FI111949B - Menetelmä kaliumklavulanaatin valmistamiseksi - Google Patents

Description

111949

Menetelmä kaliumklavulanaatin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää klavulaani-hapon suolojen valmistamiseksi.

5 Klavulaanihappo (Z)-(2R,5R)-3 -(2-hydroksietylidee- ni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-karbok-syylihappo) on β-laktamaasin estäjä, jota käytetään kaupallisesti farmaseuttisten formulaatioiden komponenttina, tavallisesti suolojensa muodossa. Klavulaanihappoa tuote-10 taan kaupallisesti kasvattamalla Streptomyces clavulige-rus-mikro-organismia, esimerkiksi julkaisussa GB 1 508 977 kuvatulla tavalla.

Klavulaanihappoa tai sen suoloja voidaan uuttaa kasvatusväliaineesta eri tavoilla, mutta normaalisti S. 15 clavuligerus -solut poistetaan ensin kasvatusväliaineesta sellaisilla menetelmillä kuten suodatus tai sentrifugointi ennen sellaisten uuttomenettelytapojen aloittamista.

Klavulaanihappo tai sen suolat voidaan uuttaa kirkastetusta kasvatusväliaineesta erilaisilla menetelmillä. 20 Liuotinuuton kylmästä kirkastetusta kasvatusväliaineesta, joka on säädetty happamiin pH-arvoiohin, ja menetelmien, joissa hyödynnetään klavulaanihapon anionista luonnetta ·, ; neutraalissa pH-arvossa, kuten anioninvaihtohartsien käy- : : tön, on keksitty olevan erityisen käyttökelpoista. Edel- i‘*‘; 25 leen eräs erityisden käyttökelpoinen menetelmä on muodostaa ; klavulaanihapon esteri, puhdistaa esteri, ja regeneroida siitä happo tai sen suola.

Uuttoprosessit klavulaanihapon tai sen suolojen saamiseksi voidaan jakaa käsitteellisesti primääriseen 30 eristysprosessiin, jonka jälkeen seuraa lisäpuhdistuspro-sessi.

• | ; Sopivia primäärisiä eristysprosesseja ovat mm. va- paan klavulaanihapon liuotinuutto. Liuotinuuttoprosessissa Λ klavulaanihappo uutetaan orgaaniseen liuottimeen kylmästä 2 111949 kirkastetusta kasvatusväliaineesta, jopka voi olla koko-naiskasvatuslientä, joka on säädetty happamaan pH-arvoon.

Yhdessä liuotinuuttoprosessissa vapaata klavulaani-happoa varten kirkastettu väliaine jäähdytetään ja pH-arvo 5 säädetään happamalle pH-alueelle 1-2 lisäämällä happoa samalla kun sekoitetaan oleellisen veteensekoittumattoman orgaanisen liuottimen kanssa. Sopivia happoja, joita käytetään pH-arvon alentamiseen, ovat mm. suola-, rikki-, typpi-, fosfori- tai vastaavat mineraalihapot. Sopivia 10 orgaanisia liuottimia ovat mm. n-butanoli, etyyliasetaatti, n-butyyliasetaatti ja metyyli-isobutyyliketoni, ja muut vastaavat liuottimet. Metyyli-isobutyyliketoni on erityisen sopivaa liuotinta happamaan pH-arvoon säädetyn kasvatusväliainesuodoksen uutossa käyttöön. Klavulaanihap-15 po esiintyy faasien erotuksen jälkeen liuoksessa orgaanisessa faasissa.

Klavulaanihappo voidaan uuttaa takaisin orgaanisesta faasista uuteen vesifaasiin käyttämällä esimerkiksi klavulaanihapon alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolo-20 jen suurempaa liukoisuutta veteen kuin orgaanisiin liuottimiin. Täten klavulaanihappo voidaan uuttaa takaisin or-,* gaanisesta liuottimesta alkalimetalli- tai maa-alkalime- ; ’ talliemäksen, kuten natriumvetykarbonaatin, kaliumvetyfos- *!! faatti-puskurin tai kalsiumkarbonaatin vesiliuokseen tai 25 -suspensioon, tai veteen, pitäen pH-arvon likimäärin neut-* raalissa, esimerkiksi pH-arvossa 7. Faasien erotuksen jäl keen tämä vesipohjainen uute voidaan konsentroida alenne-·.· tussa paineessa. Voidaan myös käyttää pakastuskuivausta klavulaanihapon suolan kiinteän raakavalmisteen aikaansaa-: · 30 miseksi. Sellaiset kiinteät valmisteet ovat stabiileja va- rastoitaessa kuivana kiinteänä aineena -20 °C:ssa. Saman-, lainen prosessi kuvataan julkaisussa GB 1 563 103. Tätä prosessia voidaan modifioida tunnetuilla tavoilla, esimer-';· kiksi orgaanisella liuotinfaasilla käytetyillä lisäpuhdis- 111949 3 tusvaiheilla suurimolekyylimassaisten epäpuhtauksien poistamiseksi epäpuhtaasta klavulaanihaposta.

Edelleen eräs sekundäärinen klavulaanihapon puhdistusprosessi kuvataan esimerkiksi julkaisussa EP 0 026 044, 5 jossa epäpuhtaan klavulaanihapon liuosta orgaanisessa liu-ottimessa saatetaan kontaktiin t-butyyliamiinin kanssa klavulaanihapon t-butyyliamiinisuolan muodostamiseksi, joka sitten eristetään, täten erottaen klavulaanihapon epäpuhtauksista, jotka jäävät orgaaniseen liuottimeen, ja 10 suola muutetaan sitten takaisin klavulaanihapoksi tai klavulaanihapon johdannaiseksi kuten alkalimetallisuolaksi tai esteriksi. Muihin tunnettuihin klavulaanihapon sekundäärisiin puhdistusprosesseihin liittyy muiden orgaanisten amiinien, kuten dietyyliamiinin, tri(alempi alkyyli)amii-15 nien, dimetyylianiliinin ja N,N'-di-isopropyylietyleenidi-amiinin käyttö suolojen ja/tai niiden muiden johdannaisten muodostamiseksi klavulaanihapon kanssa. Näillä puhdistus-prosesseilla on luontainen haitta, että ne voivat lisätä amiinin pieniä määriä, tai niistä voi jäädä lopulliseen 20 tuotteeseen jäljelle pieniä määriä klavulaanihapon suoloja amiinin kanssa.

Sellaiset takaisinuuttoprosessit edustavat ongelmaa kaliumklavulanaattia valmistettaessa, koska kaliumklavu-: ; lanaatti on erityisen herkkää vedelle. Tavanomaisissa ta- 25 kaisinuuttoprosesseissa kaliumklavulanaatti voi jäädä pit-; käksi aikaa kontaktiin veden kanssa, tyypillisesti noin .ns. tunniksi tai yli kaliumklavulanaatin liuoskonsentraation kohotessa yleensä käytetyissä suhteellisen varovaisissa .. . sekoitus- ja erotusolosuhteissa, ja tämä voi johtaa pit- 3 0 källiseen hydrolyyttiseen hajoamiseen.

Keksijät ovat keksineet klavulaanihapon suolojen j j ; valmistukseen parannetun menetelmän, jossa hajoaminen on : ”’: vähentynyt.

Keksintö koskee menetelmää kaliumklavulanaatin I 35 valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaliumklavulanaatti 111949 4 liuoksena kokonaan tai osittain veteen sekoittamattomassa orgaanisessa liuottimessa saatetaan kontaktiin kontakti-alueella kaavan R-C02H mukaisen orgaanisen karboksyyliha-pon kaliumsuolan kanssa, jossa kaavassa R on Ci-20-alkyyli, 5 liuoksessa tai suspensiossa, jolloin muodostuu klavu-laanihapon suolan liuos vesifaasissa, sen jälkeen orgaaninen liuotin ja vesifaasi erotetaan fysikaalisesti sentri-fugointierotuksella, minkä jälkeen suoritetaan lisäkäsit-telyvaihe, jossa kaliumklavulanaati eristetään kiinteänä 10 vesifaasissa olevasta liuoksesta sekoittamalla vesifaasi orgaaniseen liuottimeen.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kontaktialue käsittää pyörrekammion, joka sisältää kammion, jonka poikkileikkaus on olennaisesti pyöreä, 15 ja jossa on ainakin yksi tangentiaalinen sisääntulo, jonka kautta liuoksessa oleva klavulaanihappo ja liuoksessa tai suspensiossa oleva suolaprekursori johdetaan sisään, ja aksiaalinen ulostulo, ja jossa veden ja orgaanisen liuottimen tilavuus-20 suhde kontaktialueella on 1:50 - 1:300.

Kaliumklavulanaatti on laajalti käytettyä farma-seuttisissa formulaatioissa, joissa klavulanaatti toimii : : : β-laktamaasinestäjänä.

Sopivia orgaanisia liuottimia ovat mm. edellä kuva- • * * jV. 25 tut, esimerkiksi n-butanoli, etyyliasetaatti, n-butyyli- . .·. asetaatti, ja ketonit, joilla on yleinen kaava R1.C0.R2, jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta Ci_i0-alkyyliryh-miä, erityisesti metyyli-isobutyyliketoni. Klavulaanihapon .., liuos voi sisältää epäpuhtauksia, esimerkiksi suurimole- • · · • 30 kyylimassaisia epäpuhtauksia, kuten sellaisia, joita voi • t *···’ olla läsnä, jos liuos on saatu edellä kuvatulla primääri- • sellä eristysprosessilla, mutta edullisesti se on alistet- tu alustavalle puhdistusprosessille ainakin joidenkin epä- • · · puhtauksista poistamiseksi. Sopivia alustavia puhdistus-35 prosesseja ovat mm. suodatus, ja käsittely aktiivihiilellä.

• » 1 111949 5

Liuos voi myös sisältää pieniä määriä liuennutta tai sus-pendoitunutta vettä, mutta edullisesti jos liuos on saatu primäärisestä eristysprosessista, se voidaan alistaa ve-denpoistoprosessille, esimerkiksi sentrifugoinnille sus-5 pendoidun veden pisaroiden poistamiseksi.

Eräs klavulaanihapon liuoksen sopiva liuoskonsent-raatio on noin 500 - 20 000 Mg/ml (0,0025 - 0,1 M), esimerkiksi noin 1 000 - 5 000 Mg/ml (ts. 0,005 - 0,025 M), tyypillisesti noin 3,000 ± 1,000 μg/ml (ts. 0,015 ± 0,005 M) 10 klavulaanihappopitoisuutena ilmaistuna.

Suolanmuodostuskationina on kalium. Sopivia vasta-anioneita ovat mm. emäksiset anionit, kuten vetykarbonaat-ti, karbonaatti tai vetyfosfaatti, ja erityisesti anionit heikoista orgaanisista karboksyylihapoista, kuten kaavan 15 R-C02H mukaisista, jossa R on Ci-20-alkyyli, esimerkiksi Ci-s-alkyyli. Sopivia karboksyylihappoja ovat mm. etikka-, propioni- ja etyyliheksaani-, kuten 2-etyyliheksaanihappo.

Sopivia suolaprekursoriyhdisteitä, jotka sisältävät näitä ioneja, ovat kaliumvetykarbonaatti tai kalium-20 vetyfosfaatti, ja erityisesti kaliumklavulanaatin valmistuksen tapauksessa kalium-2-etyyliheksanoaatti. Muita so- i · · .1 pivia suolaprekursoriyhdisteitä ovat mm. ioninvaihtohart- I sit, jotka voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä, ja jotka sisältävät suolanmuodostuskationin kaliumin, joka voi muo-25 dostaa suolaa klavulaanihapon kanssa.

, ,·, Kl avu la an ihappo voidaan saattaa kontaktiin suola- prekursoriyhdisteen kanssa liuoksessa liuottamalla tai t 1 1 suspendoimalla prekursoriyhdiste liuottimeen, ja sekoittamalla nämä kaksi liuosta tai liuos ja suspensio. Klavu- » 1 1 * *' 3 0 laanihapolle ja prekursorille voidaan käyttää samaa or- • » gaanista liuotinta. Kalium-2-etyyliheksanoaatin tapaukses- • sa suolaprekursoriyhdisteenä sellainen liuos orgaanisessa liuottimessa kuten metyyli-isobutyyliketönissa voi sopivasti sisältää 0,5 - 5,0 M, esimerkiksi 1,0 - 3,0 M, sopi-35 vasti 2,0 ± 0,5 M kalium-2-etyyliheksanoaattia.

111949 6

Vettä voidaan toimittaa kontaktialueelle monella tavalla kuten alla kuvataan, ja yhtä tai useaa näistä tavoista voidaan käyttää vaihtoehtoina tai yhdessä. Esimerkiksi suolaprekursoriyhdiste voi itse olla liuotettuna tai 5 suspendoituna veteen tai veteen, joka sisältää liuennutta orgaanista liuotinta, ja saattaa sellaisenaan kontaktiin klavulaanihappoliuoksen kanssa. Esimerkiksi klavulaaniha-pon liuos voi sisältää liuennutta tai suspendoitua vettä, esimerkiksi edellä kuvatulla tavalla. Suolaprekursoriyh-10 diste voi esimerkiksi olla liuotettuna tai suspendoituna orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi samaan liuottimeen kuin johon klavulaanihappo on liuotettu, ja nämä liuottimet voivat itse sisältää liuennutta tai suspendoitunutta vettä. Esimerkiksi metyyli-isobutyyliketonia voidaan käyt-15 tää sellaisena klavulaanihapon ja prekursorin orgaanisena liuottimena, ja se voi sisältää 0,1 - 7,5 % tilavuus:tilavuus liuennutta vettä, tyypillisesti 1 - 3 %, esimerkiksi 2,0 ± 0,5 %. Vettä voidaan toimittaa esimerkiksi lisäämällä vettä tai vesipohjaista väliainetta kuten vettä, joka 20 sisältää liuennutta orgaanista liuotinta klavulaanihappo-liuokseen ja suolaprekursorin liuokseen tai suspensioon orgaanisessa liuottimessa, kun ne saatetaan kontaktiin : * : kontaktialueella.

Kun keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyissä 25 orgaanisissa liuottimissa on läsnä liuennutta vettä, esi-. .·. merkiksi edellä kuvatulla tavalla, se voi erottua seuraa- vaksi vesifaasina "ulossuolaus"-efektillä sen kerätessä liuennutta klavulaanihapposuolaa.

, Prosessin toimintaolosuhteet, esimerkiksi reagoi- 30 vien aineiden konsentraatiot, käytettyjen liuottimien suh- • · *··' teelliset osuudet, virtausnopeudet, kontaktiajat ja vas- • taavat seikat, valitaan siten, että mm. mahdollisimman paljon klavulaanihaposta uuttoutuu liuoksesta orgaanisessa liuottimessa vesifaasiin sen suolan liuokseksi, ja siten ’·’·* 35 että vesifaasiin muodostuu klavulaanihapon suolan konsent- » · * 111949 7 roitu liuos. Kaliumklavulanaatin tapauksessa, eräässä edullisessa suoritusmuodossa toimintaolosuhteet valitaan tuottamaan kaliumklavulanaatin konsentraation vesifaasissa noin 10 - 40 paino-% (noin 0,4 - 1,7 M), esimerkiksi 20 -5 30 paino-% (noin 0,8 - 1,2 M) . Kaliumklavulanaatin tämän liuoskonsentraation havaitaan edistävän lisäkäsittelyvai-hetta, optimoidulla saannolla ja parantuneella puhtaudella .

Menetelmässä klavulaanihapposuolan eli kaliumkla-10 vulanaatin konsentraation tarkkailemiseksi erotetussa vesifaasissa, esimerkiksi tiheyden avulla, optisesti ja vastaavilla tavoilla, on sopiva tapa muiden toimintaolosuhteiden määrittämiseksi ja kontrolloimiseksi.

Klavulaanihappoa ja suolaprekursoriyhdistettä olisi 15 lisättävä siten, että alussa on suolaprekursoriyhdisteen stökiometrinen ylimäärä klavulaanihappoon verrattuna. Pre-kursoria voidaan lisätä esimerkiksi klavulaanihappo:pre-kursoriyhdiste-moolisuhteessa 1:1,1 - 1:2, tyypillisesti 1:1,1 - 1:1,5, jotta varmistettaisiin, että läsnä on teo-20 reettisesti riittävästi suolaprekursoriyhdistettä liittymään kaiken kontaktialueella olevan klavulaanihapon kans-sa.

:: : Läsnä olevan veden määrän alueella, jolla klavu- laanihappo ja suolaprekursoriyhdiste saatetaan kontaktiin, 25 olisi oltava sopivasti suunnilleen minimimäärä, joka on . ,·. välttämätön kaliumklavulanaatin halutun vesifaasikonsent- raation saavuttamiseksi käytännössä.

Kontaktialueella on toivottavaa saavuttaa kompo-,, . nenttien, ts. klavulaanihappoliuoksen, suolaprekurso- * 30 riyhdisteliuoksen ja joko orgaanisissa liuottimissa tai kontaktialueelle erillisenä faasina lisätyn veden, välillä • mahdollisimman nopea ja tehokas kontakti. On toivottavaa, * i * * että kaikki kontaktialueella erillisenä faasina läsnä ole- • » va vesi ja/tai vesifaasi on läsnä muodossa, jolla on suuri *·’·’ 35 kontaktipinta-ala orgaanisen faasin kanssa, ja vesifaasi • · » 111949 8 voi olla esimerkiksi dispergoitua emulsiofaasia, ts. hajotettuna muotoon, kuten pieniksi pisaroiksi suuren kontaktipinta-alan luomiseksi kahden faasin välille.

Komponenttien välinen tehokas kontakti voidaan saa-5 vuttaa sopivasti käyttämällä tunnettuja sekoituslaitteita, jotka aikaansaavat fluidin korkean turbulenssi- ja leikkaus j ännitysasteen kontaktialueella, jossa sekoittimeen lisätyt nesteet sekoittuvat, ja jotka pystyvät hajottamaan erillisen veden tai vesifaasin pieniksi pisaroiksi. Sello laiset sekoittimet ovat alalla tunnettuja, ja sopivan se-koituslaitteen valinta tämän saavuttamiseksi on ammatti-miehille selvää. Edellä mainitut komponentit voidaan lisätä kukin erikseen kontaktialueelle, tai vaihtoehtoisesti ne voidaan esisekoittaa tai sekoittaa ylävirtaan kontakti-15 alueesta, ja lisätä sitten yhdessä kontaktialueelle.

Sopivia sekoituslaitteita ovat mm. tunnetut linjaan kytketyt sekoittimet, esimerkiksi tyyppiä, jossa yksi tai usea turbulenssia muodostava elementti sijaitsee putken sisällä, jonka aikana komponentit saatetaan virtaamaan. 20 Eräs toinen sopiva sekoitintyyppi on homogenisaattori, esimerkiksi tyyppiä, jossa kaksi nestefaasia pakotetaan paineella poikkeutetun venttiilin läpi. Sopivat sekoitus-: laitteet voivat myös sisältää onkalolta, joissa aikaansaa- daan suuri turbulenssi ja/tai leikkausjännitys turbiinien, t « .Γ!( 25 potkurien ja vastaavien avulla.

« *

Eräs toinen ja edullinen sekoitintyyppi on kammio, *;;; jossa sisään tulleet fluidit alistetaan intensiiviselle • t i *’ * pyörimispyörteilylle, esimerkiksi pyörrekammio, joka on tyyppiä, joka on kuvattu yleisesti julkaisussa EP- t · * i V 30 0 153 843-A (LTK Atomic Energy Authority, jonka sisältö liitetään tähän viitteeksi) , pyörrekammion käsittäessä : ,·, kammion, jolla on oleellisen pyöreä poikkileikkaus, ollen _·*] yleensä muodoltaan esimerkiksi sylinterimäinen, ja jossa on ainakin yksi tangentiaalinen sisääntulo ja aksiaalinen ·,*, 35 ulostulo. Sellaisessa sekoittimessa komponentit syötetään » » i < ·

• > I

9 111949 tangentiaalis(t) en sisääntulo(je)n kautta, ja niillä tapahtuu pyörteilyä, josta on seurauksena läpikotainen sekoittuminen. Komponentit voidaan syöttää sisään yhden ainoan tangentiaalisen sisääntulon kautta, jos ne ovat seok-5 sena jo ennen pyörrekammion sisälle tuloa, tai ne voidaan syöttää kukin erillisen tangentiaalisen sisääntulon kautta pyörrekammiossa sekoitettavaksi.

Edellä kuvatusta sekoitusmenettelytavan tuloksena muodostuu vesifaasin hienojakoisten pisaroiden emulsiota, 10 joka sisältää klavulaanihapon suolan vesiliuosta disper-goituna orgaanisen liuottimen pääasialliseen faasiin. Sitten vesi- ja liuotinfaasi erotetaan fysikaalisesti erotus-vaiheessa. Erotus voidaan suorittaa käyttämällä tunnettuja erotuslaitteita, erityisesti keskipakoerottimia. Eräs so-15 piva keskipakoerotintyyppi on kiekkosentrifugi. Sellaiset kiekkosentrifugit koostuvat yleensä kammiosta, jolla on yleensä rengasmainen sisähalkaisija, jonka sisällä on keskellä kiekkopino, ja kiekkopinon ulkoreunan ja kammion seinämien välissä tyhjä tila. Keksinnön mukaisessa mene-20 telmässä käytetyn korkean orgaaninen faasi:vesifaasi-suhteen valossa, kuten edellä kuvattiin, on toivottavaa, että *··· tyhjä tila on suhteellisen pieni. Sellaisen sentrifugin rakenne ja toiminta ovat ammattimiesten hyvin tuntemia.

!,,, Emulsio voidaan syöttää sekoituslaitteesta suoraan j 25 erotuslaitteeseen, edullisesti mahdollisimman lyhyellä ; siirtoajalla kaliumklavulanaatin hydrolyyttisen hajoamisen ;‘j‘. minimoimiseksi. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää julkai sussa EP-153 843-A kuvattua sekoitintyyppiä, joka käsittää edellä kuvatunlaisen pyörrekammion, ja jossa on yhdistetty *..! 30 erotusvaihe, joka käsittää pylvään, joka muodostaa ulostu- *" lon jatkeen ja jossa on, sen päädyssä tai päädyn vieressä :.· · etäällä pyörrekammiosta, määrävälein toisistaan olevia * · · !iitJ aukkoja, jolloin kammioon sisääntulo (je) n kautta johdetut eritiheyksiset fluidit kulkevat pyörteillen kammion läpi, ! 35 ja pyörrevirta kammiosta pylvästä pitkin kulkiessaan aihe- 111949 10 uttaa fluidien keskipakoon perustuvan erottumisen erottuneiden fluidien tullessa esiin pylväästä määrävälein olevien aukkojen kautta.

Edellä kuvattuja komponentteja ja sekoitus- ja 5 erotuslaitteita käyttämällä komponentit voidaan syöttää sekoituslaitteeseen, ja sekoituslaitteessa muodostuva orgaanisen - ja vesifaasin emulsio voidaan syöttää erotus-laitteeseen, vesifaasin tullessa erotuslaitteesta esiin erillisenä faasina. Sekoitinlaitteeseen syötettyjen kom-10 ponenttien suhteelliset suhteet vaihtelevat olosuhteiden mukaan, pääasiassa klavulaanihappoliuoksen konsentraation ja sitä varten käytetyn liuottimen mukaan. Näiden suhteiden määräämisessä, kuten edellä mainittiin, on edullista tarkkailla erotuslaitteesta esiin tulevan vesifaasin kla-15 vulaanihapposuolan konsentraatiota, ja säätää suolaprekur-soriyhdisteen ja vaadittaessa kaiken lisätyn veden sisääntulo sen mukaisesti määritettynä kokeella halutun konsentraation saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi.

Edellä kuvattuja klavulaanihapon ja kalium-2-etyy-20 liheksanoaatin konsentraatioita käytettäessä vesi:orgaaninen liuotin -tilavuussuhde kontaktialueella voi tyypilli-sesti olla alueella 1:50 - 1:300, esimerkiksi 1:150 ·,; ; 1:250, sopivasti noin 1:180 + 20. Tämä veden suhde voidaan :fi§: saavuttaa sopivasti lisäämällä kontaktialueelle lisää vet- i’*‘: 25 tä veden sopivalla virtausnopeudella, tai vaihtoehtoisesti ; poistamalla ylimääräistä vettä sopivalla tavanomaisella vedenpoistotekniikalla.

Esimerkiksi käytettäessä klavulaanihapon tyypilli-.. . siä konsentraatioita metyyli-isobutyyliketonissa, ja edel- 30 lä kuvattuja kalium-2-etyyliheksanoaatin konsentraatioita • · ’*;· metyyli-isobutyyliketoni/vedessä, tyypillisten kaliumkla- : : : vulanaattikonsentraatioiden tuottamiseksi edellä kuvatussa a > · · vesifaasissa, suhteelliset klavulaanihappoliuos:kalium-2-etyyliheksanoaattiliuos: sekoituslaitteeseen lisätty vesi I 35 -tilavuussuhteet voivat olla noin 180 ± 25:2 ± 0,2:1 ± 0,2.

11 111949 Käytetyt absoluuttiset tilavuudet riippuvat tietysti käytettyjen sekoitus- ja erotuslaitteiden koosta ja käytettävissä olevan, esimerkiksi primäärisestä eristysprosessista tulevan klavulaanihappoliuoksen määrästä.

5 Suuren turbulenssin ja/tai leikkausjännityksen olo suhteet kontaktialueella sallivat keksinnön mukaisen menetelmän suorittamisen äärimmäisen nopeasti, niin että kun prosessissa valmistetaan kaliumklavulanaattia, ajan, jonka vesifaasin on oltava kontaktissa orgaanisen faasin kanssa, 10 ja niin ollen ajan, jonka kaliumklavulanaatti on vesi-liuoksessa, tarvitsee olla vain hyvin lyhyt. Kokonaisaika, jonka orgaaninen faasi ja vesifaasi ovat kontaktissa, voi olla alle 1 tunnin. Edullisesti orgaaninen faasi ja vesi-faasi ovat kontaktissa oleellisesti tätä aikaa lyhyemmän 15 ajan, sopivasti 15 min tai alle, edullisemmin 10 min tai alle, edullisemmin 5 min tai alle, ihanteellisesti mahdollisimman lyhyen ajan samalla kun saavutetaan klavunaatti-ionin sopiva kuljetusaste orgaanisesta faasista vesifaasiin suolanaan. Sopivasti aika, jonka prosessin komponen-20 tit ovat kontaktissa kontaktialueella ja erotusvaiheessa, voi olla 0,5 - 3 min, esimerkiksi orgaanisen faasin viipy-.mäaika kontaktialueella voi olla 0,5 - 2,0 min, esimerkiksi | si 1 min ± 15 s, ja viipymäaika erotusvaiheessa voi olla sopivasti 1,5 - 3,0 min, esimerkiksi 2 min ± 15 s. Aika, 25 jonka komponentit ovat prosessin kontaktialueella ja ero- . tusvaiheessa, voi riippua prosessin mittakaavasta, mutta • » · tässä selityksessä esitetyt yleisperiaatteet ja erityiset • · » prosessiyksityiskohdat antavat ammattimiehille ohjeita te- .., ollisessa mittakaavassa käyttöön sopivan prosessin ko- • I · 30 koamiseksi.

'···* Keksinnön mukaisen prosessin aikana tapahtuu klavu- * lanaatti-ionin siirtymistä orgaanisesta liuosfaasista ve-sifaasiin. Jonkin verran klavulaanihapon suolan muodostu- .·. mistä tapahtuu faasien ollessa kontaktissa erotuksen ta- 35 pahtuessa erotusvaiheessa. Kuten edellä selitettiin, on t · » 12 111949 edullista, että tämä siirtyminen tapahtuu mahdollisimman nopeasti. Sopivasti yli 75 %, edullisesti yli 80 %, esimerkiksi 90 % tai yli klavulanaatti-ionista siirtyy orgaanisesta faasista ajan kuluessa, jonka orgaaninen faasi ja 5 vesifaasi ovat kontaktissa prosessin kontakti- ja erotus-vaiheiden aikana. Klavulanaatti-ionin tämän osuuden uut-toutuminen vesifaasiin on prosessin mitattavissa oleva ominaisuus, ja sitä voidaan käyttää kontrolliparametrina esimerkiksi komponenttien sisään syötön kontrolloimiseksi. 10 Prosessin erotusvaiheen ulossyöttö on klavu- laanihapon suolan eli kaliumklavulanaatin konsentroitua vesiliuosta, joka voi sisältää myös liuennutta orgaanista liuotinta, käyttämätöntä suolaprekursoriyhdistettä ja muita epäpuhtauksia ja vastaavia, yhdessä erillisen orgaani-15 sen liuotinfaasiulossyötön kanssa, joka sisältää jäännös-klavulaanihappoa liuoksessa. Tämä klavulaanihapon tyhjennetty liuos orgaanisessa liuottimessa voidaan alistaa keksinnön kahdessa tai useammassa vaiheprosessissa toiselle ja mahdollisesti seuraavalla kerralla edellä kuvatuille 20 keksinnön prosessin sekoitus- ja erotusvaiheille, klavulaanihapon edelleen erään osuuden uuttamiseksi suolana. !itTällä tavalla sopivasti 90 % tai enemmän klavulaanihapon : : : kokonaisalkumäärästä liuoksessa orgaanisessa liuottimessa voidaan uuttaa vesifaasiin klavulaanihapon suolana, esi-25 merkiksi 93 % tai enemmän, tyypillisesti 96 - 98 %. Klavu- • * . ,·. laanihapon tämän kokonaisosuuden uuttoutuminen on jälleen ··· vesifaasin mitattavissa oleva ominaisuus, ja sitä voidaan • · * käyttää kontrolliparametrina edellä luonnehditulla taval-... la.

3 0 Sellaisen kaksivaiheisen prosessin yhdessä suori- tusmuodossa toisen vaiheen erotusvaiheen vesifaasiulostu- • lo, joka käsittää klavulaanihapon suolan kaliumklavulanaa- 4*1 · tin vesiliuosta ja reagoimatonta suolaprekursoriyhdiste-jäännöstä, esimerkiksi kalium-2-etyyliheksanoaattia, voi- • · · • i » 13 111949 daan syöttää takaisin prosessin ensimmäisen vaiheen kon-taktialueelle vesiväliaineen lähteeksi.

Sellaisessa tapauksessa toisen vaiheen kontakti-alueelle voidaan lisätä suolaprekursoriyhdistettä ja mitä 5 hyvänsä lisävettä, ja eikä ehkä ole tarvetta suolaprekur-soriyhdisteen ja/tai veden suoralle alkusisääntulolle prosessin ensimmäisen vaiheen kontaktialueelle. Tämän suoritusmuodon prosessissa olisi lisättävä riittävästä suolaprekursoriyhdistettä aikaansaamaan stökiometrisen ylimää-10 rän sekä kontaktialueilla että erotusvaiheissa läsnä olevaan klavulaanihappoon verrattuna. Tämän suoritusmuodon kaksivaiheisessa prosessissa, klavulaanihapon suolan vesi-faasiliuoksen ulostulo kerätään prosessin ensimmäisen vaiheen erotusvaiheesta.

15 Keksinnön mukaisesta erotusvaiheesta ulostulona saatu klavulaanihapon suolan konsentroitu vesiliuos, riippumatta siitä oliko erotusvaihe yksi- tai monivaiheinen, alistetaan lisäkäsittelyvaiheelle klavulaanihapon suolan eristämiseksi kiinteänä aineena, edullisesti kaliumklavu-20 lanaatin kiteinä. Vaikka vesiliuos voidaan alistaa kiinteän aineen eristämiseksi tunnetuille prosesseille kuten pa-' · * kastuskuivaukselle, on edullista sekoittaa vesiliuos or- ; gaanisen liuottimen kanssa, mahdollisesti jäähdyttäen, suolan saostamiseksi liuoksesta kiteisessä muodossa. Iso-: * : 25 propyylialkoholi on kiteidensaostustarkoitukseen sopiva : orgaaninen liuotin.

Riippumatta siitä käytetäänkö lisäkäsittelymenet-telytapaa, on toivottavaa alistaa klavulaanihapon suolan vesiliuos tälle lisäkäsittelymenettelytavalle mahdollisim-30 man pian kaliumklavulanaatin hydrolyyttisen hajoamisen minimoimiseksi. Sen vuoksi koko prosessi klavulaanihapon * · : alkukontaktista kiteisen suolatuotteen saostukseen vie so- :<it: pivasti alle 1 tunnin. Vesiliuos voidaan esimerkiksi ajaa suoraan erotusvaiheen, esimerkiksi keskipakosihdin, ulos- t t « _·/. 35 tulosta ja sekoittaa orgaanisen liuottimen kanssa kiteiden ld 111949 14 saostumisen aiheuttamiseksi. Esimerkiksi kaliumkla-vulanaatin konsentroidun vesiliuoksen ulostulo voidaan ajaa ylimäärään orgaanista liuotinta, esimerkiksi jäähdytettyä isopropanolia.

5 Mahdollisesti vesiliuosta voidaan puhdistaa edel leen, esimerkiksi käsittelemällä rakeisella aktiivihiilel-lä ja sen jälkeen suodattamalla, ja tämä puhdistus voidaan suorittaa vesiliuoksella ennen kiteidensaostusvaiheessa orgaanisen liuottimen kanssa sekoitusta, tai sen jälkeen.

10 Muodostuneet kiteet voidaan eristää tavanomaisella tavalla, esimerkiksi suodattamalla ja sen jälkeen kuivaamalla.

Keksinnön mukaista prosessia voidaan käyttää jatkuvatoimisena tai puolijatkuvana prosessina tai eräproses-sina.

15 Keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaadaan klavulaanihapon suolaa kaliumklavulanaattia, joka on vapaata tunnettujen puhdistusprosessien lisäämistä vähäisten epäpuhtauksien määristä, kuten amiineista, joita käytetään edellä mainitussa puhdistusmenetelmässä. Vaikka sellaisis- 20 ta epäpuhtauksista vapaat klavulaanihapon suolat tunnetaan laboratoriomittakaavassa, kaliumklavulanaatin suurimit-: takaavainen tuotanto farmaseuttisten formulaatioiden val- ; mistuksessa käyttöön on uusi.

. Keksinnön mukaisesti valmistettu kaliumklavula- ; 25 naatti voidaan saattaa bakteeri-infektioiden hoitoon tar- ' koitetun farmaseuttisen formulaation muotoon formulaation ollessa oleellisen vapaata orgaanisista amiineista kuten I I t » I · ’ t-butyyliamiinista, dietyyliamiinista, tri(alempialkyyli)- amiineista, metyylianiliinista tai N,N'-di-isopropyyli- * * * : 30 etyleenidiamiinista (joko vapaina amiineina tai niiden *...· johdannaisina tai suoloina) .

: ,*. Sopivasti formulaatio sisältää painon mukaan alle ,···, 0,05 %, esimerkiksi alle 0,005 %, edullisesti alle ’·’ 0,0005 %, halutusti alle 0,00005 % orgaanisia amiineja • · is 111949 formulaatiossa läsnä olevan klavulaanihapposuolan painon perusteella.

Formulaatio voi myös sisältää yhtä tai useaa anti-bioottiyhdistettä, sopivasti β-laktaamiantibioottia, kuten 5 penisilliinejä ja kefalosporiineja. Sopivia antibiootteja ovat mm. antibiootit, joiden kanssa klavulaanihappoa yhdistetään tunnetuissa antibioottiformulaatioissa, esimerkiksi amoksisilliini (esimerkiksi trihydraattinsa muodossa) ja tikarsilliini. Formulaatio voi käsittää klavulaani-10 happosuola:antibiootti-suhteita tunnetuilla alueilla, joissa sellaisia yhdistelmiä käytetään, esimerkiksi 12:1 -1:1 painon mukaan emäklavulaanihappona ja antibioottina ilmaistuna.

Formulaatio voi sisältää myös muita tunnettuja li-15 säaineita ja täyteaineita, esimerkiksi täyteaineita, sideaineita, hajoamista edistäviä aineita, poreaineparia, väriaineita, aromiaineita, kuivausaineita ja vastaavia, esimerkiksi niitä, jotka luetellaan kaliumklavulanaattia sisältävissä formulaatioissa käyttöön julkaisussa GB 20 2 005 538. Formulaatio voi myös sisältää materiaaleja ku ten selluloosajohdannaisia, esimerkiksi mikrokiteisiä sel-, luloosalajeja kuten Avicel (Trade Mark) tai Syloid (Trade ; Mark), piidioksidia tai sakkaroosia yhdessä kaliumklavu- lanaatin kanssa. Formulaatio voi esimerkiksi käsittää ka-• 25 liumklavulanaatin seosta selluloosajohdannaisen, piidiok- ;sidin tai sakkaroosin kanssa, esimerkiksi painosuhteessa 1:1.

Edellä kuvattua, orgaanisista amiineista oleelli- r » » t sen vapaata klavulaanihapon suolaa voidaan käyttää baktee- . ri-infektioiden hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen formu- • · 30 laation valmistuksessa.

• »

Keksintöä kuvataan nyt vain esimerkinomaisesti I l | viitaten seuraaviin piirroksiin, joissa:

Kuviossa 1 esitetään sekoituslaite, joka on pyör-rekammion muodossa, jossa on kolme tangentiaalista sisään- i · » I 35 tuloa ja aksiaalinen ulostulo.

i · » * k * i i 1C 111949 16

Kuviossa 2 esitetään yleiskaavio keksinnön mukaisesta yksivaiheisesta prosessista.

Kuviossa 3 esitetään yleiskaavio keksinnön mukaisesta kaksivaiheisesta prosessista.

5 Kuviossa 4 esitetään kaaviokuva primäärisestä kla- vulaanihaponeristysprosessista.

Kuviossa 1 pyörrekammio, jota esittää yleisesti 11 ja joka koostuu oleellisen sylinterimäisestä kammiosta 12, jossa on vastaava ensimmäinen, toinen ja kolmas tangen-10 tiaalinen sisääntulo 13, 14, 15 ja yksi ainoa aksiaalinen ulostulo 16, esitetään kuviossa IA osittaissivuläpi-leikkauskuvassa ja kuviossa IB vaakaprojektiokuvana kuvion IA tason A-A kautta. Toiminnassa toista ja kolmatta nestettä (ei näytetä) lisätään nopeudella vastaavan ensimmäi-15 sen, toisen ja kolmannen tangentiaalisen sisääntulon 13, 14, 15 kautta nuolien osoittamassa suunnassa, ja muodostuu pyörre kammion 12 sisällä, jossa ensimmäinen, toinen ja kolmas neste sekoittuvat. Sekoittuneiden ensimmäisen, toisen ja kolmannen nesteen virta poistuu kammiosta 12 nuolen 20 osoittamassa suunnassa aksiaalisen ulostulon 16 kautta, joka on muodostettu kammion 12 seinämien putkimaiseen jät- • » keeseen 17.

: Kuviossa 2 kuviossa 1 esitettyä tyyppiä olevaan %,,· pyörrekammioon 21 lisätään virtana klavulaanihapon liuosta j ’ .* 25 metyyli-isobutyyliketonissa, konsentraatiossa noin 3 000 : Mg/ml, ensimmäisen tangentiaalisen sisääntulon 22 kautta.

/;= Toisen tangentiaalisen sisääntulon 23 kautta lisätään vir- » tana kalium-2-etyyliheksanoaatin liuosta metyyli-isobutyy-liketonissa + 2 % tilavuus: tilavuus vettä konsentraatiossa

• I

30 noin 2 M kalium-2-etyyliheksanoaattia. Kolmannen tangenti- *.*' aalisen sisääntulon 24 kautta lisätään vesivirtaa.

* < ·,· · Pyörrekammion 21 sisähalkaisija on noin 10 cm, ja : : sen korkeus on noin 2,5 cm. vastaavat virtausnopeudet si- sääntulojen 22, 23 ja 24 ovat noin 3,5 1, 34 ml ja 18 ml ! 35 minuutissa, sisääntulon 23 kautta lisätyn kalium-2-etyyli- 111949 17 heksanoaattiliuoksen tilavuuden ollessa sellainen, että ylläpidetään sisään menevän kalium-2-etyyliheksanoaatin mooliylimäärää 1,3:1 klavulaanihappoon nähden.

Pyörrekammion 21 sisällä vallitsevissa turbulens-5 siolosuhteissa tapahtuu sisääntulojen 22, 23 ja 24 lisät tyjen vastaavien komponenttien läpikotainen sekoittuminen, ja vesi hajoaa hienojakoiseksi pisaroiden emulsioksi. Seoksen viipymäaika pyörrekammiossa 21 on noin 1 min. Tämän ajan kuluttua emulsio tulee ulos sekoittimen 21 ak-10 siaalisesta ulostulosta 16, ja siirretään linjan 25 kautta keskipakoerottimeen 26.

Keskipakoerotin 26 on kaupallinen kiekkosentrifugi, jota on modifioitu sisäisellä oleellisen rengasmaisella irto-osalla (ei näytetä), joka minimoi kiekkopinon ja run-15 gon sisäseinämän välisen sisäisen tyhjän tilan. Keskipakoerotin 26 erottaa orgaanisen liuotinfaasin ja vesifaa-sin, ensin mainitun tullessa esiin ulostulon 27 kautta, viimeksi mainitun ulostulon 28 kautta. Viipymäaika sentri-fugissa 26 on noin 2 min.

20 Kaliumklavulanaatin konsentraatiota ulostulosta 27 ulos tulevassa liuoksessa tarkkaillaan esimerkiksi tihey-den avulla, ja käytetään kontrolloimaan veden sisääntulon : 24 kautta lisäyksen nopeutta, pienentäen virtausta jos konsentraatio laskee, ja toisin päin. Yritetään saavuttaa : ' : 25 optimaalinen konsentraatio noin 20 - 25 paino-% kaliumkla- : vulanaattia ulostulosta 27 ulos tulevassa liuoksessa.

. Ulostulosta 28 esille tuleva konsentroitu vesiliuos siir retään tankkiin 29, joka sisältää nelinkertaisen tilavuus-ylimäärän isopropyylialkoholia (lisätty sisääntulon 30 30 kautta) , kunnes tankissa 29 on kerätty määrä 25 g klavu- * t

• I

“/ laanihappoa. Sitten lisätään rakeista aktiivihiiltä (noin •J j 10 - 20 paino-% nesteestä), ja tankissa 29 olevaa seosta : : sekoitetaan 5 min ajan. Sitten tankkiin 29 lisätään lisä- /. tilavuus isopropyylialkoholia sisääntulon 30 kautta, ja 35 seosta sekoitetaan vielä 20 min ajan. Sitten rakeinen ak- • * t 111949 18 tiivihiili poistetaan seliittisuodatuksella suodattimessa 31, pesten sitten suodatinkakun minimaalisella määrällä 7:1 isopropyylialkoholi:vesi-seosta.

Sitten suodos ajetaan 2,5 l:aan isopropyylialkoho-5 lia (lisätty sisääntulon 32 kautta) tankissa 33 kaliumkla-vulanaatin kiteyttämiseksi. Tankissa 33 olevaa kiteiden ja emäliemen suspensiota sekoitetaan, ja jäähdytetään 1 tunnin aikana 3-5 °C:seen. Sitten kiteet eristetään suodattamalla suodattimessa 34 ennen keräämistä ja tyhjössä 35 10 kuivaamista. Prosessin saanto on noin 90 % kohdassa 22 tulevassa metyyli-isobutyyliketonisyöttöliuoksessa alussa läsnä olevan klavulaanihapon perusteella.

Ymmärretään, että sekoittimen 21 ja keskipakoerot-timen 26 kaksi tai useampia yhdistelmiä voidaan järjestää 15 rinnakkain keksinnön mukaisen prosessin läpikulkumäärän lisäämiseksi.

Kuviossa 2 esitetyn menettelytavan eräässä modifikaatiossa kaksivaiheisen prosessin aikaansaamiseksi ulos tuleva orgaaninen liuotinfaasi ulostulosta 28 voidaan 20 syöttää sekoittimen 21 ja keskipakoerottimen 26 edelleen erääseen yhdistelmään 36 edelleen muun sekoittimen 21 ak-siaalisen ulostulon 16 kautta, ja lisää kaiium-2-etyyli-·.: · heksanoaattiliuosta ja vettä voidaan lisätä muun sekoitti- men 21 vastaavien tangentiaalisten sisääntulojen 23, 24 25 kautta. Tämä tuloksena erottuu vielä erä vesifaasia, joka ; käsittää kaliumklavulanaatin konsentroitua liuosta, joka voidaan yhdistää linjan 37 kautta prosessin ensimmäisestä vaiheesta saadun kaliumklavulanaattiliuoksen kanssa tan-y·' kissa 29, ja alistaa edellä pääpiirteittäin esitetyille 30 lisäkäsittelyvaiheille. Käyttämällä prosessia kaksivaihei- • * *;· sena prosessina tällä tavalla voidaan saantoa parantaa *_· j noin 96 - 98 %:iin.

Edellä olevan prosessin muussa kaksivaiheisessa •yt modifikaatiossa, joka esitetään kuviossa 3, pyörre- • · · ;35 sekoittimeen 41, joka on kuviossa 1 esitettyä tyyppiä mut-* · · » » » • i 19 111949 ta jossa on kaksi tangentiaalista sisääntuloa 42, 43, lisätään virtana klavulaanihapon liuosta metyyli-isobutyy-liketonissa, konsentraatiossa noin 3 000 μg/val, tangenti-aalisen sisääntulon 42 kautta virtausnopeudella noin 5 3,5 1/min. Tangentiaaliseen sisääntuloon 43 lisätään vesi- virtaa, joka on saatu prosessin seuraavasta vaiheesta, joka kuvataan alla. Pyörresekoittimen 41 mitat ovat samanlaiset kuin pyörresekoittimen 21.

Seoksen viipymäaika sekoittimessa 41 on noin 10 1 min, tämän ajan lopussa muodostunut emulsio tulee ulos sekoittimen 41 aksiaalisesta ulostulosta 16, ja siirretään linjan 44 kautta keskipakoerottimeen 45, jonka rakenne on samanlainen kuin erottimen 26. Seoksen viipymäaika keski-pakoerottimessa 45 on noin 2 min. Sentrifugista 45 tuleva 15 vesifaasiulostulo, joka käsittää kaliumklavulanaatin konsentroitua vesiliuosta, siirretään linjan 46 kautta tankkiin 47, joka vastaa kuvion 2 tankkia 29, ja jossa se voidaan sekoittaa isopropyylialkoholin kanssa, joka on lisätty linjan 48 kautta, ja alistaa lisäkäsittely- ja eristys-20 vaiheille, jotka ovat identtiset kuviossa 2 esitettyjen vaiheiden 30-35 kanssa.

Sentrifugista 4 5 ulos tuleva orgaaninen faasi, joka f · käsittää klavulaanihapon loppuun käytettyä liuosta metyy- li-isobutyyliketonissa, siirretään linjan ja aksiaalisen 25 sisääntulon 49 kautta toiseen sekoittimeen 50, joka on : samanlainen kuin sekoitin 41. Tangentiaalisten sisääntulo- jen 51, 51 kautta lisätään vastaavasti virtoina kalium-2- etyyliheksanoaatin liuosta metyyli-isobutyyliketonissa .. (noin 2 M, virtausnopeus noin 34 ml/min) ja vettä (vir- » * ‘..I 30 tausnopeus noin 18 ml/min) . Seoksen viipymäaika sekoitti- ·;*' messa 50 on noin 1 min.

* « l \ | Sekoittimen 50 aksiaalisesta ulostulosta 16 tuleva emulsio kulkee linjan 53 kautta keskipakoerottimeen 54, joka on samanlainen kuin erotin 45, viipymäajan erottimes- ; 35 sa 54 olle noin 1 min. Orgaaninen liuotinfaasi tulee ulos > * » 111949 20 erottimesta 54 linjan 55 kautta. Vesifaasi tulee ulos erottimesta 54 kaliumklavulanaatin ja jäännöskalium-2-etyyliheksanoaatin vesiliuoksena, ja syötetään takaisin linjan 56 kautta sekoittimen 41 tangentiaaliseen sisääntu-5 loon edellä mainittuna sisään tulevana vesifaasina.

Kaliumklavulanaatin konsentraatiota linjasta 46 tulevassa liuoksessa tarkkaillaan, kuten edellä kuvatussa prosessissa, ja käytetään sisääntulon 52 kautta sisään tulevan veden kontrollointiin yrittäen saavuttaa optimaa- 10 lisen konsentraation noin 20 - 25 paino-% kaliumklavula- naattia vesiliuoksessa.

Kuvion 3 prosessin kokonaissaanto on noin 96 - 98 % sisääntulon 42 sisälle tulevassa liuoksessa läsnä olevan alkuperäisen klavulaanihapon perusteella.

15 Kuviossa 4 esitetään kaaviomaisesti prosessi, jossa S. clavuligerus -viljelmästä tulevaa raakaa kasvatuslientä voidaan käyttää keksinnön mukaisessa prosessissa käyttöön sopivan laatuisen klavulaanihapon liuoksen valmistamiseksi orgaanisessa liuottimessa.

20 Raaka kasvatusliemi ajetaan linjan 61 kautta tank kiin 62, jossa se säädetään etikkahapolla happamaan pH-arvoon, ja sekoitetaan flokkulointiaineen kanssa. Sitten : seos suodatetaan pyörivässä tyhjösuodattimessa 63, ja sentrifugoidaan sentrifugissa 64 jäljellä olevan kiinteän ·.*. 25 solujäänteen poistamiseksi. Sitten klavulaanihappo adsor- . .·. boidaan ioninvaihtohartsikolonniin 65, ja eluoidaan pois * < » _ konsentroidumpana vesiliuoksena, jonka konsentraatio on * · · esimerkiksi 1 500 - 50 000 Mg/ml, esimerkiksi 5 000 , 50 000 jug/ml. Sopivia ioninvaihtohartseja ja eluointiolo- •tt·' 3 0 suhteita ovat esimerkiksi julkaisussa GB 1563103 kuvatut.

• · '···* Sitten tämä vesiliuos uutetaan uuttolaitteessa 66 orgaani- • seen liuottimeen kuten metyyli-isobutyyliketoniin. Sitten tämä klavulaanihapon orgaaninen liuos voidaan vedenpoisto-käsitellä käyttämällä sentrifugia 67, ja ajaa absorbentti- 35 aktiivihiilikerroksen 68 läpi ennen kuin se tulee ulos * » t 21 111949 kohdassa 69 muodossa, joka soveltuu edellä kuvioissa 2 ja 3 esitettyjen prosessien kohdissa 22 tai 44 syöttöliuokse-na käyttöön.

Claims (11)

22 1 1 1949

1. Menetelmä kaliumklavulanaatin valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaliumklavulanaatti liuoksena kokonaan 5 tai osittain veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liu-ottimessa saatetaan kontaktiin kontaktialueella kaavan R-CO2H mukaisen orgaanisen karboksyylihapon kaliumsuolan kanssa, jossa kaavassa R on Ci-20-alkyyli, liuoksessa tai suspensiossa, jolloin muodostuu klavulaanihapon suolan 10 liuos vesifaasissa, sen jälkeen orgaaninen liuotin ja ve-sifaasi erotetaan fysikaalisesti sentrifugointierotuksel-la, minkä jälkeen suoritetaan lisäkäsittelyvaihe, jossa kaliumklavulanaati eristetään kiinteänä vesifaasissa olevasta liuoksesta sekoittamalla vesifaasi orgaaniseen liu-15 ottimeen, tunnettu siitä, että kontaktialue käsittää pyörrekammion, joka sisältää kammion, jonka poikkileikkaus on olennaisesti pyöreä, ja jossa on ainakin yksi tangenti-aalinen sisääntulo, jonka kautta liuoksessa oleva klavu-20 laanihappo ja liuoksessa tai suspensiossa oleva suolapre- kursori johdetaan sisään, ja aksiaalinen ulostulo, . ( ja jossa veden ja orgaanisen liuottimen tilavuus- suhde kontaktialueella on 1:50 - 1:300. I I

·; · 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 1 ( 25 tunnettu siitä, että kaliumsuola on kalium-2- : · etyyliheksanoaatti.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, :: : tunnettu siitä, että veden ja kokonaan tai osittain veteen sekoittamattoman orgaanisen liuottimen tilavuussuh- j'.'. 30 de kontaktialueella on 1:150 - 1:250.

» » .···, 4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen • > • menetelmä, tunnettu siitä, että kokonaan tai osittain • · » : veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin on valittu etyyli- 1 · * asetaatista, n-butyyliasetaatista ja metyyli-isobutyyli-35 ketonista.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että klavulaanihappoliuok- 111949 sen pitoisuus on noin 500 - 20000 pg/ml (0,0025 - Ο,ΙΜ), klavulaanihappona laskettuna.

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesi tuodaan kontakti- 5 alueelle suolaprekursorin yhdisteen mukana, joka on liuotettu tai suspendoitu veteen, joka sisältää liuennutta orgaanista liuotinta, ja joka on saatettu sellaisenaan kosketukseen klavulaanihapon liuoksen kanssa.

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 10 menetelmä, tunnettu siitä, että vesi tuodaan kontakti- alueelle klavulaanihapon liuoksen mukana, joka sisältää liuennutta tai suspendoitunutta vettä.

8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesi tuodaan kontakti- 15 alueelle suolaprekursoriyhdisteeen mukana, joka on liuotettu tai suspendoitu orgaaniseen liuottimeen, jolloin liuottimet sisältävät liuennutta tai suspendoitunutta vettä .

9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että vesi tuodaan kontakti- alueelle lisäämällä vettä tai vesipitoista väliainetta • .t klavulaanihapon liuokseen ja orgaanisessa liuottimessa » · ", olevaan suolaprekursorin liuokseen tai suspensioon, kun ne • ;/ saatetaan kosketukseen kontaktialueella.

10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen : menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumsuola on kalium- 2-etyyliheksanoaatti, jota käytetään liuoksena metyyli-isobutyyliketonissa, ja vettä lisätään sekoitusalueeseen, ja sekoituslaitteeseen johdetun klavulaanihappoliuoksen, ·*·*. 30 kalium-2-etyyli-heksanoaattiliuoksen ja veden suhteelliset .··. tilavuussuhteet ovat noin 180 + 25 : 2 + 0.2 : 1 + 0.2.

11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen ··.* : menetelmä, tunnettu siitä, että kaliumklavulanaatti i · ·...· eristetään kiinteänä vesifaasissa olevasta liuoksesta se- 35 koittamalla vesifaasi isopropyylialkoholiin. * f I 111949