CN1105724C - 棒酸的萃取方法 - Google Patents

Abstract

使用在高湍流和剪切应力下各相快速混合的混合区，将β-内酰胺抗生素或棒酸从有机溶剂相萃取入水介质相的反萃取方法。

Description

棒酸的萃取方法

本发明涉及液-液萃取方法；特别是，本发明涉及使溶解溶质的第一液相与也是该溶质溶剂却与第一液相不溶混的第二液相接触，从而将溶质萃取入第二液相的方法。

在某些已知萃取方法中，在有机溶剂的稀溶液中的有机溶质与水介质接触，以将该溶质萃取入水介质，并从而形成在水介质中的相对浓的水溶液。该步骤称作“反萃取”。在某些情况下，在有机溶剂的溶液中时，将溶质化学处理以提高该溶质在水介质中的溶解度，例如，在有机溶剂中时形成盐，以提高该溶质作为盐的水溶性溶解度。

在某些方法中，水介质是在循环回路中的，其中，水介质流与溶解在有机溶剂中的溶质的流接触，从而从该溶剂中萃取大比例的溶质，和接着含有萃取的溶质的该水介质循环并接触新进入的溶于有机溶剂的溶质。

在这种循环方法的形式之一中，允许水介质循环数次直至在水介质中溶质的浓度提高至最佳。在某些情况下，当水介质在这种循环回路中时，有机溶剂本身也在循环回路中，例如由于来自溶质的水源(例如化学反应或发酵的产物)的初始萃取物进入该溶质的有机溶剂中，使有机溶剂相进一步吸收溶质而使浓度变得更高。

与这种萃取方法(特别是当水介质是在循环回路中的时候)相关的常见的问题是，如果在有机溶剂中的溶质与水介质之间仅能达到有限的接触程度，就需要在混合区的水介质与最初有机溶剂的体积比相当大；这可导致相当笨重的设备。

此外，某些溶质在水介质和通用有机溶剂中(特别是当它们含水时)相对不稳定，并且如果在有机溶剂和水介质中的溶液仅能达到有限的混合程度，特别是如果水介质在回路中循环多次，溶质在水介质和溶剂中保留的时间延长而导致对溶质的损害；这对于药用化合物十分重要，该类化合物在溶液中对水解等常常敏感；而棒酸正是这种化合物。

棒酸(Z)-(2R，5R)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸通常以其盐的形式，尤其是以棒酸钾存在，为一种β-内酰胺酶抑制剂，其用作工业药物制剂的一种成分。棒酸在商业上通过培养微生物带棒链霉菌(Streptomycesclavaligeras)而制得，例如在GB1508977中所述。

从培养基中可以各种途径直接萃取棒酸或其盐，但是，通常在这类萃取步骤开始之前，通过例如过滤或离心等方法首先从培养基中除去了带棒链霉菌细胞。也可适用于整个肉汤萃取。

从澄清培养基中可以各种方法萃取棒酸或其盐。已经发现，从被调至酸性pH值的冷澄清培养基中溶剂萃取，和在中性pH值利用棒酸的阴离子性质例如采用阴离子交换树脂的方法，是特别有用的。再一个有用的方法是形成棒酸的酯，纯化该酯后由此再生出酸或其盐。

得到棒酸或其盐的萃取方法在概念上可分为初始分离方法和其后的进一步纯化方法。

合适的初始分离方法包括游离棒酸的溶剂萃取。在溶剂萃取方法中，将棒酸从可以是整个肉汤调至酸性pH值的冷的澄清培养基中萃取入有机溶剂。

在游离棒酸溶剂萃取方法之一中，冷冻该澄清培养基并在与大量和水不溶混的有机溶剂混合时，通过加入酸将其pH值降至pH1至2的区域内。用于降低pH的合适的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或类似无机酸。合适的有机溶剂包括正丁醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和甲基·异丁基酮和其它类似溶剂。甲基·异丁基酮是用于酸化培养基滤液萃取的特别合适的溶剂。相分离后，发现棒酸在有机相的溶液中。

通过利用溶解度在水中比在有机溶剂中大的，例如棒酸的碱金属或碱土金属盐，将棒酸从有机相反萃取入新的水相。于是，在保持pH近似中性，例如pH7时，从有机溶剂中将棒酸萃取入碱金属或碱土金属的碱，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾缓冲液或碳酸钙的水溶液或悬浮液或水中。相分离后，可将该水萃取液减压浓缩。也可用冷冻干燥以得到棒酸的盐的固态粗产物。在-20℃作为干燥固体保存时，该固态产物是稳定的。类似方法的叙述见GB1563103。该方法的改进可通过已知的途径，例如将附加的纯化步骤应用于有机溶剂相以从不纯的棒酸中除去高分子量的杂质。

棒酸的进一步纯化方法是例如EP0026044中所述，其中使不纯的棒酸在有机溶剂中的溶液与叔丁胺接触而形成棒酸的叔丁胺盐，接着分离，于是从在有机溶剂中剩下的杂质中分离出棒酸，然后，将该盐转化回棒酸或棒酸衍生物例如碱金属盐或酯。其它已知的棒酸纯化方法涉及使用其它有机胺，例如二乙胺、三(低级烷基)胺、二甲基苯胺和N，N＇-二异丙基乙二胺，以与棒酸形成其盐和/或其它衍生物。这些纯化方法的固有缺陷是它们在最终产物中引入微量的胺或剩下残留的微量的棒酸与胺的盐。

由于棒酸对水特别敏感，所以当制备棒酸时，这种反萃取方法存在问题。在惯用的反萃取方法中，当在通常所用的相对温和的混合和分离条件下发生棒酸的溶液浓缩时，棒酸可保持与水接触长时间，典型地是一小时左右或多于一小时，并可导致彻底的水解降解。

本发明人意想不到地发现的新方式使用的已知类型设备，提供了特别适于这类萃取方法的改进的混合条件。

因此，本发明提供了水萃取方法，该方法中在混合区含有水溶性有机溶质为β-内酰胺抗生素，例如青霉素或先锋霉素或作为游离酸或不稳定衍生物或其盐的形式的棒酸的、基本上与水不溶混的有机溶剂的物流迅速与水介质物流接触，以便在第一混合区中大比例的溶质从有机溶剂中进入水介质，然后，在分离步骤中物理分离有机溶剂和水相；其条件是如果该溶质是在混合区就地形成的棒酸的胺盐，那么所说胺盐是通过棒酸或其不稳定衍生物与胺反应形成的。

本发明的优选形式是，提供了从完全或部分与水不溶混的有机溶剂的溶液或悬浮液中分离有机溶质，该有机溶质是游离酸，其盐，特别是与胺的盐，或其它其水溶性衍生物形式的棒酸的方法，其中所说的溶液或悬浮液在高湍流和/或剪切应力的混合区与水介质接触，于是形成了以游离酸、其盐或其它水溶性衍生物形式存在的棒酸在水相中的溶液；然后，在分离步骤中，物理分离有机溶剂和水相，跟着在进一步处理步骤中，从水溶液中分离出棒酸、其盐或其水溶性衍生物。

有机溶剂应基本上与水相不溶混，例如脂族酮，如甲基·异丁基酮。就棒酸、其盐和衍生物而言，合适的有机溶剂包括如上所述的那些，例如正丁醇、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和通式R¹COR²所表示的酮，其中R¹和R²独自为C_1-10烷基，特别是甲基·异丁基酮。该溶液或悬浮液可含有杂质，如高分子量杂质，例如当溶液是通过如上所述的初级分离方法得到的，但是优选经过初始纯化方法以至少除去某些杂质。合适的初始纯化方法包括过滤和用活性碳处理。该溶液还可含有少量溶解的或悬浮的水，但是优选如果该溶液是从初级分离步骤得到的，则可经过脱水方法处理，例如离心以除去悬浮的水滴。

溶质的盐可是金属离子例如钠或钾或有机碱例如胺的盐。当有机溶质是棒酸时，优选棒酸为它与胺的盐的形式。通常当盐存在于有机溶剂相中时，由于盐通常不溶于有机溶剂，所以它将是以悬浮液的形式存在的。这种悬浮液可含有固体盐颗粒或盐在水中的溶液的小滴乳状液，如果有机溶剂本身因带有溶解或悬浮的水而是湿的时可形成这种乳状液。

以棒酸含量表达的合适的棒酸、其盐或其衍生物的溶液或悬浮液的溶液浓度，是约500至20,000μg/ml(0.0025M至0.1M)，例如约1,000至5,000μg/ml(即0.005M至0.025M)，典型地是约3,000±1,000μg/ml(即0.015M±0.005M)。本发明方法适于较高的棒酸的溶液含量，例如与发酵培养产量的改进一致。

适于本发明方法的合适的棒酸的盐，包括棒酸与胺例如与叔丁胺的盐，该胺公开于WO93/25557和EP0562583A，上述文献引入本文以作参考。

通常合适的胺是通式R-NH₂表示的共价化合物，其中R是氢(即氨)或有机基；这类胺尤其包括苯乙胺、叔戊基胺、叔辛基胺、1-羟基-2-甲基-2-丙胺、环戊基胺、环庚基胺、1-金刚烷胺、N-乙基哌啶、N，N′-二异丙基乙二胺和N，N-二甲基环己胺。

其它的这类胺的实例包括C₁-C₁₀正、异和叔烷基胺、二环己胺、金刚烷胺、N，N-二乙基环己胺、N-异丙基环己胺、N-甲基环己胺、环丙胺、环丁胺、降冰片胺、脱氢枞胺、1-羟基-2-甲基-2-丙胺、三正丙胺、三正辛胺、三正丁胺、二甲胺、异丙胺、二正己胺、二正丁胺、二乙胺、2-氨基乙醇、N，N-二乙基乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、乙醇胺、正丁胺、正己胺、正十八烷胺、N-乙基乙醇胺、1-羟基乙胺、二乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、N-乙基二乙醇胺、1，6-二氨基己烷、三乙醇胺、二异丁胺、二异丙胺、2-甲氧基乙胺、羟胺、氨、甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺、正庚胺、正辛胺、正壬胺、正癸胺、正十一烷胺、正十二烷胺、正丙-2-基胺、正丁-2-基胺、正戊-2-基胺、正己-2-基胺、正庚-2-基胺、正辛-2-基胺、正壬-2-基胺、正癸-2-基胺、正十一烷-2-基胺、正十二烷-2-基胺、正己-3-基胺、正庚-3-基胺、正辛-3-基胺、正壬-3-基胺、正癸-3-基胺、正十一烷-3-基胺、正十二烷-3-基胺、正辛-4-基胺、正壬-4-基胺、正癸-4-基胺、正十一烷-4-基胺、正十二烷-4-基胺、正壬-5-基胺、正十一烷-5-基胺、正十二烷-5-基胺、和正十八烷胺、1-苯乙基胺、对甲苯胺、对氨基苯甲酸、对溴苯胺、4-氨基苯酸乙酯(即苯坐卡因)、苄胺、二苯胺、对甲氨基苯磺酰胺、间硝基苯胺、N，N′-二苄基乙二胺(即benzathine)、二苯基甲胺、4-甲基苄胺、4-苯基丁胺、N-乙基哌啶、2，6-二甲基哌啶、2-甲基-N-羟丙基哌啶(即cyclo-methycane)、4-甲基哌嗪、1-甲基-4-苯基哌嗪、N-乙基吗啡酚胺、六亚甲基亚胺、吡啶、2-丙基吡啶、3-氯-2-氨基吡啶、吗啡酚胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡咯烷酮、奎宁环、黄嘌呤醇(xanthinol)、N，N-二乙基乙二胺、N，N＇-二异丙基乙二胺、三亚乙基四胺、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸、赖氨酸、苄基甘氨酸、3-氨基-3-甲基丁酸、L-赖氨酸乙酯、L-组氨酸甲酯、N-苄酯基-L-赖氨酸甲酯、L-苯基丙氨酸甲酯、甘氨酰甘氨酸乙酯、对羟基苯基甘氨酸乙酯、对羟基苯基甘氨酸乙酯、甘氨酸乙酯、L-酪氨酸乙酯、α-氨基苯乙酸对甲氧基苄酯、α-氨基苯乙酸正丁酯、精氨酸甲酯、苄基甘氨酸、苄基苯基甘氨酸、1-硝基苄基苯基甘氨酸、正丁基苯基甘氨酸、对甲氧苄基苯基甘氨酸、乙基苯基甘氨酸、对硝基苄基对羟基苯基甘氨酸、对硝基苄基丝氨酸、正丁基丝氨酸、甲基精氨酸、谷氨酸二甲酯、酪氨酸对硝基苄酯、甘氨酸对硝基苄酯、甘氨酸苄酯、α-氨基-对羟基苯基乙酸对硝基苄酯、α-氨基苯基乙酸对硝基苄酯、α-氨基-对羟基苯基乙酸乙酯、L-酪氨酸乙酯。

就棒酸而言，某些这种与胺形成的盐与某些有机溶剂形成溶剂化物，和/或水合物，且其中的盐以这种溶剂化物和水合物形式存在的方法也包括在本发明内。

水介质可例如是水，或如下进一步论述的，在本发明的两步或多步骤方法中，可以是溶质的稀溶液。

本方法的工作条件，例如反应剂的浓度、所用溶液的相对比例、流速、接触时间等的选择，要致使尽可能在短时间内从有机溶剂的溶液中，将棒酸、其盐或其衍生物萃取入水相，和致使棒酸、其盐或其衍生物在水相中形成浓溶液。

含有溶质的有机溶剂和水介质各自的物流的接触，是通过例如在混合设备的混合室中，使有机溶剂相和水介质相的分离流动的物流汇合而进行的，而该混合室含有接触区。

在混合区需要尽可能在成分间，即有机溶剂相和水介质相达到快速和有效的接触。这就需要在混合区中，任何作为分离相存在的水介质相是以与有机相具有高表面接触面积的形式存在，和例如水相可为分散的乳液相，即将其打碎成例如小滴的形式以产生在两相间的高接触表面积。

成分间有效接触可通过使用已知的混合设备来相应达到，这些混合设备在将液体引入混合设备来混合的混合区提供了高度的流体湍流和剪切应力，并能够将分离水或水相打碎成小滴。这种混合器在本领域是已知的，合适的混合设备的选择对于本领域技术人员而言也是显而易见的。

合适的混合设备包括已知的管线内混合器，例如在引起成分流动期间，在管道内设置一个或多个湍流产生元件的类型。另一合适的混合器类型是均化器，例如其中在压力迫使下使两种液相通过偏压阀的类型。合适的混合设备还可包括借助于涡轮、螺旋桨等耐受高湍流和/或剪切应力的腔体。

此外的优选的混合器类型是其中使流体经过强旋转涡流的室，例如该类型的涡流室一般性公开于EP0153843A(UK原子能管理局(UKAtomic Energy Authority)，该文献内容引入本文以供参考)，该涡流室包括大体上圆形截面部分，例如一般是圆筒形(或该室可以是大体上球形、扁球形、椭圆形、圆锥形、卵形的等)和至少一个切向入口和轴向出口。在这种混合器中，通过一个或多个切向入口将成分进料并经历旋转涡流导致彻底混合。如果成分在进入涡流室之前已处于混合状态，则可通过单个切向入口进料，或可分别通过分离的切向入口进料，而在涡流室中混合。涡流室的内壁可是平滑的，或可在内部设计挡板或导流装置以引导流体流动或促进混合涡流的形成或湍流。有机溶剂相和水介质相可分别分离地通过分离的各自的切向入口进料，或可一起通过单个的入口进料。

上述混合步骤导致分散在有机溶剂体相中的含有水相微滴，例如含有棒酸、其盐或其衍生物的水溶液的乳状液的形成。接着，在分离步骤中物理分离水相和有机相。分离的进行是使用已知设备，特别是离心分离器。合适的离心分离器类型是盘式离心机。这种盘式离心机通常由其中是中央盘式部件(stack)的通常是圆形的内部，和在盘式部件与室壁之间的空隙空间组成。如上所述，着眼于在本发明方法中所用有机相对水相的高比率，需要该空隙空间要相对小。这类离心机的结构和操作是本领域技术人员公知的。

该乳状液可从混合设备直接进料至分离设备，优选短期的转移时间以尽可能减小溶质在水介质中的水解降解。

或者，使用在EP153843A中所述的混合器类型，该混合器含有如上所述的涡旋室和混合分离段，该分离段含有形成出口延伸部的柱和在其或接近其远离涡流室的末端处有彼此隔开的开孔，借此不同密度的流体经过一个或多个入口引入到室中，涡流通过该室并从室中延着柱涡流通过从而导致该流体的离心分离，分离的流体经过彼此隔开的开孔，从柱中排出。

使用如上所述成分和混合和分离设备，将成分加入混合设备，和在混合设备中形成的有机和水相乳状液加入分离设备，水相作为已分离相从分离设备中排出。加入混合设备的各成分的相对比率随各种条件主要是有机溶剂相中所用溶质和溶剂的浓度而改变。在这些比率的测定中，如上所提到优选监测溶质浓度例如棒酸、其盐如胺盐或其衍生物在从分离设备排出的水相中的浓度，并通过实验依照测定值而调节水相进料量以达到并保持在所需的浓度。例如，在混合区中，水介质∶有机溶剂相的体积比例如可为1∶50，如1∶100，合适的范围是1∶100-200。

在混合条件下，在混合区水溶性溶质从有机溶剂相的转移可相当快速和有效地发生。这有助于显著地减少溶质残留于水介质的时间并可因此减轻溶质水解的程度。

在混合/接触区的高湍流和/或剪切应力的条件，能使本发明方法极快进行，以致于所需要的水相所需与有机相接触的时间和随后溶质留在水溶液中所需的时间十分短。总的有机相与水相接触的时间可小于一小时，优选有机相和水相接触基本少于这个时间，以15分钟或少于15分钟为合适，更优选10分钟或少于10分钟，最优选5分钟或少于5分钟，理想上以尽可能少的时间以达到溶质从有机相进入水相的转移的合适程度。本方法各成分在混合区接触和在分离段的时间适宜为0.5至3分钟，例如有机相在接触区的停留时间为0.5至2.0分钟，例如1分钟±15秒，和在分离段的停留时间适宜为1.5至3.0分钟，例如2分钟±15秒。就棒酸和其衍生物或盐而言，这么短的停留时间可十分有益于减轻棒酸的降解程度。

本方法中各成分在混合区和分离段的时间取决于方法的规模，但是，一般性的原理和在本公开文本中制定的具体方法详情，可指导本领域技术人员制定适于工业化规模用途的方法。

在本发明方法的过程中，发生溶质例如棒酸、其盐或其衍生物从有机溶剂相至水相的转移。优选该转移尽可能快地发生。在本方法中有机相与水相在混合时接触和分离段的时间期间内，适宜多于75％，优选多于80％，例如90％或多于90％的溶质从有机相中转移。该比例溶质例如棒酸盐离子进入水相的萃取是本方法的可测量的特性，并可用作控制参数以控制例如各成分的进料量。

本方法分离步骤的出料是溶质的浓水溶液，例如棒酸盐，如与所述胺的棒酸胺盐，该溶液可还含有溶解的有机溶剂和其它杂质等，以及含有在溶液中剩余棒酸的分离的有机溶剂相的出料。这种溶质在有机溶剂中贫化的溶液，可在本发明的二段或多段的方法中，第二次和后续任选次数地经过如上所述本发明方法的混合和分离段，以萃取更多比例的溶质。以此途径可适宜萃取在有机溶剂的溶液中总的原始溶质的90％或90％以上进入水相，例如93％或93％以上，典型为96-98％。溶质的这种总的比例的萃取，是水相的又一可测量的性质，并可如上所述用作控制参数。

上述的成分可分别分离地引入混合区，或可在混合区上游预混合或掺合后一起引入接触区。

在本方法的形式之一中，在有机溶剂中就地形成溶质，是通过在有机溶剂中含有原始的溶质前体，并在有机溶剂中用成盐化合物来处理它。例如当是β-内酰胺抗生素时，它的前体是抗生素的游离酸，并通过将成盐化合物，例如碱金属烷氧化物或有机碱，适宜为有机胺与该前体在溶剂中混合可这样形成其盐。当是棒酸时，它的前体是游离酸并可通过将成盐化合物例如碱金属烷氧化物，或优选的如上所述的胺与该前体在溶剂中混合而形成其盐。这种前体例如游离酸的溶液，可以是始于含棒酸的水介质的溶剂萃取的产物，正如在初始萃取方法中如上所述所得到的。这种前体例如游离酸的溶液可以是十分稀的，含有以重量计1％或低于1％，例如以重量计0.1-0.5％的游离酸；盐于是在溶剂中形成，既可作为该盐在溶剂中的溶液，或更通常，当该盐基本上不溶于溶剂时，作为盐的颗粒以多相悬浮液或浓的水溶液在溶剂中的小滴乳状液。

如果以这种途径形成盐，那么成盐化合物与在有机溶剂中的溶液的混合，是通过将成盐化合物与有机溶剂相和水介质一起引入(第一)混合区，或在与水介质一起引入混合区前先将成盐化合物与有机溶剂相预混合来进行的。

成盐化合物与有机溶剂相的预混合是通过将成盐化合物例如胺引入有机溶剂相物流，或通过将成盐化合物和有机溶剂相一起引入第二混合区即预混合区来完成的。正如第一混合区需要混合发生得快一样，因此，第二混合区是第二个混合设备的混合室，例如上述的混合设备的类型之一，如管线中混合器或涡流室。然后，将如上所述通过成盐化合物与有机溶剂混合形成的混合物引入第一混合区。通常成盐化合物例如上述的胺溶于有机溶剂。

如果以这种途径形成盐，对与有机溶剂相混合的成盐化合物数量的控制，是通过例如监测由第一混合区产生的混合物的pH值，并且使所加入成盐化合物的量与这种测量相关联，例如确保所有游离酸被中和或由碱性表明使用了过量的成盐化合物例如胺。

在第一混合区，水介质与有机溶剂相的体积比例如为1∶50至1∶200，适宜1∶100至200。在第一混合区的混合条件下，从有机溶剂相的水溶性溶质的转移，可相当快速而有效地发生；这有助于显著减少溶质留在水介质中的时间，并可因此减轻溶质水解的程度。

离开第一混合区后，通常基于它们的不溶混性和/或密度上的不同，水介质相与有机溶剂相在分离步骤中如上所述分离，适宜通过机械分离来完成分离，例如通过在分离槽中静置直至两液相分离发生。优选的机械分离是通过使用例如上述的离心分离器的离心或如上所述例如通过将水介质相和有机溶剂相的混合物流引入含有涡流段和分离器段的流体接触器中来更快速地进行，例如在EP0153843A中所述。

从有机溶剂相分离的水介质相含有高浓度的溶解的溶质，例如是在有机溶剂中原始存在的溶剂化物或溶剂化物前体的25至250倍。该溶质在水介质相的浓度可便利地通过密度或通过其它常规手段来测量。此外，溶质在水介质中的浓度可通过在第一混合区水介质与有机溶剂相的体积比来测定，和通过监测分离的水介质相的密度来控制该体积比。该分离的水介质相可经过如下所述的进一步处理等。

部分在第一分离段从有机溶剂分离的水介质相可加入到进入第一混合区的水介质流中，以制得本身也是稀的溶质水溶液的水介质。通过在第一混合区用稀的溶质水溶液作水介质，和通过控制溶质在该稀水溶液中的浓度，例如根据继而分离到第一混合区的水介质的浓度的波动，可得到对在有机溶质中的溶质或溶质前体浓度的波动的某些补偿。

在上述水萃取方法中，在第一混合区大量的在有机溶剂相的溶质进入水介质相，例如约80％或更多。但是，在分离的有机溶剂相中还含有大量残余量的溶质，由于有机溶剂相的量十分巨大，即使残余溶质的浓度仅有以重量计0.05％左右，也是很可观。随之需要将有机溶剂相经过第二分离段。

因此，在本发明优选的实施方式中，分离出的含有残余溶质的有机溶剂，在第三混合区快速与另外的水介质接触，以使更多比例的溶质进入水介质，然后继而分离有机溶剂相和水介质。水介质可同上为水或溶质烯的水溶液。

在该优选的实施方式中，也需要在第三混合区中快速发生混合，该混合区可为第三混合设备的混合室，该设备是如上所述的类型之一的混合设备，例如管道内混合器或涡流室。需要混合更多量的成盐化合物，如前所述，该化合物可与有机溶剂相和水介质一起引入，或如上所述与有机溶剂预混合。不论是否引入更多量的成盐化合物，所引入的量可如上所述测定，并通过测量分离的水介质相的pH值来控制。

离开第三混合区后从有机溶剂相分离水介质相是通过如上所述的机械分离。

在该第二分离段，优选在分离的水介质相中的溶质浓度为围绕着与在上述第一分离段得到的水介质同样的浓度。该分离的水介质相的浓度，如上所述，通过例如密度来监测，并且该监测可如上所述用以控制引入该第三混合区的水介质量。

由于已经在第一混合区经过水萃取方法，进入第三混合区的溶质在有机溶剂相的浓度要比进入第一混合区时的稀得多，为在第三混合区达到高的水介质浓度，需要较高的水介质与有机溶剂相的体积比例如为1∶≥250，如1∶≥750，适宜在1∶≥500左右。在第一和第三混合区中水介质：有机溶剂相的体积比与分别引入第一和第三混合区的在有机溶剂相中的各自的溶质浓度近似成比例。

来自第三混合区之后的分离段的分离的水介质相可与来自第一混合区后的分离段的相似浓度的水介质相汇合。

或者，优选在第三混合区之后的分离段中溶质在分离的水介质相中的浓度为较低浓度，例如5％左右或更低，这样形成作为稀的溶质的水溶液的水介质，并循环以至少形成部分的与有机溶剂相一起引入第一混合区的那种水介质。溶剂化物在第三混合区之后的分离的水介质中的浓度，如上所述通过例如密度来监测，并且该监测用以控制在第三混合区中水介质与有机溶剂相的体积比。如果来自分离段的水介质循环回来进入第一混合区作为稀的溶质水溶液或其一部分，则水介质与有机溶剂相的体积比在第三混合区适宜与在第一混合区的一样。

第三混合区之后分离的有机溶剂，和大量溶蚀的溶质可被循环，以萃取来自溶质或其前体的水源的溶质或其前体的新鲜进料。典型的这种源是在其中形成药用化合物的化学反应或发酵的产物。作为准备物，水相源可经过一步或多步基本常规纯化步骤，例如过滤、澄清、絮凝等和/或物理化学处理，例如pH或温度调节。药用化合物在有机溶剂中的溶液也要经过进一步纯化和/或物理化学处理，例如，如上所述在引入第一混合区之前的上述盐的形成。

在接触新鲜源之前，但是在第三混合区之后，有机溶剂可经过任选的处理，例如基本常规的纯化或进一步物理化学处理。例如，如果溶质在第一个溶剂中时在循环前已经过化学处理，例如与成盐化合物混合，这就需要在与新鲜源接触之前，用进一步的化学处理以中和较早处理的作用，例如通过树脂床以萃取杂质。

以这种循环的有机溶剂从水相源中萃取新鲜溶质或其前体，是通过在混合条件下使溶剂与源接触来完成的。例如，使有机溶剂和源物流在第四混合区接触，从而将源中溶质或其前体的部分，理想地是绝大部分，萃取进入有机溶剂，继而分离有机溶剂和水源相。在该第四混合区，同样又需要快速发生混合，且该混合室是如上所述的类型之一的第四个混合设备的混合室，例如管路内混合器或涡流室。继而有机溶剂与水源相的分离可如上所述根据第一混合区和随后的分离。

不管有机溶剂是否以上述途径循环，在将含有溶质或溶质前体的有机溶剂引入第一混合区之前，都要应用基本的常规纯化步骤，例如脱水、过滤、纯化以除去杂质等。

分离后对水介质的后续处理完全是本领域所公知的并可包括纯化步骤例如用活性炭、过滤等。

例如，如果在本发明的方法中，有机溶剂中棒酸的萃取是以其胺盐的形式，或就地在水溶液中转化为胺盐，这种胺盐可继而转化为药学上可接受的盐或酯，例如棒酸钾。在这种转化中，棒酸胺盐的重结晶或通过作为溶剂化物，例如丙酮溶剂化物的沉淀的结晶有益于进一步降低杂质含量。这种重结晶以常规的方式完成，例如用大体积的溶剂化的溶剂例如丙酮处理在水溶液中的该盐，可选择性地搅拌和/或冷却以得到结晶产物。

棒酸与胺(II)的盐选择地以其溶剂化物的形式转化为棒酸或其药学上可接受的盐或酯，当是游离酸或盐时可通过例如离子取代，或通过酯化完成。

离子取代是使用离子交换树脂完成的，例如通过使盐的溶液经过钠、钾或钙形式的阳离子交换树脂床；合适的阳离子交换树脂包括Amberlite IR120和相当的树脂。

或者，离子取代可通过使质子化的氨阳离子与盐-前体化合物反应来完成，该化合物是碱，例如药学上可接受的碱或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物，或有机羧酸与药学上可接受的阳离子，例如碱或碱土金属的盐，例如式(IV)链烷酸的盐

            R¹⁰-CO₂H    (IV)其中R¹⁰是烷基，含有例如从1至20个碳原子，优选从1至8个碳原子。合适的盐的实例包括乙酸盐、丙酸盐或乙基己酸盐，优选2-乙基己酸钾和2-乙基己酸钠，典型地是，棒酸与胺在溶液中的盐与碱金属与酸(IV)的盐在合适的溶剂的溶液或悬浮液中反应，该溶剂可例如有机溶剂、水或水与有机溶剂例如异丙醇的混合物。适宜将棒酸与胺的盐溶液与盐-前体化合物(IV)溶液混合，并使药学上可接受的盐结晶。该反应适宜在低于室温的温度下进行，例如0或15℃，例如0至10℃，适宜为0至0.5℃。

合适的酯化方法包括：a)棒酸与胺(II)的盐与式Q-R¹¹化合物反应，其中Q是易置换的基团和R¹¹是有机基团；b)棒酸与胺(II)的盐与醇或硫醇在缩合促进剂例如碳化二亚胺存在下反应；和c)棒酸与胺(II)的盐与重氮化合物反应。

上述方法延伸涉及的方面中，棒酸与胺(II)的盐首先转化为棒酸或其另外的盐并继而转化为所需的酯。酯化方法进一步的详情公开于GB1508977和1508979。使用本发明方法能够比实施GB1508977和1543563的方法更容易以纯的形式得到棒酸的盐和酯。

在本发明的其它方面，提供了以下设备在将作为游离酸、不稳定衍生物或盐的形式的棒酸，从有机溶剂相萃取入水介质相的方法中，作为有机相与水相混合的混合区的用途：管道内混合器、均化器、借助于涡轮、螺旋桨等耐受高湍流和/或剪切应力的腔体，或一般性公开于EP0153843A(UK原子能管理局(UK Atomic Energy Authority)，该文献引入本文以供参考)的那种类型的涡流室，该涡流室包括大体上圆形部分的室，例如通常为圆筒形或该室大体上为球形、扁球形、椭圆形、圆锥形、卵形等，并具有至少一个切向入口和轴向出口；其条件是如果该溶质是在混合区就地形成的胺盐，那么所说的胺盐是通过棒酸或其不稳定衍生物与胺反应形成的。

现在将参考附图通过实施例描述本发明：

图1：表示本发明方法的总的示意图。图2：表示本发明方法所用的涡流室。

参考图1，用示意图表示本发明所用水萃取方法。溶质前体在与水不相溶混的有机溶剂中的溶液物流，例如0.25％重量的药用化合物，例如以棒酸为例的酸，沿着管路在(1)引入该物流通过入口(2)进入第一混合室(3)。管路(4)中水的物流通过入口(5)也进入第一混合室(3)，在室(3)中的水与溶剂的体积比在1∶100左右。

成盐化合物，例如胺如以叔丁胺为例的叔胺，或一种或多种如上所述的其它胺，通过如下所述的可替换的三个通路(6A)、(6B)或(6C)之一也进入该体系，并与溶质前体形成水溶性盐溶剂化物。在混合室(3)的混合条件下，该盐溶剂化物被萃取入水相而形成水溶液。

有机溶剂与水溶液的混合流通过混合室(3)的出口(7)排出；在pH计(8)测量该混合物，且从该计(8)的读数通过例如胺进料阀和计(未表示出)的电子控制(9)来用作测定通过(6A)、(6B)或(6C)进入体系的胺的量的控制参数，以致于当水相过度碱性时，就减少胺的进料量，且反之亦然。

胺进料所通过的三个可替换的通路如下所述：通过(6A)可使胺简单地通过控制阀等(未表示出)进料入管路(1)；通过(6B)胺由第一混合室(3)的入口(10)进入；通过(6C)管路(1)和胺流由入口(12)(13)进入第二混合室(11)从而在第二混合室(11)中发生混合，且在被引入第一混合室(3)之前从第二混合室(11)的出口(14)得到混合物。

从第一混合室(3)的出口(7)排出的水溶液和有机溶剂的混合流进入分离器(15)，该分离器是除了具有小的空隙空间以外的常规结构和操作的离心机并分离水溶液和有机溶剂相。从分离器(15)的出口(16)得到水溶液，并使用密度测量仪器测量其密度。密度的测量在沿着管路(4)的水进料的电子控制(18)中用作参数，以调节该物流保持水溶液含有所需溶质浓度。

对来自分离器(15)的水溶液物流(19)进行如本领域中惯用的进一步处理，例如结晶、沉淀或溶质的进一步化学处理。将附加放出的水溶液(20)引入在管路(4)的水物流中，以便通过稀的水溶液从有机溶剂中萃取溶质。以这种方式放入管路(4)的水溶液的量，也可根据从(16)的出料的密度来控制(21)。

尽管来自分离器(15)的有机溶剂相物流(22)在溶质上是贫化的，但是残留溶质的量致使值得用水介质去进行第二次萃取以萃取第二批溶质。因此，将有机溶剂相与水流(4A)一起引入第三混合室(3A)，混合的出料物流以与上述相似的方式经过第二次混合和分离的循环，相应部分具有相应的功能并被相应地编号。

在混合和分离的第二次循环中，各个方面均不同于第一次循环。成盐化合物例如胺的加入是任选的，如果量足够可从第一次循环中保留下来以与所有溶质前体合并。引入第三混合室(3A)的水或溶质的稀水溶液物流被调节以提供两种可供选择的出料溶液(19A)。它被调节以使得与出料(19)具有相似浓度的溶质的溶液，并与出料(19)混合。在第一种可供选择的方案中，在第三混合室(3A)中水相比有机溶剂相的体积比大大低于在第一混合室(3)的该值，典型地为1∶500左右。它还可被调节制得稀的溶质水溶液，例如以5％重量左右，该溶液通过(23)返回进入第一混合室(3)的进料管路(4)。在第二个可选择的方案中，需要在第三混合室(3A)中的水相∶有机溶剂相的体积比大致与在第一混合室(3)中的值一样。

来自分离器(15A)的出料的有机溶剂流(22A)可被再循环和纯化(未示出)，并用于从同样的水相源(未示出)萃取更多量的溶质或溶质前体。

本领域的技术人员将理解在如图所示的方法流程中，还有本领域中标准的各种表(或计)、控制系统、阀、泵、缓冲罐、监测器、控制系统等以使本系统以最佳效率操作；为简化起见它们在图中未示出。

混合室(3)、(3A)、(11)、(11A)是通常已知类型的基本常规混合设备的混合室，例如管线内混合器。或者，这些混合室是具有一个或多个切向入口和轴向出口的在图2中一般性地说明的那种类型的涡流室。

参考图2，在局部剖视侧视图2A和在通过图2A的平面A-A的截面图2B中，表示出总体轮廓为(21)，并由大体上圆筒状室(22)组成，分别具有第一和第二切向入口(23)(24)和单个轴向出口(25)的涡流室。操作中，第一和第二液体(未示出)分别通过第一和第二切向入口(23)、(24)沿箭头所示方向快速引入，并在该第一和第二液体混合的室(22)中形成涡流。第一和第二液体的已混合物流通过轴向出口(25)离开该室。混合室(3)、(3A)、(11)和(11A)可为这种涡流室。

本领域技术人员应理解该示意图1是简化图，它己略去了在化学工程领域常规的阀、泵、缓冲罐、输送管线等具体细节。图1所说明的沿着管线的操作系统的结构，是在本领域化学工程技术人员的正常能力能够理解的范围内。

Claims (18)

1.一种棒酸水萃取方法，其中在第一混合区，使含有棒酸的基本上与水不溶混的有机溶剂物流与水介质物流快速接触，其中的有机溶剂选自通式为R¹-CO-R²的酮类，其中R¹和R²独立地为C_1-10烷基或者是正丁醇、乙酸乙酯和乙酸正丁酯，在混合区中水介质与有机溶剂相的体积比为1∶200至1∶50，有机相和水相总的接触时间少于1小时，并将有机胺引入第一混合区中以在第一混合区中就地形成棒酸的胺盐，致使大比例棒酸在第一混合区中从有机溶剂进入到水介质中，然后，在分离步骤中，物理分离有机溶剂与水相。

2.按照权利要求1的方法，其特征在于在分离步骤之后接着进行进一步处理步骤，在该步骤中从水溶液中分离出棒酸或其盐或其水溶性衍生物。

3.按照权利要求1的方法，其特征在于有机溶剂是脂族酮。

4.按照权利要求1的方法，其特征在于有机胺选自叔丁胺、苯乙胺、叔戊胺、叔辛胺、1-羟基-2-甲基-2-丙胺、环戊胺、环庚胺、1-金刚烷胺、N-乙基哌啶、N，N′-二异丙基乙二胺和N，N-二甲基环己胺。

5.按照权利要求1的方法，其特征在于混合区含有混合设备，该设备在将液体引入混合设备来混合的混合区提供高度的流体湍流和剪切应力，并能够将分离水或水相打碎成小滴。

6.按照权利要求5的方法，其特征在于混合设备选自在引起各成分流动期间在管道内设置一个或多个湍流产生元件的管线内混合器，在压力迫使下，使两种液相通过偏压阀的均化器，以借助于涡轮、螺旋浆等耐受高湍流和/或剪切应力的腔体。

7.按照权利要求5的方法，其特征在于混合器是含有大体上圆形部分和有至少一个切向入口和轴向出口的涡流室。

8.按照权利要求5、6或7的方法，其特征在于然后在分离步骤中，使用离心分离器物理分离水和溶剂相。

9.按照权利要求1的方法，其特征在于有机相和水相接触15分钟或少于15分钟。

10.按照权利要求9的方法，其特征在于有机相和水相接触0.5至3分钟。

11.按照权利要求1的方法，其特征在于在溶液中含有剩余棒酸的来自本方法的分离步骤的有机溶剂相出料，在两段或多段的方法中经过第二次和任选后续次数的混合和分离步骤，以萃取更大比例的棒酸。

12.按照权利要求1的方法，其特征在于部分在分离段从有机溶剂分离出的水介质相被加进混合区的水介质流中，以制得本身是稀的胺盐水溶液的水介质。

13.按照权利要求1的方法，其特征在于其中分离出的有机溶剂相经过第二分离段的处理。

14.按照权利要求13的方法，其特征在于分离出的含有剩余棒酸的有机溶剂，在另外的混合区与另外的水介质快速接触，使另一部分棒酸进入水介质，然后分离有机溶剂相和水介质相。

15.按照权利要求14的方法，其特征在于所说的另外的混合区中，所用水介质与有机溶剂相的体积比为1∶≥250。

16.按照权利要求13的方法，其特征在于来自另外的混合区后的另外分离段的分离出的水介质相，与来自第一混合区后的分离段的相似浓度的水介质相汇合。

17.按照权利要求13的方法，其特征在于在另外混合区后的分离段中，优选胺盐在分离出的水介质相中的浓度为低浓度，以形成作为胺盐的稀水溶液的水介质，并循环以形成至少部分与有机溶剂相一起进入第一混合区的水介质。

18.按照权利要求13的方法，其特征在于使在另外的混合区之后分离出的有机溶剂循环，以萃取来自棒酸的水源的棒酸的新鲜进料。

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