CN118084913A - 一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工技术领域，公开了一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法。这种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，以环氧氯丙烷为原料，在乙酸盐作用下，与醋酸发生开环反应，得到3‑氯‑2‑羟基丙基乙酸酯，然后3‑氯‑2‑羟基丙基乙酸酯与多聚甲醛在无机酸催化下发生反应，之后缓慢滴加酸酐继续反应，得到1‑乙酰氧基‑2‑(酰氧基甲氧基)‑3‑氯丙烷，最后将1‑乙酰氧基‑2‑(酰氧基甲氧基)‑3‑氯丙烷与N2,9‑二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应，最终得到单氯更昔洛韦缩合物。该方法与传统方法相比具有原料易得，反应易控，后处理简单，收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其是一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，单氯更昔洛韦缩合物作为合成更昔洛韦杂质的原料。
背景技术
更昔洛韦(ganciclovir)，是一种有机化合物，化学式为C9H13N5O4，化学名为9-(1，3_二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，主要用作抗病毒药，可用于预防及治疗免疫功能缺陷病人的巨细胞病毒感染，如艾滋病患者，接受化疗的肿瘤患者，使用免疫抑制剂的器官移植病人。
单氯更昔洛韦缩合，化学式为C13H16ClN5O5，是美国药典中抗病毒药更昔洛韦的杂质C的重要合成原料，并且单氯更昔洛韦缩合物也可用于合成美国药典中缬更昔洛韦。更昔洛韦的杂质C和缬更昔洛韦结构式如下：
目前关于单氯更昔洛韦合成的报道较少，虽然能通过反应合成出产品，但是要么使用的原料较为昂贵，要么后处理较为复杂。
文献The Syntheses of Purine and Pyrimidine Secoribo-nucleosides:Acyclo-uridine Derivative of Cyclophosphamide[J].Helvetica Chimica Acta,1990,73(4):912-915.Zakerinia,M,H.Davary,and G.H.Hakimelahi.报道合成路线如下：
该路线以环氧氯丙烷为起始原料，在化学计量的乙酸钾作用下，与苯甲酸在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂中发生反应，然后与多聚甲醛和干燥的HCl气体发生反应，最后与二乙酰鸟嘌呤进行缩合反应，从而合成单氯更昔洛韦缩合物。该方法在反应需要使用大量的有机溶剂DMF和大量的无机盐，同时还使用到了干燥的HCl气体，危险系数大，并且得到的单氯更昔洛韦缩合物纯度和收率有待提高。
中国专利CN112661757A，报道合成路线如下：
该路线以1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷为起始原料，与乙酸盐在DMF溶剂中，相转移催化剂存在下进行乙酰化反应，然后与二乙酰鸟嘌呤进行缩合反应，进而制备单氯更昔洛韦缩合物。该方法在反应需要使用大量的有机溶剂DMF和大量的无机盐，同时所使用的原料价格昂贵，并且得到的单氯更昔洛韦缩合物纯度和收率有待提高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法。本发明以环氧氯丙烷为原料，在乙酸盐作用下，与醋酸发生开环反应，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯，然后3-氯-2-羟基丙基乙酸酯与多聚甲醛、乙酸酐在无机酸催化下发生反应，得到1-乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷，最后将1-乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷与N2,9-二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应，即可得到单氯更昔洛韦缩合物，本发明能够提高单氯更昔洛韦的纯度和收率。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，具体包括如下步骤：
步骤a、合成3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1：
以环氧氯丙烷为原料，在乙酸盐作用下，与乙酸发生开环反应，经过反应时间t1反应，制得反应体系Ⅰ，然后反应体系Ⅰ经过第一后处理，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1，化学反应式如下：
步骤b、合成1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2：
将步骤a制得的3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1与多聚甲醛在无机酸催化下发生反应，经过反应时间t2反应后，制得反应体系Ⅱ，将反应体系Ⅱ降温，在低温下缓慢滴加酸酐，然后在室温下经过反应时间t3反应后，制得反应体系Ⅲ，然后反应体系Ⅲ经过第二后处理，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2，化学反应式如下：
步骤c、缩合反应：
将步骤b制得的1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2加入到有机溶剂中，在有机酸催化下，与N2,9-二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应，经过反应时间t4反应，制得反应体系Ⅳ，然后反应体系Ⅳ经过第三后处理，得到单氯更昔洛韦缩合物粗品；然后用精制液对单氯更昔洛韦缩合物粗品进行精制，得到成品单氯更昔洛韦缩合物，化学反应式如下：
步骤a使用乙酸盐作为催化剂，环氧氯丙烷和乙酸发生开环反应。现有技术由于使用了路易斯酸作为催化剂，导致了环氧氯丙烷在加热条件下发生了开环-偶联反应，从而无法得到目标产物3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1；现有技术没有加入乙酸，也将会促使是环氧氯丙烷发生开环-偶联反应，而无法得到目标产物3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1。
进一步地，所述步骤a中环氧氯丙烷与乙酸盐的摩尔比为1:(0.02～0.05)；环氧氯丙烷与乙酸的摩尔比为1:(1.2～2)；环氧氯丙烷、乙酸和乙酸盐的开环反应温度为80～100℃，反应时间t1为2～8h。
进一步地，所述步骤a中乙酸盐为催化剂，乙酸盐选自乙酸钾，乙酸铬，乙酸铜中的一种或多种。
进一步地，所述步骤b中3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1与多聚甲醛的摩尔比为1:(1～5)；加入多聚甲醛后的反应温度为80～100℃，反应时间t2为4～16h；
所述步骤b中反应体系Ⅱ降温到0～25℃后，缓慢滴加酸酐；步骤b中3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1与酸酐的摩尔比为1:(1.5～5)，反应时间t3为5～10h。
进一步地，所述步骤b中无机酸选自浓硫酸、浓磷酸、浓硝酸中的一种或多种，酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种或多种。
进一步地，所述步骤c中1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2与N2,9-二乙酰鸟嘌呤的摩尔比为(1～4):1，缩合反应温度为90～120℃，反应时间t4为4～16h；所述步骤c中N2,9-二乙酰鸟嘌呤与有机酸的摩尔比为1:(0.02～0.05)。
进一步地，所述步骤c中有机酸选自对甲苯磺酸、对乙酰氨基苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种；有机溶剂选自N,N`-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯中的一种或多种；精制液选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
进一步地，所述步骤a中第一后处理具体为：将所得反应体系Ⅰ降温至室温，加入乙酸乙酯和水组成的混合液，混合液中乙酸乙酯和水的体积比为1:1，然后进行分液、干燥有机相和浓缩，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1。
进一步地，所述步骤b中第二后处理具体为：在所得反应体系Ⅲ中加入乙酸钾，抽滤，残留物加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取三次，干燥有机相，浓缩，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2。
进一步地，所述步骤c中第三后处理具体为，将所得反应体系Ⅳ浓缩，残留物加入石油醚降温，过夜析晶，抽滤，将所得滤饼用石油醚洗涤，干燥后，得到单氯更昔洛韦缩合物粗品；
所述精制过程具体为：将所述单氯更昔洛韦缩合物粗品和精制液混合，进行精制，得到精制体系，将所述精制体系依次进行析晶和抽滤，得到滤饼，将所述滤饼依次进行洗涤和干燥，得到成品单氯更昔洛韦缩合物。
本发明的有益效果为：本发明设计合理，制备方法简单，具有以下优点：
(1)、本发明使用的溶剂绿色环保、廉价易得且能够重复利用，减少生产成本，适合进行工业化生产；制得的成品单氯更昔洛韦缩合物的纯度为99.1％以上；
(2)、本发明不需硅胶柱层析，与现有公开的合成方法相比，本发明具有工艺路线短、操作简单、原料易得、产物收率高、可批量合成等优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为单氯更昔洛韦缩合物的1H-NMR谱图。
图2为单氯更昔洛韦缩合物的LC-MS谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，具体包括如下步骤：
步骤a、合成3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1：
以环氧氯丙烷为原料，在乙酸盐作用下，与乙酸发生开环反应，经过反应时间t1反应，制得反应体系Ⅰ，然后反应体系Ⅰ经过第一后处理，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1，化学反应式如下：
步骤b、合成1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2：
将步骤a制得的3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1与多聚甲醛在无机酸催化下发生反应，经过反应时间t2反应后，制得反应体系Ⅱ，将反应体系Ⅱ降温，在低温下缓慢滴加酸酐，然后在室温下经过反应时间t3反应后，制得反应体系Ⅲ，然后反应体系Ⅲ经过第二后处理，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2，化学反应式如下：
步骤c、缩合反应：
将步骤b制得的1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2加入到有机溶剂中，在有机酸催化下，与N2,9-二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应，经过反应时间t4反应，制得反应体系Ⅳ，然后反应体系Ⅳ经过第三后处理，得到单氯更昔洛韦缩合物粗品；然后用精制液对单氯更昔洛韦缩合物粗品进行精制，得到成品单氯更昔洛韦缩合物，化学反应式如下：
上述步骤a中：
环氧氯丙烷与乙酸盐的摩尔比为1:(0.02～0.05)，优选1:(0.02～0.03)；环氧氯丙烷与乙酸的摩尔比为1:(1.2～2),优选1:(1.2～1.5)；环氧氯丙烷、乙酸和乙酸盐的开环反应温度为80～100℃，优选80～85℃，反应时间t1为2～8h，优选3～5h；
乙酸盐作为催化剂，乙酸盐选自乙酸钾，乙酸铬，乙酸铜中的一种或多种；
第一后处理具体为：将所得反应体系Ⅰ降温至室温，加入乙酸乙酯和水组成的混合液，混合液中乙酸乙酯和水的体积比为1:1，然后进行分液、干燥有机相和浓缩，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1。
上述步骤b中：
3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1与多聚甲醛的摩尔比为1:(1～5)，优选1:(2～3)；加入多聚甲醛后的反应温度为80～100℃，优选90～95℃，反应时间t2为4～16h，优选5～8h；
反应体系Ⅱ降温到0～25℃后，优选10～15℃，缓慢滴加酸酐；3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1与酸酐的摩尔比为1:(1.5～5)，优选1:(2～3)，反应时间t3为5～10h，优选6～8h；
酸酐滴加速率优选为0.1L/min，本发明采用滴加的方式能够避免因一次性加入大量的酸酐造成的瞬间放热风险；同时也能够避免杂质产生，提高产品纯度；
无机酸选自浓硫酸、浓磷酸、浓硝酸中的一种或多种，酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种或多种；
第二后处理具体为：在所得反应体系Ⅲ中加入乙酸钾，抽滤，残留物加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取三次，干燥有机相，浓缩，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2。
上述步骤c中：
1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2与N2,9-二乙酰鸟嘌呤的摩尔比为(1～4):1，优选(1.5～2.5):1，缩合反应温度为90～120℃，优选95～100℃，反应时间t4为4～16h，优选8～10h；N2,9-二乙酰鸟嘌呤与有机酸的摩尔比为1:(0.02～0.05)，优选1:(0.02～0.025)；
有机酸选自对甲苯磺酸、对乙酰氨基苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种；有机溶剂选自N,N`-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯中的一种或多种；精制液选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；
第三后处理具体为，将所得反应体系Ⅳ浓缩，残留物加入石油醚降温，过夜析晶，析晶温度为10～20℃，抽滤，将所得滤饼用石油醚洗涤，干燥后，得到单氯更昔洛韦缩合物粗品；
精制过程具体为：将单氯更昔洛韦缩合物粗品和精制液混合，进行精制，精制温度为75～85℃，精制时间为1h，得到精制体系，将精制体系依次进行析晶和抽滤，析晶温度为0～5℃，得到滤饼，将滤饼依次进行洗涤和干燥，洗涤用溶剂优选为乙醇，得到成品单氯更昔洛韦缩合物。
步骤a和步骤b优选采用GC监测反应终点，步骤c优选采用TLC监测反应终点。
步骤a中3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1为无色液体，步骤b中1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2为无色液体，步骤c中单氯更昔洛韦缩合物粗品为米白色，成品单氯更昔洛韦缩合物为白色固体。
本发明使用的溶剂绿色环保、廉价易得且能够重复利用，减少生产成本。在本发明的具体实施例中，所得单氯更昔洛韦的纯度为99.1％以上。
实施例1
3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1的合成，具体为：
在500mL反应瓶中投入200g环氧氯丙烷、168g冰乙酸和9.91g醋酸铬，搅拌升温到83℃，保温反应3小时。保温毕，冷却到20℃，加入200mL乙酸乙酯和200mL水，搅拌5～10分钟，分相，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩掉乙酸乙酯，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1 306.85g，气相纯度为95.3％。
本实施例合成3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1的化学反应式为：
实施例2
3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1的合成，具体为：
在500ml反应瓶中投入200g环氧氯丙烷、168g冰乙酸和8.63g醋酸铜，搅拌升温到83℃，保温反应4小时。保温毕，冷却到20℃，加入200mL乙酸乙酯和200mL水，搅拌5～10分钟，分相，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩掉乙酸乙酯，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1 306.85g，气相纯度为95.2％。
本实施例合成3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1的化学反应式为：
实施例3
1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2的合成，具体为：
在1000mL反应瓶中投入1-氯-3-乙酰氧基-2-丙醇M1 300g、多聚甲醛35g和浓硫酸2mL，升温到93℃保温反应6小时。降温到15℃，缓慢滴加醋酐501.8g，滴加速率优选为0.1L/min，滴毕，升温到室温保温反应7小时，搅拌过夜。加入10.5g醋酸钾，搅拌15分钟，抽滤，残留物加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取三次，干燥有机相，浓缩，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2 406.9g，气相纯度为95.8％。
本实施例合成1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2的化学反应式为：
实施例4
1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2的合成，具体为：
在1000mL反应瓶中投入1-氯-3-乙酰氧基-2-丙醇M1 300g、多聚甲醛35g和浓磷酸2mL，升温到93℃保温反应6小时。降温到15℃，缓慢滴加醋酐501.8g，滴加速率优选为0.1L/min，滴毕，升温到室温保温反应7小时，搅拌过夜。加入10.5g醋酸钾，搅拌15分钟，抽滤，残留物加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取三次，干燥有机相，浓缩，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2 400.1g，气相纯度为95.4％。
本实施例合成1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2的化学反应式为：
实施例5
单氯更昔洛韦缩合物的合成，具体为：
在1000mL反应瓶中投入N2,9-二乙酰鸟嘌呤200g、1-乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2 400g、DMF 500mL、对甲苯磺酸3.1g，升温到97℃保温反应9小时。保温毕，浓缩，残留物加入石油醚400mL降温至15℃，过夜析晶，抽滤，将所得滤饼用石油醚洗涤，干燥后，得到单氯更昔洛韦缩合物粗品297.7g。将单氯更昔洛韦粗品和乙醇混合，升温至80℃下搅拌1h，然后冷却至室温，将所得精制体系降温至5℃，静置过夜析晶，抽滤，将所得滤饼用乙醇洗涤，干燥后，得到单氯更昔洛韦缩合物282.8g，HPLC纯度为99.2％。
本实施例合成单氯更昔洛韦缩合物的化学反应式为：
实施例6
单氯更昔洛韦缩合物的合成，具体为：
在1000mL反应瓶中投入N2,9二乙酰鸟嘌呤200g、1-乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2 400g、甲苯500mL、对甲苯磺酸3.1g，升温到97℃保温反应9小时。保温毕，浓缩，残留物加入石油醚400mL降温至15℃，过夜析晶，抽滤，将所得滤饼用石油醚洗涤，干燥后，得到单氯更昔洛韦缩合物粗品281.7g。将单氯更昔洛韦粗品和乙醇混合，升温至80℃下搅拌1h，然后冷却至室温，将所得精制体系降温至5℃，静置过夜析晶，抽滤，将所得滤饼用乙醇洗涤，干燥后，得到单氯更昔洛韦缩合物252.1g，HPLC纯度为99.1％。
本实施例合成单氯更昔洛韦缩合物的化学反应式为：
如图1所示，该图为单氯更昔洛韦缩合物的1H-NMR谱图，在图中可见有12组峰，其中δ＝2.5的是溶剂DMSO的峰，δ＝3.33的为水峰，这说明了该分子中氢出现了裂分，多裂分出了一组峰，δ＝12.07为3号氢所出的峰是一组单峰，δ＝11.79为1号氢所出的峰是一组单峰，δ＝8.15为4号氢所处的峰是一组单峰，δ＝5.63-5.48为5号氢所出的峰是一组多重峰，δ＝4.12-4.01为8号氢所出的峰是一组多重峰，δ＝3.94为6号氢所出的峰是一组多重峰，δ＝3.77和δ＝3.64为7号氢所出的峰是两组两重峰是两个氢的裂分峰，δ＝2.16为9号氢所出的峰是一组单峰，δ＝1.82为2号氢所出的峰是一组单峰；因此核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(s,1H),11.79(s,1H),8.15(s,1H),5.63–5.48(m,2H),4.12–4.01(m,2H),3.94(dd,J＝12.5Hz,J＝7.4Hz,1H),3.77(dd,J＝11.7Hz,J＝4.1Hz,1H),3.64(dd,J＝11.8Hz,J＝5.4Hz,1H),2.16(s,3H),1.82(s,3H)；图1能够证明所制备的是单氯更昔洛韦缩合物。
如图2所示，该图为单氯更昔洛韦缩合物的LC-MS谱图，在图中可见有两张图谱，上面为液相，下面位质谱，其中Time＝2.231是单氯更昔洛韦缩合物在液相中的峰，在质谱检测到[M+H]+＝358.2与实际相符；因此单氯更昔洛韦缩合物的质谱数据为LC-MS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for,C13H17ClN5O5,358.1，found 358.2；进一步证明所合成的化合物是单氯更昔洛韦缩合物。
综上所述，本发明设计合理，具有以下优点：
(1)、本发明使用的溶剂绿色环保、廉价易得且能够重复利用，减少生产成本，适合进行工业化生产；制得的成品单氯更昔洛韦缩合物的纯度为99.1％以上；
(2)、本发明不需硅胶柱层析，与现有公开的合成方法相比，本发明具有工艺路线短、操作简单、原料易得、产物收率高、可批量合成等优点。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤a、合成3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1：
以环氧氯丙烷为原料，在乙酸盐作用下，与乙酸发生开环反应，经过反应时间t1反应，制得反应体系Ⅰ，然后反应体系Ⅰ经过第一后处理，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1，化学反应式如下：
步骤b、合成1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2：
将步骤a制得的3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1与多聚甲醛在无机酸催化下发生反应，经过反应时间t2反应后，制得反应体系Ⅱ，将反应体系Ⅱ降温，在低温下缓慢滴加酸酐，然后在室温下经过反应时间t3反应后，制得反应体系Ⅲ，然后反应体系Ⅲ经过第二后处理，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2，化学反应式如下：
步骤c、缩合反应：
将步骤b制得的1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2加入到有机溶剂中，在有机酸催化下，与N2,9-二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应，经过反应时间t4反应，制得反应体系Ⅳ，然后反应体系Ⅳ经过第三后处理，得到单氯更昔洛韦缩合物粗品；然后用精制液对单氯更昔洛韦缩合物粗品进行精制，得到成品单氯更昔洛韦缩合物，化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中环氧氯丙烷与乙酸盐的摩尔比为1:(0.02～0.05)；环氧氯丙烷与乙酸的摩尔比为1:(1.2～2)；环氧氯丙烷、乙酸和乙酸盐的开环反应温度为80～100℃，反应时间t1为2～8h。
3.根据权利要求1或2所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中乙酸盐为催化剂，乙酸盐选自乙酸钾，乙酸铬，乙酸铜中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1与多聚甲醛的摩尔比为1:(1～5)；加入多聚甲醛后的反应温度为80～100℃，反应时间t2为4～16h；
所述步骤b中反应体系Ⅱ降温到0～25℃后，缓慢滴加酸酐；步骤b中3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1与酸酐的摩尔比为1:(1.5～5)，反应时间t3为5～10h。
5.根据权利要求1或4所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中无机酸选自浓硫酸、浓磷酸、浓硝酸中的一种或多种，酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2与N2,9-二乙酰鸟嘌呤的摩尔比为(1～4):1，缩合反应温度为90～120℃，反应时间t4为4～16h；所述步骤c中N2,9-二乙酰鸟嘌呤与有机酸的摩尔比为1:(0.02～0.05)。
7.根据权利要求1或6所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中有机酸选自对甲苯磺酸、对乙酰氨基苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种；有机溶剂选自N,N`-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯中的一种或多种；精制液选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中第一后处理具体为：将所得反应体系Ⅰ降温至室温，加入乙酸乙酯和水组成的混合液，混合液中乙酸乙酯和水的体积比为1:1，然后进行分液、干燥有机相和浓缩，得到3-氯-2-羟基丙基乙酸酯M1。
9.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中第二后处理具体为：在所得反应体系Ⅲ中加入乙酸钾，抽滤，残留物加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取三次，干燥有机相，浓缩，得到1-乙酰氧基-2-(酰氧基甲氧基)-3-氯丙烷M2。
10.根据权利要求1所述的一种单氯更昔洛韦缩合物的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中第三后处理具体为，将所得反应体系Ⅳ浓缩，残留物加入石油醚降温，过夜析晶，抽滤，将所得滤饼用石油醚洗涤，干燥后，得到单氯更昔洛韦缩合物粗品；
所述精制过程具体为：将所述单氯更昔洛韦缩合物粗品和精制液混合，进行精制，得到精制体系，将所述精制体系依次进行析晶和抽滤，得到滤饼，将所述滤饼依次进行洗涤和干燥，得到成品单氯更昔洛韦缩合物。
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