliges Isosorbid-2-benzoat werden in 1400 ml Dichlormethan gelöst und auf ca. 15° C gekühlt Danach wird die eingangs beschriebene Nitriermischung zugetropft, wobei die Innentemperatur 25° C nicht übersteigen sollte. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und unter Rühren auf 2,51 Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase einmal mit 1000 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden einmal mit 11 Wasser und zweimal mit je 11 gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Anschließend wird bis zu einem öligen Rückstand von 955,8 g Isosorbid-2-benzoat-5-nitrat eingeengt.
d) Isosorbid-5-nitrat
955,8 g des öligen Isosorbid-2-benzoat-5-nitrats werden in 4500 ml Äthanol unter Rühren bei 50° C gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 45,5 g Kaliumhydroxid in
500 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch 15 bis 30 Minuten bei einer Temperatur von 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 25°/oiger Salzsäure auf pH 6,5 bis 7,5 eingestellt Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird in 11 gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Erwärmen gelöst und nacheinander einmal mit 31 und viermal mit je 11 Dichlormethan extrahiert Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden bis zur Trockne eingeengt Der ölige Rückstand wird unter Erwärmen und starkem Rühren zur Entfernung des Benzoesäureäthylesters mit 1,51 Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff versetzt und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Hexan oder Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene rohe Isösorbid-5-nitrat (ca. 532 g) wird in 1000 ml siedendem Chloroform gelöst und in der Siedehitze langsam mit 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Hieraus kristallisieren bei Raumtemperatur 475,1 g Isosorbid-5-nitrat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 91,00C aus.
Ausbeute 69,5% d. Th, bezogen auf Isomannid-2-p-to-
luolsulfonsäureester, bzw.
49,7% d. Th, bezogen auf Isomannid.
A5 Beispiel 2
Isomannid-2-p-toluolsulfonsäureester
146 g Isomannid werden in 174 g Pyridin und 900 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Abkühlen auf +5° C werden 208 g p-Toluolsulfonylchlorid in 900 ml Methylenchlorid innerhalb von 4 Stunden zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Die Lösung wird mit je 430 ml 25%iger Salzsäure und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach dem Einengen der Lösung wird der ölige Rückstand in siedendem Methanol aufgenommen, woraus nach dem Abkühlen der Isomannid-2,5-di-p-toluolsulfonsäureester ausfällt. Dieses Produkt wird abfiltriert und das Volumen des Filtrats durch Zugabe von Wasser verdoppelt. Man erhält so 113 g Isomannid-2-p-toluolsulfensäureester vom Schmelzpunkt 105,8° C, der wie im Beispiel Ib bis Id zum Isosorbid-5-nitrat weiter umgesetzt wird.
Ausbeute: 37,7% d. Th, bezogen auf Isomannid.
03 927
Beispiel 3
Isosorbid-5-nitrat
690,9 g des öligen Isosorbid-2-benzoat-5-nitrats aus Beispiel 1 c werden bei 500C in 2,81 Äthanol unter Rühren gelöst. Hierzu wird eine Lösung von 187,2 g Natriumhydroxid in 11 Wasser zugegeben und das Gemisch 45 Minuten bei einer Temperatur von 50° C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit ca. 250 ml 37°/oiger Salzsäure auf ca. pH 6 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf 1 1 Volumen eingeengt und mit 37%iger Salzsäure zur Ausfällung der Benzoesäure angesäuert. Die Benzoesäure wird abgesaugt und mit 21 Wasser kräftig verrührt und erneut
abgesaugt. Die beiden wäßrigen Filtrate werden vereinigt und mit 30%iger Natriumhydroxidlösung auf pH 6 eingestellt und auf 800 ml Volumen eingeengt. Anschließend wird viermal mit je 1 I Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden einmal mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Natriumhydrogencarbonatwaschphase wird einmal mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (313,3 g) wird in 600 ml siedendem Chloroform gelöst und in der Siedehitze langsam mit 600 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Hieraus kristallisieren hei Raumtemperatur 277,6 g Isosorbid-5-nitrat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 90,9° C aus.
030 125/420

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Herstellung von l,4-3,6-Dianhydrosorbid-5-nitrat mit der Formel
PNOo
OH
und der internationalen Kurzbezeichnung Isosorbid-5-dinitrat, dadurch gekennzeichnet, daß man Isomannid in einem organischen Lösungsmittel oder in einem wäßrig-organischen Reaktionsmedium mit der äquivalenten Menge eines Säurehalogenides einer aromatischen Sulfonsäure der allgemeinen Formel I
DE2903927A 1979-02-02 1979-02-02 Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat Expired DE2903927C2 (de)

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