JPH09508411A - クラブラン酸の塩の製法 - Google Patents
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.クラブラン酸の塩の製法であって、クラブラン酸またはその不安定な誘導 体の完全にまたは部分的に水不混和性有機溶媒中の溶液を、高乱流および/また は剪断圧の領域である接触領域にて、溶液または懸濁液のカウンターアニオンと のカチオンを形成する塩の塩先駆体化合物と接触させ、該カウンターアニオンが 水の存在下でクラブラン酸塩のアニオンと交換能を有し、それでクラブラン酸の 塩の水相中溶液が形成され、ついで有機溶媒および水相を分離工程、つづいてさ らなる加工処理工程の間に物理的に分離し、クラブラン酸の塩を固体として溶液 より単離することを特徴とする方法。 2.塩がクラブラン酸カリウムである請求項1記載の方法。 3.有機溶媒が、n−ブタノール、酢酸エチル、酢酸n−ブチル、および一般 式:R1COR2(R1およびR2は独立してC1-10アルキル基である)のケトンか ら選択される前記した請求項のいずれか1つに記載の方法。 4.有機溶媒がメチルイソブチルケトンである請求項3記載の方法。 5.クラブラン酸溶液の濃度が、クラブラン酸にて約500ないし20,00 0μg/ml(0.0025Mないし0.1M)である前記した請求項のいずれか 1つに記載の方法。 6.塩先駆体化合物のカウンターアニオンが、水素カルボネート、カルボネー ト、水素ホスフェート、および式:R−CO2H(RはC1-20アルキルである) の弱い有機カルボン酸のアニオンから選択される前記した請求項のいずれか1つ に記載の方法。 7.塩先駆体化合物が炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、リン酸水素カリウ ム、炭酸カルシウム、および2−エチルヘキサン酸カリウムから選択される請求 項6記載の方法。 8.塩先駆体化合物を、その先駆体化合物を溶媒に溶かすかまたは懸濁させ、 2種の溶液または溶液と懸濁液を混合することによりクラブラン酸の溶液と接触 させる前記した請求項のいずれか1つに記載の方法。 9.2−エチルヘキサン酸カリウムが塩先駆体であり、2−エチルヘキサン酸 カリウムにて0.5ないし5.0Mの溶液濃度で、有機溶媒の溶液にて用いる請求 項8記載の方法。 10.塩先駆体化合物を溶解した有機溶媒含有の水に溶かすかまたは懸濁させ、 その物をクラブラン酸の溶液と接触させることにより、水を接触領域にて供給す る前記した請求項のいずれか1つに記載の方法。 11.溶解または懸濁した水を含有するクラブラン酸の溶液により、水を接触領 域にて供給する請求項1ないし10のいずれか1つに記載の方法。 12.塩先駆体化合物を有機溶媒に溶かすかまたは懸濁させることにより水を接 触領域にて供給し、該溶媒が溶解または懸濁した水を含有する前記した請求項の いずれか1つに記載の方法。 13.メチルイソブチルケトンをクラブラン酸および先駆体に関する有機溶媒と して用い、0.1ないし7.5%v:vの溶解した水を含有する請求項12記載の 方法。 14.水または水性媒体を、クラブラン酸溶液および塩先駆体の有機溶媒中溶液 または懸濁液に添加することにより水を接触領域にて供給し、それらの物質が接 触領域にて接触するようにする前記した請求項のいずれか1つに記載の方法。 15.実施条件が、とりわけ、できる限り、クラブラン酸が有機溶媒の溶液から その塩の溶液としての水相に抽出され、クラブラン酸の塩の水相中濃縮溶液が形 成されるように選択される前記した請求項のいずれか1つに記載の方法。 16.クラブラン酸の塩がクラブラン酸カリウムであり、水相中のクラブラン酸 カリウムの濃度が約10〜40重量%(約0.4〜1.7M)である請求項15記 載の方法。 17.接触領域における水:有機溶媒の体積比率が、1:50ないし1:300 の範囲にある前記した請求項のいずれか1つに記載の方法。 18.成分間の接触が、1個またはそれ以上の乱流形成エレメントがパイプライ ン内に配置され、その間を成分が流れる型のイン・ライン式ミキサー、あるいは 実質的に円形の断面であって、少なくとも1個の接線方向の引入口と1個の軸方 向の流出口を有するチャンバーからなる型の渦式チャンバー、または激しい乱流 および/または剪断圧がタービンもしくはプロペラにより形成される窪みのある ホモジナイザーを用いて達成される前記した請求項のいずれか1つに記載の方法 。 19.生成されるクラブラン酸塩がクラブラン酸カリウムであり、塩先駆体がメ チルイソブチルケトンの溶液の2−エチルヘキサン酸カリウムであって、水を混 合領域に添加し、クラブラン酸溶液:2−エチルヘキサン酸カリウム溶液:混合 装置に導入される水の相対的体積比が約180±25:2±0.2:1±0.2で ある前記した請求項のいずれか1つに記載の方法。 20.有機相と水相の接触している時間の合計が1時間またはそれより少ない時 間である前記した請求項のいずれか1つに記載の方法。 21.調製されるクラブラン酸の塩がクラブラン酸カリウムであり、クラブラン 酸カリウムが1時間またはそれより少ない時間水相中に滞留している請求項20 記載の方法。 22.有機相と水相が接触している間に、75%より多いクラブラン酸塩のイオ ンが有機相より移動している前記した請求項のいずれか1つに記載の方法。 23.残りのクラブラン酸の溶液を含有する消費された有機溶媒相の流出物を、 もう一度および所望によりその後、2または3以上の段階にて、請求項1に記載 の方法の混合および分離段階に付し、さらなる割合のクラブラン酸を塩として抽 出する前記した請求項のいずれか1つに記載の方法。 24.そのような2段階方法にて、クラブラン酸の塩の水溶液と、未反応の残り の塩先駆体化合物とからなる、第2段階の分離工程の水相流出物を、水性媒体源 として、該方法の第1段階の接触領域にフィードバックする請求項23記載の方 法。 25.塩先駆体化合物と付加的な水を第2段階の接触領域に導入する請求項24 記載の方法。 26.分離段階から流出物として得たクラブラン酸の塩の水溶液を有機溶媒と混 合し、所望により冷却してもよく、溶液より塩を結晶として沈殿させる前記した 請求項のいずれか1つに記載の方法。 27.クラブラン酸の塩がクラブラン酸カリウムであり、氷溶液と混合する有機 溶媒がイソプロピルアルコールである請求項26記載の方法。 28.請求項1〜27のいずれか1つに記載の方法により生成されるクラブラン 酸カリウム。 29.請求項28に記載のクラブラン酸カリウムからなる細菌感染症の治療用医 薬処方。 30.細菌感染症の治療に用いるための医薬処方の製造における請求項28に記 載のクラブラン酸カリウムの使用。
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