CZ294005B6 - Způsob přípravy farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny - Google Patents
Způsob přípravy farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294005B6 CZ294005B6 CZ19962294A CZ229496A CZ294005B6 CZ 294005 B6 CZ294005 B6 CZ 294005B6 CZ 19962294 A CZ19962294 A CZ 19962294A CZ 229496 A CZ229496 A CZ 229496A CZ 294005 B6 CZ294005 B6 CZ 294005B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- solution
- salt
- organic solvent
- water
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 137
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 107
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- -1 clavulanate anion Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 88
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical group [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims description 35
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 19
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 18
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000187433 Streptomyces clavuligerus Species 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny, který spočívá v tom, že se klavulanová kyselina v roztoku organického rozpouštědla zcela nebo částečně nemísitelného s vodou uvádí do styku v kontaktní oblasti, kterou je oblast vysoké turbulence a/nebo smykového napětí, s prekurzorovou sloučeninou farmaceuticky přijatelné soli kationtu vytvářejícího sůl s protianiontem zvoleným z hydrogenuhličitanu, uhličitanu nebo hydrogenfosforečnanu a aniontů slabých organických karboxylových kyselin vzorce R-CO.sub.2.n.H, ve kterém R je alkyl, v roztoku nebo suspenzi, přičemž protianion je schopen výměny s klavulanátovým aniontem, v přítomnosti vody, takže se vytváří roztok soli klavulanové kyseliny ve vodné fázi, potom se organické rozpouštědlo a vodné fáze fyzikálně oddělí během separačního stupně a poté následuje další zpracovatelský krok, ve kterém se tato sůl klavulanové kyseliny izoluje z roztoku jako tuhá látka.ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy farmaceuticky přijatelných solí klavulanové kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Klavulanová kyselina neboli (Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina, je β-laktamázový inhibitor, který se v průmyslovém měřítku používá jako složka farmaceutických prostředků, obvykle ve formě svých solí. Klavulanová kyselina se v průmyslovém měřítku připravuje kultivací mikroorganismu Streptomyces clavuligerus, například jak je popsáno v GB patentu 1 508 977.
Klavulanová kyselina nebo její soli se mohou extrahovat z prostředí kultury různých cestami, ale obvykle se buňky Streptomyces clavuligerus nejprve odstraní z kultivačního prostředí takovými způsoby, jako je filtrace nebo odstřeďování, předtím, než se přistoupí k takovým extrakčním procesům.
Klavulanová kyselina nebo její soli mohou být extrahovány z vyčištěného prostředí kultury různými způsoby. Jako obzvláště vhodná byla nalezena rozpouštědlová extrakce ze studeného vyčištěného prostředí kultury, upraveného na kyselé hodnoty pH, a způsoby, které využívají aniontovou povahu klavulanové kyseliny při neurální hodnotě pH, jako způsoby založené na použití aniontoměničových pryskyřic. Další zvláště vhodné metody spočívají v přípravě esteru klavulanové kyseliny, vyčištění esteru a regeneraci kyseliny nebo její soli ztohoto esteru.
Extrakční proces pro získání klavulanové kyseliny nebo jejich solí se může teoreticky rozdělit na prvotní proces izolace, po kterém následuje další čisticí proces.
Vhodné prvotní procesy izolace zahrnují rozpouštědlovou extrakci volné klavulanové kyseliny. Při procesu rozpouštědlové extrakce se klavulanová kyselina extrahuje do organického rozpouštědla ze studeného vyčištěného prostředí kultury, kterým může být bujón, upravený na kyselou hodnotu pH.
Při jednom procesu rozpouštědlové extrakce volné klavulanové kyseliny se vyčištěné prostředí rychle ochladí a hodnota pH se sníží do oblasti od 1 do 2 přidáním kyseliny, zatímco se vše míchá s organickým rozpouštědlem v podstatě nemísitelným s vodou. Vhodné kyseliny, používané ke snížení hodnoty pH, zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou nebo podobné minerální kyseliny. Mezi vhodná organická rozpouštědla se zahrnuje n-butanol, ethylacetát, n-butylacetát, methylizobutylketon a jiná podobná rozpouštědla. Methylizobutylketon je zvláště vhodné rozpouštědlo pro použití extrakci okyseleného filtrátu kultury. Po oddělení fází se kyselina klavulanová nachází v roztoku organické fáze.
Klavulanová kyselina se může znovu extrahovat z organické fáze do nové vodné fáze, při použití větší rozpustnosti například solí klavulanové kyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy ve vodě než v organických rozpouštědlech. Tak se klavulanová kyselina může znovu extrahovat z organického rozpouštědla do vodného roztoku nebo suspenze báze alkalického kovu nebo báze alkalické zeminy, jakou je hydrogenuhličitan sodný, pufr na bázi hydrogenfosforečnanu draselného nebo uhličitan vápenatý ve vodě, přičemž se hodnota pH udržuje přibližně neutrální, například na hodnotě 7. Tento vodný extrakt se po oddělení fází může odpařit za sníženého tlaku. Také se může použít lyofílizace, aby se dostal tuhý surový přípravek tvořený solí kyseliny klavulanové. Takové tuhé přípravky jsou stabilní, pokud se skládají jako suchá tuhá
-1 CZ 294005 B6 látka za teploty -20 °C. Podobný postup je popsán v GB patentu 1 563 103. Tento proces se může upravit známými způsoby, například dalšími čisticími stupni aplikovanými na fázi organického rozpouštědla, k odstranění nečistot o vysoké molekulové hmotnosti ze znečištěné klavulanové kyseliny.
Další, druhý čisticí proces pro klavulanovou kyselinu je popsán například v EP 0 026 044, ve kterém se roztok znečištěné klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle uvádí do styku s terc-butylaminem za vzniku terc-butylaminové soli klavulanové kyseliny, která se potom izoluje, přičemž se oddělí kyselina klavulanová od nečistot zbývajících v organickém rozpouštědle, a sůl se potom převede zpět na kyselinu klavulanovou nebo její derivát, jako je sůl alkalického kovu nebo ester. Jiný známý druhý čisticí proces pro kyselinu klavulanovou zahrnuje použití jiných organických aminů, jako je diethylamin, tri—(nižší alkyl)aminy, dimethylanilin N,N'diizopropylethylendiamin, za vzniku jejich solí a/nebo jiných jejich derivátů s kyselinou klavulanovou. Tento čisticí proces má podstatnou nevýhodu v tom, že v konečném produktu mohou být obsaženy stopy aminu, nebo v něm zůstávají zbytkové stopy solí klavulanové kyseliny saminem.
Takové způsoby znovu prováděné extrakce představují problém, pokud se připravuje klavulanát draselný, protože ten je zvláště citlivý na vodu. Při obvyklém procesu znovu prováděné extrakce může klavulanát draselný zůstat ve styku s vodou po dlouhou dobu, obvykle okolo jedné hodiny nebo déle, jako stoupá v roztoku koncentrace klavulanátu draselného, za relativně opatrného míchání a separačních podmínek obecně používaných, a to může vést k rozsáhlé hydrolytické degradaci.
Vynález vede k nalezení zlepšeného způsobu přípravy solí klavulanové kyseliny, při kterém se snižuje degradace.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že se klavulanová kyselina v roztoku organického rozpouštědla zcela nebo částečně nemísitelného s vodou uvádí do styku v kontaktní oblasti, kterou je oblast vysoké turbulence a/nebo smykového napětí, s prekurzorovou sloučeninou farmaceuticky přijatelné soli kationtu vytvářejícího sůl s protianiontem zvoleným z hydrogenuhličitanu, uhličitanu nebo hydrogenfosforečnanu a aniontů slabých organických karboxylových kyselin obecného vzorce
R-CO2H, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, v roztoku nebo suspenzi, přičemž protianion je schopen výměny s klavulanátovým aniontem, v přítomnosti vody, za vytvoření roztoku soli klavulanové kyseliny ve vodné fázi, potom se organické rozpouštědlo a vodná fáze fyzikálně oddělí během separačního stupně a poté následuje další zpracovatelský krok, ve kterém se sůl klavulanové kyseliny izoluje z roztoku jako tuhý látka.
Podle výhodného provedení způsobuje farmaceuticky přijatelnou solí kyseliny klavulanové její alkalická sůl nebo sůl alkalické zeminy. Účelně solí je klavulanát draselný.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu je organické rozpouštědlo vybráno z nbutanolu, ethylacetátu, n-butylacetátu a ketonů obecného vzorce
R’COR2, ve kterém R1 a R2 znamená nezávisle na sobě alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku.
-2CZ 294005 B6
Zvláště výhodně organickým rozpouštědlem je methylizobutyiketon.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu koncentrace v roztoku klavulanové kyseliny je 500 až 20 000 pg/ml (0,0025 až 0,1 mol) kyseliny klavulanové.
Při výhodném provedení způsobu prekurzorové sloučeniny soli je vybrána z hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, hydrogenfosforečnanu draselného nebo uhličitanu vápenatého a 2ethylhexanoátu draselného.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v tom, že se prekurzorová sloučenina soli uvádí do styku s roztokem klavulanové kyseliny rozpuštěním nebo suspendováním prekurzorové sloučeniny v rozpouštědle a oba tyto roztoky nebo roztok a suspenze se smíchají. Účelně 2-ethylhexanoát draselný je prekurzorová sloučenina soli, a je použit v roztoku v organickém rozpouštědle při 0,5 až 5,0-molámí koncentraci 2-ethylhexanoátu draselného v roztoku.
Podle jiného výhodného provedení způsobu podle tohoto vynálezu se sůl prekurzorové sloučeniny rozpustí nebo suspenduje ve vodě, obsahující rozpuštěné organické rozpouštědlo, a uvede se do styku jako taková s roztokem klavulanové kyseliny. Účelně roztok klavulanové kyseliny obsahuje rozpuštěnou vodou. Alternativně se sůl prekurzorové sloučeniny rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštědle, přičemž toto rozpouštědlo obsahuje rozpuštěnou nebo suspendovanou vodu. Přitom je výhodné, pokud se methylizobutyiketon použije jako organické rozpouštědlo pro klavulanovou kyselinu a pro prekurzor, a obsahuje od 0,1 do 7,5 % objemových rozpouštěné vody.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu se v kontaktní oblasti přidá voda nebo vodné prostředí k roztoku klavulanové kyseliny a k roztoku nebo suspenzi soli prekurzorové sloučeniny v organickém rozpouštědle, které se uvedou v této oblasti do styku.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu objemový poměr vody k organickému rozpouštědlu v kontaktní oblasti je v rozmezí od 1:50 do 1:300.
Při výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu se kontakt mezi složkami dosahuje za použití přímého mixéru typu, ve kterém jeden nebo větší počet prvků vytvářejících turbulenci je umístěn v potrubí, kterým složky protékají, nebo homogenizéru nebo vířící komory typu zahrnujícího komoru v podstatě kruhového průřezu, která je opatřena alespoň jedním tangenciálním přívodem a axiálním vývodem, nebo dutiny, ve které se způsobuje vysoká turbulence a/nebo smykové napětí turbínou nebo vrtulí. Je výhodné pokud celková doba, po kterou organická fáze a vodná fáze jsou v kontaktu, je jedna hodina nebo méně. Účelně více než 75 % klavulanátového iontu se přenáší z organické fáze během doby, po kterou je organická fáze ve styku s vodnou fází.
Podle tohoto vynálezu je výhodné, když odcházející fáze vyčerpávaného organického rozpouštědla, obsahující zbytkovou klavulanovou kyselinu v roztoku, se podrobí ve dvou nebo větším počtu stupňů procesu podruhé a popřípadě i následně mísícím a separačním stupňům, jak jsou popsány svrchu, k extrakci dalších podílů klavulanové kyseliny jako své soli. Účelně při takovém dvou stupňovém procesu vodná fáze, vystupující ze separačního stupně druhého stupně, která obsahuje vodný roztok soli klavulanové kyseliny a nezreagovanou zbývající prekurzorovou sloučeninu soli, se zavádí zpět do kontaktní oblasti prvního stupně procesu jako zdroj vodného prostředí. Je účelné, pokud se prekurzorová sloučenina soli a přidávaná voda zavádějí do kontaktní oblasti druhého stupně.
Podle výhodného provedení tohoto vynálezu vodný roztok soli klavulanové kyseliny, získaný jako výstup ze separačního stupně, se smíchá s organickým rozpouštědlem, popřípadě za chlazení, k vysrážení soli z roztoku ve formě krystalů.
- J CZ 294005 B6
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu a jeho dalších aspektů.
Tento vynález zahrnuje způsob přípravy soli klavulanové kyseliny, při kterém se klavulanová kyselina v roztoku organického rozpouštědla zcela nebo částečně nemísitelného s vodou uvádí do styku v kontaktní oblasti, kterou je oblast vysoké turbulence a/nebo smykového napětí, s prekurzorovou sloučeninou soli suspenzi, přičemž protianiont je schopen výměny s klavulanátovým anionte, v přítomnosti vody, takže se vytváří roztok soli klavulanové kyseliny ve vodné fázi, potom se organické rozpouštědlo a vodná fáze fyzikálně oddělí během separačního stupně a poté následuje další zpracovatelský krok, ve kterém se tato sůl klavulanové kyseliny izoluje z roztoku jako tuhá látka. Místo klavulanové kyseliny by bylo možno použít jejího labilního derivátu a dosáhly by se obdobné výsledky, jako v případě klavulanové kyseliny.
Mezi vhodné soli klavulanové kyseliny, připravitelné tímto způsobem, se jak bylo řečeno zahrnují soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Zvláště výhodnou solí je klavulanát draselný, který se široce používá ve farmaceutických prostředcích, ve kterých klavulanát působí jako β-laktamázový inhibitor.
Mezi vhodná organická rozpouštědla se zahrnují rozpouštědla popsaná výše, například n-butanol, ethylacetát, n-butylacetát a ketony obecného vzorce
R]COR2, ve kterém R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, obzvláště methylizobutylketon. Roztok klavulanové kyseliny může obsahovat nečistoty, například nečistoty s vysokou molekulovou hmotností, jaké mohou být přítomny, pokud se roztok dostane prvotním procesem izolace, jako je popsán výše, avšak výhodně se podrobí předběžnému čisticímu procesu, k odstranění alespoň určitých nečistot. Vhodný předběžný čisticí proces zahrnuje filtraci a zpracování s aktivním uhlím. Roztok může obsahovat malá množství rozpouštěné nebo suspendované vody, ale výhodně, pokud se roztok dostane z prvotního procesu izolace, se může podrobit procesu odvodnění, například odstřeďováním, k odstranění kapiček suspendované vody.
Vhodná koncentrace roztoku klavulanové kyseliny nebo jejího labilního derivátu je okolo 500 až 20 000 pg/ml (0,0025 až 0,1 mol), například přibližně od 1000 do 5000 pg/ml (to znamená od 0,05 do 0,025 mol), obvykle okolo 3000 ± 1000pg/ml (to znamená 0,015 ± 0,005 mol), vyjádřeno jako obsah klavulanové kyseliny. Vhodné labilní deriváty kyseliny klavulanové zahrnují snadno štěpitelné estery, jako je silylester. Výraz „klavulanové kyselina“, jak se zde používá, se týká jak volné klavulanové kyseliny, tak takových labilních derivátů.
Kationty vytvářející vhodné soli jsou kationty alkalických kovů a kationty kovů alkalických zemin, zvláště draslíku. Mezi vhodné protianionty se zahrnují bazické anionty, jako tvoří hydrogenuhličitan, uhličitan nebo hydrogenfosforečnan, a zvláště anionty slabých organických karboxylových kyselin, jako kyselin obecného vzorce
R-CO2H, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, například alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
Mezi vhodné karboxylové kyseliny se zahrnuje octová kyselina, propionová kyselina a ethylhexanová kyselina, jako je kyselina 2-ethylhexanová.
Vhodné prekurzorové sloučeniny solí, obsahující tyto ionty, jsou hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, hydrogenfosforečnan draselný nebo uhličitan vápenatý a zvláště v případě přípravy
-4CZ 294005 B6 klavulanátu draselného jde o 2-ethylhexanoát draselný. Mezi jiné vhodné prekurzorové sloučeniny solí se zahrnují iontoměničové pryskyřice, které mohou být tuhé nebo kapalné a které obsahují solitvorný kation, jakým je draselný kation, který může tvořit sůl sklavulanovou kyselinou.
Klavulanová kyselina nebo její derivát se mohou uvádět do styku v roztoku s prekurzorovou sloučeninou soli tím, že se prekurzorová sloučenina rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle a oba tyto roztoky nebo roztok a suspenze se smíchají. Stejné organické rozpouštědlo se může použít pro klavulanovou kyselinu a pro prekurzor. V případě 2-ethylhexanoátu draselného jako prekurzorové sloučeniny soli, takový roztok v organickém rozpouštědle, jako methylizobutylketonu, může účelně obsahovat 0,5 až 5,0-molámí, například 1,0 až 3,0-molámí, účelně 2,0 ± 0,5-molámí 2-ethylhexanoát draselný.
Voda může být uváděna do kontaktní oblasti řadou způsobů, jak jsou rozebrány dále, a jeden nebo několik těchto způsobů se může použít jako alternativní řešení nebo dohromady. Například prekurzorová sloučenina soli se může sama rozpustit nebo suspendovat ve vodě nebo rozpustit v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu a uvést do styku s roztokem klavulanové kyseliny. Například roztok klavulanové kyseliny může obsahovat rozpuštěnou nebo suspendovanou vodu, například jak je uvedeno výše. Tak například prekurzor sloučeniny soli se může rozpustit nebo suspendovat v organickém rozpouštědle, například ve stejném rozpouštědle, v jakém je rozpuštěna kyselina klavulanová, a tyto roztoky mohou samy obsahovat rozpuštěnou nebo suspendovanou vodu. Například methylizobutylketon se může použít jako takové organické rozpouštědlo pro klavulanovou kyselinu a pro prekurzor, a může obsahovat od 0,1 do 7,5 % objemových rozpuštěné vody, obvykle od 1 do 3 % objemových, například 2,0 ± 0,5 % objemových. Tak například voda se může opatřit přidáním vody jako takové nebo vodného prostředí, jako organického rozpouštědla obsahujícího rozpuštěnou vodu, k roztoku klavulanové kyseliny a k roztoku nebo suspenzi prekurzoru soli v organickém rozpouštědle, které se uvedou do styku v kontaktní oblasti.
Pokud je přítomna rozpuštěná voda v organických rozpouštědlech použitých při způsobech podle tohoto vynálezu, například jak je popsáno výše, může se následně oddělit jako vodná fáze „vysolovacím“ účinkem, jak se nahromadí rozpuštěná sůl klavulanové kyseliny.
Pracovní podmínky, například koncentrace reakčních složek, relativní poměr použitých rozpouštědel, rychlost průtoku, doba styku a podobně, se u tohoto způsobu volí tak, že je mimo jiné možno co nejvíce extrahovat kyselinu klavulanovou z roztoku v organickém rozpouštědle do vodné fáze jako roztok jejich solí, a že se tak vytvoří koncentrovaný roztok soli klavulanové kyseliny ve vodné fázi. V případě klavulanátu draselného se při výhodném provedení vybírají pracovní podmínky tak, že se dosáhne koncentrace klavulanátu draselného ve vodné fázi, která odpovídá přibližně 10 až 40 % hmotnostním (přibližně 0,4 až 1,7 mol), například od 20 do 30 % hmotnostních (přibližně 0,8 až 1,2 mol). Když se zjistí koncentrace klavulanátu draselného v roztoku, klavulanát v této koncentraci se převede do dalšího stupně procesu, s optimalizovaným výtěžkem a zlepšenou čistotou.
Způsob sledování koncentrace soli klavulanové kyseliny, jako klavulanátu draselného, v oddělené vodné fázi, například na základě hustoty, opticky a podobně, je vhodnou cestou pro stanovení a řízení jiných pracovních podmínek.
Klavulanová kyselina a prekurzorová sloučenina soli by se měly zavádět tak, aby se dosáhlo počátečního stechiometrického přebytku prekurzorové sloučeniny soli nad klavulanovou kyselinou. Například prekurzor se může zavést v takovém množství, že se zajistí molámí poměr klavulanové kyseliny k prekurzorové sloučenině 1:1,1 až 1:2, obvykle 1:1,1 až 1:1,5, aby se teoreticky dosáhl dostatek prekurzorové sloučeniny k chemickému vázání s veškerou klavulanovou kyselinou, nacházející se v oblasti styku.
-5CZ 294005 B6
Množství vody přítomné v oblasti, ve které se klavulanová kyselina a prekurzorová sloučenina uvádějí do styku, by účelně mělo být okolo minimálně nezbytného množství k praktickému dosažení požadované koncentrace soli ve vodné fázi, například jak je diskutováno výše pro klavulanát draselný.
V kontaktní oblasti je žádoucí dosáhnout tak rychlého a účinného kontaktu mezi složkami, to znamená mezi roztokem klavulanové kyseliny, roztokem prekurzorové sloučeniny soli a vodou přítomnou buď v organických rozpouštědlech nebo zavedenou do kontaktní oblasti jako oddělená fáze, jak jen je možné. Je žádoucí, aby v kontaktní oblasti veškerá voda a/nebo vodná fáze, která je přítomna jako oddělená fáze, byly přítomny ve formě, která má vysokou kontaktní povrchovou oblast s organickou fází. Například vodná fáze může být dispergovanou emulzní fází, to znamená, že může být rozbita do formy malých kapiček tak, že se vytvoří vysoká kontaktní povrchová oblast mezi oběma fázemi.
Účinný kontakt mezi složkami se může účelně dosáhnout za použití známých mísících zařízení, která poskytují vysoký stupeň fluidní turbulence a smykového napětí v kontaktní oblasti, kde se kapaliny zavádějí do mísiče, a které jsou schopny rozbít oddělenou vodu nebo vodnou fázi do malých kapiček. Takové mísiče jsou známé v oboru a volba vhodného mísícího zařízení k dosažení toho bude zřejmá odborníkovi v oboru. Výše zmíněné složky se mohou zavádět odděleně do kontaktní oblasti nebo alternativně se mohou předem smíchat nebo promíchat v místě proti proudu, vzhledem ke kontaktní oblasti, a potom se mohou zavést dohromady do kontaktní oblasti.
Mezi vhodná mísící zařízení se zahrnují přímé mixéry, například typu, ve kterém jeden nebo větší počet prvků vytvářejících turbulenci je umístěn v potrubí, kterým složky protékají. Jiný vhodný typ mísiče je homogenizér, například typu, ve kterém se obě kapalné fáze podrobují tlaku ve spádovém ventilu. Vhodné mísící zařízení může také být opatřeno dutinami, které způsobují vysokou turbulenci nebo smykové napětí pomocí turbíny, vrtule a podobně.
Jiný a výhodný typ mísících zařízení představuje komora, ve které se zaváděné kapaliny podrobují intenzivnímu rotačnímu víření, například vířící komora typu obecně uvedeného v EP 0 153 843-A (UK Atomic Energy Authority), jehož obsah se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky, kde mísící komora je tvořena komorou v podstatě kruhového průřezu, například obecně válcového tvaru, a je opatřena alespoň jedním tangenciálním přívodem a axiálním vývodem. Do takového mísícího zařízení se složky dávkují tangenciálně umístěným přívodem nebo tangenciálně umístěnými přívody a podrobují rozvíření, za vzniku důkladné směsi. Složky se mohou dávkovat jediným přívodem umístěným tangenciálně, pokud jsou již smíchané před vstupem do vířící komory, nebo se mohou dávkovat oddělenými tangenciálními přívody, ke smíchání ve vířící komoře.
Mísící postup popsaný výše má za výsledek vznik emulze jemných kapiček vodné fáze, které obsahují vodný roztok soli klavulanové kyseliny, dispergované v objemové fázi organického rozpouštědla. Vodná a rozpouštědlová fáze se potom fyzikálně dělí v separačním stupni. Dělení se může provádět za použití známého separačního zařízení, zvláště v odstředivkových separátorech. Vhodný typ odstředivkového separátoru je disková odstředivka. Taková disková odstředivka obecně sestává z komory běžné cirkulační vnitřní sekce, ve které je středová šachta disku a mezerový prostor mezi vnější hranou šachty disku a stěnami komoiy. S ohledem na vysoký poměr organické fáze k použité vodné fázi při způsobu podle tohoto vynálezu, jak je diskutován výše, je žádoucí, aby mezerový prostor by relativně malý. Konstrukce a provozování takových odstředivek bude známo odborníkovi v oboru.
Emulze se může dávkovat z mísícího zařízení přímo do separačního zařízení, výhodně s tak krátkou dobou přenesu, jak jen je možné, aby se snížila na minimum hydrolytická degradace solí, jako je klavulanát draselný. Podle jiného provedení se může použít mixér typu popsaného v EP 153 843-A, který zahrnuje vířivou komoru, jako je popsána zde výše, a je opatřen
-6CZ 294005 B6 kombinovaným separačním stupněm, který je tvořen kolonou vytvářející prodloužení výstupu a je opatřen na svém konci, který přiléhá nebo je vzdálen od vířivé komory, prostorově oddělenými otvory, přičemž kapaliny o různých hustotách vstupují do komory přívodem nebo přívody rozvířené a rozvířený tok z komory se vede v podélném směru komorou, což má za výsledek odstředivé oddělení kapalin, s oddělenými kapalinami vystupujícími z kolony přes prostorově oddělené otvory.
Za použití složek a mísícího a separačního zařízení, jak je uvedeno výše, se složky mohou dávkovat do mísícího zařízení a emulze organické a vodné fáze, která se vytváří v mísícím zařízení, se může dávkovat do separačního zařízení, přičemž vodná fáze vystupuje jako oddělená fáze z dělicího zařízení. Relativní poměry dávkovaných složek do mísícího zařízení se budou měnit s podmínkami, v podstatě podle koncentrace a rozpouštědla použitého pro roztok klavulanové kyseliny. Ke stanovení těchto poměrů, jak jsou uvedeny výše, je výhodné sledovat koncentraci soli klavulanové kyseliny ve vodné fázi vystupující se separačního zařízení a upravovat vstup prekurzorové sloučeniny soli a pokud je zapotřebí, příslušně přidávat vodu, jak se stanoví na základě experimentu pro dosažení a udržení požadované koncentrace.
Obvykle pokud se použijí koncentrace klavulanové kyseliny a 2-ethylhexanoátu draselného rozebrané výše, objemový poměr vody k organickému rozpouštědlu v kontaktní oblasti může být v rozmezí od 1:50 do 1:300, například od 1:150 do 1:250, výhodně okolo 1:180 ± 20. Účelně se tento poměr vody může dosáhnout zavedením dodatkové vody při vhodné rychlosti přítoku vody do kontaktní oblasti nebo alternativně odstraněním přebytku vody, účelně obvyklým technickým postupem odvodňování.
Například při použití obvyklých koncentrací klavulanové kyseliny v methylizobutylkeno a koncentrací 2-ethylhexanoátu draselného v methylizobutylketonu a vodě, jak je popsáno výše, pro přípravu obvyklých koncentrací klavulanátu draselného ve vodné fázi, jak je rozebrané výše, může být relativní objemový poměr roztoku klavulanové kyseliny k roztoku 2-ethylhexanoátu draselného a k zaváděné vodě v mísícím zařízení 180 ± 25 : 2 ± 0,2 : 1 ± 0,2. Absolutní použité objemy budou samozřejmě záviset na rozsahu míšení, použité separační zařízení a na množství dostupného roztoku klavulanové kyseliny, například z prvotního procesu izolace.
Podmínky vysoké turbulence a/nebo smykového napětí v kontaktní oblasti umožňují, aby se proces podle tohoto vynálezu prováděl mimořádně rychle, takže klavulanát draselný se připravuje při způsobu v době, kdy vodná fáze potřebuje být ve styku s organickou fází, a proto doba setrvání klavulanátu draselného ve vodném roztoku potřebuje být velmi krátká. Celková doba, po kterou organická fáze a vodná fáze jsou v kontaktu, může být menší než jednu hodinu. Výhodně se organická fáze a vodná fáze uvádějí do styku na dobu podstatně kratší než je uvedený čas, účelně na dobu 15 minut nebo méně, výhodněji na 10 minut nebo méně, ještě výhodněji na 5 minut nebo méně, v ideálním případě na tak krátkou dobu, jak je možné, zatímco se také dosáhne vhodného stupně přenosu klavulanátového iontu z organické fáze do vodné fáze, jako do své soli. Účelně doba, po kterou jsou složky při způsobu ve styku v kontaktní oblasti a separační oblasti, může být od 0,5 do 3 minut, například doba setrvání organické fáze v kontaktní oblasti může být od 0,5 do 2,0 minut, například 1 minuta ±15 sekund, a doba setrvání v separačním stupni může být účelně od 1,5 do 3,0 minut, například 2 minuty ±15 sekund. Doba, po kterou prodlévají složky v kontaktní oblasti a separačním stupni tohoto způsobu, může záviset na rozsahu procesu, ale obecná základní myšlenka a zvláštní podrobnosti způsobu uvedené v tomto popisu poskytují návod odborníkovi v oboru, jak provést způsob, kteiý je vhodný pro použití v průmyslovém měřítku.
V průběhu způsobu podle tohoto vynálezu nastává přenos klavulanátového iontu z fáze organického roztoku do vodné fáze. Určitá tvorba soli klavulanové kyseliny nastává mezitím co jsou fáze ve styku, zatímco fáze dělení probíhá v separačním stupni. Jak je vysvětleno výše, je výhodné, aby se tento přenos uskutečnil tak rychle, jak jen je možné. Účelně více než 75 %, výhodně více než 80 %, například 90 % nebo více klavulanátového iontu se přenáší z organické
-7CZ 294005 B6 fáze během doby, po kterou je organická fáze ve styku s vodnou fází, v průběhu kontaktního a separačního stupně procesu. Extrakce tohoto podílu klavulanátovém iontu do vodné fáze je měřitelná vlastnost procesu a může se používat jako kontrolní parametr pro řízení například vstupu složek.
Ze separačního stupně procesu vystupuje koncentrovaný vodný roztok soli klavulanové kyseliny, například klavulanát draselný, který může také obsahovat rozpuštěné organické rozpouštědlo, nepoužitou prekurzorovou sloučeninu soli a jiné nečistoty atd., dohromady s vystupující oddělenou fází organického rozpouštědla, obsahující výslednou klavulanovou kyselinu v roztoku. Tento vyčerpaný roztok klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle se může podrobit ve dvou nebo větším počtu stupňů způsobu podle tohoto vynálezu podruhé a popřípadě i následně mísícím a separačním stupňům způsobu podle tohoto vynálezu jak jsou popsány výše, k extrakci dalších podílů klavulanové kyseliny jako své soli. Tímto způsobem se může účelně extrahovat 90 % nebo více z celkového množství původní klavulanové kyseliny do roztoku v organickém rozpouštědle ve vodné fázi jako sůl klavulanové kyseliny, například 93 % nebo více, obvykle 96 až 98 %. Extrakce těchto všech podílů klavulanové kyseliny je opět měřitelnou vlastností vodné fáze a může se použít jako kontrolní parametr, jak je naznačeno výše.
Při jednom provedení takového dvoustupňového procesu, vodná fáze vystupující ze separačního stupně druhého stupně, která obsahuje vodný roztok soli klavulanové kyseliny a nezreagovanou zbývající prekurzorovou sloučeninu soli, například klavulanát draselný a 2-ethylhexanoát draselný, se může zavádět zpět do kontaktní oblasti prvního stupně procesu jako zdroj vodného prostředí.
V takovém případě se prekurzorová sloučenina soli a libovolná přidávaná voda mohou zavádět do kontaktní oblasti druhého stupně a nemusí být nutné pro počáteční přímý vstup prekurzorové sloučeniny soli a/nebo vody do kontaktní oblasti prvního stupně provést. Při tomto provedení způsobu by se měl přidávat dostatek prekurzorové sloučeniny soli, aby se dosáhlo stechiometrického přebytku vůči klavulanové kyselině, přítomného jak v kontaktních oblastech, tak vseparačních stupních. Při dvoustupňovém procesu podle tohoto ztělesnění, výstup roztoku vodné fáze soli klavulanové kyseliny se zachycuje ze separačního stupně prvního stupně procesu.
Koncentrovaný vodný roztok soli klavulanové kyseliny se dostává jako výstup ze separačního stupně podle tohoto vynálezu, ať jde o proces jednostupňový nebo vícestupňový a podrobuje se dalším stupňům zpracování, k izolaci soli klavulanové kyseliny jako tuhého produktu, výhodně jako krystalů produkované soli, například klavulanátu draselného. Třebaže se vodný roztok může podrobit známým procesům, jako lyofilizaci, k izolaci tuhé látky, je vhodné smíchat vodný roztok s organickým rozpouštědlem, popřípadě za chlazení, aby se vysrážela z roztoku sůl, která je v krystalické formě. V případě klavulanátu draselného je vhodným organickým rozpouštědlem pro účely vysrážení krystalů izopropylalkohol.
Kdykoli se použije dalšího postupu zpracování, je žádoucí podrobit vodný roztok soli klavulanové kyseliny dalšímu procesu zpracování jakmile je to možné, aby se snížila hydrolytická degradace soli, obzvláště klavulanátu draselného. Účelně proto celý proces, od počátečního styku mezi kyselinou klavulanovou nebo jejím labilním derivátem do vysrážení produkovaných krystalů soli, trvá méně než jednu hodinu. Vodný roztok se může například odvádět přímo z výstupu separačního stupně, například z odstředivkového separátoru, a míchat s organickým rozpouštědlem, aby se způsobilo vysrážená krystalů. Například výstup koncentrovaného vodného roztoku klavulanátu draselného se může provádět do přebytku organického rozpouštědla, například zchlazeného izopropylalkoholu.
Vodný roztok se může popřípadě dále čistit, například zpracováním s granulovaným aktivním uhlím a poté filtrací. Toto čištění se může provádět na vodném roztoku před nebo po jeho smíchání s organickým rozpouštědlem, ve stupni srážení krystalů. Vzniklé krystaly se mohou izolovat obvyklým způso
-8CZ 294005 B6 bem, například filtrací a potom vysušením.
Způsob podle tohoto vynálezu se může provádět jako kontinuální nebo semikontinuální proces nebo násadovým postupem.
Způsob podle tohoto vynálezu poskytuje soli klavulanové kyseliny, například klavulanát draselný, zbavené stop nečistot zavedených známými způsoby čištění, jako z použitých aminů, při způsobech čištění zmíněných výše. Třebaže soli klavulanové kyseliny zbavené takových nečistot jsou známé v laboratorním měřítku, objemová příprava takových solí, obzvláště klavulanátu draselného, pro použití ve farmaceutických prostředcích, je nová.
Dalším znakem tohoto vynálezu jsou proto farmaceutické prostředky pro ošetřování bakteriálních infekcí, které obsahují sůl klavulanové kyseliny, například jako je popsáno výše, zvláště klavulanát draselný, přičemž prostředek je v podstatě zbaven volných organických aminů, jako je fórc.-butylamin, diethylan, tri—(nižší alkyl)aminy, methylanilin nebo N,N'-diizopropylethylendiamin (buď jako volné aminy nebo jako jejich deriváty nebo soli).
Vhodné prostředky obsahují méně než 0,05 % hmotnostního, například méně než 0,005 % hmotnostního, výhodně méně než 0,0005 % hmotnostního, obzvláště účelně méně než 0,00005 % hmotnostního organických aminů, vztaženo na hmotnost klavulanové kyseliny přítomné v prostředku.
Prostředky mohou také obsahovat alespoň jednu antibioticky účinnou sloučeninu, účelně obsahují β-laktamová antibiotika, jako jsou peniciliny nebo cefalosporiny. Mezi vhodná antibiotika se zahrnují antibiotika, se kterými se klavulanová kyselina kombinuje do známých antibiotických prostředků, například amoxycilin (například ve formě svého trihydrátu) a tikarcilin. Prostředek může obsahovat sůl klavulanové kyseliny a antibiotikum v poměru, který je ve známém rozmezí, ve kterém se takové kombinace používají, například od 12:1 do 1:1, vyjádřeno hmotnostně, s ohledem na základní klavulanovou kyselinu a antibiotikum.
Prostředky mohou také obsahovat jiné známé přísady a pomocné látky, například plniva, pojivá, látky napomáhající rozpadu, šumivé dvojce, barviva, ochucovadla, sušidla a podobné látky, například jaké jsou zapsány do seznamu pro použití v prostředcích obsahujících klavulanát draselný, jak jsou uvedeny v GB patentu 2 005 538. Prostředek může také obsahovat jiné látky, jako jsou deriváty celulózy, například mikrokrystalickou celulózu, jako je Avicel (ochranná známka) nebo Syloid (ochranná známka), oxid křemičitý nebo sacharózu, obsahovat směs klavulanátu draselného s celulózovým derivátem, oxidem křemičitým nebo sacharózou, například v hmotnostním poměru 1:1.
Vynález také skýtá způsob použití soli klavulanové kyseliny, která je v podstatě zbavena organických aminů, jak je popsáno výše, pro přípravu farmaceutického prostředku k ošetřování bakteriálních infekcí.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje mísící zařízení ve formě vířivé komory, které má tři tangenciální přívody a axiální vývod.
Obr. 2 je celkový blokový diagram jednostupňového procesu podle tohoto vynálezu.
Obr. 3 znázorňuje celkový blokový diagram dvoustupňového procesu podle tohoto vynálezu.
Obr. 4 znázorňuje blokový diagram prvotního způsobu izolace klavulanové kyseliny.
-9CZ 294005 B6
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní opsán formou příkladů, uvedených pouze v souvislosti s připojenými obrázky, jejichž přehled je uveden výše.
Na obr. 1 je znázorněna vířivá komora, celkově označována vztahovou značkou 11, která sestává v podstatě z válcové komory 12, opatřené prvním tangenciálním přívodem 13, druhým tangenciálním přívodem 14. třetím tangenciálním přívodem 15 a jediným axiálním vývodem 16, jak je znázorněno na bočním dílčím průřezu na obr. 1A a v rovině řezu A-A z obr. 1A na obr. 1B. Při pracovním postupu se první, druhá a třetí kapalina (není znázorněno) zavádí určitou rychlost přes první tangenciální přívod 13, druhý tangenciální přívod 14 a třetí tangenciální přívod 15 ve směru znázorněných šipek a ve válcové komoře 12 se vytváří vír, ve kterém se míchá první, druhá a třetí kapalina. Proud ze smíšené první, druhé a třetí kapaliny opouští válcovou komoru 12 ve směsu znázorněném šipkou axiálním vývodem 16, který je vytvořen trubkovým nástavcem 17 stěn válcové komory 12.
V souvislosti s obr. 2 se uvádí, že do vířivé komory 21, typu znázorněného na obr. 1, přitéká roztok klavulanové kyseliny (kl. kys.) v methylizobutylketonu (MIBK) o koncentraci přibližně 3000 pg/ml, prvním tangenciálním přívodem 22. Druhým tangenciálním přívodem 23 přitéká roztok 2-ethylhexanoátu draselného (KEH) v methylizobutylketonu (MIBK) se 2 % objemovými vody, při koncentraci přibližně 2 mol 2-ethylhexanoátu draselného. Třetím tangenciálnín přívodem 24 se zavádí přitékající voda.
Vnitřní průměr vířivé komory 21 je přibližně 10 cm a její výška je přibližně 2,5 cm. Příslušné rychlosti průtoku prvním tangenciálním přívodem 22, druhým tangenciálním přívodem 23 a třetím tangenciálním přívodem 24 jsou okolo 3,5 litrů, 34 ml a 18 ml za minutu. Objem roztoku 2-ethylhexanoátu draselného zaváděného druhým tangenciálním přívodem 23 je takový, že se udržuje molámí přebytek 1,3:1 vstupujícího 2-ethlyhexanoátu draselného ke klavulanové kyselině.
Za podmínek rozvíření uvnitř vířivé komory 21 nastává důkladné míšení příslušných složek, zaváděných prvním tangenciálním přívodem 22. druhým tangenciálním přívodem 23 a třetím tangenciálním přívodem 24, a voda se rozbíjí na emulzi jemných kapiček. Doba setrvání směsi ve vířivé komoře 21 je přibližně 1 minuta. Na konci této doby emulze vstupuje axiálním vývodem 16 z vířivé komory 21 a je dopravována potrubím 25 do odstředivkového separátoru 26.
Odstředivkový separátor 26 je průmyslová disková odstředivka, upravená vnitřní v podstatě toroidní vložkou (není znázorněno), která minimalizuje vnitřní mezerový prostor mezi diskovou šachtou a vnitřní stěnou pouzdra. Odstředivkový separátor 26 odděluje fázi organického rozpouštědla a vodnou fázi, přičemž fáze organického rozpouštědla odchází výstupem 27 a vodná fáze vystupuje výstupem 28. Doba setrvání v odstředivkovém separátoru 26 je přibližně 2 minuty.
Koncentrace klavulanátu draselného v roztoku odcházejícím z výstupu 27 se sleduje, například na základě hustoty, a používá k řízení rychlosti vstupu vody třetím tangenciálním přívodem 24, přičemž průtok se snižuje, pokud koncentrace klesá a naopak.
Usiluje se o dosažení optimální koncentrace, přibližně 20 až 25 % hmotnostních klavulanátu draselného v roztoku odcházejícím výstupem 27. Koncentrovaný vodný roztok vystupující výstupem 28 se přepravuje do zásobníku 29, který obsahuje čtyřnásobný objemový přebytek izopropylalkoholu (zaváděného potrubím 30), až se v zásobníku 29 zachytí ekvivalent 25 g klavulanové kyseliny. Potom se přidá granulované aktivní uhlí jako absorbent (přibližně 10 až 20 % hmotnostních, vztaženo na kapalinu) a směs v zásobníku 29 se míchá po dobu 5 minut. Do zásobníku 29 se potom přidá další objem izopropylalkoholu potrubím 29 a směs se míchá dalších
-10CZ 294005 B6 minut. Granulované aktivní uhlí se poté odstraní na filtru 31 filtrací přes rozsivkovou zeminu (Celíte) a filtrační koláč se promyje minimálním množstvím směsi izopropylalkoholu a vody v poměru 7:1.
Filtrát se potom převede do 2,5 litrů izopropylalkoholu (přidává se potrubím vedením 32) do tanku 33, ke krystalizaci klavulanátu draselného. Suspenze krystalů a matečných louhů v tanku 33 se míchá a chladí na teplotu 3 až 5 °C během 1 hodiny. Krystaly se potom izolují filtrací přes filtrační zařízení 34, předtím než se v jímacím a sušicím přístroji 35 zachytí a usuší za sníženého tlaku. Výtěžek procesu je okolo 90 %, vztaženo na počáteční klavulanovou kyselinu přítomnou v methylizobutylketonovém roztoku, kteiý se přivádí jako roztok vstupující do prvního tangenciálního přívodu 22.
Je třeba vzít v úvahu, že dvě nebo více kombinací vířivé komory 21 a odstředivkového separátoru 26 se mohou uspořádat paralelně, aby se zvýšil výkon při způsobu podle tohoto vynálezu.
Modifikace způsobu znázorněného na obr. 2 skýtá dvoustupňový proces, kde výstup 28 fáze organického rozpouštědla se může dávkovat do další kombinace 36 vířivé komory 21 a odstředivkového separátoru 26 před axiální vývod 16 další vířivé komory 21. a další roztok 2ethylhexanoátu draselného a vody se může zavádět příslušným druhým tangenciálním přívodem 23 a třetím tangenciálním přívodem 24 do další vířivé komory 21. To způsobuje oddělení další části koncentrovaného roztoku klavulanátu draselného, obsahujícího amorfní fázi, přičemž tento roztok se může spojit svým vedením trubkou 37 s roztokem klavulanátu draselného, získávaných z prvního stupně procesu, v zásobníku 29 a podrobit dalším stupňům zpracování, jak je naznačeno výše. Při provádění způsobu ve dvou stupních tímto způsobem se výtěžek může zvýšit přibližně na 96 až 98 %.
V další dvoustupňové modifikaci výše popsaného způsobu, uvedené na obr. 3, se do vířivé komory 41, typu znázorněného na obr. 1, která má však dva tangenciální přívody 42, 43, nechá přitékat roztok klavulanové kyseliny v methylizobutylketonu, při koncentraci přibližně 3000 pg/ml, tangenciálním přívodem 42 s rychlostí průtoku přibližně 3,5 litrů za minutu. Do tangenciálního přívodu 43 se zavádí vodný tok získávaný z následujícího stupně procesu, jak se popisuje dále. Rozměry vířivé komory 41 jsou podobné jako u vířivé komory 21.
Doba setrvání směsi ve vířivé komoře 41 činí přibližně 1 minutu a na konci této doby připravená emulze vystupuje z axiálního vývodu 16 vířivé komory 41a dopravuje se potrubím 44 do odstředivkového separátoru 45, jehož konstrukce je podobná jako u odstředivkového separátoru 26. Doba setrvání v odstředivkovém separátoru 45 je přibližně 2 minuty. Vodná fáze vycházející z odstředivkového separátoru 45, obsahující koncentrovaný vodný roztok klavulanátu draselného, se přepravuje potrubím 46 do zásobníku 47, který odpovídá zásobníku 29 na obr. 2, kde se může smíchat s izopropylalkoholem, zaváděným potrubím 48, a podrobit dalšímu zpracování a izolačním stupňům, které jsou identické se stupni prováděnými v přístrojích označených vztahovými značkami 30 až 35, jako jsou znázorněny na obr. 2.
Výstup organické fáze z odstředivkového separátoru 45, obsahující vyčerpaný roztok klavulanové kyseliny v methylizobutylketonu, se převede potrubím a axilním vstupem 49 do druhé vířivé komory 50, která je podobná jako vířivá komora 41. Tangenciálními přívody 51, 52 protékají příslušné roztoky 2-ethylhexanoátu draselného v methylizobutylketonu (přibližně 2-molámí, rychlost přítoku zhruba 34 ml za minutu) a vody (rychlost přítoku přibližně 18 ml za minut). Doba setrvání směsi v druhé vířivé komoře 50 je okolo 1 minuty.
Emulze z axiálního vývoje 16 druhého vířivé komory 50 se vede potrubím vedením 53 do odstředivkového separátoru 54, podobného odstředivkovému separátoru 45. Doba setrvání činí přibližně 1 minutu. Fáze organického rozpouštědla vystupuje z odstředivkového separátoru 54 potrubím 55. Vodná fáze vystupuje z druhého separátoru 54 jako vodný roztok klavulanátu
-11CZ 294005 B6 draselného a zbytkového 2-ethylhexanoátu draselného a je dávkován znovu potrubím 56 do tangenciálního přívodu 43 vířivé komory 41 jako vstupující vodná fáze, jak je zmíněna výše.
Koncentrace klavulanátu draselného v roztoku vystupujícím v potrubí 46 se sleduje, jako při způsobu popsaném výše, a používá se k řízení vstupu vody přívodním potrubím 52. Usiluje se o dosažení optimální koncentrace, která je přibližně 20 až 25 % hmotnostních klavulanátu draselného ve vodném roztoku.
Celkový výtěžek při způsobu znázorněném na obr. 3 je přibližně 96 až 98 %, vztaženo na počáteční klavulanovou kyselinu přítomnou v roztoku vstupujícím tangenicálním přívodem 42.
V souvislosti s obr. 4 se uvádí, že znázorňuje schéma procesu, při kterém se surový fermentační bujón kultury Streptomyces clavuligerus může použít pro přípravu roztoku klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle o vhodné jakosti pro použití při způsobu podle tohoto vynálezu.
Surový bujón se vede potrubím 61 do zásobníku 62, kde se okyselí kyselinou octovou a smíchá s flokulantem. Směs se potom filtruje na rotačním vakuovém filtru 63 a odstřeďuje na odstředivce 64, k odstranění zbývajících tuhých úlomků. Klavulanová kyselina se potom adsorbuje na sloupci 65 iontoměničové pryskyřice a eluuje jako koncentrovanější vodný roztok, například s obsahem připravované látky od 1500 do 50 000pg/ml, jako například od 5000 do 50 000 pg/ml. Vhodné iontoměničové pryskyřice a eluční podmínky jsou například popsány v GB patentu č. 1 563 103. Tento vodný roztok se potom extrahuje vextraktoru 66 do organického rozpouštědla, jak je methylizobutylketon. Získaný organický roztok klavulanové kyseliny se může potom odvodnit, za použití odstředivky 67, a vést přes lože 68 aktivního uhlí, předtím než vystoupí jako proud 69 ve formě vhodné jako násada při výše uvedených postupech, která se zavádí do prvního tangenciálního přívodu 22 nebo tangenciálního přívodu 42, jaké jsou znázorněny na obr. 2 a obr. 3.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny, vyznačující se tím, že se klavulanová kyselina v roztoku organického rozpouštědla zcela nebo částečně nemísitelného s vodou uvádí do styku v kontaktní oblasti, kterou je oblast vysoké turbulence a/nebo smykového napětí, s prekurzorovou sloučeninou farmaceuticky přijatelné soli kationtu vytvářejícího sůl s protianiontem zvoleným z hydrogenuhličitanu, uhličitanu nebo hydrogenfosforečnanu a aniontů slabých organických karboxylových kyselin obecného vzorceR-CO2H, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, v roztoku nebo suspenzi, přičemž protianion je schopen výměny s klavulanátovým aniontem, v přítomnosti vody, takže se vytváří roztok soli klavulanové kyseliny ve vodné fázi, potom se organické rozpouštědlo a vodné fáze fyzikálně oddělí během separačního stupně a poté následuje další zpracovatelský krok, ve kterém se tato sůl klavulanové kyseliny izoluje z roztoku jako tuhá látka.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou solí kyseliny klavulanové je její alkalická sůl nebo sůl alkalické zeminy.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že solí je klavulanát draselný.-12CZ 294005 B6
- 4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno z n-butanolu, ethylacetátu, n-butylacetátu a ketonů obecného vzorceR'COR2, ve kterém R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je methylizobutylketon.
- 6. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že koncentrace v roztoku klavulanové kyseliny je 500 až 20 000 pg/ml, tedy 0,0025 až 0,1 mol, kyseliny klavulanové.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že prekurzorová sloučenina soli je vybrána z hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného, hydrogenfosforečnanu draselného nebo uhličitanu vápenatého a 2-ethylhexanoátu draselného.
- 8. Způsob podle některého zpředcházejících nároků, vyznačující se tím, že se prekurzorová sloučenina soli uvádí do styku s roztokem klavulanové kyseliny rozpuštěním nebo suspendováním prekurzorové sloučeniny v rozpouštědle a oba tyto roztoky nebo roztok a suspenze se smíchají.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že 2-ethylhexanoát draselný je prekurzorová sloučenina soli, a je použit v roztoku v organickém rozpouštědle při 0,5 až 5,0molární koncentraci 2-ethylhexanoátu draselného v roztoku.
- 10. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se sůl prekurzorové sloučeniny rozpustí nebo suspenduje ve vodě obsahující rozpuštěné organické rozpouštědlo a uvede se do styku jako taková s roztokem klavulanové kyseliny.
- 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že roztok klavulanové kyseliny obsahuje rozpuštěnou vodu.
- 12. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se sůl prekurzorové sloučeniny rozpustí nebo suspenduje v organickém rozpouštědle, přičemž toto rozpouštědlo obsahuje rozpuštěnou nebo suspendovanou vodu.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že methylizobutylketon se použije jako organické rozpouštědlo pro klavulanovou kyselinu a pro prekurzor, a obsahuje od 0,1 do 7,5 % objemových rozpuštěné vody.
- 14. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se v kontaktní oblasti přidá voda nebo vodné prostředí k roztoku klavulanové kyseliny a k roztoku nebo suspenzi soli prekurzorové sloučeniny v organickém rozpouštědle, které se uvedou v této oblasti do styku.
- 15. Způsob podle některého zpředcházejících nároků, vyznačující se tím, že objemový poměr vody k organickému rozpouštědlu v kontaktní oblasti je v rozmezí od 1:50 do 1:300.
- 16. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že kontakt mezi složkami se provádí za použití přímého mixéru typu, ve kterém jeden nebo větší počet-13CZ 294005 B6 prvků vytvářejících turbulenci je umístěn v potrubí, kterým složky protékají, nebo homogenizéru nebo vířící komory typu zahrnujícího komoru v podstatě kruhového průřezu, která je opatřena alespoň jedním tangenciálním přívodem a axiálním vývodem, nebo dutiny, ve které se způsobuje vysoká turbulence a/nebo smykové napětí turbínou nebo vrtulí.
- 17. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že celková doba, po kterou organická fáze a vodná fáze jsou v kontaktu, je jedna hodina nebo méně.
- 18. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že více než 75 % klavulanátového iontu se přenáší z organické fáze během doby, po kterou je organická fáze ve styku s vodnou fází.
- 19. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že odcházející fáze vyčerpaného organického rozpouštědla, obsahující zbytkovou klavulanovou kyseliny v roztoku, se podrobí ve dvou nebo větším počtu stupňů procesu podruhé a popřípadě i následně mísícím a separačním stupňům způsobu podle nároku 1, k extrakci dalších podílů klavulanové kyseliny jako své soli.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se tím, že při takovém dvoustupňovém procesu vodná fáze vystupující ze separačního stupně druhého stupně, která obsahuje vodný roztok soli klavulanové kyseliny a nezreagovanou zbývající prekurzorovou sloučeninu soli, se zavádí zpět do kontaktní oblasti prvního stupně procesu jako zdroj vodného prostředí.
- 21. Způsob podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se tím, že prekurzorová sloučenina soli a přidávaná voda se zavádějí do kontaktní oblasti druhého stupně.
- 22. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že vodný roztok soli klavulanové kyseliny, získaný jako výstup ze separačního stupně, se smíchá s organickým rozpouštědlem, popřípadě za chlazení, k vysrážení soli z roztoku ve formě krystalů.4 výkresy-14CZ 294005 B6
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9401969A GB9401969D0 (en) | 1994-02-02 | 1994-02-02 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ229496A3 CZ229496A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ294005B6 true CZ294005B6 (cs) | 2004-09-15 |
Family
ID=10749727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962294A CZ294005B6 (cs) | 1994-02-02 | 1995-01-31 | Způsob přípravy farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965728A (cs) |
| EP (1) | EP0741732B1 (cs) |
| JP (1) | JP4074336B2 (cs) |
| KR (1) | KR100388769B1 (cs) |
| CN (1) | CN1065246C (cs) |
| AP (1) | AP610A (cs) |
| AT (1) | ATE202358T1 (cs) |
| AU (1) | AU688849B2 (cs) |
| BG (1) | BG63307B1 (cs) |
| BR (1) | BR9506919A (cs) |
| CA (1) | CA2182504C (cs) |
| CZ (1) | CZ294005B6 (cs) |
| DE (1) | DE69521415T2 (cs) |
| DK (1) | DK0741732T3 (cs) |
| ES (1) | ES2159626T3 (cs) |
| FI (1) | FI111949B (cs) |
| GB (1) | GB9401969D0 (cs) |
| GR (1) | GR3036602T3 (cs) |
| HU (1) | HU226597B1 (cs) |
| MX (1) | MX9603204A (cs) |
| NO (1) | NO314505B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ278927A (cs) |
| OA (1) | OA10587A (cs) |
| PL (1) | PL181451B1 (cs) |
| PT (1) | PT741732E (cs) |
| RO (1) | RO115730B1 (cs) |
| RU (1) | RU2140418C1 (cs) |
| SI (1) | SI0741732T1 (cs) |
| SK (1) | SK282544B6 (cs) |
| UA (1) | UA48944C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995021173A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400033B (de) | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9400107A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9500977D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| SI9500134B (sl) * | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| US6414142B1 (en) * | 1996-06-13 | 2002-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing potassium clavulanate |
| WO1998042858A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Cipan-Companhia Industrial Produtora De Antibióticos, S.A. | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid |
| ATE187498T1 (de) | 1997-03-24 | 1999-12-15 | Cipan Comp Ind Prod | Verfahren zur isolierung eines pharmazeutisch verträglichen alkalimetallsalzes der clavulansäure |
| DZ2456A1 (fr) * | 1997-04-04 | 2003-01-18 | Smithkline Beecham Plc | Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique. |
| US7199242B2 (en) | 2001-08-02 | 2007-04-03 | Lg Life Sciences Limited | Processes for the production of amino-protected derivatives of 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-one and/or 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-alkoxyimino derivatives and/or gemifloxacin or a salt thereof |
| CA3028452A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Achaogen Inc. | Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections |
| CN108822134B (zh) * | 2018-04-25 | 2021-06-25 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 克拉维酸叔丁胺盐的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| ES444195A1 (es) * | 1974-10-09 | 1977-08-01 | Beecham Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de acido clavulanico. |
| GB1543563A (en) * | 1975-02-07 | 1979-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Beta-lactam antibiotic in purified form |
| GB1563103A (en) * | 1975-10-13 | 1980-03-19 | Beecham Group Ltd | Process for the preparation of clavulanic acid |
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| EP0026044B1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| GB8404749D0 (en) * | 1984-02-23 | 1984-03-28 | Atomic Energy Authority Uk | Fluidic contactor |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
-
1994
- 1994-02-02 GB GB9401969A patent/GB9401969D0/en active Pending
-
1995
- 1995-01-31 RU RU96117347A patent/RU2140418C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 MX MX9603204A patent/MX9603204A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 KR KR1019960704202A patent/KR100388769B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 BR BR9506919A patent/BR9506919A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-01-31 PT PT95907075T patent/PT741732E/pt unknown
- 1995-01-31 AU AU15412/95A patent/AU688849B2/en not_active Ceased
- 1995-01-31 WO PCT/GB1995/000191 patent/WO1995021173A1/en not_active Ceased
- 1995-01-31 DE DE69521415T patent/DE69521415T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-31 ES ES95907075T patent/ES2159626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-31 PL PL95315782A patent/PL181451B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 CA CA002182504A patent/CA2182504C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 HU HU9602128A patent/HU226597B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 SK SK1003-96A patent/SK282544B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 DK DK95907075T patent/DK0741732T3/da active
- 1995-01-31 NZ NZ278927A patent/NZ278927A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 CZ CZ19962294A patent/CZ294005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 EP EP95907075A patent/EP0741732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-31 AT AT95907075T patent/ATE202358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-31 SI SI9530525T patent/SI0741732T1/xx unknown
- 1995-01-31 AP APAP/P/1996/000838A patent/AP610A/en active
- 1995-01-31 CN CN95192179A patent/CN1065246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 JP JP52044595A patent/JP4074336B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 US US08/663,158 patent/US5965728A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-31 RO RO96-01582A patent/RO115730B1/ro unknown
- 1995-01-31 UA UA96083392A patent/UA48944C2/uk unknown
-
1996
- 1996-08-01 FI FI963050A patent/FI111949B/fi active
- 1996-08-01 BG BG100765A patent/BG63307B1/bg unknown
- 1996-08-01 NO NO19963217A patent/NO314505B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 OA OA60872A patent/OA10587A/en unknown
-
2001
- 2001-09-12 GR GR20010401463T patent/GR3036602T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294005B6 (cs) | Způsob přípravy farmaceuticky přijatelné soli klavulanové kyseliny | |
| CA2210748C (en) | Clavulanic acid extraction process | |
| AU706196C (en) | Clavulanic acid extraction process | |
| HK1012373B (en) | Process for the preparation of a salt of clavulanic acid | |
| HK1004134B (en) | Clavulanic acid extraction process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100131 |