NL8000669A - Werkwijze voor het selectief bereiden van isosorbide- -5-nitraat. - Google Patents
Werkwijze voor het selectief bereiden van isosorbide- -5-nitraat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000669A NL8000669A NL8000669A NL8000669A NL8000669A NL 8000669 A NL8000669 A NL 8000669A NL 8000669 A NL8000669 A NL 8000669A NL 8000669 A NL8000669 A NL 8000669A NL 8000669 A NL8000669 A NL 8000669A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- isosorbide
- isomannide
- ester
- nitrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
% ψ 70 0052
Werkwijze voor het selectief hereiden van isosorhide-5-nitraat.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van 1,4-5»6-diaanhydrosorbide-5-nitraat met formule 3 van het formuleblad, welke de internationale kortere aanduiding isosorbide-5-nitraat heeft, 5 Isosorbide-2,5-dinitraat (ISD) is een reeds lang voor de behandeling van kransslagaderhartziekten, zoals angina pectoris, toegepaste verbinding, die in de vorm van diverse farmaceutische preparaten in de handel verkrijgbaar is. Bij orale toediening ondergaat de stof een sterk first-pass-effeet in de lever, 10 dat wil zeggen er worden metabolieten gevormd, zoals b.v. iso- sorbide-2-mononitraat (2-ISM), isosorbide-5-mononitraat (5-ISM), isosorbide, sorbiet alsmede overeenkomstige conjugaten (Sisen-wine en Euelius, J, Pharmacol, Exper. Therap. 176, 296 en volgende (1970), Chasseaud et al, Europ, J. Clin. Pharmacol, 8, 15 157 ei volgende, (1973»· Chasseaud en Down, J. Pharm. Csi,, Tol.
63, 1147 en volgende (1974)), Dij deze onderzoekingen werd aangetoond dat isosorbide-2-nitraat en isosorbide-5-nitraat gelijksoortige werkingen bezitten als isosorbide-2,5-4initraat, zodat een deel van de werking van het toegediende isosorbide-20 2,5-nitraat wordt teweeg gebracht door de bij het metabolisme ontstane mononitraat (R.L. Wendt, J. Pharmacol. Exper. Therap.
180, 732 (1971)» Michel, Kerz-Kreislauf. nr. 8, 444 ff (1976),
Stauch et al, 7erh. Dtsch, Ges. Kreislaufforschung 41, 182 ff (1975))· Het onderzoek heeft verder aangetoond, dat het niet 25 uitgesloten is dat de toediening van de mononitraten, in het bijzonder van het isosorbide-5-nitraat ten opzichte van de toediening van isosorbidedinitraat voordelen heeft, wanneer b.v. het first-pass-effeet bij het mononitraat kleiner is en dientengevolge ook de individuele schommelingen van de metabo-30 liseringsgraad kleiner uitvallen. De directe toepassing van 8000869 - 2 - ψ * mononitraten werd tot dusver ‘belemmerd door de omslachtige en dure synthese van deze verbindingen.
Volgens I.G. Csizmadia en D.L. Hayward, Photochem. Photo-biol. 4, 657 (1965) wordt het isosorbide-5-nitraat door directe 5 nitrering van isosorbide bereid. Hierbij ontstaat een mengsel van nitraten, waarbij het isosorbide-5-nitraat slechts als ondergeschikte component aanwezig is. ïïit dit mengsel kan het isosorbide-5-nitraat door kolomchromatografie worden gewonnen.
De daarbij verkregen opbrengsten zijn zeer klein en de isole-10 ringsmethode is zo tijdrovend en duur dat aan deze bereidings- route geen praktische betekenis kan worden toegekend.
Een tweede weg voert op bekende wijze van het isosorbide eerst naar het isosorbide-2,5-dinitraat, dat dan partieel wordt verzeept, zodat wederom mengsels uit isosorbide-2,5-dinitraat, 15 isosorbide-2-nitraat, isosorbide-5-nitraat en isosorbide ont staan, die eveneens op dezelfde wijze door omslachtige dure scheidingsmethoden van elkaar gescheiden en geïsoleerd moeten worden. (Anteunis et al, Org. Magnetic Resonance Vol. 3, 3^3 en volgende (1971)» D.L. Hayward et al, Can. J. Chem. 45, 2191 20 en volgende (19^7)).
Tenslotte wordt in het Duitse Offenlegungsschrift 2,751*934 en het overeenkomstige Amerikaanse octrooischrift 4.065.488 een werkwijze beschreven waarbij isosorbide eerst met een laag alk-aanzuuranhydride of laag alkaanzuurchloride- of -bromide, in 25 het bijzonder azijnzuuranhydride, tot een mengsel uit isosorbi de, isosorbide-2-acylaat, isosorbide-5-acylaat en isosorbide- 2,5-diacylaat wordt veresterd. In een tweede trap wordt het isosorbide uit het mengsel geëxtraheerd om in de aansluitende nitrering de vorming van het als explosiegevaarlijk aangegeven 30 isosorbide-2,5-dinitraat te verhinderen. In de derde trap wordt dan het mengsel uit isosorbide-2-acylaat, isosorbide-5-acylaat en isosorbide-2,5-diacylaat met salpeterzuur genitreerd en het verkregen mengsel uit isosorbide-2-acylaat-5-nitraat, isosorbi-de-5-acylaat-2-nitraat en isosorbide-2,5-diacylaat gedeeltelijk
8 0 0 0 δ 6 S
% - 3 - * gehydrolyseerd, zodat een mengsel uit isosorbide-2-nitraat, isosorbide-5-nitraat en isosorbide ontstaat. Door uitkristalliseren uit geschikte oplosmiddelen wordt ten slotte het isosor-bide-5-nitraat geïsoleerd. Ook deze werkwijze wordt gekenmerkt 5 door een veelvoud van trappen en wordt daardoor tevens bemoei lijkt dat uit het in de eerste trap verkregen mengsel het daarin aanwezige isosorbide moet worden geëxtraheerd om de vorming van het als explosiegevaarlijk beschouwde isosorbide-2,5-dini-traat in de opvolgende nitreringstrap te verhinderen.
10 Al deze bekende methoden hebben gemeen dat geen selectieve bereiding van isosorbide-5-nitraat mogelijk is, maar dat mengsels ontstaan die aansluitend door geschikte scheidingsmethoden moeten worden geïsoleerd, zoals b.v. chromatografische scheidingsmethoden of herkristallisatie. Deze scheidingsmethoden, in 15 het bijzonder de chromatografische scheidingsmethoden zijn zeer duur. Men verkrijgt slechts een betrekkelijk geringe opbrengst aan gewenst eindprodukt, zodat de bereiding van het isosorbide- 5-nitraat volgens deze methode in verhouding duur is)
De uitvinding voorziet nu in een werkwijze voor het selec- 20. tief bereiden van isosorbide-5-nitraat. De werkwijze wordt
daardoor gekenmerkt dat men isomannide in een organisch oplosmiddel, eventueel onder verhitten, omzet met de equivalente hoeveelheid van een zuurhalogenide van een aromatisch sulfon-zuur met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A 25 een benzeen- of naftaleenring (bij voorkeur een benzeenring), R
een lagere alkyl met 1-4 koolstofatomen (bij voorkeur methyl), een lagere alkoxy met 1-4 koolstofatomen (bij voorkeur methoxy) of halogeen (chloor of broom) en n een geheel getal van 0-5 (bij voorkeur 0-1) is, of van een zuurhalogenide (bij voorkeur 30 een chloride of bromide, met bijzondere voorkeur voor het chlo ride) van het perfluor-C1 -(bij voorkeur g“) la£er alkaan-sulfonzuur (bijzondere voorkeur heeft het trifluormethylsulfonzuur van een ^-(bij voorkeur ^-) lager alkaansulfonzuur (met bijzondere voorkeur voor methaansulfonzuur) of een per- ID 0 08 δ 9 . * 4
V
- 4 - fluor-C1 ^-(bij voorkeur C^g") lager alkaancarbonzuur (met bijzondere voorkeur trifluorazijnzuur), een cartaminezuur of zwaveligzuur in aanwezigheid van een zuurbinder of met de equivalente hoeveelheid van het anhydride van het aromatische sul-5 fonzuur met de algemene formule 1, het perfluor-lager alkaan- sulfonzuur, het lageralkaansulfonzuur of het perfluor-lager-alkaancarbonzuur omzet, de verkregen isomannide-2-ester in aanwezigheid van een oplosmiddel en eventueel onder verhitting met een alkali- of ammoniumzout van een benzoëzuur met de algemene 10 formule 2 van het formuleblad, waarin R' lagere alkyl met 1-4 koolstofatomen (bij voorkeur methyl), lagere alkoxy met 1-4 koolstofatomen (bij voorkeur methoxy) of halogeen (bij voorkeur fluor, chloor of broom, in het bijzonder chloor of broom is) en m een getal van 0-3 (bij voorkeur 0-1) is, of een C1_^-(bij 15 voorkeur ^-(la.ger alkaancarbonzuur, in het bijzonder azijn zuur) of mierezuur omzet, de 5-hydroxygroep van de verkregen isosorbide-2-ester op op zichzelf bekende wijze met salpeterzuur verestert en het verkregen isosorbide-2-ester-5-nitraat in een organisch of waterig organisch oplosmiddel op op zichzelf 20 bekende wijze met een alkalihydroxyde selectief hydroliseert en/of herestert, zodat de esterrest uit het isosorbide-2-ester- 5-nitraat, onder gedeeltelijke of volledige vorming van een andere ester (b.v. uit het isosorbide-2-benzoaat-5-nitraat een andere benzoëzuurester naast het isosorbide-5-nitraat), wordt 25 afgesplitst,
Bij voorkeur wordt in de eerste trap isomannide met het zuurchloride of -bromide of -anhydride van het p-tolueensulfon-zuur, trifluormethaansulfonzuur, methaansulfonzuur of tri-chloorazijnzuur omgezet.
30 In een voorkeursuitvoeringsvorm.van de werkwijze van de uitvinding wordt het isomannide in de eerste trap in een dergelijk organisch oplosmiddel of waterig - organisch reactiemedium omgezet en dit daarbij in dergelijke grote hoeveelheden toegevoegd, dat de gevormde isomannide-2-ester in wezen, dat wil 8000661 * - 5 - zeggen voor het grootste gedeelte, neerslaat. Hierdoor wordt een verrassende vergroting van de opbrengst bereikt. Bij toepassing van het bijzonder de voorkeur hebbende p-tolueensulfonzuur bestaat daarbij het niet-mengbare organisch-waterige 5 systeem in de organische fase uit een mengsel uit tetrachloor- ' koolstof en methyleenchloride in de volumeverhouding 9:1.
Onder de in de tweede trap toegepaste ammoniumzouten worden ook quaternaire ammoniumzouten begrepen. Bij voorkeur zijn het ammoniumzouten van ammoniak NH^ alsmede aminen n 10 waarin waterstof of een lagere alkylgroep met 1-4 koolstof- atomen (bij voorkeur met 1-2 koolstofatomen) is en tenminste een van R^ een lagere alkylgroep is, en de tetra-C1_^-alkylam-moniumzouten (bij voorkeur tetrabutylammoniumzout).
Bij een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze 15 van de uitvinding wordt de in de eerste trap verkregen isoman- nide-2-ester met een alkalizout van benzoëzuur, bij voorkeur het kaliumzout van dit zuur, of met tetrabutylammoniumacetaat of -formia ,t omgezet. Als oplosmiddel voor de tweede trap van de werkwijze kunnen zuiver waterige, waterige-organische of 20 zuiver organische oplosmiddelen worden toegepast, in het bij zonder aceton, dimethylformamide, acetonitril of glycol- respectievelijk diglycolethers (zoals glyme-oplosmiddelen) of mengsels daarvan. Bij voorkeur wordt met natriumbenzoaat in dimethylformamide omgezet.
25 De nitrering van de vrije hydroxygroep op de 5-plaats van de isosorbide-2-ester vindt b.v. plaats door omzetting met geconcentreerd salpeterzuur in azijnzuur/azijnzuuranhydride. Dergelijke reacties zijn als zodanig b.v, uit Hayward et al, Can.
J. Chem. 45, 291 (1967) bekend. De hydrolytische afsplitsing van 30 de 2-estergroep respectievelijk de heresteringsafsplitsing vindt b.v. plaats in een organisch of waterig-alcoholiseh milieu in aanwezigheid van natrium- of kaliumhydroxyde, zoals dat in verbinding met andere polyhydroxyverbindingen b.v. in bijzonderheden uit het Duitse Offenlegungsschrift 2.751*934 bekend is, of 8000689
V
P
- 6 - in alcohol in aanwezigheid van het natrium- of kaliumalcoholaat.
De volgende voorbeelden geven een toelichting van de werkwijze van de uitvinding.
Toorbeeld I
5 a) Isomannide-2-p-tolueensulfonzuurester.
730»7 g isomannide en 3>08,6 g kaliumhydroxyde werden in 4,6 liter water opgelost. Bij +5°C liet men een oplossing van 1070,0 g tolueensulfonylchloride-(4) 3>6 liter tetrachloorkool-stof en 0,4 liter dichloormethaan inlopen. Sr werd 6 uur hij 10 +5°C sterk geroerd, waarbij isomannide-2-p-tolueensulfonzuur- ester neersloeg. Aansluitend werd afgezogen en met een mengsel uit 0,4 liter tetrachloorkoolstof en 0,1 liter dichloormethaan gewassen. Na drogen in een waterstraalvacuum verkreeg men 1073»0 g isomannide-2-p-tolueensulfonzuurester met een smelt-15 punt van 105,5°C·
Opbrengst 71,5$ van de theoretische waarde, betrokken op isomannide .
Men kan ook zodanig te werk gaan dat men het isomannide in 3,55 liter water oplost, de gelijke oplossing van het p-tolu-20 eensulfonzuurchloride toevoegt en dan bij +5°C onder heftig roeren een oplossing van het kaliumhydroxyde in 1,25 liter water indruppelt, en het mengsel nog 3 uur bij +5°C roert en dan zoals boven beschreven verder verwerkt.
Opbrengst 74»9$ van de theoretische waarde, betrokken op iso-25 mannide. Smeltpunt 105,5°C.
b) Isosorbide-2-benzoaat.
1073>0 g isomannide-2-p-tolueensulfonzuurester en 574*7 g kaliumbenzoaat werden in 2,8 liter Ν,ΙΤ-dimethylformamide 2-4 uur onder roeren onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactie-30 mengsel werd tot 100-110°C afgekoeld en 10 liter ijswater toe gevoegd. Er werd 3 maal met steeds 2 liter dichloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde dichloormethaanextracten werden 2 maal met telkens 1,5 liter verzadigde waterige natriumwaterstof-carbonaatoplossing en 1 maal met 1,5 liter 1 n-zoutzuur gewas- 8 0 0 0 6 6 9 <41 *1 - 7 - sen. Aansluitend werd de dichloormethaanoplossing met actieve kool gekookt. Ha het concentreren van de gefiltreerde dichloormethaanoplossing verkreeg men ongeveer 850 g geelbruin olieachtig isosorbide-2-benzoaat.
5 c) Isosorbide-2-benzoaat-5-nitraat.
Aan een tot circa -5°C gekoeld mengsel van 432,9 g azijn-zuuranhydride en 254,6 g 100^'s azijnzuur werden 244,4 g 100^’s salpeterzuur zodanig ingedruppeld dat de temperatuur tussen -5°C en 0°C kon worden gehandhaafd (nitreermengsel).
10 850 g olieachtig isosorbide-2-benzoaat werd in 1400 ml di- chloormethaan opgelost en tot circa 15°0 gekoeld. Vervolgens werd het reeds beschreven nitreermengsel ingedruppeld, waarbij de inwendige temperatuur niet boven 25°C mocht komen. Gedurende de nacht liet men het mengsel bij kamertemperatuur staan en 15 werd onder roeren 2,5 liter ijswater toegevoegd. De organische fase werd afgescheiden en de waterfase 1 maal met 1000 ml di-chloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde dichloormethaanex-tracten werden 1 maal met 1 liter water en 2 maal met telkens 1 liter verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing 20 gewassen. Aansluitend werd tot een oliehoudende rest van 955,8 g isosorbide-2-benzoaat-5-nitraat geconcentreerd, d) Isosorbide-5-nitraat.
955,8 g van het olieachtige isosorbide-2-benzoaat-5-ni-traat werden in de 4500 ml ethanol onder roeren bij 50°C opge-25 lost. Hierna werd een oplossing van 45,5 g kaliumhydroxyde in 500 ml ethanol toegevoegd en het mengsel bij een temperatuur van 50°C 15-30 minuten geroerd. Ha afkoelen tot kamertemperatuur werd de pH met 25$’8 zoutzuur op 6,5-7,5 ingesteld. Het reaotiemengsel werd geconcentreerd tot het droog was. Het resi-30 du werd in 1 liter verzadigde waterige natriumwaterstofcarbo- naatoplossing onder verwarmen opgelost en na elkaar 1 maal met 3 liter en 4 maal met steeds 1 liter dichloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde dichloormethaanextracten werden geconcentreerd tot een droog produkt. De oliehoudende rest werd on- 1000661 - 8 - r der verwarmen en sterk roeren ter verwijdering van de benzoë-zuurethylester met 1,5 liter hexaan of tetraohloorkoolstof gemengd en onder roeren op kamertemperatuur afgekoeld. Het neergeslagen produkt werd afgezogen, met hexaan of tetrachloorkool-5 stof gewassen en gedroogd. Het zo verkregen ruwe isosorbide-5-nitraat (circa 532 g) werd in 1000 ml kokende chloroform opgelost en in kookhitte langzaam gemengd met 1000 ml tetrachloor-koolstof. Hieruit kristalliseerden bij kamertemperatuur 4758 isosorbide-5-nitraat in de vorm van kleurloze naalden met een 10 smeltpunt van 91j0°C.
Opbrengst 69>5$ van de theoretische waarde, betrokken op iso-mannide-2-p-tolueensulfonzuurester respectievelijk 49>7®£ van de theoretische waarde betrokken op isomannide.
Voorbeeld II
15 Isomannide-2-p-tolueensulfonzuurester.
146 g isomannide werden in 174 g pyridine en 900 ml methyl-eenchloride opgelost. Ha afkoelen tot +5°C werd 208 g p-tolueen-sulfonylchloride in 900 ml methyleenchloride binnen 4 uur ingedruppeld. Het reactiemengsel liet men gedurende de nacht staan.
20 De oplossing werd met steeds 430 ml 25/£'s zoutzuur en een ver zadigde natriumcarbonaatoplossing gewassen en met watervrije natriumsulfaat gedroogd. Ha het concentreren van de oplossing werd het oliehoudende residu in kokende methanol opgenomen, waaruit na afkoelen het isomannide-2,5-ii-P-'fcolueensulfonzuur- 25 ester neersloeg. Dit produkt werd afgefiltreerd en het volume van het filtraat door toevoeging van water verdubbeld. Men verkreeg aldus 113 g isomannide-2-p-tolueensulfonzuurester met een smeltpunt van 105,8°C, die zoals in voorbeeld Ib-Id verder werd omgezet tot isosorbide-5-nitraat.
30 Opbrengst 37»7$ van de theoretische waarde betrokken op isoman nide.
Voorbeeld III Isosorbide-5-nitraat, 690,9 g van het olieachtige isosorbide-2-benzoaat-5-nitraat 8000869 - 9 -
uit voorbeeld Ic werden bij 50°C in 2,8 liter ethanol onder roeren opgelost* Hieraan werd een oplossing van 187>2 S natri-umhydroxyde in 1 liter water toegevoegd en het mengsel 45 minuten bij een temperatuur van 50°C geroerd. Ha afkoelen tot ka-5 mertemperatuur werd met circa 250 ml 37?£'s zoutzuur op een pH
van circa 6 ingesteld. Eet reactiemengsel werd tot een volume van 1 liter geconcentreerd en aangezuurd met 37$'s zoutzuur tot neerslaan van het benzoëzuur. Het benzoëzuur werd afgezogen en met 2 liter water krachtig geroerd en opnieuw afgezogen. De 10 beide waterige filtraten werden gecombineerd en de pH met een 30$'s natriumhydroxydeoplossing op 6 ingesteld, en vervolgens tot 800 ml volume geconcentreerd. Aansluitend werd 4 maal met steeds 1 liter dichloormethaan geëxtraheerd. De gecombineerde dichloormethaanextracten werden 1 maal met 200 ml verzadigde 1.5 natriumwaterstofcarbonaatoplossing gewassen. De natriumwater- stofcarbonaatwasfase werd 1 maal met 500 ml dichloormethaan geëxtraheerd, De gecombineerde dichloormethaanextracten werden tot een droog rodukt geconcentreerd. Het residu (313>5 S) in 600 ml kokende chloroform opgelost en bij kooktemperatuur 20 langzaam met 600 ml tetrachloorkoolstof gemengd. Hieruit kris talliseerden bij kamertemperatuur 271,6 g isosorbide-5-nitraat in de vorm van kleurloze naalden met een smeltpunt van 90,9°C uit.
8000669
Claims (6)
1. Werkwijze voor het selectief bereiden van isosorbide-5-nitraat, met het kenmerk, dat men isomannide in een organisch oplosmiddel of in een waterig-organisch reactiemedium omzet met de equivalente hoeveelheid van een.zuurbalogenide van een aro-5 matisch sulfonzuur met de algemene formule 1, waarin A een benzeen- of een naftaleenring, R een lagere alkyl met 1-4 koolstof atomen, een lagere alkoxy met 1-4 koolstofatomen of halogeen en n een getal van 0-3 is, of een zuurhalogenide van een perfluor lager alkaansulfonzuur, ^-lager alkaansulfon- 10 zuur of een perfluor-O^ ^-lager alkaancarbonzuur, een carbamine- zuur of zwaveligzuur in aanwezigheid van een zuurbinder ofvmet een equivalente hoeveelheid van het anhydride van het aromatische sulfonzuur met de algemene formule 1, het perfluor-C^ lager alkaansulfonzuur, het C1 ^-lager alkaansulfonzuur of het 15 perfluor-C^ ^-lager alkaancarbonzuur, de verkregen isomannide- 2-ester in aanwezigheid van een oplosmiddel en eventueel onder verhitting met een alkali- of ammoniumzout van een benzoëzuur met de algemene formule 2, waarin R' een lagere alkyl met 1-4 koolstofatomen, een lagere alkoxy met 1-4 koolstofatomen of 20 halogeen en m een geheel getal van 0-3 is, of een ^-lager alkaancarbonzuur of mierezuur omvat, de 5-hydroxygroep van de verkregen isosorbide-2-ester op op zichzelf bekende wijze met salpeterzuur verestert en het verkregen isosorbide-2-ester-5-nitraat in een organisch of waterig-organisch .oplosmiddel op op 25 zichzelf bekende wijze met een alkalihydroxyde selectief hydro- lyseert en/of herestert,
2* Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men isomannide met het zuurchloride, -bromide of het -anhydride van het p-tolueensulfonzuur, trifluormethaansulfonzuur, methaansul-30 fonzuur of trifluorazijnzuur omzet,
3» Werkwijze volgens conclusie 1-2, met het kenmerk, dat het isomannide in de eerste trap in een dergelijk organisch oplosmiddel of waterig-organisch reactiemedium in een dergelijke 80006^9 • ·* - 11 - hoeveelheid wordt omgezet dat de gevormde isomannide-2-ester geheel of “bijna geheel neerslaat.
4. 'Werkwijze volgens conclusie 3> met het kenmerk, dat men het isomannide in de eerste trap met het zuurchloride of het 5 anhydride van het p-tolueensulfonzuur voert door een niet-meng baar organisch-waterig systeem, waarvan de organische fase een mengsel is uit tetrachloorkoolstof en methyleenohloride in de verhouding 9'·1·
5* Werkwijze volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat 10 de in de eerste trap verkregen isomannide-2-ester met een alka- lisout van het benzoëzuur of met tetrabutylammoniumacetaat of tetrahutylammoniumformiaat wordt omgezet.
6. Werkwijze volgens conclusie 5> met het kenmerk, dat de isomannide-2-ester met kaliumbenzoaat in dimethylformamide 15 wordt omgezet, 8000669 .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2903927 | 1979-02-02 | ||
DE2903927A DE2903927C2 (de) | 1979-02-02 | 1979-02-02 | Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8000669A true NL8000669A (nl) | 1980-08-05 |
Family
ID=6061975
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8000669A NL8000669A (nl) | 1979-02-02 | 1980-02-01 | Werkwijze voor het selectief bereiden van isosorbide- -5-nitraat. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4297286A (nl) |
JP (1) | JPS5943959B2 (nl) |
AR (1) | AR229959A1 (nl) |
AT (1) | AT363958B (nl) |
AU (1) | AU526422B2 (nl) |
BE (1) | BE881487A (nl) |
CA (1) | CA1132993A (nl) |
CH (1) | CH649296A5 (nl) |
CS (1) | CS214821B2 (nl) |
DD (1) | DD148948A5 (nl) |
DE (1) | DE2903927C2 (nl) |
DK (1) | DK45280A (nl) |
ES (1) | ES488225A1 (nl) |
FI (1) | FI800314A (nl) |
FR (1) | FR2447933A1 (nl) |
GB (1) | GB2042527B (nl) |
GR (1) | GR68419B (nl) |
IE (1) | IE49380B1 (nl) |
IL (1) | IL59144A (nl) |
IT (1) | IT1151079B (nl) |
LU (1) | LU82116A1 (nl) |
NL (1) | NL8000669A (nl) |
NO (1) | NO800265L (nl) |
NZ (1) | NZ192638A (nl) |
PL (1) | PL221750A1 (nl) |
PT (1) | PT70770A (nl) |
SE (1) | SE447479B (nl) |
YU (1) | YU27380A (nl) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3028340C2 (de) * | 1980-07-25 | 1987-02-05 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Amino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE3028289C2 (de) * | 1980-07-25 | 1986-11-27 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | 2-O- und 5-O-substituierte 1.4;3.6-Dianhydro-hexit-mononitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
DE3028873C2 (de) * | 1980-07-30 | 1983-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) |
DE3102947A1 (de) * | 1981-01-29 | 1982-09-02 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
DE3117612A1 (de) * | 1981-05-05 | 1982-11-25 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
DE3123719C1 (de) * | 1981-06-15 | 1983-01-13 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Isomannidmononitrat |
JPS5818385A (ja) * | 1981-07-27 | 1983-02-02 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | イソソルビド−5−ニトレ−トの製造法 |
US4518817A (en) * | 1983-02-22 | 1985-05-21 | Kirby James R | Buried conductor cable energy distribution system with conductor loop enclosure |
DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
JP4188058B2 (ja) * | 2002-11-05 | 2008-11-26 | ダイセル化学工業株式会社 | フォトレジスト用高分子化合物及びフォトレジスト用樹脂組成物 |
DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
US9580544B2 (en) * | 2010-03-18 | 2017-02-28 | New Jersey Institute Of Technology | Polyesters from asymetrical monomers based upon bisanhydrohexitols |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3886186A (en) * | 1971-04-29 | 1975-05-27 | American Home Prod | Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol |
US4156736A (en) * | 1976-05-28 | 1979-05-29 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh | Supersaturated isosorbide dinitrate solution, process for its production and its use |
US4065488A (en) * | 1977-02-24 | 1977-12-27 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate |
-
1979
- 1979-02-02 DE DE2903927A patent/DE2903927C2/de not_active Expired
-
1980
- 1980-01-15 CH CH290/80A patent/CH649296A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-16 IL IL59144A patent/IL59144A/xx unknown
- 1980-01-16 GR GR60973A patent/GR68419B/el unknown
- 1980-01-17 NZ NZ192638A patent/NZ192638A/xx unknown
- 1980-01-23 AU AU54847/80A patent/AU526422B2/en not_active Ceased
- 1980-01-24 US US06/114,906 patent/US4297286A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-28 IT IT19504/80A patent/IT1151079B/it active
- 1980-01-29 GB GB8002881A patent/GB2042527B/en not_active Expired
- 1980-01-29 AT AT0046780A patent/AT363958B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 AR AR276777A patent/AR229959A1/es active
- 1980-01-31 FR FR8002108A patent/FR2447933A1/fr active Granted
- 1980-01-31 LU LU82116A patent/LU82116A1/de unknown
- 1980-01-31 DD DD80218772A patent/DD148948A5/de unknown
- 1980-02-01 ES ES488225A patent/ES488225A1/es not_active Expired
- 1980-02-01 JP JP55011948A patent/JPS5943959B2/ja not_active Expired
- 1980-02-01 CA CA344,874A patent/CA1132993A/en not_active Expired
- 1980-02-01 CS CS80700A patent/CS214821B2/cs unknown
- 1980-02-01 SE SE8000844A patent/SE447479B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 BE BE2/58379A patent/BE881487A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 PL PL22175080A patent/PL221750A1/xx unknown
- 1980-02-01 PT PT70770A patent/PT70770A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 DK DK45280A patent/DK45280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-01 FI FI800314A patent/FI800314A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-02-01 NO NO800265A patent/NO800265L/no unknown
- 1980-02-01 IE IE208/80A patent/IE49380B1/en unknown
- 1980-02-01 NL NL8000669A patent/NL8000669A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-01 YU YU00273/80A patent/YU27380A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2397981C2 (ru) | Способ получения 5-(4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил)бензофуран-2-карбоксамида | |
NL8000669A (nl) | Werkwijze voor het selectief bereiden van isosorbide- -5-nitraat. | |
EP0251859A2 (fr) | Procédé de préparation d'imidazopyridines | |
CN111170855A (zh) | 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法 | |
JP2010510253A (ja) | 4,4’−(1−メチル−1,2−エタンジイル)−ビス−(2,6−ピペラジンジオン)の新規の製造法 | |
EP0117771B1 (fr) | Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
KR0150780B1 (ko) | 크로만 유도체 | |
JP3845059B2 (ja) | シロスタゾールの製造方法 | |
US5466829A (en) | Ginkgolide derivatives and a process for preparing them | |
EP0142718B1 (en) | Preparation of substituted and unsubstituted 2-((1-carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-carbamoyl)-3-quinolinecarboxylic, nicotinic and benzoic acids | |
EP1464638A1 (en) | Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives | |
JPH02275874A (ja) | アスコルビン酸誘導体の製造法 | |
EP0427606A1 (fr) | Dérivés d'amidino-4 chromanne et d'amidino-4 pyranno (3,2-c) pyridine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JP2726653B2 (ja) | ジアミノピリミジン誘導体 | |
KR840000119B1 (ko) | 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법 | |
JPH03279348A (ja) | 2,4,5―トリフルオロ―3―アルコキシ安息香酸の製造方法 | |
EP0269841B1 (fr) | 1-Hydroxyalkylxanthines, leurs procédés de préparation et médicament les contenant | |
RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
JPH0124782B2 (nl) | ||
CN118084913A (zh) | 一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法 | |
JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 | |
EP0028270B1 (de) | Pyrazino-carbazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
FR2555179A1 (fr) | Nouveaux (carbethoxy-2 furyl- ou benzofuryl-carboxamido-4 phenoxy)-1 amino-3 propanols-2 : leurs preparations et leurs applications en therapeutique | |
SU271415A1 (nl) | ||
JPH0211556A (ja) | カルバメート誘導体類及びそれらの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BV | The patent application has lapsed |