JPH0211556A - カルバメート誘導体類及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬剤化合物の製造に於ける中間体としての用途
を有するカルバメート誘導体に間する。

本発明の更に別の面は、製剤化合物の製造に於けるそれ
らの用途に間するものである。

〔従来の技術と発明が解決しようとする課題〕ヨーコッ
パ特許出願０１２７１４３は、抗高血圧剤としての用途
を有するアリーロキシシクロアルカノールアミノアルキ
ルアリールケトン類の一群のものを開示している。これ
らの化合物の一つの類は、式 〔式中Ｐ　ｂはフェニル環を表わし、フェニル環は（Ｃ
，〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ，〜ＣＯ）アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロ
メトキシからなる群から選ばれる３個までの置換基て置
換されることもあり得る〕の２−アミノ−５−フェノキ
シシクロペンタノール中間体を用いて製造される。本発
明はこの中間体を製造する方法に関する。

〔用語の説明〕

本明細書で使用する ａ）　　Ｃ１〜６アルキルという用語は、直鎖、分枝鎖
、又は環状のアルキル基であって、６個までの炭素原子
を含有するものを指す、同様にＣ１〜、２アルキルとい
う用語は、１２個までの炭素原子を含有する直鎖、環状
、又は分枝鎖アルキル基を指す。

適当なアルキル基の代表例には、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、
及びシクロペンチルが含まれる。

ｂ）　ハロゲンという用語は、フッ素、臭素、塩素又は
ヨウ素原子を指す。

ｃ）Ｃ，〜６アルコキシという用語は、６個までの炭素
原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指す。同
様にＣ１〜、２アルコキシという用語は、１２１までの
炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指す
。適当なアルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキシロキシ、ヘキシロキシ、及びオクチロキシが
含まれる。

ｄ）　本明細書でヒドロキシという用語は、次の置換基
−ＯＮを指す。

ｅ）　ニトロという用語は、次の置換基−ＮＯ２を指す
。

ｆ）　　）リフルオロメチルという用語は、次の置換基
−ＣＦ３を指す。

ｇ）　トリフルオロメトキシという用語は、次の置換基
−０ＣＦ３を指す。

ｈ）　アリール又は置換アリールという用語は、ベンセ
ン又は３個までの置換基、例えば自−〇アルキル、Ｃ１
〜６アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、又はトリフルオロメトキシで置換されたベンセン
を指す。

〔課題を解決する手段〕

本発明の合成に於ける出発物質はこの技術で知られてい
る。これらは次の式で記載できる１、３−シクロペンタ
ジェン 式■ 及び式 ％式％ 式■ の置換カルバメートである。式中ＲはＣ０〜Ｃ１２アル
キル、アリール又は置換アリールを表わす。Ｒを表わし
ている置換基は、最終生成物に保持されない。従って、
との特定のアルキル又はアリールカルバメートが２ｍさ
れたかということは大事なことではない、しかし、Ｃ１
−６アルキルが現在使用されている。

これらはＮ−シクロペンテニルカルバメートである式 Ｃ式中Ｒは、（Ｃ＋〜Ｃｔ　２ンアルキル、アリール、
又は置換アリールを表わす〕の製造するために一緒に反
応される。

シクロペンタジェンと置換カルバメートとの反応は酸触
媒の存在下に実施されるべきである。代表的な適当な酸
触媒の例には、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、及
びメタンスルホン酸が含まれろ、メタンスルホン酸が現
在好ましい。酸触媒は一般に反応媒体中に使用される置
換カルバメートの各モルに対し、約０．０５モル〜約０
．３モルの量て存在する。

置換カルバメートのシクロペンタジェンに対するモル比
は広く変化し得るものであるが、一般に存在する置換カ
ルバメートの各モルに対し、約１〜約４モルのシクロペ
ンタジェンの範囲である。

反応は典型的には有４１１．１１媒中で実施される。適
当な溶媒の代表例にはアセトニトリル、トルエン、エチ
レンジクロライド及び塩化メチレンが含まれる。反応を
約りＯ℃〜約８０℃の温度範囲で実施するのも好ましく
、より好ましくは約５０〜７０℃で約０゜５時間〜約６
時間の範囲の間間行なうのが好ましい。

Ｎ−シクロペンテニル力ルバメ−１は、次の合成段階で
の使用に先立って反応帯域から回収されるのが好ましい
。これはこの技術で知られた類似の種々の技術により回
収できる。一つの適当な技術は真空蒸留である。別の適
当な技術は二相溶媒系からの抽出によりＮ−シクロペン
チニルカルバメートを単離することである。適当な二相
系にはメチルエチルケトン／水、ヘキサン／水、及びト
ルエン／エチレングリコールが含まれる。所望の生成物
は有機相中に発見できる。大規模合成に於ける現在好ま
しい精製方法は、粗カルバメートをヘキサン／塩化メチ
レン中に溶解し、次にこの混合物をメタノール／水／塩
化ナトリウム（６０：４０：２−４０：６０：２、より
好ましくは４９：４９：２）で抽出することである。

合成の次の段階は、式 〔式中Ｒは、式■て上に定義した通りである〕のＮ−（
２，３−エポキシシクロペンチル）カルバメートを形成
することである。２，３−エポキシ置喚基がシス配向を
有するのが好ましい。

所望の立体化学を有するエポキシシクロペンチルカルバ
メートは、式■のＮ−シクロペンテニルカルバメートを
適当なエポキシド化剤、例えばアルキル過酸、ペルオキ
シアリール酸、及びバナジウム（Ｖ）オキシド／ｌ−ブ
チルヒドロパーオキシトなどと反応さぜることによって
達成でざる。アルキル過酸、過酢酸が現在用いられてい
る。エポキシド化剤は、一般に使用されるＮ・シクロペ
ンテニルカルバメートの各モル当たり約１〜杓！、５モ
ルの量で存在する。

反応は典型的には有機溶媒、例えば塩化メチレン、トル
エン、ヘキサン、又はジクロロエタン中で実施される。

反応は典型的には約１０’Ｃ〜約２０℃の範囲の温度で
実施される。反応は一般に約１時間〜約１７時間の範囲
の間開進行される。

反応が完了した後、反応混合物は典型的には有機又は燵
機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化アンモニウム、又はトリエチルア
ミンで処理される。Ｎ−（２，３−エポキシシクロペン
チル）カルバメートは、この混合物の有機相中に位置す
る。粗エポキシドは、更に精製することなく次の段階で
使用できる。

シクロペンチルパーオキシド誘導体を次ζこ弓伽塩基の
存在下でフェノールと反応させ、式〔式中Ｐｈはフェニ
ル環を表わし、フェニル環は任意付加的に（Ｃ１〜ＣＯ
）アルキル、（自〜ＣＯ）アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシか
らなる群から選ばれる３個までの置換基で置換されるこ
ともあり得る〕のオキサシロンを形成する。

エポキシドとの反応で使用されるフェノールは、所望の
オキサシロンに現われるフェニル置換基に構造的に類似
するものであるべきである。また、これは所望の２−ア
ミノ−５−フェノキシシクロペンタノール中に現われる
フェニル置換基と構造的に類似すべきである。というの
は、これは最終生成物に保持されるからである。このよ
うにもしオキサシロンのフェニル環がパラ位で塩素で置
換されているならば、使用されるフェノールもフェノー
ルのヒドロキシル基に対しパラ位に於いて塩素で置換さ
れているべきである。フェノールは典型的にはＮ−（２
，３−エポキシシクロペンチル）カルバメートに対し、
反応媒体中に等モル量又は好ましくはモル過剰で存在す
る。

強塩基も反応中に存在することが必要である。

強塩基の代表例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、又は水酸化リチウムが含まれる。使用される強塩基
の量は、反応混合物からオキサシロンが分離されるか、
又は以下に述べるようにＭ製された後その場で加水分解
されるかによって変化する。オキサシロンが回収される
ならば、そのときは強塩基は一般に反応媒体中に存在す
るＮ−（２，３−エポキシシクロペンチル）カルバメー
トの各モルに対し約０．旧〜約０．２モルの量で存在す
る。精製された後、オキサシロンが加水分解されるなら
ば、そのときは一般に存在するＮ−（２，３−エポキシ
シクロペンチル）カルバメートの各モルに対し約１〜約
３モルの塩基が加えられる。

反応は、典型的には約り０℃〜約８０℃の範囲で約０．
３時間〜約１８時間の範囲の期間実施される。反応はま
た典型的には水中で実施される。

所望によりオキサゾコンは回収され、そして反応経路で
更に使用される前に精製される。これは溶媒を除去し、
粗製オキサシロンを再結晶化にかけることによって達成
できる。アセトニトリルが再結晶に適している。

この追加的な回収及び精製を実施する必要はない。オキ
サシロンはｖｉ製された後その場で加水分解できる。追
加的な量の強塩基は、一般にオキサシロンを含有してい
る反応混合物に直接加えられ、オキサシロンが完全に式
Ｉの所望の２−アミノ−５−フェノキシシクロペンタノ
ールに加水分解されることを確実にする。

この加水分解を実施するために適した強塩基には水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムが含ま
れる。完全な加水分解を確実にするためにオキサシロン
に加えられる強塩基の量は、一般に最初に存在するオキ
サシロンの各モルに対し約１モル〜約２モルの塩基の量
、そしてより好ましくは約１モル〜約１．５モルの塩基
である。オキサシロン及び強塩基は、一般に約２〜約１
８時間、約り０℃〜約８０℃の温度範囲で一緒に攪拌さ
れ完全な加水分解を確実にする。

この加水分解によってアミンに対し２−ヒドロキシ置換
基がシスであり、３−フェノキシ置換基がトランスであ
る生成物が生じる。これは２−アミノ−５−フェノキシ
シクロペンタノールの好ましい立体化字配向性であり、
従フて本発明の更に別の利点を構成している。

２−アミノ−５−フェノキシシクロペンタノールは、反
応帯域から有機溶媒での抽出によって回収できる。塩化
メチレンが現在使用されている。シクロペンタノールは
、次の二段階手順を経て精製することが出来る。第一に
、シクロペンタノールを含有している有機溶媒を酸性に
し、それによって塩酸塩として粗アミノシクロペンタノ
ールの沈殿を生じる。粗シクロペンタノールを更にエタ
ノール／水溶媒系から再結晶によって精製する。遊離塩
基は標準の技術、例えばおよそ１当量の有機又は集機塩
基を２−アミノ−５−フェノキシシクロペンタノール塩
酸塩に加えることを用いて得ることが出来る。

〔実施例〕

次の実施例は、本発明を更に説明するために存在するが
如何なることがあっても発明を限定するものとは解釈さ
れるへきでない。

実１．ｓ　Ｉｆリ　　　■ この実施例の目的はＮ−シクロペンチニルアルキルカル
バメートを製造する方法を例示することである。

７５ｇのメチルカルバメート（１モル）　、１９．６ｇ
のメタンスルホン酸（０，１モル）、及び１５０ｇのト
ルエンの溶液に７５℃で新たに蒸留したシクロペンタジ
ェン（２モル）　１３２ｇを１時間かけて加える。添加
が完了したら溶液を更に１時間加熱する。溶液を室温に
冷却する。溶ｔｒ２が冷却された後、これを１０％水酸
化ナトリウム（１００ｇ）及び水（１００ｇ）で２先序
し、生しる有機層を次に減圧で濃縮する。Ｎ−シクロペ
ンテニルメチルカルバメートが１００℃の温度及び０．
５ｍｍＪで分留によって回収される。７９．０ｇの液体
のＮ−シクロペンテニルメチルカルバメートが得られた
（収率５６％）。

実施例　■ この実施例の目的は、Ｎ−（２，３−エポキシシクロペ
ンチル）アルキルカルバメートの製造方法を例示するこ
とである。

１０〜１５℃の温度範囲に保持されたＮ−シクロペンテ
ニルメチルカルバメート（ｆｌｏｇ、０．６８モル）、
酢酸ナトリウム（１０ｇ）及び塩化メチレン＜６２９ｇ
＞の溶液に１時間かけて１５５ｇの３５％過酢酸を加え
る。

混合物を１４℃で２４時間攪拌する。反応混合物を水（
２４８ｇ）で希釈し、次に５０％水酸化ナトリウム（１
８７ｇ）及び３０％重亜硫酸ナトリウム（３２ｇ）で注
意深く中和する。有機層及び水層を分離し、有機層な更
に精製するためにとっておく、水層を二度１２０ｇの塩
化メチレンで抽出する。有機層を次に一緒にし、そして
減圧下で濃縮し、濃厚な油としてｍｕエポキシドを得る
。１１０ｇのＮ−（２，３−エポキシシクロペンチル）
メチルカルバメートが得られ、更に精製することなく合
成の次の段階で使用された。シリカゲル（固定相）及び
酢酸エチル／ヘキサン（移動相）を用いてカラムクロマ
トグラフィーにより分析的に純粋な試料が得られた。Ｎ
−（２，３−エポキシシクロペンチル）メチルカルバメ
ートが融点４４〜４５℃を有すると決定された。

実施例　■ この実施例の目的はオキサシロンを製造及び精製する方
法を例示することである。

２５ｇの粗製Ｎ−（２，３−エポキシシクロペンチル）
メチルカルバメート（０，１５２モル）　、１８．８ｇ
のフェノール（０，２モル）、及び水（１００ｇ）の溶
液に１．６ｇの水酸化ナトリウム（０，０２モル）を加
えた０反応混合物を次に７５℃の温度で１６時間保持し
た。混合物を次に室温に冷却した。所望のオキサシロン
を反応混合物から油状の層として分離した。この油を塩
化メチレン中に再溶解し、モしてＦｒｆｌＨナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下で′ＪＡ縮することによって
除去し、舞色の浦を得た。アセトニトリルからの再結晶
で１３Ｊのフェノキシオキサシロン（収率４５％）であ
って融点１１８〜１１９℃を有ずろものが得られた。

実施Ｐクリ■ この実施例の目的はＩＩ製のエポキシドからオキサシロ
ンを生成し、そしてオキサシロンを所望のシス−ヒドロ
キシ　トランス−フェノキシシクロベンチルアミンにそ
の場で転換する方法を実証することである。

粗製Ｎ−（２，３−エポキシシクロペンチル）メチルカ
ルバメート（０，６８モル）　１１０ｇを１９２ｇのフ
ェノール（２，０モル）　、１６３ｇの５０％水酸化ナ
トリウム（２モル）及び水（３１０ｇ）の溶）αに加え
た。反応混合物をおよそ７４６Ｃでおよそ２４時間加熱
し、更に８１ｇの水酸化ナトリウムを加えた。反応混合
物を次に更に１２〜１８時間の範囲の期間加熱し、室温
に冷却した。反応混合物を次に３回３００ｇの塩化メチ
レンで抽出した。生じる塩化メチレン層を一緒にし、濃
縮して２５％の溶液にした（重ｆｌ）。次に温度が２４
〜３０℃の間に保持されるような速度で溶液がわずかに
酸性になるまで溶液に塩化水素を仕込んだ。

生じる沈殿を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して
ＩＯ２，４２ｇのシス−ヒドロキシ　トランス−フェノ
キシシクロペンチルアミン塩￥ＩＩ塩（６６％収率）を
得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲはＣ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル、アリール又は
   置換アリール基を表わす〕の化合物。 ２、ＲがＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルを表わす特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ３、ＲがＣ＿１アルキルを表わす特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲはＣ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル、アリール又は
   置換アリールを表わす〕の化合物。 ５、ＲがＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである特許請求の範囲
   第４項に記載の化合物。 ６、ＲがＣ＿１アルキルである特許請求の範囲第４項に
   記載の化合物。 ７、上記２，３−エポキシ置換基がシス配位である特許
   請求の範囲第４項に記載の化合物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｐｈはフェニル環を表わし、フェニル環は任意付
   加的に３個までの置換基であって、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルコキシ、ハロゲン、
   ニトロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキ
   シからなる群から選ばれるもので置換されることもあり
   得る〕の化合物。 ９、上記Ｐｈが未置換フェニル環を表わす特許請求の範
   囲第８項に記載の化合物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のシス−ヒドロキシトランス・フェノキシシクロペンチ
   ルアミン〔式中Ｐｈはフェニル環を表わし、フェニル環
   は任意付加的に（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオ
   ロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選
   ばれる３個までの置換基で置換されていても良い〕の製
   造方法に於いて ａ）酸触媒の存在下で１，３−シクロペンタジエンと式 ＮＨ＿２ＣＯＯＲ 〔式中Ｒは、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル、アリール又
   は置換アリールを表わす〕の置換カルバメートを反応さ
   せて 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは上に定義の通り〕のＮ−シクロペンテニルカ
   ルバメートを製造し、 ｂ）段階（ａ）で製造したＮ−シクロペンテニルカルバ
   メートを適当なエポキシド化剤と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは上に定義の通りである〕のＮ−（２，３−エ
   ポキシシクロペンチル）カルバメートを製造し、ｃ）段
   階（ｂ）で製造されたＮ−（２，３−エポキシシクロペ
   ンチル）カルバメートを強塩基及び（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルコキシ、ハロゲン、
   ニトロ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキ
   シ、からなる群から選ばれる３個までの置換基で置換さ
   れていても良いフェノール系陰イオンと反応させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｐｈはフェニル環を表わし、フェニル環は、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルコキ
   シ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、及びトリ
   フルオロメトキシからなる群から選ばれる３個までの置
   換基で任意付加的に置換されていても良い〕のオキサゾ
   ロンを製造し、そして ｄ）段階（ｃ）で形成したオキサゾロンを強塩基で加水
   分解し、所望のシス−ヒドロキシトランス−フェノキシ
   シクロペンチルアミンを製造することからなる方法。 １１、ａ）上記酸触媒がメタンスルホン酸であり、ｂ）
   上記エポキシド化剤が過酢酸であり、 ｃ）上記強塩基が水酸化ナトリウムである 特許請求の範囲第１０項に記載の方法。