KR19980701485A - 클라불란산 추출 방법(Clavulanic Acid Extraction Process) - Google Patents

Abstract

본 발명은 상들이 고 난류 및 전단 응력하에 급속히 혼합되는 혼합 영역을 사용하여 베타-락탐 항생물질 또는 클라불란산을 유기 용매상으로부터 수성 매질상 중으로 추출시키는 역 추출 방법을 제공한다.

Description

클라불란산 추출 방법

본 발명은 액체-액체 추출 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 용해된 용질이 함유된 제1 액체상을 용질을 위한 용매일 뿐 아니라 제1 액체상과 혼화되지 않는 제2 액체상과 접촉시켜, 용질이 제2 액체상 중으로 추출되는 방법에 관한 것이다.

몇몇 공지된 추출 방법에서, 유기 용매 중 묽은 용액 중의 유기 용질을 수성 매질과 접촉시켜 용질을 수성 매질 중으로 추출시킴으로써 수성 매질 중의 비교적 농축된 수용액을 형성시킨다. 이 방법은 역 추출 또는 스트립핑으로 불린다. 몇몇 경우에서, 용질을 유기 용매 중에 용해된 상태로 화학적 처리를 하여 수성 매질 중의 용질의 용해도를 증강시키는데, 예를 들어 유기 용매 중의 염 형성은 염으로서의 용질의 수 용해도를 증강시킨다.

몇몇 방법에서 수성 매질은 순환 고리 형태로서, 수성 매질의 흐름이 유기 용매 중에 용해된 용질의 흐름과 접촉되어 용매로부터 용질의 상당 비율을 추출시킨 다음, 추출된 용질을 함유하는 이 수성 매질을 순환시켜 유기 용매 중에 용해된 새로운 유입 용질과 접촉시킨다.

이 순환 방법의 한 형태에서, 수성 매질을 수회 순환시켜 수성 매질 중의 용질의 농도를 최적까지 증가시킨다. 수성 매질이 이와 같은 순환 고리 중에 있는 경우에, 유기 용매 그 자체로 순환 고리인데, 예를 들어 화학 반응 또는 발효의 생성물과 같은 용질을 수성 원으로부터의 용질의 유기 용매 중으로 예비적으로 추출하여 더 많은 용질을 얻고, 더욱 농축시키기 위함이다.

이와 같은 추출 방법, 특히 수성 매질이 순환 고리 중에 있는 경우와 관련된 일반적인 문제는 제한된 정도의 접촉이 유기 용매 중의 용질 및 수성 매질 사이에성취된다면, 혼합 영역에서 비교적 큰 부피비의 수성 매질: 제1 유기 용매가 필요하다는 것이다. 이는 비교적 거대한 공장을 필요로 할 수 있다.

더우기, 특히 습윤된 경우에 몇몇 용질은 수성 매질 및 통상 사용되는 유기 용매 중에서 비교적 불안정하며, 단지 제한된 정도의 혼합만이 유기 용매 중의 용액 및 수성 매질 사이에 성취된다면, 특히 수성 매질이 순환 고리에서 수회 순환되는 경우, 용질이 수성 매질 및 용매 중에 잔류하는 시간이 길어져 용질에 손상을 준다. 이는 용액 중에서 가수분해 등에 종종 민감한 제약적인 화합물의 경우에서 특히 중요하다. 클라불란산이 이와 같은 화합물이다.

클라불란산 ((Z)-(2R,5R)-3-(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산)은 일반적으로 그의 염, 특히 칼륨 클라불라네이트 형태의 제약 조성물의 성분으로, 상업적으로 사용되는 β-락타마제 억제제이다. 클라불란산은 예를 들어, 영국 특허 제1508977호에 기술된 바와 같이 미생물 스트렙토마이세스 클라불리제루스 (Streptomyces clavuligerus)의 배양에 의해 상업적으로 생산된다.

클라불란산 또는 그의 염은 다양한 방법으로 배양 배지로부터 직접 추출할 수 있지만, 통상 이와 같은 추출 과정을 시작하기 전 S. 클라불라제루스의 세포를 여과 또는 원심 분리와 같은 방법으로 배양 배지로부터 먼저 제거한다. 또한, 전체 배양액 추출을 사용할 수 있다.

클라불란산 또는 그의 염은 정화된 배양 배지로부터 다양한 방법으로 추출할 수 있다. 산 pH 값까지 조정된 저온 정화된 배양 배지로부터 용매 추출, 및 음이온 교환 수지의 사용과 같이 중성 pH에서 클라불란산의 음이온성 성질을 이용하는 방법이 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 다른 유용한 방법은 클라불란산의 에스테르를 형성하고, 에스테르를 정제하고 산 및 또는 염을 재생시키는 것이다.

개념적으로, 클라불란산 또는 그의 염을 얻기 위한 추출 방법은 기본적인 분리 공정, 이어서 추가의 정제 공정으로 나눌 수 있다.

적절한 기본적인 분리 공정은 유리 클라불란산의 용매 추출을 포함한다. 용매 추출 공정에서, 클라불란산을 저온 정화된 배양 배지로부터 유기 용매 중으로 추출시키고, 이는 산 pH 값까지 조정된 전체 배양액일 수 있다.

유리 클라불란산의 경우 한 용매 추출 공정에서, 정화된 배양액을 냉각시키고, 실제적으로 수 비혼화성 유기 용매와 혼합시키는 동안 pH는 산을 가하여 pH 1-2 영역까지 낮춘다. pH를 낮추는데 사용되는 적절한 산에는 염산, 황산, 질산, 인산 또는 유사한 무기산이 포함된다. 적절한 유기 용매에는 n-부탄올, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 및 메틸 이소부틸 케톤 및 기타 유사 용매가 포함된다. 특히, 메틸 이소부틸 케톤이 산성화된 배양 여액의 추출에 사용하는데 적절하다. 상의 분리 후 클라불란산은 유기상 중의 용액에서 발견된다.

클라불란산은 예를 들어, 유기 용매 보다 물 중에서 클라불란산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염의 더 큰 수 용해도를 사용함으로써 유기상으로부터 새로운 수상 중으로 역 추출시킬 수 있다. 따라서, 클라불란산을 대략 중성, 예를 들어 pH 7을 유지하면서, 유기 용매로부터 탄산 수소 나트륨, 인산 수소 나트륨 완충제 또는 탄산 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수용액 또는 현탁액, 또는 물 중으로 추출시킬 수 있다. 상 분리 후, 이 수성 추출물을 감압하에 농축시킬 수 있다. 또한, 동결 건조를 사용하여 클라불란산 염의 고체 조 제제를 제공할 수 있다. 이와 같은 고체 제제는 -20 ℃에서 건식 고체로 저장할 경우 안정하다. 유사한 방법이 영국 특허 제1563103호에 기술되어 있다. 이 방법은 예를 들어, 유기 용매 상을 추가의 정제 단계에 도입시켜 불순한 클라불란산으로부터 고분자량 불순물을 제거하는 공지된 방법으로 개질시킬 수 있다.

클라불란산에 대한 다른 제2의 정제 방법은 예를 들어, 유럽 특허 제0026044호에 기술되어 있는데, 여기서 유기 용매 중의 불순한 클라불란산의 용액을 t-부틸아민과 접촉시켜 클라불란산의 t-부틸아민 염을 형성시킨 다음, 이를 분리하여, 유기 용매 중에 잔류하는 불순물로부터 클라불란산을 분리시킨 다음, 염을 클라불란산, 또는 알칼리 금속 염 또는 에스테르와 같은 클라불란산의 유도체로 역으로 전환시킨다. 클라불란산의 경우 다른 공지된 정제 방법은 디에틸아민, 트리-(보다 저급의 알킬)아민, 디메틸아닐린 및 N,N'-디이소프로필에틸렌디아민과 같은 기타 유기 아민을 사용하여 클라불란산과의 염 및(또는) 그의 기타 유도체를 형성시킨다. 이들 정제 방법은 이들이 최종 생성물 중에 잔여 아민을 도입시키거나 또는 잔여 아민과 클라불란산의 염을 남길 수 있는 본래의 단점을 갖는다.

이와 같은 역 추출 방법은 클라불란산이 특히 물에 민감하기 때문에 클라불란산을 제조할 경우 문제가 존재한다. 종래의 역 추출 방법에서, 클라불란산의 용액 농도가 사용된 비교적 온화한 혼합 및 분리 조건하에 형성되기 때문에 클라불란산은 오랜 시간, 전형적으로 약 1 시간 이상 동안 물과 접촉할 수 있고, 광범위한 가수분해적 분해가 일어날 수 있다.

예기치 않게, 본 발명자들은 신규 방법에서 사용된 공지된 형태의 혼합 기구가 이와 같은 추출 방법에 특히 적절한 개선된 혼합 조건을 제공한다는 것을 밝혀냈다.

따라서, 본 발명은 유리산 또는 불안정한 유도체 또는 그의 염의 형태로, 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 베타-락탐 항생물질 또는 클라불란산인 수용성 유기 용질을 함유하는 실질적으로 수 비혼화성 유기 용매의 스트림을 상당 비율의 용질이 제1 혼합 영역 중에서 유기 용매로부터 수성 매질 중으로 통과되도록 혼합 영역 중에서 수성 매질의 스트림과 급속히 접촉시키고, 유기 용매 및 수상을 분리 단계 중에 물리적으로 분리시키는 것으로, 용질이 혼합 영역 중 동일 반응계내에서 형성된 클라불란산의 아민 염인 경우, 아민 염은 클라불란산 또는 그의 불안정한 유도체 및 아민 사이의 반응으로 형성되는 추출 방법에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 형태는 고 난류 및(또는) 전단 응력의 영역인 혼합 영역에서 용액 또는 현탁액을 수상 중의 유리산 또는 그의 염 또는 그의 기타 수용성 유도체 형태의 클라불란산의 용액이 형성되도록 수성 매질과 접촉시키고, 유기 용매 및 수상을 분리 단계 동안 물리적으로 분리시키고, 그의 클라불란산 염 또는 그의 수용성 유도체를 수용액으로부터 분리시키는 추가의 단계로 이어지는, 유리산 또는 그의 염, 특히 아민과의 염, 또는 그의 기타 수용성 유도체 형태의 클라불란산인 유기 용질을 전체적으로 또는 부분적으로 수 비혼화성 유기 용매 중의 용액 또는 현탁액으로부터 분리하는 방법을 제공한다.

실질적으로, 유기 용매는 수성 매질과 비혼화성이어야 하는데, 예를 들어 메틸이소부틸 케톤과 같은 지방족 케톤이다. 클라불란산, 그의 염 및 유도체의 경우에, 적절한 유기 용매에는 상기한 용매, 예를 들어 n-부탄올, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트 및 화학식 R¹COR²(식 중, R¹및 R²는 독립적으로 C₁-C₁₀알킬기임)의 케톤, 특히 메틸 이소부틸 케톤이 포함된다. 용액 또는 현탁액은 불순물, 예를 들어 용액이 상기한 바와 같은 주요한 분리 방법에 의해 수득될 수 있지만, 바람직하게는 기본적인 정제 방법에 도입시켜 약간의 불순물이 제거되는 고분자량 불순물을 함유할 수 있다. 적절한 기본적인 정제 방법에는 여과 및 흡착 탄소로의 처리가 포함된다. 또한, 용액은 소량의 용해되거나 현탁된 물을 함유할 수 있지만, 바람직하게는 만약 용액을 주요한 분리 공정으로부터 얻었다면 이를 탈수 공정으로 도입시켜, 예를 들어 원심 분리시켜 현탁된 물의 방울을 제거할 수 있다.

이들 용질의 염은 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속 이온 또는 아민과 같은 유기 염기의 염일 수 있다. 유기 용질이 클라불란산일 경우, 클라불란산은 아민과의 염의 형태인 것이 바람직하다. 일반적으로, 염이 유기 용매상에 존재할 경우, 일반적으로 염은 유기 용매 중에 불용성이기 때문에 현탁액의 형태일 것이다. 이와 같은 현탁액은 유기 용매 그 자체는 용해되거나 현탁된 물로 습윤되는 것을 형성할 수 있는, 고체 염의 입자, 물 중의 염 용액의 작은 방울의 에멀젼으로 이루어진다.

클라불란산, 그의 염 또는 그의 유도체의 용액 또는 현탁액의 경우 적절한 용액 농도는 클라불란산 함량의 용어로 표현되는 약 500 내지 20,000 ㎍/㎖ (0.0025 M 내지 0.1 M), 예를 들어 약 1,000-5,000 ㎍/㎖ (즉, 0.005 M 내지 0.025 M), 전형적으로 약 3,000 ± 1,000 ㎍/㎖ (즉, 0.015 M ± 0.005 M)이다. 본 발명의 방법은 예를 들어, 발효 배양 수율에서 개량된 주 중의 클라불란산의 용액 함량을 더 높이는데 적절하다.

본 발명의 방법이 적절한 경우의 클라불란산의 적절한 염에는 클라불란산과 아민, 예를 들어 3차 부틸아민, 본 명세서에 참고 문헌으로 채택된 국제 특허 공개 제93/25557 및 유럽 특허 제0562583A에 기술된 아민과의 염이 포함된다.

일반적으로, 적절한 아민은 화학식 RNH₂(식 중, R은 수소 (즉, 암모니아) 또는 유기 기임)의 공유결합성 화합물이다. 특히 이와 같은 아민에는 페닐에틸아민, t-아밀아민, t-옥틸아민, 1-히드록시-2-메틸-2-프로필아민, 시클로펜틸아민, 시클로헵틸아민, 1-아다만탄아민, N-에틸피페리딘, N',N'-디이소프로필에틸렌디아민 및 N,N-디메틸시클로헥실아민이 포함된다.

기타 이와 같은 아민의 예에는 C₁-C₁₀, n-, 이소- 및 t-알킬아민, 디시클로헥실아민, 아다만틸아민, N,N-디에틸시클로헥실아민, N-이소프로필시클로헥실아민, N-메틸시클로헥실아민, 시클로프로필아민, 시클로부틸아민, 노르보르닐아민, 데히드로아비에틸아민, 1-히드록시-2-메틸-2-프로필아민, 트리-n-프로필아민, 트리-n-옥틸아민, 트리-n-부틸아민, 디메틸아민, i-프로필아민, 디-n-헥실아민, 디-n-부틸아민, 디에틸아민, 2-아미노에탄올, N,N-디에틸에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 에탄올아민, n-부틸아민, n-헥실아민, n-옥타데실아민, N-에틸에탄올아민, 1-히드록시에틸아민, 디에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, N-에틸 디에탄올아민, 1,6-디아미노헥산, 트리에탄올아민, 디이소부틸아민, 디이소프로필아민, 2-메톡시에틸아민, 히드록실아민, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민, n-펜틸아민, n-헥실아민, n-헵틸아민, n-옥틸아민, n-노닐아민, n-데실아민, n-운데실아민, n-도데실아민, n-프로필-2-일아민, n-부트-2-일아민, n-펜트-2-일아민, n-헥스-2-일아민, n-헵트-2-일아민, n-옥트-2-일아민, n-논-2-일아민, n-데스-2-일아민, n-운데스-2-일아민, n-도데스-2-일아민, n-헥스-3-일아민, n-헵트-3-일아민, n-옥트-3-일아민, n-논-3-일아민, n-데스-3-일아민, n-운데스-3-일아민, n-도데스-3-일아민, n-옥트-4-일아민, n-논-4-일아민, n-데스-4-일아민, n-운데스-4-일아민, n-도데스-4-일아민, n-논-5-일아민, n-운데스-5-일아민, n-도데스-5-일아민, 및 n-옥타데실아민, 1-페닐에틸아민, p-톨루이딘, p-아미노벤조산, p-브로모아닐린, 에틸-4-아미노벤조에이트 (즉, 벤조카인), 벤질아민, 디페닐아민, p-메틸-아미노벤젠 술폰아미드, m-니트로아닐린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민 (즉, 벤자틴), 디페닐메틸아민, 4-메틸벤질아민, 4-페닐부틸아민, N-에틸 피페리딘, 2,6-디메틸 피페리딘, 2-메틸-N-히드록시프로필 피페리딘 (즉, 시클로메틸칸), 4-메틸 피페라진, 1-메틸-4-페닐 피페라진, N-에틸 모르폴아민, 헥사메틸렌이민, 피리딘, 2-프로필피리딘, 3-클로로-2-아미노피리딘, 모르폴아민, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, 피롤리돈, 퀴누클리딘, 크산티놀, N,N-디에틸에틸렌 디아민, N,N'-디이소프로필에틸렌디아민, 트리에틸렌 테트라민, 아르기닌, 오르니틴, 히스티딘, 리신, 벤질글리신, 3-아미노-3-메틸부탄산, L-에틸 리시네이트, L-메틸 히스티디네이트, 메틸 N-카르보벤질옥시-L-리시네이트, 메틸 L-페닐알라네이트, 에틸 글리신 글리시네이트, 에틸 p-히드록시 페닐 글리시네이트, 에틸 글리시네이트, 에틸 L-티로시네이트, p-메톡시벤질 α-아미노페닐아세테이트, n-부틸 α-아미노페닐아세테이트, 메틸 아르기니네이트, 벤질글리신, 벤질 페닐글리신, 1-니트로벤질 페닐글리신, n-부틸 페닐 글리신, p-메톡시벤질 페닐글리신, 에틸 페닐 글리신, p-니트로벤질 p-히드록시페닐 글리신, p-니트로벤질세린, n-부틸 세린, 메틸 아르기닌, 디메틸 글루타메이트, p-니트로벤질 티로시네이트, p-니트로벤질 글리시네이트, 벤질글리시네이트, p-니트로벤질 α-아미노-p-히드록시-페닐 아세테이트, p-니트로벤질 α-아미노페닐아세테이트, 에틸 α-아미노-p-히드록시 페닐 아세테이트, 에틸 L-티로시네이트가 포함된다.

클라불란산의 경우에서 몇몇 아민과의 이들 염은 몇몇 유기 용매와의 용매화물, 및(또는) 수화물을 형성하고, 염이 용매화되고 수화된 형태인 방법은 본 발명내에 포함된다.

수성 매질은 예를 들어, 물일 수 있거나, 하기 논의되는 바와 같이 본 발명의 2단계 또는 다단계 공정에서는 용질의 묽은 용액일 수 있다.

작업 조건, 예를 들어 공정의 반응물의 농도, 사용된 용액의 상대적 비율, 유동 속도, 접촉 시간 등은 특히 가능한 많은 클라불란산, 그의 염 또는 유도체를 유기 용매 중의 용액으로부터 수상 중으로 단시간내에 추출시키고, 수상 중의 클라불란산, 그의 염 또는 유도체의 농축된 용액이 형성되도록 선택된다.

예를 들어, 용질 및 수성 매질을 함유하는 유기 용매의 각 스트림의 접촉은 접촉 영역으로 이루어지는 혼합 기구의 혼합실 중의 유기 용매 및 수성 매질의 개별적인 유동 스트림을 합함으로써 행할 수 있다.

혼합 영역에서, 성분들, 즉 유기 용매상 및 수성 매질상 사이에 가능한 신속하고 효율적인 접촉을 성취하는 것이 바람직하다. 혼합 영역에서 분리된 상으로 존재하는 임의의 수성 매질상은 유기상과의 표면 접촉 면적이 높은 형태로 존재하고, 예를 들어 수상은 분산된 에멀젼상일 수 있는데, 즉 두 상 사이의 높은 접촉 표면적을 생성할 수 있을 정도로 작은 방울 형태로 깨어진다.

적절하게는, 액체가 혼합 장치 믹스 중으로 도입되는 혼합 영역에 고도의 유체 난류 및 전단 응력을 제공하며, 분리된 물 또는 수상을 작은 방울로 파쇄시킬 수 있는 혼합 영역 중에 제공하는 공지된 혼합 기구를 사용하여 성분들 사이의 효율적인 접촉을 성취시킬 수 있다. 이와 같은 혼합기는 본 분야에 공지되어 있고, 이를 성취하기 위한 적절한 혼합 장치의 선택은 본 분야의 숙련자에게 분명할 것이다.

적절한 혼합 장치는 예를 들어, 성분들이 유동되는 동안 하나 이상의 난류 생성 요소들이 파이프 라인내에 위치된 형태의 공지된 인-라인 혼합기가 포함된다. 다른 적절한 혼합기의 형태는 예를 들어, 두 개의 액체상이 바이어스 밸브를 통하여 가압되는 형태의 균질화기이다. 또한, 적절한 혼합 장치에는 터빈, 프로펠러 등에 의해 높은 난류 및 전단 응력을 받게 되는 캐비티 (cavity)가 포함된다.

다른 바람직한 혼합기 형태는 강렬한 회전 소용돌이, 예를 들어, 실질적으로 원형 횡단면, 예를 들어 일반적으로 원통 모양 (대체적으로, 챔버는 실질적으로 구형, 편원의 구형, 타원체, 원뿔, 아치형 등일 수 있음)의 챔버로 이루어지고, 하나 이상의 접선 방향 입구 및 축 방향 출구를 갖는, 유럽 특허 공개 제0153843호에 일반적으로 개시된 형태의 보르텍스 챔버 (UK Atomic Energy Authority, 본 명세서에 참고 문헌으로 채택됨)로 도입된 유체를 주입시키는 챔버이다. 이와 같은 혼합기에서, 성분들은 접선 방향 입구(들)을 통하여 공급시키고 회전 소용돌이는 철저히 혼합시킨다. 성분들이 보르텍스 챔버 중에 들어가기 전 혼합물이라면 성분들을 단일 접선 방향 입구를 통하여 공급시킬 수 있거나, 개별적인 접선 방향 입구를 통하여 보르텍스 챔버 중으로 각각 공급시켜 혼합시킬 수 있다. 챔버의 내부 벽은 평활할 수 있거나, 별법으로 내부에 돌출된 배플 또는 가이드를 공급시켜 유체 유동을 지시하거나 선회 형성 또는 난류를 혼합시킬 수 있다. 유기 용매 상 및 수성 매질상을 개별적인 각각의 접선 방향 입구를 통하여 개별적으로 각각 도입시킬 수 있거나, 별법으로 이들을 단일 입구를 통하여 함께 도입시킬 수 있다.

상기한 혼합 과정은 수상의 미세한 방울로 이루어지는, 예를 들어 유기 용매의 부피 상 중에 분산된, 클라불란산, 그의 염 또는 유도체의 수용액으로 이루어지는 에멀젼을 생성시킨다. 이어서, 수성 및 유기상을 분리 단계에서 물리적으로 분리시킨다. 분리는 공지된 분리 장치, 특히 원심 분리기를 사용하여 행할 수 있다. 적절한 형태의 원심 분리기는 디스크 원심 분리기이다. 일반적으로, 이와 같은 디스크 원심 분리기는 중앙 디스크 스탁이 있는 원형 내부 단면, 및 디스크 스탁의 바깥 가장자리 및 챔버의 벽 사이의 빈 공간으로 구성된다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 방법에서 사용된 수상에 대한 유기상의 높은 비의 관점에서, 빈 공간은 비교적 작은 것이 바람직하다. 이와 같은 원심 분리기의 제작 및 작동은 본 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다.

에멀젼은 바람직하게는, 수성 매질 중의 용질의 가수분해적 분해를 최소화시키길 정도로 가능한 짧은 이동 시간으로 혼합 장치로부터 직접 분리 장치로 공급시킬 수 있다.

대체적으로, 상기한 바와 같은 보르텍스 챔버로 이루어지고, 출구의 연장을 형성하는 칼럼으로 이루어지고 보르텍스 챔버로부터 떨어진 그의 말단에서 또는 인접하게, 공간이 있는 구멍을 갖는 합한 분리기 단계를 갖는 특허 공개 제153843호에 기술된 형태의 혼합기를 사용할 수 있는 것으로, 서로 다른 밀도의 유체를 챔버로 통하는 입구 소용돌이를 통하여 챔버 중으로 도입시키고, 칼럼을 따라 통과하는 경우 챔버로부터의 소용돌이 유동은 공간이 있는 구멍을 통하여 칼럼으로부터 나오는 분리된 유체로 유체의 원심 분리를 일으킨다.

성분들 및 상기한 바와 같은 혼합 및 분리 장치를 사용하여, 성분들을 혼합 장치 중으로 공급시킬 수 있고, 혼합 장치 중에서 형성되는 유기상, 및 분리 장치로부터 분리된 상으로 나타나는 수상을 분리 장치 중으로 공급시킬 수 있다. 혼합 장치 중으로 공급되는 성분들의 상대적 비는 조건, 원칙적으로 용질의 농도 및 유기 용매상에 사용된 용매에 따라 변화시킬 것이다. 이들 비를 결정하는 경우, 상기한 바와 같이 분리 장치로부터 나타나는 수상 중의 용질, 예를 들어 클라불란산, 아민 염과 같은 그의 염 또는 유도체의 농도를 감시하고, 목적한 농도를 성취하고 유지시키기 위한 실험에 의해 결정된 바에 따라 수상의 유입량을 조정하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 혼합 영역에서 수성 매질 : 유기 용매 상의 부피비는 예를 들어, 1:5, 예를 들어 1:100, 적절하게는 1:100-200의 범위일 수 있다.

혼합 영역에서의 혼합 조건하에 유기 용매 상으로부터의 수용성 용질의 이동은 비교적 신속하고 효율적으로 일어날 수 있다. 이는 용질이 수성 매질 중에 존재하는 시간을 실질적으로 감소시키는 것을 도와주고, 따라서 용질의 가수분해의 정도를 감소시킬 수 있다.

혼합/접촉 영역에서 고 난류 및(또는) 전단 응력의 조건은 수상이 유기 상과 접촉하는데 필요한 시간 및 결과적으로 용질이 수상에 체류하는데 필요한 시간이 매우 짧은 것이 필요하도록 본 발명의 방법을 매우 신속하게 행할 수 있게 한다. 유기상 및 수상이 접촉되는 총 시간은 1 시간 미만일 수 있다. 바람직하게는, 유기상 및 수상은 실질적으로 1 시간 미만, 적절하게는 15 분 미만, 더욱 바람직하게는 10 분 미만, 더욱 바람직하게는 5 분 미만, 이상적으로는 유기상으로부터 수상 중으로 용질을 이동시키는 적절한 정도를 성취하는 가능한 짧은 시간 동안 접촉된다. 적절하게는, 공정의 성분들이 혼합 영역 및 분리 단계에서 접촉되는 시간은 0.5 내지 3 분일 수 있는데, 예를 들어 접촉 영역에서 유기상의 체류 시간은 0.5 내지 2.0 분, 예를 들어 1 분 ± 15 초일 수 있고, 분리 단계에서 체류 시간은 1.5 내지 3.0 분, 예를 들어 2 분 ± 15 초일 수 있다. 클라불란산 및 그의 유도체 또는 염의 경우에서 이 짧은 체류 시간은 클라불란산의 분해 정도를 감소시키는데 매우 유리할 수 있다.

성분들이 방법의 혼합 영역 및 분리 단계에 있는 시간은 공정의 규모에 의존할 수 있지만, 본 명세서에 개시된 일반적인 원칙 및 특정 공정 세부사항은 산업적 규모 용도에 적절한 공정을 착수하기 위해 본 분야의 숙련자에게 안내를 제공한다.

본 발명의 방법의 과정 동안, 클라불란산, 그의 염 또는 유도체와 같은 용질을 유기상에서 수상 중으로 이동시키는 것이 일어난다. 이 이동은 가능한 신속히 일어나는 것이 바람직하다. 적절하게는, 유기상 및 수상이 공정의 혼합 및 분리 단계 동안 접촉하는 시간 동안, 용질의 75 % 이상, 바람직하게는 80 % 이상, 예를 들어 90 % 이상이 유기상으로부터 이동한다. 수상 중으로의 클라불라네이트 이온과 같은 용질의 상기 비율의 추출은 측정가능한 공정의 특성이고, 예를 들어 성분들의 유입량을 조절하기 위한 조절 변수로 사용할 수 있다.

공정의 분리 단계의 배출량은 용질, 예를 들어 클라불란산의 염, 예를 들어 상기한 아민과의 클라불란산의 아민 염의 농축된 수용액이고, 이는 용액 중에 잔여 클라불란산을 함유하는 분리된 유기 용매상 배출량과 함께 용해된 유기 용매 및 기타 불순물 등을 또한 함유할 수 있다. 유기 용매 중의 용매화물이 없는 용액을 상기한 본 발명의 방법의 혼합 및 분리 단계에 대하여 제2 및 임의로는 후속되는 시간 동안 본 발명의 2 단계 이상의 공정으로 처리하여, 용질을 추가의 비율로 추출할 수 있다. 적절하게는, 이 방법에서 유기 용매 중의 용액 중의 초기 총 용질의 90 % 이상, 예를 들어 93 % 이상, 전형적으로 96-98 %를 수상 중으로 추출시킬 수 있다. 용질의 전체 비율의 추출은 또한 측정가능한 수상의 특성이고, 상기한 바와 같이 조절 변수로 사용할 수 있다.

상기한 성분들은 혼합 영역 중으로 개별적으로 도입시킬 수 있거나, 별법으로 이들을 혼합 영역의 상류를 미리 혼합시키거나 섞은 다음, 함께 접촉 영역으로 도입시킬 수 있다.

이 방법의 한 형태에서 용질은 유기 용매 중에 초기에 용질 전구체를 가지고 염 형성 화합물과 유기 용매 중에 용질을 처리함으로써 유기 용매 중 동일 반응계내에서 형성시킬 수 있다 예를 들어, 베타-락탐 항생물질의 경우에서 전구체는 항생물질의 유리산일 수 있고, 그의 염은 알칼리 금속 알콕시드 또는 유기 염기, 적절하게는 유기 아민과 같은 염 형성 화합물과 유기 용매 중에 전구체를 혼합시킴으로써 형성시킬 수 있다. 클라불란산의 경우에 전구체는 유리 클라불란산일 수 있고 그의 염은 알칼리 금속 알콕시드 또는 상기한 바람직한 아민과 같은 염 형성 화합물을 용매 중에 전구체와 혼합시킴으로써 형성시킬 수 있다. 이와 같은 전구체, 예를 들어 유리산의 용액은 주요한 추출 공정에서 상기한 바와 같이 수득된 클라불란산을 함유하는 수성 매질의 용매 추출로부터 생성되는 생성물일 수 있다. 유리산 1 중량%미만, 예를 들어 0.1-0.5 중량%를 함유하는 이와 같은 전구체, 예를 들어 유리산의 용액은 매우 묽을 수 있다. 이어서, 염은 용매 중의 염의 용액, 또는 더욱 일반적으로 염 입자의 균질 현탁액 또는 염이 실질적으로 용매 중에 불용성이라면 용매 중의 농축된 수용액의 작은 방울의 에멀젼으로 용매 중에 형성된다.

염이 이 방법으로 형성된다면, 유기 용매 중의 염 형성 화합물 및 용액의 혼합은 염 형성 화합물을 (제1) 혼합 영역 중으로 유기 용매상 및 수성 매질과 함께 도입시킴으로써 행할 수 있거나, 염 형성 화합물 및 유기 용매상은 이들을 수성 매질과 함께 혼합 영역 중으로 도입시키기 전에 미리 혼합시킬 수 있다.

염 형성 화합물 및 유기 용매상을 미리 혼합시키는 것은 아민과 같은 염 형성 화합물을 유기 용매상의 스트림 중으로 도입시킴으로써 성취할 수 있거나 염 형성 화합물 및 유기 용매상을 제2 혼합 영역, 예비 혼합 영역 중으로 함께 도입시킴으로써 성취할 수 있다. 제1 혼합 영역으로 혼합이 신속히 일어나는 것은 바람직하고, 따라서 제2 혼합 영역은 제2 혼합 기구, 예를 들어 상기한 혼합 기구 형태 중 하나, 예를 들어 인-라인 혼합기 또는 보르텍스 챔버의 혼합실일 수 있다. 이어서, 염 형성 화합물 및 유기 용매 상을 혼합함으로써 형성되는 혼합물은 상기한 바와 같은 제1 혼합 영역 중으로 도입시킬 수 있다. 일반적으로, 상기한 아민과 같은 염 형성 화합물은 유기 용매 중에 용해된다.

염이 이 방법으로 형성된다면, 유기 용매상과 혼합되는 염 형성 화합물의 양은 예를 들어, 제1 혼합 영역으로부터 방출되는 혼합물의 pH를 감시하고, 이와 같은 측정, 예를 들어 모든 유리산을 중화시키는 것을 보장하거나, 이와 같은 염 형성 화합물의 과량이 사용되는 것을 알칼리도에 의해 나타내기 위해 가해지는 염 형성 화합물의 양을 관련시킴으로써 조절할 수 있다.

제1 혼합 영역에서 수성 매질:유기 용매상의 부피비는 예를 들어, 1:50 내지 1:200, 적절하게는 1:100-200의 범위일 수 있다. 혼합 영역에서 혼합 조건하에 유기 용매상으로부터 수용성 용질의 이동은 비교적 신속하고 효율적으로 일어날 수 있다. 이는 용질이 수성 매질 중에 체류하는 시간을 실질적으로 감소시키는 것을 도와줌으로써 용질의 가수분해 정도를 감소시킬 수 있다.

제1 혼합 영역을 떠난 후, 일반적으로, 그의 비혼화성 및(또는) 밀도의 차이를 바탕으로 수성 매질상 및 유기 용매상은 상기한 바와 같은 분리 단계에서 분리시킨다. 적절하게는, 분리는 기계적인 분리에 의해, 예를 들어 2종의 액체상이 분리될 때까지 분리 탱크에 방치시킴으로써 일어날 수 있다. 바람직하게는, 기계적인 분리는 예를 들어, 상기한 원심 분리기를 사용하여 원심 분리시키거나, 수성 매질 및 유기 용매상의 혼합된 스트림을 상기한 바와 같은 유럽 특허 공개 제0153843호에 기술된 바와 같은 선회 단계 및 분리기 단계로 이루어지는 유체 접촉기 중으로 도입시킴으로써 더욱 신속하게 행한다.

유기 용매상으로부터 분리되는 수성 매질 상은 고농도의 용해된 용질, 예를 들어 유기 용매 중에 초기 존재하는 용매화물 또는 용매화물 전구체의 농도의 25-250 배를 함유할 수 있다. 편리하게는, 이 수성 매질상의 용질의 농도는 밀도, 또는 기타 통상적인 방법에 의해 측정할 수 있다. 수성 매질상의 용질의 농도는 제1 혼합 영역 중의 수성 매질:유기 용매상의 부피비에 의해 특히 결정되고, 분리된 수성 매질의 밀도를 감시함으로써 이 부피비를 조절할 수 있다. 이 분리된 수성 매질 상은 하기한 바와 같이 추가의 처리를 할 수 있다.

제1 분리 단계에서 유기 용매로부터 분리되는 수성 매질상의 일부분을 제1 혼합 영역으로 유입되는 수성 매질의 유동 중으로 주입시켜 그 자체로 희석된 용질의 수용액인 수성 매질을 생성할 수 있다. 제1 혼합 영역 중의 수성 매질로 용질의 묽은 수용액을 사용하고, 예를 들어 제1 혼합 영역에 후속적으로 분리되는 수성 매질의 농도의 변동에 대응하는 묽은 수용액 중의 용질의 농도를 조정함으로써 유기 용매 중의 용질 또는 용질 전구체의 농도의 변동에 대해 약간의 보상을 만들 수 있다.

상기한 수성 추출 공정에서 유기 용매상 중의 용질의 상당 비율, 예를 들어 약 80 % 이상은 제1 혼합 영역 중의 수성 매질상 중으로 통과시킬 수 있다. 그러나, 잔여 용질의 농도가 단지 약 0.05 중량%일 수 있지만, 더 큰 부피의 유기 용매 상 때문에 분리된 유기 용매상은 상당 용질 잔량을 함유할 수 있다. 결과적으로, 유기 용매상을 제2 분리 단계로 주입시키는 것은 바람직하다.

따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서 잔류 용질을 함유하는 분리된 유기 용매상을 제3의 혼합 영역 중에서 추가의 수성 매질과 급속히 접촉시켜 용질의 추가의 비율을 수성 매질 중으로 통과시킨 다음, 후속적으로 유기 용매상 및 수성 매질을 분리시킨다. 수성 매질은 상기한 바와 같이 물 또는 용질의 묽은 수용액일 수 있다.

이 바람직한 실시양태에서, 혼합은 상기한 형태 중의 하나의 혼합 기구일 수 있는 제3 혼합 기구, 예를 들어 인-라인 혼합기 또는 보르텍스 챔버의 혼합실일 수 있는 제3 혼합 영역에서 신속히 일어나는 것이 바람직하다. 상기한 바와 같이 유기 용매상 및 수성 매질과 함께 도입시킬 수 있거나, 상기한 바와 같은 유기 용매상과 함께 미리 혼합시킬 수 있는 추가량의 염 형성 화합물을 혼합시키는 것이 바람직할 수 있다. 이 염 형성 화합물의 추가량을 도입시키든지 아니든지 간에 도입된 양은 분리된 수성 매질의 pH의 측정에 의해 상기한 바와 같이 결정하고 조절시킬 수 있다.

제3 혼합 영역을 벗어난 후 유기 용매상으로부터 수성 매질상의 분리는 상기한 바와 같이 기계적인 분리에 의해서 일 것이다.

상기 제2 분리 단계에서, 분리된 수성 매질상의 용질의 농도는 제1 분리 단계에서 수득한 수성 매질의 농도와 대략 동일한 농도로 최적화될 수 있다. 이 분리된 수성 매질상의 농도는 예를 들어, 밀도에 의해 상기한 바와 같이 감시할 수 있고, 이 감시는 제3 혼합 영역 중으로 도입되는 수성 매질의 양을 조절하는데 상기한 바와 같이 사용할 수 있다.

제1 혼합 영역 중에 수성 추출 공정에 이미 주입된, 제3 혼합 영역으로 유입되는 유기 용매상 중의 용질의 농도는 제1 혼합 영역으로 유입되는 용매상 중의 농도보다 훨씬 더 묽기 때문에, 제3 혼합 영역 중의 높은 수성 매질 농도를 성취하기 위해 수성 매질 : 유기 용매상의 더 높은 부피비, 예를 들어 1:≥250, 예를 들어 1≥750, 바람직하게는 약 1:≥500이 필요할 것이다. 제1 및 제3 혼합 영역의 수성 매질:유기 용매상 부피비는 제1 및 제3 혼합 영역 중으로 각각 도입시키는 유기 용매상의 각각의 용질 농도에 대략 비례할 수 있다.

제3 혼합 영역에 후속적인 분리 단계로부터 분리된 수성 매질을 제1 혼합 영역에 후속적인 분리 단계로부터 유사한 농도의 수성 매질상과 합할 수 있다.

별법으로, 제3 혼합 영역에 후속적인 분리 단계에서 분리된 수성 매질상 중의 용질의 농도는 용질의 묽은 수용액이고, 제1 혼합 영역 중으로 유기 용매상과 함께 도입되는 수성 매질의 일부분을 형성하기 위해 순화시킬 수 있는 수성 매질을 형성하기 위해 더 낮은 농도, 예를 들어 약 5 %에서 적정화시킬 수 있다. 제3 혼합 영역에 후속적으로 분리된 수성 매질 중의 용매화물의 농도는 예를 들어, 밀도에 의해 상기한 바와 같이 감시할 수 있고, 이 감시는 제3 혼합 영역 중의 수성 매질:유기 용매상의 부피비를 조절하는데 상기한 바와 같이 사용할 수 있다. 적절하게는, 이 분리 단계로부터 수성 매질은 용질의 묽은 수용액으로 또는 일부분으로 제1 혼합 영역 중으로 역 순환시킨다면, 제3 혼합 영역의 수성 매질:유기 용매상의 부피비는 제1 혼합 영역 중의 부피비와 동일할 수 있다.

제3 혼합 영역에 후속적으로 분리되고 용질이 없는 유기 용매를 순환시켜 신선한 용질 또는 그의 전구체를 용질 또는 전구체의 수성 원으로부터 추출시킨다. 전형적으로, 원은 제약적인 화합물을 형성하는 화학적 또는 발효 반응의 생성물일 수 있다. 수성 원은 1종 이상의 여과, 침강, 응집 등과 같은 통상적인 정제 과정, 및(또는) pH 또는 온도 조정과 같은 물리적-화학적 처리를 할 수 있다. 또한, 상기한 제1 혼합 영역 중으로 도입 전 유기 용매 중의 제약 화합물의 용액을 추가의 정제 및(또는) 물리적-화학적 처리, 예를 들어 상기한 염 형성을 할 수도 있다.

이 새로운 원을 접촉시키기 전, 그러나 제3 혼합 영역에 후속적으로 유기 용매를 임의의 처리, 예를 들어 기본적으로 통상적인 정제, 또는 다른 물리적-화학적 처리를 할 수 있다. 예를 들어 용질을 순환에서 더 이른 제1 용매 중에 화학적 처리, 예를 들어 염 형성 화합물을 혼합시켰다면, 신선한 원을 접촉시키기 전 추가의 화학적 처리를 하여, 더 이른 처리, 예를 들어 불순물을 추출하기 위해 수지 베드로의 통과의 효과를 중화시키기는 것이 바람직할 수 있다.

이 순환된 유기 용매에 의해 수성 원으로부터 신선한 용질 또는 전구체의 추출은 용매 및 원을 혼합 조건하에 접촉시킴으로써 성취할 수 있다. 예를 들어, 용매 및 원의 각각의 스트림은 제4 혼합 영역 중에 접촉시킬 수 있고, 원 중의 용질 또는 전구체의 비율, 이상적으로는 상당 비율을 유기 용매 중으로 추출시키고, 후속적으로 유기 용매 및 수성 원 상을 분리시킨다. 제4 혼합 영역에서 혼합이 신속히 일어나는 것이 바람직하고, 혼합 영역은 상기한 형태 중의 하나의 제4 혼합 기구, 예를 들어 인-라인 혼합기 또는 보르텍스 챔버의 혼합실일 수 있다. 유기 용매상 및 수성 원 상의 후속적인 분리는 제1 혼합 영역 및 그 후 후속적인 분리에 대한 상기한 바와 같다.

유기 용매가 상기한 방법으로 순환하는 것과는 무관하게, 용질 또는 용질 전구체를 함유하는 유기 용매를 제1 혼합 영역 중으로 도입시키기 전 기본적으로 탈수, 여과, 불순물을 제거하기 위한 정제와 같은 통상적인 정제 과정을 도입시키는 것은 바람직하다.

분리에 이어서 수성 매질의 후속적인 처리는 본 분야에서 이해되는 바와 같이 전체적으로 종래적일 수 있고, 예를 들어 목탄, 여과 등으로의 정제 단계를 포함할 수 있다.

예를 들어, 본 본 발명의 방법에서 유기 용매 중의 클라불란산은 수용액 중의 아민 염으로 추출되거나 동일 반응계내에서 전환된다면, 이 아민 염은 칼륨 클라불라네이트와 같은 제약적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 후속적으로 전환시킬 수 있다. 이 전환에서, 클라불란산의 아민 염의 재결정 또는 아세톤 용매화물과 같은 용매화물로 침전에 의한 결정화는 불순물의 수준을 추가로 감소시키는데 유리할 수 있다. 이와 같은 재결정은 통상적인 방법으로 수행할 수 있고, 예를 들어 수용액 중의 염을 임의로 교반시키고(시키거나) 냉각시키면서 아세톤과 같은 용매화 용매의 다량의 부피로 처리하여 결정화된 생성물을 수득한다.

임의로 그의 용매화물의 형태의 아민과 클라불란산의 염을 예를 들어, 유리산 또는 산의 경우에서 이온 교환 또는 에스테르화에 의해 클라불란산 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시킬 수 있다.

이온 교환은 이온 교환 수지를 사용하여, 예를 들어 염의 용액을 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 형태의 양이온 교환 수지의 베드를 통과시킴으로써 수행할 수 있다. 적절한 양이온 교환 수지에는 암버라이트 (Amberlite) IR 120 및 동일한 수지가 포함된다.

별법으로, 이온 교환은 염기, 예를 들어 제약적으로 허용가능한 알칼리 또는 알칼리 토금속의 탄산염, 중탄산염 또는 수산화물, 또는 알칼리 또는 알칼리 토 금속과 같은 제약적으로 허용가능한 양이온과 유기 카르복실산의 염, 예를 들어 화학식 Ⅳ: R¹⁰-CO₂H (식 중, R¹⁰은 탄소 원자수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소 원자수 1 내지 8을 함유하는 알킬기임)의 알칸산의 염일 수 있는 염 전구체 화합물과 양성자화된 아민 양이온의 반응에 의해 행할 수 있다. 적절한 염의 예에는 아세테이트, 프로피오네이트 또는 에틸헥사노에이트 염이 포함되고, 칼륨 2-에틸헥사노에이트 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트가 바람직하다. 전형적으로, 용액 중의 아민과 클라불란산의 염은 예를 들어 유기 용매, 물 또는 물 및 이소프로판올과 같은 유기 용매의 혼합물일 수 있는 적절한 용매 중의 용액 또는 현탁액 중의 산 (Ⅳ)과 알칼리 금속과의 염과 반응시킬 수 있다. 적절하게는, 아민과 클라불란산과의 염 및 염 전구체화합물 Ⅳ의 용액을 혼합시킬 수 있고, 제약적으로 허용가능한 염을 결정화시킬 수 있다. 적절하게는, 반응은 주위 온도 이하, 예를 들어 0 내지 15 ℃, 0 내지 10 ℃, 적절하게는 0 내지 0.5 ℃에서 행할 수 있다.

적절하게는, 에스테르화 방법에는

a) 아민과 클라불란산과의 염과 화학식 Q-R¹¹(식 중, Q는 쉽게 대체시킬 수 있는 기이고 R¹¹은 유기 기임)의 화합물과의 반응;

b) 카르보디이미드와 같은 축합 촉진제의 존재하에 아민과 클라불란산과의 염과 알콜 또는 티올과의 반응; 및

c) 아민과 클라불란산과의 염과 디아조 화합물과의 반응이 포함된다.

상기 방법은 아민과 클라불란산과의 염을 먼저 클라불란산 또는 그의 다른 염으로 전환시키고 후속적으로 목적하는 에스테르로 전환시키는 다른 면을 포함하도록 연장된다. 에스테르화 방법의 다른 설명은 영국 특허 제1508977호 및 제1508978호에 개시되어 있다. 본 발명의 용도는 클라불란산의 염 및 에스테르가 영국 특허 제1508977호 및 제1508978호의 방법보다 순수한 형태로 더욱 쉽게 수득될 수 있게 한다.

다른 면에서 본 발명은 유리산, 불안정한 유도체 또는 염 형태의 클라불란산을 유기 용매상으로부터 수성 매질상 중으로 추출시키는 방법에서, 유기상 및 수상이 혼합되는 혼합 영역으로, 인-라인 혼합기, 균질화기, 터빈, 프로펠러 등에 의해 고 난류 및 전단 응력을 받게 되는 캐비티, 또는 실질적으로 원형 횡단면, 예를 들어 원통 모양 (별법으로, 챔버는 실질적으로 구형, 편원의 구형, 타원체, 원뿔, 아치형 등일 수 있음)의 챔버로 이루어지고, 하나 이상의 접선 방향 입구 및 축 방향 출구를 갖는, 유럽 특허 공개 제0153843호에 일반적으로 개시된 형태의 보르텍스 챔버 (UK Atomic Energy Authority, 본 명세서에 참고 문헌으로 채택됨)의 용도를 제공하는 것으로, 용질이 혼합 영역 중 동일 반응계내에서 형성된 클라불란산의 아민 염인 경우, 아민 염은 클라불란산 또는 그의 불안정한 유도체 및 아민 사이의 반응으로 형성된다.

본 발명은 하기에 대해 실시예로 기술할 것이다.

도면 1: 본 발명의 공정의 전체 도식표를 나타낸다.

도면 2: 본 발명의 공정에 사용되는 보르텍스 챔버를 나타낸다.

도 1에 대해, 본 발명의 수성 추출 방법을 사용하는 공정을 도식적으로 나타낸다. 수 비혼화성 유기 용매 중의 용질 전구체, 예를 들어 제약 화합물, 예를 들어 클라불란산과 같은 산 0.25 중량%의 용액 스트림을 (1)의 유동 라인을 따라 도입시킨다. 스트림을 입구 (2)를 통하여 제1 혼합실 (3) 중으로 도입시킨다. 또한, 유동 라인 (4) 중의 물 스트림을 입구 (5)를 통하여 제1 혼합실 (3) 중으로 도입시키고, 챔버 (3) 중 물:용매의 부피비는 약 1:100이다.

또한, 아민, 예를 들어 3차 부틸아민과 같은 3차 아민 또는 상기한 다른 아민 중 하나 이상과 같은 염 형성 화합물을 하기한 바와 같은 3개의 대체 경로 (6A), (6B) 또는 (6C) 중 하나를 통하여 계 중으로 도입시키고, 용질 전구체와 수용성 염 용매화물을 형성한다. 혼합실 (3)의 혼합 조건하에 염 용매화물을 수상 중으로 추출시켜 수용액을 형성한다.

유기 용매 및 수용액의 혼합 유동이 혼합실 (3)의 출구 (7)을 통하여 나타낸다. 혼합물을 pH 미터 (8)에 노출시키고, 이 미터 (8)로부터의 기록을 예를 들어, 아민 공급 밸브 및 미터의 전자 조절 (9) (보이지 않음)에 의해 (6A), (6B) 또는 (6C)를 통하여 계 중으로 공급되는 아민의 양을 결정하는데 조절 변수로 사용하여, 수상이 과도하게 알칼리성이라면, 공급된 아민의 양을 감소시키고, 산성이라면, 아민의 양을 증가시킨다.

아민이 공급될 수 있는 3개의 대체 경로는 하기와 같다. (6A)를 통하여 아민을 조절 밸브 등 (도시되지 않음)을 통하여 유동 라인 (1) 중으로 간단히 공급시킬 수 있다. (6B)를 통하여 아민을 제1 혼합실 (3)의 입구 (10)을 통하여 도입시킬 수 있다. (6C)를 통하여 유동 라인 (1) 및 아민의 유동을 입구 (12) (13)을 통하여 제2 혼합실 (11) 중으로 도입시켜, 혼합은 제2 혼합실 (11) 중에서 일어나고, 제1 혼합실 (3) 중으로 도입시키기 전 혼합물은 제2 혼합실 (11)의 출구 (14)로부터 방출된다.

제1 혼합실 (3)의 출구 (7)로부터 나오는 수용액 및 유기 용매의 혼합 유동을 통상적인 제작 및 작동의 원심 분리기이지만 작은 빈 공간을 가지고, 수상 및 유기 용매상을 분리시키는 분리기 (15) 중으로 통과시킨다. 수용액은 분별기 (15)의 출구(16)으로부터 방출되고, 그의 밀도는 밀도 측정기 (17)을 사용하여 측정한다. 밀도의 측정은 유동 라인 (4)를 따라 물의 유입의 전자적 조절 (18)에서 변수로 사용하고, 유동을 조절시켜 목적하는 용질의 농도를 함유하는 수용액을 유지시킨다.

분리기 (15)로부터의 수용액의 유동 (19)는 본 분야에서 통상적인 추가의 처리, 예를 들어 결정화, 침전 또는 용질의 다른 화학적 처리를 할 수 있다. 추가의 수용액의 블리드 (20)을 유동 라인 (4) 중의 물의 스트림 중으로 도입시켜, 유기 용매로부터 용질을 묽은 수용액에 의해 추출시킨다. 또한, 이 방법에서 유동 라인 (4) 중으로 블리딩되는 수용액의 양은 (16)으로부터 유출의 밀도에 의해 조절시킬 수 있다.

분별기 (15)로부터 유기 용매상 (22)의 유동에는 용질이 소모되었지만 잔여 용질의 양은 용질의 제2 배치를 추출하기 위해 수성 매질로 제2 추출을 할 정도이다. 따라서, 유기 용매 상은 물의 유동 (4A) 및 혼합된 유출 스트림과 함께 제3 혼합실 (3A) 중으로 도입시키고, 상기한 방법과 유사한 방법으로, 대응하는 기능을 가지고 상당하게 수를 갖는 부품에 대응하는 혼합 및 분리의 제2 순환으로 주입시킨다.

혼합 및 분리의 제2 순환에서 다양한 면이 제1 순환과는 다르다. 모든 용질 전구체와 합하기 위해 제1 순환으로부터 충분히 잔류하기 때문에 아민과 같은 염 형성 화합물의 첨가는 선택적이다. 혼합실 (3A) 중으로 도입되는 물 또는 용질의 묽은 수용액의 유동을 조정하여 2개의 대체 유출 용액 (19A)를 제공할 수 있다. 유출 (19)와 유사한 농도의 용질의 용액을 생성하고, 유출 (19)와 혼합시킬 수 있는 것은 조정할 수 있다. 제1 별법의 경우 제3 혼합실 (3A) 중의 유기 용매에 대한 수상의 부피비는 제1 혼합실 (3) 보다 매우 더 낮을 수 있는데, 전형적으로 약 1:500이다. 별법으로, 제1 혼합실 (3)의 유입 유동 라인 (4) 중으로 (23)을 통하여 역으로 공급시킬 수 있는 용질의 묽은 수용액, 예를 들어 약 5 중량%를 생성시키는 것을 조정할 수 있다. 상기 제2 별법에서, 제3 혼합실 (3A) 중의 수상:유기 용매상의 부피비는 제1 혼합실 (3)과 대략 동일하다.

분별기 (15A)의 유출로부터 유기 용매의 유동 (22A)는 재순환시키고 정제시킬 수 있고 (도시되지 않음) 동일한 수성 원으로부터 용질 또는 용질 전구체의 추가의 양을 추출하기 위해 사용할 수 있다 (도시되지 않음).

도면에 나타나는 공정 도식에서 최적 효율에서 계를 작동시키기 위해 본 분야에서 표준인 다양한 미터, 조절계, 밸브, 펌프, 하수 탱크, 모니터, 조절계 등이 있는 것은 본 분야의 숙련자에 의해 이해될 수 있을 것이다. 단순하게는 나타나지 않는다.

혼합실 (3), (3A), (11), (11A)는 기본적으로 일반적으로 공지된 형태의 통상적인 혼합 기구, 예를 들어 라인 혼합기의 혼합실일 수 있다. 별법으로, 이들 혼합챔버는 도 2에서 설명되는 형태의 하나 이상의 접선 방향 입구 및 축 방향 출구를 갖는 보르텍스 챔버일 수 있다.

도 2에 대해, 전체 (21)에 나타난, 기본적으로 원통실 (22)로 구성되고, 각각 제1 및 제2 접선 방향 입구 (23) (24) 및 단일 축 방향 출구 (25)을 갖는 보르텍스 챔버를 도 2A에서는 부분 (측단면), 및 도 B에서는 도 2A의 평면 A-A를 통한 단면도를 나타난다. 작동에서 제1 및 제2 액체 (보이지 않음)는 나타나는 화살표의 방향으로 각각 제1 및 제2 접선 방향 입구 (23), (24)를 통하여 급속히 도입시키고, 선회는 제1 및 제2 액체가 혼합하는 챔버 (22)내에서 형성된다. 혼합된 제1 및 제2 액체의 유동은 축 방향 출구 (25)를 통하여 챔버 (22)을 벗어난다. 혼합실 (3), (3A), (11) 및 (11A)는 이와 같은 보르텍스 챔버일 수 있다.

도 1의 도식표는 화학공학의 분야에서 통상적인 밸브, 펌프, 하수 탱크, 피아프워크 등의 특정 세부 사항을 생략하기 위해 단순화시킨 것임을 본 분야의 숙련자는 이해할 것이다. 도 1에 설명된 라인을 따라 가공 계의 제작은 본 분야의 화학 공학자의 통상적인 능력내일 것이다.

Claims (27)

1. 유리산 또는 불안정한 유도체 또는 염의 형태로, 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 베타-락탐 항생물질 또는 클라불란산인 수용성 유기 용질을 함유하는 실질적으로 수 비혼화성 유기 용매의 스트림을 상당 비율의 용질이 제1 혼합 영역 중에서 유기 용매로부터 수성 매질 중으로 통과되도록, 제1 혼합 영역 중에서 수성 매질의 스트림과 급속히 접촉시키고, 유기 용매 및 수상을 분리 단계 중에 물리적으로 분리시키는 것으로 이루어지며, 용질이 제1 혼합 영역 중 동일 반응계내에서 형성된 클라불란산의 아민 염인 경우, 아민 염은 클라불란산 또는 그의 불안정한 유도체 및 아민 사이의 반응으로 형성되는 것인 수성 추출 방법.
2. 제1항에 있어서, 용액 또는 현탁액을 고 난류 및(또는) 전단 응력의 영역인 혼합 영역 중에서 수상 중 유리산, 그의 염, 또는 그의 다른 수용성 유도체 형태의 클라불란산의 용액이 형성되도록 수성 매질과 접촉시키고, 유기 용매 및 수상을 분리 단계 중에 물리적으로 분리시키고, 이어서 클라불란산 염 또는 수용성 유도체를 수용액으로부터 분리시키는 추가의 단계로 이어지는, 유리산, 그의 염, 특히 아민과의 염, 또는 그의 다른 수용성 유도체 형태의 클라불란산인 유기 용질을 전체적으로 또는 부분적으로 수 비혼화성인 유기 용매 중의 용액 또는 현탁액으로부터 분리시키는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 용매가 지방족 케톤인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용질이 금속 이온 또는 유기 염기의 염의 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 유기 용질이 아민과의 염의 형태의 클라불란산인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제5항에 있어서, 아민이 3차 부틸아민, 암모니아, 페닐에틸아민, t-아밀아민, t-옥틸아민, 1-히드록시-2-메틸-2-프로필아민, 시클로펜틸아민, 시클로헵틸아민, 1-아다만탄아민, N-에틸피페리딘, N',N'-디이소프로필에틸렌디아민 및 N,N-디메틸-시클로헥실아민으로부터 선택되는 것인 방법.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합 영역이 액체가 혼합 장치 믹스 중으로 도입되는 혼합 영역에 고도의 유체 난류 및 전단 응력을 제공하며, 분리된 물 또는 수상을 작은 방울로 파쇄할 수 있는 혼합 장치로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제7항에 있어서, 혼합 장치가 하나 이상의 난류 생성 요소가 성분들이 유동하는 파이프 라인내에 위치된 형태의 인-라인 혼합기, 두 개의 액체상이 바이어스 밸브를 통하여 가압되는 형태의 균질화기, 터빈 또는 프로펠러에 의해 고 난류 및(또는) 전단 응력을 받게 되는 캐비티로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제7항에 있어서, 혼합기가 실질적으로 원형 횡단면을 갖는 챔버로 이루어지고, 하나 이상의 접선 방향 입구 및 축 방향 출구를 갖는 보르텍스 챔버인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제7항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 수성 및 용매상을 원심 분리기를 사용하여 분리 단계 중에서 물리적으로 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합 영역에서 수성 매질:유기 용매상의 부피비가 1:200 내지 1:50의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기상 및 수상이 접촉되는 총 시간이 1 시간 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 유기상 및 수상이 15 분 미만 동안 접촉되는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 유기상 및 수상이 접촉 영역에서 접촉되고, 분리 단계가 0.5 내지 3 분인 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용해된 잔여 클라불란산을 함유하는 공정 분리 단계로 부터의 유기 용매상 유출물을 상기 혼합 및 분리 단계에 대하여 제2 및 임의로는 후속되는 시간 동안 용질을 추가의 비율로 추출시키는 2 이상의 단계로 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용질이 초기에 유기 용매 중 용질 전구체를 가짐으로써 유기 용매 중 동일 반응계내에서 형성되고, 이를 유기 용매 중에서 염 형성 화합물로 처리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제16항에 있어서, 용질 전구체가 클라불란산이고 염 형성 화합물이 아민인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분리 단계에서 유기 용매로부터 분리되는 수성 매질 상의 일부분을 혼합 영역으로 유입되는 수성 매질의 흐름 중으로 공급시켜 그 자체가 용질의 묽은 수용액인 수성 매질을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분리된 유기 용매상에 제2 분리 단계를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제19항에 있어서, 잔여 용질을 함유하는 분리된 유기 용매를 추가 비율의 용질이 수성 매질 중으로 통과하도록 추가의 혼합 영역에서 추가의 수성 매질과 급속히 접촉시키고, 유기 용매상 및 수성 매질상을 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제20항에 있어서, 상기 추가의 혼합 영역에서 수성 매질:유기 용매상의 부피비 1:≥250을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제19항에 있어서, 추가의 혼합 영역에 후속되는 추가의 분리 단계로부터 분리된 수성 매질상을 제1 혼합 영역에 후속적인 분리 단계로부터의 유사한 농도의 수성 매질상과 합하는 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제19항에 있어서, 추가의 혼합 영역에 후속되는 분리 단계에서 분리된 수성 매질상 중의 용질의 농도가 저농도에서 적정화되어 용질의 묽은 수용액인 수성 매질을 형성하고, 이를 순환시켜 제1 혼합 영역 중으로 유기 용매상과 함께 도입되는 수성 매질의 적어도 일부분을 형성하도록 하는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제19항에 있어서, 추가의 혼합 영역에 후속적으로 분리된 유기 용매를 순환시켜 용질 또는 전구체의 수성 원으로부터 신선한 용질, 또는 그의 전구체를 추출시키는 것을 특징으로 하는 방법.
25. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 용매 중의 클라불란산을 수용액 중의 아민 염으로 추출시키거나 동일 반응계내에서 아민 염으로 전환시키고, 이를 후속적으로 제약적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제25항에 있어서, 클라불란산의 제약적으로 허용가능한 염이 칼륨 클라불라네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
27. 유리산, 불안정한 유도체 또는 염 형태의 클라불란산을 유기상으로부터 수성 매질상 중으로 추출시키는 것으로 이루어지며, 용질이 제1 혼합 영역 중 동일 반응계내에서 형성된 클라불란산의 아민 염인 경우, 아민 염은 클라불란산 또는 그의 불안정한 유도체 및 아민 사이의 반응으로 형성되는 것인 방법에서, 유기상 및 수상이 혼합되는 혼합 영역으로서 인-라인 혼합기, 균질화기, 터빈, 프로펠러 등에 의해 고 난류 및(또는) 전단 응력을 받게 되는 캐비티, 또는 실질적으로 원형 횡단면의 챔버로 이루어지고 하나 이상의 접선 방향 입구 및 축 방향 출구를 갖는 보르텍스 챔버의 용도.