CN1065246C - 棒酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

制备棒酸盐的一种方法，其中溶解于全部或部分水不溶性有机溶剂中的棒酸溶液在高湍流和/或高剪切应力区与盐前体化合物接触，以便于在水相中形成棒酸盐的溶液，然后有机溶剂和水相在分离步骤中物理分离，之后经进一步处理，所说的棒酸盐固体从溶液中分离出来。

Description

棒酸盐的制备方法

本发明涉及制备棒酸盐的新方法。

棒酸((Z)-(2R，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-恶-1-氮杂双环[3．2．0]庚烷-2-羧酸)是一种β-乳胺酶抑制剂，它在商业上用作药物制剂的一个组份，通常的形式是其盐。棒酸在商业上是通过培养微生物Streptomyces clavu ligerus制备的，例如GB1508977中所述。

可以用多种方法将棒酸或其盐从培养基中萃取出来，但通常首先用诸如过滤或离心的方法将S．clavuligerus细胞从培养基中除去，然后开始萃取步骤。

可以用多种方法将棒酸或其盐从澄清的培养基中萃取出来。对调节至酸性pH值的澄清冷培养基进行溶剂萃取，和利用中性pH时棒酸的阴离子性，如使用阴离子交换树脂的方法，这些已经被发现特别有用。另一个特别有用的方法是生成棒酸酯，净化该酯，并从中再生酸或其盐。

获得棒酸或其盐的萃取方法在概念上可以分为主分离方法和其后的进一步净化法。

适用的主分离方法包括游离棒酸的溶剂萃取。在溶剂萃取方法中，棒酸从澄清冷培养基中萃取至有机溶剂中，该培养基可以是被调节至酸性pH值的全培养液。

在游离棒酸的溶剂萃取方法中，澄清的培养基冷却，在与基本上与水不混溶的有机溶剂混合的同时，加入酸，使pH值降至pH1-2的范围内。用于降低pH值的适用的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或类似的无机酸。适用的有机溶剂包括正丁醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和甲基异丁酮，以及其它类似溶剂。甲基异丁酮是一种特别适用于萃取酸化培养滤液的溶剂。相分离后，发现棒酸存在于有机相的溶液中。

棒酸的诸如碱金属或碱土金属盐在水中的溶解性大于在有机溶剂中的溶解性，利用这一点，可以将棒酸从有机相中返萃取至新的水相中。因此，棒酸可以从有机溶剂中被返萃取至碱金属或碱土金属碱的水溶液或悬浮液中，如碳酸氢钠、磷酸氢钾缓冲剂或碳酸钙，或水中，而同时维持pH值在大约中性，例如pH7。相分离后，含水萃取液可以减压浓缩。也可以采用冷冻干燥法制备棒酸盐的固体粗制剂。这种固体制剂在-20℃下以干固体态贮存时是稳定的、类似方法叙述在GB1563103。该方法可以按已知方法修改，例如对有机溶剂相采取进一步净化步骤，将高分子量杂质从不纯净的棒酸中除去。

棒酸的第二步净化方法叙述在诸如EP0026044中，其中不纯净棒酸在有机溶剂中的溶液与叔丁胺接触，生成棒酸的叔丁胺盐，然后分离，以此将棒酸与残留在有机溶剂中的杂质分离，然后盐转化为棒酸，或棒酸的诸如碱金属盐或酯衍生物。其它已知的棒酸第二步净化方法包括使用其它有机胺，如二乙胺、三(低级烷)胺、二甲基苯胺和N，N’-二异丙基-1，2-乙二胺，与棒酸反应生成其盐和／或其它衍生物。这类净化方法有其本身固有的缺点，即它们会引入痕量胺，或将残余痕量的棒酸盐与胺留在最终产物中。

因为棒酸钾对水特别敏感，所以这类返萃取方法用于棒酸钾制备时有一个问题。在常规返萃取方法中，当棒酸钾的溶液浓度在常规的相当温和的混合和分离条件下逐渐增加时，棒酸钾会与水接触较长时间，典型地为一小时或以上，而这样会导致严重的水解降解。

发明者已经发现了制备棒酸盐的改进方法，此方法降低了降解程度。

本发明包括制备棒酸盐的一种方法，其中使溶解于全部或部分水溶性有机溶剂中的溶液中的棒酸或其不稳定衍生物在接触区内与含有成盐阳离子与相反阴离子在溶液或悬浮液中的盐前体化合物接触，该区域为高湍流和／或高剪切应力区，相反阴离子在水的存在下能够与棒酸根阴离子交换，以便于在水相中形成棒酸盐的溶液，然后有机溶剂相和水相在分离步骤中物理分离，之后经进一步处理，所说的棒酸盐固体从溶液中分离出来。

可用此方法制备的合适棒酸盐包括碱金属和碱土金属盐。特别优选的盐是棒酸钾，它作为一种β-乳胺酶抑制剂广泛应用于医药制剂中。

合适的有机溶剂包括上述溶剂，如正丁醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯，以及通式为R¹COR²的酮，其中R¹和R²分别是C_1-10烷基，特别是甲基异丁基酮。棒酸溶液可以含有杂质，例如高分子量杂质，它们可能存在于由上述主分离方法制得的溶液中，但是优选地，溶液经过除去至少部分杂质的预净化处理。合适的预净化方法包括过滤和用吸附剂炭处理。溶液中还可以含有少量溶解的或悬浮的水，但优选地，如果溶液是由主分离方法得到的，它可以经过脱水处理，例如离心分离，以除去悬浮水滴。

对于棒酸或其不稳定衍生物，其合适的溶液浓度为约500至20，000μg／ml(0．0025M至0．1M)，例如约1，000-5，000μg／ml(即0．005M至0．025M)，典型地为约3，000±1，000μg／ml(即0．015M±0．005M)，上述数值为棒酸的含量。合适的棒酸的不稳定衍生物包括易于裂解的酯，如甲硅烷基酯。下文使用的术语“棒酸”指游离棒酸及其不稳定衍生物。

合适的成盐阳离子是碱金属和碱土金属阳离子，特别是钾。合适的相反阴离子包括碱性阴离子，如碳酸氢根、碳酸根或磷酸氢根离子，特别是弱有机羧酸根阴离子，如式R-CO₂H酸根，其中R是C_1-20烷基，如C_1-8烷基。合适的羧酸包括乙酸、丙酸和乙基己酸，如2-乙基己酸。

包含这些离子的合适的盐前体化合物是碳酸氢钠或钾。磷酸氢钾或碳酸钙，特别是在制备棒酸钾时所用的2-乙基己酸钾，其它合适盐前体化合物包括离子交换树脂，它可以是固体或液体，而且结合了一种能与棒酸反应生成盐的成盐阳离子，如钾离子。

棒酸或衍生物可以在溶液中与盐前体化合物接触，方法是将前体化合物溶解或悬浮于溶剂中，并将两种溶液或将溶液与悬浮液混合。棒酸和前体所用的有机溶剂可以相同。在2-乙基己酸钾作为盐前体化合物的情况下，诸如甲基异丁基酮的有机溶剂中的这种溶液，适用的2-乙基己酸钾浓度可以是0．5至5．0M，如1．0至3．0M，适用的为2．0±0．5M。

可以用下述多种方法在接触区内提供水，一种或多种方法可以轮流使用或一起使用。例如，盐前体化合物本身可以溶解于或悬浮于水中或含有溶解的有机溶剂的水中，并照此与棒酸溶液接触。例如，如上所述，棒酸溶液中可以含有溶解的或悬浮的水。例如盐前体化合物可以溶解于或悬浮于有机溶剂中，如与棒酸所用溶剂相同的溶剂中，并且这些溶剂自身可以包括溶解的或悬浮的水。如甲基异丁基酮可用作棒酸及前体的有机溶剂，而且可以包括0．1至7．5％v∶v的溶解水，典型地为1至3％，如2．0±0．5％。例如，在接触区接触时，水分可以通过下法提供：将水或诸如含有溶解有机溶剂的水的含水介质加入棒酸溶液和盐前体在有机溶剂中的溶液或悬浮液中。

当如上所述的溶解水存在于本发明方法使用的有机溶剂中时，它可以由于积累溶解的棒酸盐的“盐析”效应，尔后作为水相分离出来。

工作条件，如该方法的反应物的浓度、所用溶液的相对比例、流率、接触次数等等的选择，应另外使得尽可能多的棒酸以其盐溶液的形式从其有机溶剂溶液中萃取至含水相中，并且使得棒酸盐在水相中形成浓缩液。在使用棒酸钾的情况下，在一个优选实施方案中，选择工作条件，使得棒酸钾在水相中的浓度为约10至40wt％(约0．4至1．7M)，如20至30wt％(约0．8至1．2M)。发现这一浓度的棒酸钾浓缩液能够加快进一步处理的步骤，并得到最佳的产率和更高的纯度。

在该方法中，采用密度法、光学法等等监测诸如棒酸钾的棒酸盐在分离的水相中的浓度，这是确定和控制其它工作条件的适用的方法。

棒酸及其盐前体化合物的引入应该使得盐前体化合物与棒酸相比，有一定的初始化学计量的过量。例如前体可以按1∶1．1至1∶2摩尔比例的棒酸：前体化合物被引入，典型地为1∶1．1至1∶1．5，以保证理论上有足够的盐前体化合物与接触区的所有棒酸结合。

存在于棒酸和盐前体化合物接触区域的水的量应当约为实际上达到盐的预定水相浓度所必需的最小量，例如上述以棒酸钾为例的量。

在接触区内，需要尽可能快速和有效地达到各组份间的接触，即棒酸溶液、盐前体化合物溶液和存在于有机溶剂中的水或作为分离相引入接触区的水之间的接触。在接触区内，作为分离相存在的任何水和／或含水相以与有机相有大接触面积的形式存在，并且例如水相可以是分散的乳液相，即分裂为诸如小液滴形式，以造成两相间大的接触面积，这一点是需要的。

组份间的有效接触可以用已知的混合装置实现，这种装置在接触区内提供高度的流体湍流和剪切应力条件，导入混合器的液体在该区域内混合，而且这种装置还能将分离水或含水相分裂成小液滴。这类混合器在本领域中是已知的。而且选择适用的混合装置达到此目的对本领域中技术人员来讲是显而易见的。上述组份中的每一种可以分别引入接触区，或者可供选择地，可以在接触区的上游进行预混或共混，然后一起进入接触区。

合适的混合装置包括已知的在线混合器，如其中一种或多种湍流制造元件位于管线之中的一类混合器，在管线内使组份流动。另一合适类型的混合器是均化器，例如两液相被加压通过偏压阀的一类均化器。适用的混合装置还可以包括由涡轮机、螺旋浆等等造成高度湍流和／或高剪切应力的空腔。

另外一类优选的混合器是一个工作室，其中被引入的流体经历高度的旋转涡流运动，例如一般公开于EP-0153843-A(UK Atomic EnergyAuthority，其内容在此引入作为参考)的一类旋涡工作室，该旋涡工作室有一个基本上为圆环形的横截面，例如一般为圆筒形，并且有至少一个切向入口和一个轴向出口。在这类混合器中，组份经切向入口进料，经过涡流运动后彻底混合。如果组份在进入旋涡工作室之前已被混合，就可以从一个切向入口进入旋涡工作室，或者每个组份从各自的切向入口进入，在旋涡工作室内部混合。

上述混合步骤导致水相细液滴的乳液生成，该水相包括分散于大量有机溶剂相中的棒酸盐的水溶液。水相和溶剂相随后在分离步骤中物理分离。分离可以采用已知分离装置进行，特别是离心分离器。适用的离心分离器是盘式离心器。这种盘式离心器一般包括一个内截面通常为圆环形的工作室，其中有一个中央盘组，盘组的外边缘和工作室壁之间是一个空隙容积。鉴于如上所述本发明方法所用有机相与含水相的高比例，空隙容积较小是有利的。这一离心机的结构和操作对本领域技术人员来讲是熟知的。

乳液可以从混合装置直接进入分离装置，优选的转移时间尽可能短，以使诸如棒酸钾的盐的水解降解降至最低。可供选择地，可能使用EP-0153843-A所述的一类混合器，它包括一个上述旋涡工作室，而且有一个组合的分离器阶段，该阶段包括一个柱，该柱是出口的伸展段，并且该柱在其远离旋涡工作室的一端或靠近该端处有隔开的开口，从入口导入工作室的不同密度的流体在整个工作室中旋转，工作室中的旋涡流在穿过柱时导致流体的离心分离，分离的流体穿过隔开的开口从柱中排出。

使用上文叙述的组份、混合和分离装置时，组份可以进入混合装置，在混合装置中形成的有机和水相乳液可以进入分离装置，水相作为分离相从分离装置中排出。进入混合装置的组份的相对比例随条件不同而变化，主要是随棒酸溶液的浓度和所用溶剂不同而变化。如上面提到的，在确定这些比例时，优选监测棒酸盐在由分离装置中排出的水相中的浓度，并调节盐前体化合物的输入，而且如果需要的话，调节任何根据实验确定的所加水的输入量，以达到并维持所需的浓度。

典型地，在使用上述棒酸和2-乙基己酸钾的浓度时，接触区内水∶有机溶剂的体积比可以在1∶50至1∶300，如1∶150至1∶250，适当的约1∶180±20的范围内。适当地，水的这一比率可以通过将另外的水以适当流率引入接触区实现，或任选采用适当的常规脱水技术除去过量的水实现。

例如，使用上述典型的棒酸在甲基异丁基酮中的浓度和2-乙基己酸在甲基异丁基酮／水中的浓度得到上述典型的棒酸钾在水相中的浓度，棒酸溶液∶2-乙基己酸溶液∶引入混合装置的水的相对体积比可以是约180±25∶2±0．2∶1±0．2。使用的绝对体积自然取决于所使用的混合和分离装置的尺寸大小以及棒酸溶液的存在量，例如由主分离方法中得到的棒酸溶液的量。

接触区内的高湍流和／或高剪切应力条件使得本发明方法能够极其快速地完成，因此当用本发明方法制备棒酸钾时，水相与有机相接触所需的时间。和因此棒酸钾在水溶液中所需的时间非常短，有机相和水相接触的总时间可以少于1小时。优选地，有机相和水相接触时间基本上少于这一时间，适当的时间是15分钟或以下，较优选的时间是10分钟或以下，更优选的时间是5分钟或以下，理想的情况是，在保证棒酸根离子以其盐的形式由有机相到水相的转移达到合适程度的同时，用尽可能短的时间。适当地，本方法的组份在接触区和分离阶段接触的时间可以是0．5至3分钟，例如，有机相在接触区的停留时间可以是0．5至2．0分钟，例如1分钟±15秒，在分离阶段的停留时间可以适当地为1．5至3．0分钟，例如2分钟±15秒。本方法中组份在接触区和分离阶段的时间可以由该方法的规模大小决定，但是本公开的通用原则和具体的方法细节为本领域技术人员提供了建立适用于工业规模方法的指导。

本发明方法进行的过程中，发生了棒酸根离子从有机溶液相至水相的转移。一些棒酸盐的形成将会发生在相际接触和分离阶段的分离过程中。如上文所解释的，优选地，这一转移尽可能快地发生。适当地，大于75％，优选大于80％，例如90％或更多的棒酸根离子在本方法的接触和分离阶段有机相与水相接触的过程中从有机相中转移出来。该部分棒酸根离子萃取至水相是本方法的一个可测量的性质，并且可以用于控制诸如组份输入的控制参数。

从本方法的分离步骤排出料是诸如棒酸钾的棒酸盐浓缩水溶液，它还可以含有溶解的有机溶剂、未使用的盐前体化合物及其它杂质等等，还有一个分离的有机溶剂相排出物，其中含有残余的溶解棒酸。这一稀薄的棒酸的有机溶剂溶液可以经过本发明的一个两步或多步法作第二次处理，任选在上述本发明方法的混合和分离阶段之后，萃取作为盐的另一部分棒酸。适当地，按这种方法，有机溶剂中总初始棒酸的90％或更多可以作为棒酸盐萃取至水相，如93％或以上，典型地为96-98％。全部棒酸的萃取是水相的一个可测量的性质，也可以用作如上所述的控制参数。

在该两阶段法的一个实施方案中，第二阶段的分离步骤中水相排出物，包括棒酸盐的水溶液和未反应的残余盐前体化合物，例如分别是棒酸钾和2-乙基己酸钾，可以作为含水介质源重新加入本方法第一阶段的接触区。

这种情况下，盐前体化合物和任何外加的水可以引入第二阶段的接触区，而且可以不必使初始直接输入的盐前体化合物和／或水进入本方法第一阶段的接触区内。在本实施方案的方法中，应当加入足够的盐前体化合物，使之与在接触区和分离阶段中存在的棒酸相比有化学计量的过量。在本实施方案的两阶段法中，棒酸盐的水相溶液的排出物从本方法第一阶段的分离步骤中可以收集到。

从本发明分离阶段作为排出物获得的棒酸盐的浓缩水溶液，不论采用单级还是多级法，都经过进一步的处理阶段，将棒酸盐作为固体，优选作为盐产品的晶体，如棒酸钾的晶体，分离出来，虽然水溶液可以经过已知的诸如冷冻干燥的方法处理以分离固体，优选将水溶液与有机溶剂混合，任选地，盐以晶体形式从溶液中冷冻沉淀出来。对棒酸钾来讲，异丙醇是用于沉淀晶体的合适的有机溶剂。

无论采取何种进一步的处理步骤，都需要尽可能迅速地将棒酸盐水溶液作进一步处理，以便将盐，尤其是棒酸钾的水解降解减至最小程度。因此，适当的是，从初始棒酸或其不稳定衍生物之间接触到晶体状盐产物沉淀的整个过程在少于1小时的时间内发生。水溶液例如可以直接从分离阶段，如离心分离机的出料开始运行，并且可以与有机溶剂混合，导致晶体的沉淀。例如，浓缩棒酸钾的水溶液出料可以进入过量有机溶剂中，如冷冻异丙醇中。

任选地，水溶液可以进一步净化，如用颗粒炭处理后过滤，该净化步骤可以在水溶液与晶体沉淀步骤中的有机溶剂混合前或混合后进行。形成的晶体可以用常规方法分离，如过滤后干燥法。

本发明方法可以连续、半连续或间歇操作。

本发明方法提供棒酸盐，如棒酸钾，其中不含由已知净化方法引入的痕量杂质，如用上述净化方法引入的胺。尽管不含此类杂质的棒酸盐在实验室规模上是已知的，但这种盐特别是棒酸钾用于药物制剂制备的大批量生产中还是新颖的。

因此，本发明的另一形态提供一种用于治疗细菌感染的药物制剂，其中包括一种棒酸盐，如上所述，特别是棒酸钾，制剂中基本上不含诸如叔丁胺、二乙胺、三(低级烷)胺、甲基苯胺或N，N’-二异丙基-1，2-乙二胺的有机胺(作为游离胺或其衍生物或盐)。

适当地，制剂中含有少于其中棒酸盐重量的0．05％的有机胺，例如少于0．005％，优选少于0．0005％，理想地少于0．00005％。

制剂中还可以含有一种或多种抗生素化合物，合适地是诸如青霉素和头孢菌素的β-乳胺抗生素。适用的抗生素包括在已知抗生素制剂中与棒酸结合的那些抗生素，如羟氨苄青霉素(例如其三水合物的形式)和α-羧基噻吩青霉素。用此类结合的制剂中棒酸盐∶抗生素的比例在已知范围内，例如母体棒酸与抗生素的重量比为12∶1至1∶1。

制剂中还可以含有其它已知的添加剂和赋形剂，如填料、粘合剂、崩解剂、泡腾偶联剂、着色剂、调味剂、干燥剂等等，如在GB2005538中列出的与含有棒酸钾的制剂合用的那些辅剂。制剂中还可以含有与棒酸钾同时存在的诸如纤维素衍生物的材料，如微晶纤维素Avicel(商品名)或Syloid(商品名)、二氧化硅或蔗糖。制剂中还可以包括诸如重量比为例如1∶1的棒酸钾与纤维素衍生物、二氧化硅或蔗糖的共混物。

本发明还提供了在治疗细菌感染的药物制剂的制造中使用一种如上所述基本上不含有机胺的棒酸盐的方法。

现参照附图对本发明举例叙述，其中：

图1表示一种以有三个切向入口和一个轴向出口的旋涡工作室为形式的混合装置。

图2表示本发明单阶段法的总图解流程图。

图3表示本发明二阶段法的总图解流程图。

图4表示棒酸主分离方法的图解流程图。

参见图1，大体表示出(11)的旋涡工作室，包括基本上为圆筒形的工作室(12)，它分别有第一、第二和第三个切向入口(13)、(14)、(15)，以及一个轴向出口(16)，图1A表示出其部分立面剖视图，图1B表示出由图1A的平面A-A所作的平面剖视图。操作中，第一、二和三种液体(未表示出)按图中所示箭头方向以一定的速度被分别引入第一、二和三个切向入口(13)、(14)、(15)，工作室(12)内形成旋涡、第一、二和三种液体在其中混合。混合后的第一、二和三股液体的物流按图中所示箭头方向经轴向出口(16)离开工作室(12)，出口(16)是由工作室(12)室壁的管形延伸段(17)形成的。

参见图2，一股浓度为约3000μg／ml的棒酸在甲基异丁基酮中的溶液物流经由第一切向入口(22)被引入图1中所示类型的旋涡工作室(21)中。由第二切向入口(23)被引入的是一股在甲基异丁基酮+2％v∶v的水中浓度约2M的2-乙基己酸溶液物流。由第三个切向入口(24)被引入的是一股水流。

旋涡工作室(21)的内径为约10cm，高约2．5cm。经(22)、(23)和(24)的物流流率分别为约每分钟3．5L、34mL和18mL，经(23)加入的2-乙基己酸钾溶液的体积使流入的2-乙基己酸钾对棒酸有1．3∶1摩尔的过量。

在旋涡工作室(21)内部的涡流条件下，经入口(22)、(23)和(24)引入的各组份彻底混合，水分散为细小液滴的乳液。混合物在旋涡工作室(21)中的停留时间为约1分钟。这段时间结束时，乳液由混合器(21)轴向出口(16)引出，经管线(25)被转移至离心分离器(26)中。

离心分离器(26)是市售盘式离心器中内部插入基本上为圆环形的插入件(未表示出)加以改进而得到的，这样就将盘组与外壳内壁之间的空隙容积减至最小。离心分离器(26)将有机溶剂相与水相分离，前者由出口(27)排出，后者由出口(28)排出。在离心器(26)中的停留时间为约2分钟。

在由(27)排出的溶液中，棒酸钾的浓度得到监测，如通过密度监测，并用于控制经入口(24)输入的水的流率，如果浓度降低，则流率下降，反之亦然。在由(27)排出的溶液中，棒酸钾的最佳浓度要求为约20-25wt％。由(28)排出的浓缩水溶液被转移至含有4体积过量的异丙醇(由入口30加入)的罐(29)中，直至在罐(29)中收集到相当于25g的棒酸。加入颗粒吸附炭(液体的约10-20wt％)，罐(29)中的混合物搅拌5分钟。然后经入口(30)将另外体积的异丙醇加入罐(29)中，混合物再搅拌20分钟。在过滤器(31)中用硅藻土过滤法将颗粒炭过滤掉，用最小量7∶1的异丙醇∶水混合物洗涤滤床。

滤液进入罐(33)2．5L异丙醇中(由入口32加入)，以结晶棒酸钾。罐(33)中的晶体淤浆和母液搅拌并冷却至3-5℃1小时以上。在过滤器(34)中过滤分离出晶体后，收集并真空干燥(35)晶体。以由(22)进入的甲基异丁基酮溶液中的初始棒酸为基准计算，该方法的产率为约90％。

将会理解到，两个或多个混合器(21)与离心分离器(26)的组合可以并联布置，以增加本发明方法的处理量。

在图2所示改进的方法中，提供了一种两阶段法，由出口(28)输出的有机溶剂相可以经另外的混合器(21)的轴向出口(16)加入另外的混合器(21)和离心分离器(26)的组合(36)中，另外的2-乙基己酸钾溶液和水可以分别由另一混合器(21)的切向入口(23)、(24)引入。这就使得含有浓缩棒酸钾溶液的另一部分水相得以分离，这部分棒酸钾可以经(37)与由方法的第一阶段中罐(29)得到的棒酸钾合并并经过上述步骤进一步处理。用两阶段法操作本方法，产率可以提高至约96-98％。

在图3所示上述进一步修改的两阶段方法中，进入图1所示类型但有两个切向入口(42)、(43)的旋涡混合器(41)的，是由切向入口(42)以约每分钟3．5L的流率进入的、浓度约3000μg／ml的棒酸在甲基·异丁基酮中的溶液。经切向入口(43)引入的是下述由本方法的后续步骤得到的一股水流。旋涡混合器(41)的尺寸与旋涡混合器(21)类似。

混合物在混合器(41)中的停留时间为约1分钟，这段时间结束时，产生的乳液由混合器(41)的轴向出口(16)排出，并经由管线(44)转移至结构类似于分离器(26)的离心分离器(45)中。混合物在离心分离器(45)中的停留时间为约2分钟。由离心器(45)排出的、含有棒酸钾浓缩水溶液的水相经管线(46)转移至对应于图2罐(29)的罐(47)中，它可以在其中与由管线(48)引入的异丙醇混合，并经与图2所示(30-35)完全相同的进一步处置和分离步骤处理。

由离心器(45)输出的有机相，其中含有稀薄的棒酸甲基异丁基酮溶液，经管线和轴向切入口(49)转移至类似于混合器(41)的第二混合器(50)中，经切向入口(51，52)分别引入的物流是2-乙基己酸钾在甲基·异丁基酮中的溶液(约2M，流率约每分钟34mL)和水(流率约每分钟18mL)。混合物在混合器(50)中的停留时间为约1分钟。

由混合器(50)的轴向出口(16)排出的乳液经管线(53)进入类似于分离器(45)的离心分离器(54)中，在分离器(54)中的停留时间为约1分钟，有机溶剂相经管线(55)从分离器(54)排出。水相作为棒酸钾的水溶液和残余2-乙基己酸钾的水溶液由分离器(50)排出，并经管线(56)重新作为上述水相进料进入混合器(41)的切向入口(43)中。

如上述方法，棒酸钾在由(46)排出的溶液中的浓度被监测，并且被用于控制经入口(52)输入的水。棒酸钾在水溶液中的最佳浓度为约20-25wt％。

图3方法的总产率为约96-98％，该数值是以存在于进入(42)的溶液中的初始棒酸为基准计算的。

参见图4，图解表示了一种方法，用此方法，由S．Clavuligerus培养物得到的粗发酵培养液可以用于制备棒酸的有机溶剂溶液，该溶剂的质量应适用于本发明的方法。

粗培养液经(61)进入罐(62)，在其中用乙酸将其酸化，并与絮凝剂混合。然后混合物在旋转真空过滤器(63)中过滤，在离心器(64)中离心分离，以除去残余的固体渣滓。棒酸然后在离子交换树脂柱(65)中被吸附，并作为更为浓缩的如1500-50000μg／ml，如5000-50000μg／ml的水溶液被洗脱。适用的离子交换树脂和洗脱条件如GB 1563103所述。然后在萃取器(66)中将水溶液萃取至诸如甲基异丁基酮的有机溶剂中。棒酸的该有机溶液可以经离心器(67)脱水，并穿过吸附炭床层(68)，然后以适用于图2和图3所示(22)或(42)进料的形式由(69)排出。

Claims (27)

1．一种制备棒酸盐的方法，其中溶解于全部或部分水不溶性有机溶剂中的棒酸或其不稳定衍生物溶液在高湍流和／或高剪切应力区与含有成盐阳离子与相反阴离子在溶液或悬浮液中的盐前体化合物接触，

该相反阴离子在水的存在下能够与棒酸根阴离子交换，以便于在水相中形成棒酸盐的溶液，然后有机溶剂和水相在分离步骤中物理分离，之后以进一步处理，所说的棒酸盐固体从溶液中分离出来。

2．根据权利要求1的方法，其特征在于盐是棒酸钾。

3．根据权利要求1或2的方法，其特征在于有机溶剂选自正丁醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和通式为R¹COR²的酮，其中R¹和R²分别是C_1-10烷基。

4．根据权利要求3的方法，其特征在于有机溶剂是甲基·异丁基酮。

5．根据权利要求1或2的方法，其特征在于棒酸溶液中棒酸的浓度为约500至20，000μg／ml(0．0025M至0．1M)。

6．根据权利要求1或2的方法，其特征在于盐前体化合物的相反阴离子选自碳酸氢根、碳酸根或磷酸氢根，以及式R-CO₂H的弱有机羧酸根阴离子，其中R是C_1-20烷基。

7．根据权利要求6的方法，其特征在于盐前体化合物选自碳酸氢钠或钾、磷酸氢钾或碳酸钙，以及2-乙基己酸钾。

8．根据权利要求1或2的方法，其特征在于盐前体化合物与棒酸溶液接触，方法是将前体化合物溶解或悬浮于溶剂中，并混合两种溶液或溶液和悬浮液。

9．根据权利要求8的方法，其特征在于2-乙基己酸钾是盐前体，并以溶于一种有机溶剂的形式使用，2-乙基己酸钾的溶液浓度为0．5至5．0M。

10．根据权利要求1或2的方法，其特征在于接触区中的水是由溶解或悬浮于含有溶解的有机溶剂的水中的盐前体化合物提供的，并照此与棒酸溶液接触。

11．根据权利要求1或2的方法，其特征在于接触区中的水由含有溶解或悬浮水的棒酸溶液提供。

12．根据权利要求1或2的方法，其特征在于接触区中的水是由溶解或悬浮于有机溶剂中盐前体化合物提供的，该溶剂中含有溶解的或悬浮的水。

13．根据权利要求12的方法，其特征在于甲基异丁基酮用作棒酸和前体的有机溶剂，并包括0．1至7．5％v∶v的溶解水。

14．根据权利要求1或2的方法，其特征在于接触区内的水是在其进入接触区内接触时通过向棒酸溶液以及盐前体在有机溶剂中的溶液或悬浮液中加入水或水介质引入的。

15．根据权利要求1或2的方法，其特征在于方法的工作条件的选择另外使尽可能多的棒酸从有机溶剂的溶液中以其盐溶液的形式萃取至水相，并且使棒酸盐在水相中的浓缩液生成。

16．根据权利要求15的方法，其特征在于棒酸盐是棒酸钾，棒酸钾在水相中的浓度为约10至40重量％(约0．4至1．7M)。

17．根据权利要求1或2的方法，其特征在于接触区中水∶有机溶剂的体积比是1∶50-1∶300。

18．根据权利要求1或2的方法，其中组份间的接触是采用在线混合器或均化器实现的，或在旋涡工作室中或一种空腔中实现的，混合器的类型是一个或多个造成湍流的元件位于管线内，组份在管线中流动，旋涡工作室的类型包括一个基本上为圆环形断面的部分，并有至少一个切向入口和一个轴向出口；空腔中有涡轮或螺旋桨造成高度湍流和／或剪切应力。

19．根据权利要求1或2的方法，其特征在于产生的棒酸盐是棒酸钾，盐前体是2-乙基己酸钾的甲基·异丁基酮的溶液，水加入混合区，棒酸溶液∶2-乙基己酸钾∶引入混合装置的水的相对体积比率为约180±25∶2±0．2∶1±0．2。

20．根据权利要求1或2的方法，其特征在于有机相与水接触的总时间为1小时或以下。

21．根据权利要求20的方法，其特征在于制备的棒酸盐是棒酸钾，棒酸钾停留在水溶液中1小时或以下。

22．根据权利要求1或2的方法，其特征在于75％以上的棒酸根离子在有机相与水相接触过程中由有机相中转移出去。

23．根据权利要求1或2的方法，其特征在于使含有残余的溶解棒酸的稀薄有机溶剂相的排出料，在一个两阶段或多阶段方法中，第二次而且任选在如权利要求1所述方法的混合和分离阶段之后，萃取出另一部分作为盐的棒酸。

24．根据权利要求23的方法，其特征在于在这种两阶段方法中，第二阶段分离步骤的水相排出料作为水介质源重新进入本方法第一阶段的接触区，该水相排出料中含有棒酸盐的水溶液和未反应的残余盐前体化合物。

25．根据权利要求24的方法，其特征在于盐前体化合物和另外的水被引入第二阶段的接触区。

26．根据权利要求1或2的方法，其特征在于从本发明的分离阶段作为排出料得到的棒酸盐的水溶液与有机溶剂混合，并且任选地冷冻，以使盐晶体由溶液中沉淀出来。

27．根据权利要求26的方法，其特征在于棒酸盐是棒酸钾，与水溶液混合的有机溶剂是异丙醇。

Images