HU201904B - Process for producing 2-cys-hydroxy-3-trans-phenoxy-cyclopentyl-amine - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás 2-cisz-hidroxi-3-transz-fcnoxi-ciklopentil-amin és savaddíciós sói előállítására, mely gyógyhatású vegyületek gyártása során intermedierként alkalmazható.

A 0 127 143 számú európai szabadalmi leírásban szerepelnek bizonyos cikloalkanol-amino-alkil-aril- keton-származékok, melyek vérnyomáscsökkentő szerként ismertek. E vegyületek egyik csoportja úgy állítható elő, hogy intermedierként (I) általános képletű vegyületeket alkalmaznak, ahol

Ph jelentése fenilgyűrű, mely adott esetben legfeljebb 3 szubsztituenst, éspedig 1-6 szenatomszámú alkil- vagy 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoportot, halogénatomot, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoportot tartalmaz.

Az említett szabadalmi leírás szerint 2-amino-5-fcnoxi-ciklopentanol intermediert használnak a megfelelő aril-keton-származékok előállításánál. Az intermediert úgy állítják elő, hogy a szubsztituált ciklopcntént klór-benzoesavval reagáltatják, miáltal transz és cisz cpoxidok keverékét állítják elő, ezeket elkülönítik egymástól, majd a cisz epoxidot az előnyösebben alkalmazható transz változattá alakítják át. A transz epoxidot Na-aziddal reagáltatva az (Ια, 2β, 5β)-2-azido-5-ariloxi-cikloalkanolt és ennek redukciójával pedig a kívánt terméket azaz a szóban forgó intermediert állítják elő.

Vizsgálataink célja olyan eljárás kidolgozása volt, mely egyszerűbben kivitelezhető módszer, és amelynek alkalmazásával közvetlenül a kívánt orientációjú tennék állítható elő.

A találmány tárgya új eljárás olyan (I) képletű vegyület előállítására, melynél Ph jelentése fenilcsoport. Az eljárás során 1,3-ciklopentadién és egy karbamát reakciójával előállított (IV) képletű vegyületet, megfelelő epoxidálószer alkalmazásával (V) képletű vegyületté, majd ezt (VI) képletű oxazolon-származékká alakítjuk, végül a kapott vegyületet bázissal hidrolizáljuk.

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai - melyek a szakmában ismertek - a (II) képletű 1,3-ciklopcntadién és a (III) általános képletű szubsztituált karbamátszármazék, ahol R jelentése 1-12 szénatomszámú alkil-, aril- vagy szubsztituált aril-csoport. Az R szubsztituenst a végtermék már nem tartalmazza, tehát nincs jelentősége, hogy a (III) általános képletű vegyületben milyen alkil- vagy aril-csoport szerepel, de előnyösen 1-6 szénatomszámú alkil-karbamátokat alkalmazunk.

A (II) és a (III) általános kcpletű vegyület reagáltatásával egy (IV) általános kcpletű N-ciklopcntenil-karbamát-származekot állítunk elő, ahol R jelentése 1-12 szénatomszámú alkil-, aril- vagy szubsztituált aril-csoport.

Ezt a reakciót savas katalizátor - például bór-trifiuorid, alumínium-klorid vagy metánszulfonsav, előnyösen mclánszulfonsav - jelenlétében hajtjuk végre. A savas katalizátorból 1 mól (III) általános kcpletű vegyületre számítva körülbelül 0,05 és körülbelül 0,3 mól közötti mennyiséget alkalmazunk.

A (III) általános kcpletű vegyület és a ciklopentadicn mólaránya széles határok között változhat, de általában mól (III) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1 - körülbelül 4 mól ciklopcntadicnt alkalmazunk.

A reakciót általában szerves oldószerben, például acetonitrilben, toluolban, etilcn-dikloridban vagy metilén-kloridban hajtjuk végre. A rcakcióhőmcrséklet előnyösen 10 és 80 °C közötti, még előnyösebben 50 és 70 °C közöLli érték, a reakcióvdő pedig 0,5 órától 6 óráig terjedhet.

A (IV) általános kcpletű vegyületet a szintézis következő lépése előtt előnyösen kinyerjük a reakciózónából. Erre sokfele - a szakmában ismert - módszert alkalmazhatunk, például vákuumdesztillációt vagy kétfázisú oldószer-rendszerrel végzett extrahálást. E célra alkalmas kétfázisú rendszerek, például a metil-etil-keton/víz, hexán/víz és a toluol/etilcn-glikol. A kívánt termek a szerves fázisban jelenik meg. Ipari méretű gyártásban előnyösen azt a módszer alkalmazzuk, hogy a nyers karbamát-származekot hexán és mctilcn-klorid elegyében oldjuk, majd ezt a keveréket metanol, víz és nátriumklorid 60 : 40 : 2-40 : 60 : 2, előnyösebben 49 : 49 : 2 arányú clcgyével extraháljuk.

A szintézis következő lépésében az (V) általános kcpletű N-(2,3-epoxi-ciklopcntil)-karbamátot állítjuk elő, ahol R jelentése a (IV) általános képletnél megadott. A 2,3-cpoxi-szubsztituens előnyösen cisz helyzetű.

A kívánt konfigurációjú (V) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű N-ciklopcntcnil-karbamátot egy alkalmas epoxidáló szerrel, például valamely alkil-pcrsavval, aril-peroxisavval vagy vanádium(V)-oxid cs t-butil-hiperoxid keverékével reagáltatjuk. Alkil-persavként általában perecetsavat használunk. 1 mól (IV) általános képletű vegyülethez általában körülbelül 1 - körülbelül 1,5 mól epoxidáló reagenst alkalmazunk.

A reakciót általában valamely szerves oldószerben például metilén-kloridban, toluolban, hexánban vagy diklór-etánban - körülbelül 10 és körülbelül 20 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő körülbelül 1 órától körülbelül 17 óráig terjedhet

A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet általában egy szervetlen vagy szerves bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal kezeljük. Az N-(2,3-epoxi-ciklopentil)-karbamát, a szerves fázisban helyezkedik el, és a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

Az így kapott ciklopcntil-cpoxid-származckot ezután egy (VI) képletű oxazolon-származék - ahol Ph jelentése fenilgyűrű - előállítására valamely erős bázis jelenlétében fenollal reagáltatjuk.

A reakcióelegyben a fenol az N-(2,3-epoxi-ciklopentil)-karbamáttal ekvimoláris mennyiségen vagy előnyösen mólfeleslegben van jelen.

A reakciót valamely erős bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre. A bázisból alkalmazandó mennyiség attól függ, hogy az oxazolon-származékot elválasztjuk a reakcióelegyből, vagy pedig in situ (képződésének helyén) hidrolizáljuk. Az előbbi esetben 1 mól N-(2,3-epoxi-ciklopenlil)-karbamátra számítva körülbelül 0,01 - körülbelül 0,2 mól, az utóbbi esetben pedig általában körülbelül 1 - körülbelül 3 mól erős bázist alkalmazunk.

A reakciót általában vizes közegben, körülbelül 50 és körülbelül 80 ’C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,3tól körülbelül 18 óráig terjedő idő alatt hajtjuk végre.

Kívánt esetben az oxazolon-származékot további felhasználás előtt kinyerhetjük a reakcióelegyből és tisztíthatjuk például oly módon, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a nyers oxazolon-származékot acetonitrilből átkristályosítjuk.

HU 201 904 Β

Ezt a műveletet azonban el is hagyhatjuk, és az oxazolon-származékot in situ hidrolizálhatjuk. Ez esetben az oxazolon-származékot tartalmazó reakcióelegyhez közvetlenül hozzáadunk egy újabb adag erős bázist, így az oxazolon teljes mértékű hidrolizálásával megkapjuk acisz-hidroxi-transz-fenoxi-ciklopentil-amint.

A hidrolízishez alkalmazható erős bázisok például a nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid. A teljes mértékű hidrolízishez szükséges mennyiség az eredetileg jelenlévő oxazolon-származék 1 móljára számítva általában körülbelül 1 - körülbelül 2 mól, előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 1,5 mól. Az oxazolon-származékot az erős bázissal körülbelül 2 - körülbelül 18 órán át körülbelül 70 és 80 ’C közötti hőmérsékleten keverjük.

A hidrolízis során olyan termék képződik, melyben az amino-csoporthoz képest a 2-hidroxi-csoport cisz-, a 3-fenoxi-csoport pedig transz-helyzetben van.

A 2-cisz-hidroxi-3-transz-fenoxi-ciklopentil-amint valamely szerves oldószerrel, általában metilén-kloriddal nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Ezután két lépésben tisztítjuk oly módon, hogy a ciklopentanol-származékot tartalmazó szerves oldószerből savval kicsapjuk a nyers amino-ciklopentanol hidroklorid-sóját, majd ezt a sót etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A szabad bázist a szakmában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a 2-cisz-hidroxi-3-transz-fenoxi-ciklopentil-amin-hidrokloridhoz valamely szerves vagy szervetlen bázisból 1 ekvivalensnyi mennyiséget adunk.

Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.

1. példa

Eljárás N-ciklopentenil-alkil-karbamát előállítására 75 g (1 mól) metil-karbamátot és 19,6 g (0,1 mól) metánszulfonsavat 150 g toluolban oldunk, és 75 ‘C-on 1 óra alatt hozzáadunk 132 g (2 mól) frissen desztillált ciklopentadiént. Az adagolás befejezése után az oldatot további 1 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 g 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100 g vízzel mossuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a terméket 100 ’C-on és 6,7 Pa (0,5 Hgmm) nyomáson végzett frakciónak desztillációval nyerjük ki. így 79,0 g folyékony N-ciklopentienil-metil-karbamátot kapunk (kihozatal 56%).

2. példa

Eljárás N-(2^-epoxi-ciklopeniil)-allíil-karbamái előállítására

110 g (0,68 mól) N-ciklopcntcnil-metil-karbamátot és 10 g nátrium-acetátot 696 g metilén-kloridban oldunk, és 10—15 ’C-os hőmérsékleten 1 óra alatt hozzáadunk 155 g 35%-os pcrcetsavat. A reakcióelegyet 24 órán át 14 ’C-on keverjük, majd 248 g vízzel hígítjuk, azután 187 g 50%-os nátrium-hidioxid-oldat és 32 g 30%-os nátrium-biszulfit-oldat óvatosan történő hozzáadásával semlegesítjük. A szerves réteget a vizes rétegtől elválasztjuk, és további tisztításra félretesszük. A vizes réteget 2 x 120 g metilén-kloriddal extraháljuk. Ezután a szerves fázisokat összeöntjük, cs csökkentett nyomáson bcpároljuk, így 110 g sűrű olaj alakjában megkapjuk a nyers N-(2,3 epoxi-ciklopcniil)-metil-karbamátot. Ezt a szintézis következő lépésében további tisztítás nélkül használjuk fel. Analitikai tisztaságú mintát állíthatunk elő oszlopkromatográfiával úgy, hogy stacioner fázisként szilikagélt, mobil fázisként pedig etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk. A termék olvadáspontja 44-45 C.

3. példa

Eljárás az oxazolon-származék előállítására és tisztítására g (0,152 mól) nyersN-(2,3-epoxi-ciklopentil)-metil-karbamátot és 18,8 g (0,2 mól) fenolt 100 g vízben oldunk, és 1,6 g (0,02 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 75 ’C-os hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre lehűljön. A kapott oxazolon-szánnazékot olajos réteg alakjában elválasztjuk a reakcióelegyből, majd metilén-kloridban oldjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolít va színtelen olajat kapunk. Ezt acetonitrilből kikristályosítjuk, így 45%-os kihozatallal 13 g fenoxi-oxazolont kapunk. O.p.: 118-119 ’C.

4. példa

Eljárás az oxazolon-származéknak nyers epoxid-származékból történő előállítására és közvetlen átalakítására cisz-hidroxi-transz-fenoxi-ciklopentil-aminná

192 g (2,0 mól) fenolt 163 g (2 mól) 50%-os nátrium-hidroxid-oldatban és 310 g vízben oldunk, és hozzáadunk 110 g (0,68 mól) nyers N-(2,3-epoxi-ciklopentil)-metil-karbamátot A reakcióelegyet körülbelül 24 órán át körülbelül 74 ’C-on melegítjük, majd további 81 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet további 12-18 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 3 x 300 g metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos rétegeket összeöntjük, és az oldatot 25 tömeg%-osra bepároljuk, majd sósavval enyhén megsavanyítjuk. A sósavat olyan sebességgel adjuk hozzá, hogy az oldat hőmérséklete 24 és 30 ’C közölt maradjon. A kivált csapadékot leszűrjük, metilén-kloriddal mossuk, majd megszárítjuk, így 103,42 g cisz-hidroxi-transz-fenoxi-ciklopentil-amin-hidrokloridot kapunk (kihozatal 66%).

Claims (3)

1. Eljárás 2-cisz-hidroxi-3-transz-fenoxi-ciklopentil-amin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy

i) egy (IV) általános képletű vegyület - ahol R jelentése 1—12 szénatomszámú alkil-, aril- vagy szubsztituált aril-csoport - előállítására 1,3-ciklopentadiént savas katalizátor jelenlétében egy (III) általános képletű szubsztituált karbamáttal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk;

n) egy (V) általános képletű N-(2,3-epoxi-ciklopentil)-karbamát - ahol R jelentése a fenti - előállítására a kapott (IV) általános kepletű vegyületet ahol R jelentése a fenti - valamely alkalmas epoxidáló szerrel, előnyösen egy alkil-persavval reagáltatjuk;

iii) a (VI) kcpletű oxazolon-származék - ahol Ph jelentése fenilcsoport - előállítására az ii) lépésben

HU 201 904 Β előállított vegyületet valamely erős bázissal és fenollal reagáltatjuk, majd iv) a kapott vegyületet erős bázissal reagáltatva hidrolizáljuk, és kívánt esetben a szabad vegyületet savaddíciós sóvá vagy a sőt szabad vegyülctté alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként metánszulfonsavat, epoxidáló szerként perecctsavat és

5 erős bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk.