NO317281B1 - Clavulansyre-ekstraksjonsprosess - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en vandig clavulansyre-ekstraksjonsprosess.

I visse kjente ekstraksjonsprosesser blir en organisk oppløst substans i svak løsning i et organisk løsemiddel, brakt i kontakt med et vandig medium for å ekstrahere den oppløste substans over i det vandige mediet, hvorved man får dannet en relativt konsentrert vandig løsning i et vandig medium. Denne fremgangsmåten kalles "tilbakeekstraksjon" eller "stripping". I visse tilfeller, blir den oppløste substans underkastet en kjemisk behandling mens det er i løsning i det organiske løsemiddelet, blant annet for å bedre løseligheten av den oppløste substans i det vandige mediet, f.eks. ved en salt-dannelse mens substansen befinner seg i det organiske løsemiddelet for derved å bedre den vandige løseligheten av substansen som et salt.

I visse fremgangsmåter befinner det vandige mediet seg i en sirkulerende sløyfe, hvor en strøm av det vandige mediet kontaktes en strøm av den oppløste substans løst i det organiske løsemiddelet, hvorved man ekstraherer en vesentlig del av den oppløste substans fra løsemiddelet, hvoretter det vandige medium inneholdende den oppløste substans, sirkuleres og senere kontaktes frisk innkommende oppløst substans oppløst i det organiske løsemiddelet.

I én form for denne sirkulerende prosessen eller fremgangsmåten, blir det vandige mediet sirkulert flere ganger slik at man øker konsentrasjonen av den opp-løste substansen i det vandige mediet til et optimum. 1 visse tilfeller, når det vandige mediet befinner seg i en slik sirkulerende sløyfe, så er det organiske løsemiddelet i seg selv i en sirkulerende sløyfe, f.eks. som et resultat av en preliminær ekstraksjon over i det organiske løsemiddelet av den oppløste substans fra en vandig kilde av substansen, f.eks. som produktet av en kjemisk reaksjon eller fermentering, hvorved man får oppløst ytterligere substans og derved øket konsentrasjon.

Et generelt problem som er forbundet med slike ekstraksjonsprosesser, da spesielt når det vandige mediet befinner seg i en sirkulerende sløyfe, er at man bare oppnår en begrenset grad av kontakt mellom den oppløste substansen i det organiske løsemiddelet og det vandige mediet, og det er dessuten nødvendig med et relativt stort volumforhold mellom det vandige mediet og det første organiske løsemiddelet i det området hvor det skjer en blanding. Dette kan lett resultere i et relativt voluminøst anlegg.

Videre er enkelte oppløste substanser relativt ustabile både i de vandige media og de vanlig brukte organiske løsemidler, spesielt hvis disse er våte, hvorved man bare oppnår en begrenset grad av blanding mellom løsningen i det organiske løsemiddelet og det vandige mediet, spesielt hvis sistnevnte sirkuleres mange ganger i sløyfen, hvorved man får et lengere tidsrom, i hvilket den oppløste substans forblir i det vandige mediet og løsemiddelet, noe som lett kan skade substansen. Dette er spesielt viktig i forbindelse med farmasøytiske forbindelser som ofte er følsomme overfor hydrolyse etc. i løsning. Clavulansyre er en slik forbindelse.

Clavulansyre (Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroksyetyliden)-7-okso-4-oksa-1-azabicyklo-[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre, er en p-laktamaseinhibitor som brukes kommersielt som en komponent i farmasøytiske preparater, vanligvis i form av sine salter, da spesielt som kalium-clavulanat. Clavulansyre fremstilles kommersielt ved at man dyrker mikroorganismen Streptomyces clavuligerus, f.eks. som beskrevet i GB 1508977.

Clavulansyre eller dets salter kan ekstraheres direkte fra dyrkningsmediet på mange forskjellige måter, men vanligvis blir først cellene av S. clavuligerus fjernet fra mediet, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering, før man begynner selve ekstraksjonen. Man kan imidlertid også bruke ekstraksjon av hele mediet.

Clavulansyre eller dets salter kan ekstraheres fra det rensede klare dyrkningsmediet på en rekke forskjellige måter. Løsemiddelekstraksjon fra et klart, kaldt dyrkningsmedium justert til sure pH-verdier, og dessuten fremgangsmåter hvor man anvender clavulansyrens anioniske natur ved nøytral pH, f.eks. ved å bruke anioniske utbytningsharpikser, har vist seg å være spesielt verdifulle. En annen anvendbar fremgangsmåte er å fremstille en ester av clavulansyre, rense denne og deretter regenerere syren eller dets salt fra esteren.

Ekstraksjonsprosesser for å fremstille clavulansyre eller dets salter kan deles i en primær isolasjonsprosess, fulgt av en ytterligere rensningsprosess.

Egnede primære isolasjonsprosesser innbefatter løsemiddelekstraksjon av den frie clavulansyren. I løsemiddelekstraksjonsprosessen blir clavulansyren ekstrahert over i et organisk løsemiddel fra et kaldt, klart dyrkningsmedium, eller man kan også bruke hele mediet, justert til en sur pH-verdi.

I én løsemiddelekstraksjonsprosess for den frie clavulansyren, blir det rensede mediet avkjølt, og pH senket til mellom 1 og 2 ved å tilsette syre, samtidig som man utfører en blanding med et i alt vesentlig vann-ublandbart organisk løsemiddel. Egnede syrer som brukes for å senke pH innbefatter, saltsyre, svovelsyre, salpeter-syre, fosforsyre eller lignende mineralsyrer. Egnede organiske løsemidler innbefatter n-butanol, etylacetat, n-butylacetat og metylisobutylketon, og andre lignende løsemidler. Metylisobutylketon er et spesielt egnet løsemiddel som kan brukes for ekstraksjon av det surgjorte kulturfiltratet. Etter at fasene er skilt, befinner clavulansyren seg i løsning i den organiske fasen.

Clavulansyren kan tilbakeekstraheres fra den organiske fasen over i en ny vandig fase ved å anvende den større vann løseligheten av, f.eks., alkalimetall eller alkalijordmetallsalter av clavulansyre i vann enn i organiske løsemidler. Clavulan-syren blir således tilbakeekstrahert fra det organiske løsemiddelet og over i et vandig medium eller suspensjon av en alkalimetall eller alkalijordmetallbase, f.eks. natrium-hydrogenkarbonat, kaliumhydrogenfosfatbuffer eller kalsiumkarbonat eller vann, samtidig som man holder pH omkring nøytralpunktet, f.eks. pH 7. Det vandige ekstraktet blir etter at man har skilt fasene, så konsentrert under redusert trykk. Frysetørking kan også brukes for å fremstille et fast råprodukt av saltet av clavulansyren. Slike faste preparater er stabile når de lagres som tørre faste substanser ved -20°C. En lignende fremgangsmåte er beskrevet i GB 1563103. Denne fremgangsmåten kan modifiseres på en rekke forskjellige måter, f.eks. ved å bruke ytterligere rensningstrinn for den organiske løsemiddelfasen for å fjerne høymolekylære urenheter fra den urene clauvlansyren.

En annen sekundær renseprosess for clavulansyre er som beskrevet i EP 0026044, hvor en løsning av uren clavulansyre i et organisk løsemiddel kontaktes t-butylamin for fremstilling av t-butylaminsaltet av clavulansyre, som deretter isoleres, hvorved man skiller clavulansyren fra de urenheter som blir igjen i det organiske løsemiddelet, hvoretter saltet tilbakedannes til clavulansyre eller et derivat av denne, f.eks. som et alkalimetallsalt eller en ester. Andre kjente sekundære renseprosesser for clavulansyre innbefatter bruken av andre organiske aminer som dietylamin, tri-(lavere alkyl)-aminer, dimetylanilin og NN'-diisopropyletylendiamin for fremstilling av salter og/eller andre derivater med clavulansyren. Disse renseprosessene har den ulempen at de kan innføre spor og urenheter av aminet, foruten at det kan bli igjen salter av clavulansyre med aminet i sluttproduktet.

Slike tilbakeekstraksjonsprosesser har også et problem når clavulansyren er fremstilt, ettersom den er spesielt vannfølsom. I vanlige tilbakeekstraksjonsprosesser, kan clavulansyren forbli i kontakt med vann i lengere tidsrom, vanligvis omkring 1 time eller lengere, ettersom konsentrasjonen av clavulansyre bygger seg opp under de relativt forsiktige blande- og skillebetingelser som brukes, og dette kan føre til sterk hydrolytisk nedbrytning.

Foreliggende søkere har nå uventet oppdaget at en kjent blandeanordning brukt på en ny måte, gir forbedrede blandebetingelser, og at disse er spesielt godt egnet for slike ekstraksjonsprosesser.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en vandig ekstraksjonsprosess hvor

en strøm (1) av et fullstendig eller delvis vannublandbart organisk løsningsmiddel inneholdende fri clavulansyre,

bringes i kontakt med en strøm av et vandig medium i et første blandeområde (3),

og et organisk amin innføres i det første blandeområdet (3) slik at en vannløselig organisk forbindelse dannes in situ som er et salt av clavulansyre med aminet i det første blandeområdet (3) ved reaksjon mellom aminet og clavulansyren,

slik at forbindelsen går fra det organiske løsningsmiddel over i det vandige medium i det første blandeområdet, og

deretter adskilles det organiske løsningsmiddel og de vandige faser fysisk under et separasjonstrinn.

En foretrukket form av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for isolasjon av clavulansyre i form av den frie syren, eller i form av et salt, da spesielt et salt med et amin eller et annet vannløselig derivat av dette, fra løsning eller suspensjon og over i et helt eller delvis vann-ublandbart organisk løsemiddel, hvor nevnte løsning eller suspensjon kontaktes i et blandeområde som har et område med høy turbulens og/eller skjærspenning med et vandig medium, slik at det dannes en løsning av nevnte clavulansyre i form av den frie syren, et salt av denne eller et annet vannløselig derivat i en vandig fase, hvoretter man skiller det organiske løsemiddelet og de vandige faser i et skilletrinn, fulgt av en ytterligere bearbeiding, hvor clavulansyresaltet eller det vannløselige derivatet av dette, isoleres fra den vandige løsningen.

Det organiske løsemiddelet kan være f.eks. et alifatisk keton, f.eks. metylisobutylketon. I forbindelse med clavulansyre eller dets salter eller derivater, innbefatter egnede organiske løsemidler de som er beskrevet ovenfor, f.eks. n-butanol, etylacetat, n-butylacetat og ketoner med den generelle formel f^COR<2 >hvor R<1> og R<2> uavhengig av hverandre kan være C^C^-alkylgrupper, spesielt metylisobutylketon. Løsningen eller suspensjonen kan inneholde urenheter, f.eks. høymolekylære urenheter som kan være tilstede hvis løsningen er blitt fremstilt ved hjelp av en primær isolasjonsprosess som beskrevet ovenfor, men som fortrinnsvis har vært underkastet en preliminær renseprosess for å fjerne i det minste noen av urenhetene. Egnede preliminære renseprosesser innbefatter filtrering eller behandling med absorberende karbon. Løsningen kan også inneholde mindre mengder oppløst eller suspendert vann, men fortrinnsvis hvis løsningen er blitt oppnådd via en primær isolasjonsprosess, så bør den være underkastet en awanningsprosess, f.eks. sentrifugering for å fjerne dråper av suspendert vann.

Salter av disse oppløste substanser kan være, ved hjelp metallioner, f.eks. natrium eller kalium, eller kan være en organisk base, f.eks. i form av et amin. Når den organiske oppløste substansen er clavulansyre, så er det foretrukket at denne er i form av et salt med et amin. Generelt vil det være slik at når et salt er tilstede i den organiske løsemiddelfasen, så vil det være i form av en suspensjon, ettersom salter vanligvis er uløselige i organiske løsemidler. En slik suspensjon kan innbefatte partikler av det faste saltet eller en emulsjon av små dråper av en løsning av saltet i vann, og som kan dannes hvis det organiske løsemiddelet i seg selv er vått med oppløst eller suspendert vann.

En egnet løsningskonsentrasjon for en løsning eller suspensjon av clavulansyre eller dets salter eller dets derivater, er omkring 500 til 20.000 ug/ml

(0,0025 M til 0,1 M), f.eks. omkring 1000 til 5000 ug/ml (dvs. 0,005 M til 0,025 M), typisk omkring 3000 + 1000 jig/ml (dvs. 0,015 M + 0,005 M) uttrykt med hensyn til innhold av clavulansyre. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er også egnet for høyere innhold av clavulansyre, for derved å kunne brukes når man får bedrede utbytter i fermenteringsprosessen.

Egnede salter av clavulansyre som kan bearbeides i foreliggende oppfinnelse, er egnede salter mellom clavulansyre og aminer, f.eks. med tertiært butylamin, og de aminer som er beskrevet i WO 93/25557 og i EP 0562583A, som her inngår som referanser.

Generelt egnede aminer er kovalente forbindelser med den generelle formel R-NK,, hvor R er hydrogen (dvs. ammoniakk) eller en organisk gruppe. Spesielle aminer av denne type innbefatter fenyletylamin, t-amylamin, t-oktylamin, 1-hydroksy-2-metyl-2-propylamin, cyklopentylamin, cykloheptylamin, 1-adamantanamin, N-etyl-piperidin, N',N'-diisopropyletylendiamin og N,N-dimetylcykloheksylamin.

Eksempler på andre slike aminer innbefatter CrC10-n-iso- og tert-alkylaminer, dicykloheksylamin, adamantylamin, N,N-dietylcykloheksylamin, N-isopropylcyklo-heksylamin, N-metylcykloheksylamin, cyklopropylamin, cyklobutylamin, norbornylamin, dehydroabietylamin, 1-hydroksy-2-metyl-2-propylamin, tri-n-propylamin, tri-n-oktyl-amin, tri-n-butylamin, dimetylamin, i-propylamin, di-n-heksylamin, di-n-butylamin, dietylamin, 2-aminoetanol, N,N-dietyletanolamin, N,N-dimetyletanolamin, etanolamin, n-butylamin, n-heksylamin, n-oktadecylamin, N-etyletanolamin, 1-hydroksyetylamin, dietanolamin, N,N-dimetyletanolamin, N-etyldietanolamin, 1,6-diaminoheksan, trietanolamin, diisobutylamin, diisopropylamin, 2-metoksyetylamin, hydroksylamin, ammoniakk, metylamin, etylamin, n-propylamin, n-butylamin, n-pentylamin, n-heksyl-amin, n-heptylamin, n-oktylamin, n-nonylamin, n-decylamin, n-undecylamin, n-dodecyl-amin, n-prop-2-ylamin, n-but-2-ylamin, n-pent-2-ylamin, n-heks-2-ylamin, n-hept-2-ylamin, n-okt-2-ylamin, n-non-2-ylamin, n-dek-2-ylamin, n-undek-2-ylamin, n-dodek-2-ylamin, n-heks-3-ylamin, n-hept-3-ylamin, n-okt-3-ylamin, n-non-3-ylamin, n-dek-3-ylamin, n-undek-3-ylamin, n-dodek-3-ylamin, n-okt-4-ylamin, n-non-4-ylamin, n-dek-4-ylamin, n-undek-4-ylamin, n-dodek-4-ylamin, n-non-5-ylamin, n-undek-5-ylamin, n-dodek-5-ylamin og n-oktadecylamin, 1-fenyletylamin, p-toluidin, p-aminobenzosyre, p-bromanilin, etyl4-aminobenzoat (dvs. benzokain), benzylamin, difenylamin, p-metyl-aminobenzensulfonamid, m-nitroanilin, N,N-dibenzyletylendiamin (dvs. benzatin), difenylmetylamin, 4-metylbenzylamin, 4-fenylbutylamin, N-etylpiperidin, 2,6-dimetyl-piperidin, 2-metyl-N-hydroksypropytptperidin (dvs. cyklometykan), 4-metylpiperazin, 1-metyl-4-fenylpiperazin, N-etylmorfolamin, heksametylenimin, pyridin, 2-propyl-pyridin, 3-klor-2-aminopyridin, morfotamin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, pyrrolidon, kinuklidin, xantinol, N.N-dietyletylendiamin, N.N<T->diisopropyletylendiamin, trietylentetraamin, arginin, ornitin, histidin, lysin, benzylglycin, 3-amino-3-metylbutansyre, L-etyllysinat, L-metylhistidinat, metyl-N-karbobenzyloksy-L-lysinat, metyl-L-fenylalanat, etylglycylglycinat, etyl-p-hydroksyfenylglycinat, etyl-p-hydroksy-fenylglycinat, etylglycinat, etyl-L-tyrosinat, p-metoksybenzyl-a-aminofenyl-acetat, n-butyl-ct-aminofenylacetat, metylarginat, benzylglycin, benzylfenylglycin, 1-nitrobenzylfenylglycin, n-butylfenylglycin, p-metoksybenzylfenylglycin, etylfenylglycin, p-nitrobenzyl p-hydroksyfenylglycin, p-nitrobenzylserin, n-butylserin, metylarginin, dimetylglutamat, p-nitrobenzyl-tyrosinat, p-nitrobenzylglycinat, benzylglycinat, p-nitrobenzyl-a-amino-p-hydroksyfenylacetat, p-nitrobenzyl-a-aminofenylacetat, etyl-a-amino-p-hydroksyfenylacetat, etyl-L-tyrosinat.

I forbindelse med clavulansyre så vil enkelte av disse salter med aminer danne solvater med visse organiske løsemidler og/eller hydrater, og fremgangsmåter hvor det inngår slike salter i solvaterte eller hydratiserte former inngår også i oppfinnelsen.

Det vandige mediet kan f.eks. være vann eller som angitt nedenfor, i en to-—eller flertrinnsprosess-ifølge foreliggende oppfinnelse kan være en fortynnet løsning av den oppløste substans.

Arbeidsbetingelsen, dvs. konsentrasjoner av reaktanter, relative mengde-forhold mellom de brukte løsninger, strømningshastigheter, kontakttider osv., i fremgangsmåten velges slik at blant annet at det er mulig å få ekstrahert clavulan-syren, dets salt eller derivat fra løsningen i det organiske løsemiddelet og over i den vandige fasen i løpet av relativt kort tid, slik at man får dannet en konsentrert løsning av clavulansyren, dets salt eller derivat i den vandige fasen.

Kontakten mellom de respektive strømmer av det organiske løsemiddelet som inneholder den oppløste substans og det vandige mediet, kan f.eks. utføres ved at man fører sammen separate strømmer av det organiske løsemiddelet og det vandige mediet i et blandekammer i et blandeapparat, hvorved blandekammerét utgjør et kontaktområde.

I blandeområdet er det ønskelig at man oppnår så rask og effektiv kontakt som mulig mellom komponentene, dvs. den organiske løsemiddelfasen og den vandige fasen. I blandeområdet er det ønskelig at den vandige fasen som er tilstede som en separat fase, er tilstede i en form som har høyt overflate-kontaktareal med den organiske fasen, f.eks. kan den vandige fasen være en dispergert emulsjons-fase, dvs. brutt opp i en form hvor man har små dråper, hvorved man skaper et høyt kontaktoverflateareal mellom de to fasene.

Effektiv kontakt mellom komponentene kan egnet oppnås ved å bruke kjente blandeanordninger som gir høy grad av væsketurbulens og skjærspenninger i blandeområdet hvor væskene føres inn i blandeanordningen, og som er i stand til å bryte opp en separat vann eller vandig fase i små dråper. Slike blandinger er vel-kjente, og valg av en egnet blandeanordning for å oppnå dette, vil lett kunne avgjøres i hvert enkelt tilfelle.

Egnede blandeanordninger innbefatter kjente serieblandere, f.eks. den type hvor ett eller flere turbulensskapende elementer er plassert inne i et rør, hvor igjennom komponentene strømmer. Andre egnede blandetyper er homogeniserings-apparater, dvs. av den type hvor to væskefaser under trykk føres gjennom en dobbelt-ventil. Egnede blandeanordninger kan også innbefatte hulrom som underkastes høy turbulens eller skjærspenninger ved hjelp av turbiner, propeller etc.

En annen og foretrukket blandetype er et kammer hvor de innførte væsker underkastes intens rotasjon, f.eks. et virvelkammer av den type som generelt er beskrevet i EP-0153843-A (UK Atomic Energy Authority, og hvis innhold her inngår som en referanse). I denne anordningen består virvelkammeret av et kammer som i alt vesentlig har sirkulært tverrsnitt, f.eks. av sylindrisk form (alternativt kan kammeret være rundt, avlangt, elliptisk, konisk, ogivalt etc), og med minst ett tangensialt innløp og et aksialt utløp. I en slik blander, blir komponentene ført inn via de tangensiale innløp, og det oppstår en sterk roterende virvel som gir meget god blanding. Komponentene kan føres inn via et enkelt tangensialt innløp hvis de allerede er i god blanding før de føres inn i virvelkammeret, eller de kan føres inn gjennom separate tangensiale innløp for derved å blandes i virvelkammeret. De indre veggene i kammeret kan være glatte, eller kan alternativt være utstyrt med innoverpekende plater eller lignende anordninger for å føre væskestrømmen inn mot midten og derved bedre blandingen, ved at det lettere dannes en virvel og annen type turbulens. Den organiske løsemiddelfasen og den vandige fasen kan hver separat føres inn gjennom separate tangensiale innløp, eller de kan alternativt føres inn sammen gjennom et enkelt innløp.

Den blandingsteknikk som er beskrevet ovenfor resulterer i dannelsen av en emulsjon som består av fine dråper av den vandige fasen, som f.eks. består av en vandig løsning av clavulansyre, dets salt eller derivat, dispergert i en voluminøs fase av det organiske løsemiddelet. Den vandige og den angitte løsemiddelfasen blir så fysisk skilt i et separasjonstrinn. Separasjonen kan utføres på kjent måte, f.eks. i sentrifugeseparatorer. En kjent og godt egnet type for en sentrifugal separator er en skivesentrifuge. Slike skivesentrifuger består i alt vesentlig av et kammer med et sirkulært indre tverrsnittsareal, hvor det er plassert en sentral stabel av skiver, og hvor det er et tomrom mellom den ytre kanten av nevnte stabel av skiver og kammerets vegger. På bakgrunn av det høye forholdet med hensyn til volumene mellom den organiske fasen og den vandige fasen i den -fremgangsmåte som beskrives her-, er det-ønskelig at hulrommet er relativt lite. Konstruksjon og drift av en slik sentrifuge er velkjente i den farmasøytiske industri.

Emulsjonen kan føres fra blandeanordningen direkte til separasjonsanordningen, fortrinnsvis med så kort overføringstid som mulig for å minimalisere den hydrolytiske nedbrytningen av den oppløste substansen i det vandige mediet.

Alternativt kan man bruke en blander av den type som er beskrevet i EP-153843-A, som består av et virvelkammer som beskrevet ovenfor, og som har et kombinert separatortrinn som består av en kolonne som dannes av en forlengelse av utløpet og som har, ved eller meget nær den enden som er lengst vekk fra virvel-kammeret, separate åpninger med en viss avstand mellom hverandre, hvorved væsker med forskjellige tettheter føres inn i kammeret via innløpsvirvelen og vil også ha en roterende virvelstrøm fra kammeret, noe som resulterer i en sentrifugal separasjon av væskene, hvor de skilte væskene vil komme ut av kolonnen gjennom de separate åpningene.

Ved å bruke komponentene og de blande- og skilleanordninger som er nevnt ovenfor, kan komponentene føres inn i blandeanordningen, hvoretter den emulsjon av organiske og vandige faser som dannes her, kan føres inn i skilleanordningen hvor den vandige fasen kan skilles ut som en separat fase. De relative forhold mellom de komponenter som føres inn i blandeanordningen vil variere med betingelsene, da spesielt konsentrasjonen av oppløst substans og det løsemiddel som brukes i fasen av det organiske løsemiddelet. Ved bestemmelse av disse forhold som nevnt ovenfor, er det foretrukket å kontrollere konsentrasjonen av den oppløste substansen, f.eks. clavulansyre, dets salt, såsom et aminsalt, eller dets derivat, i den vandige fasen som kommer ut fra skilleanordningen, og deretter justere tilførselen av vandig fase slik dette kan bestemmes eksperimentelt for å oppnå den forønskede konsentrasjon. I blandeområdet kan f.eks. volumforholdet vandig medium til organisk løsemiddelfase være i området fra 1:50, f.eks. 1:100, egnet 1:100-200.

Under de betingelser som foreligger i blandeområdet, skjer det en relativt rask og effektiv overføring av den vannløselige substansen fra den organiske løsemiddelfasen. -Dette vil i alt vesentlig redusere det tidsrom i hvilket den oppløste substans foreligger i det vandige mediet, og derved redusere graden av hydrolyse av den oppløste substans.

Betingelsene med hensyn til høy turbulens og/eller skjærspenninger i blande/-kontaktområdet gjør at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan gjennomføres meget raskt, slik at det tidsrom hvor den vandige fasen er i kontakt med den organiske fasen og følgelig det tidsrom hvor den oppløste substans nødvendigvis må foreligge i den vandige løsningen, kan være meget kort. Det totale tidsrom for en kontakt mellom den organiske fasen og den vandige fasen kan være mindre enn 1 time. Fortrinnsvis bør den organiske fasen og den vandige fasen være i kontakt i vesentlig kortere tidsrom, f.eks. 15 minutter eller mindre, mer foretrukket 10 minutter eller mindre, mest foretrukket 5 minutter eller mindre, ideelt så lite tidsrom som mulig, samtidig som man oppnår en egnet grad av overføring av oppløst substans fra den organiske fasen og over i den vandige fasen. Egnet bør det tidsrom hvor komponentene i prosessen er i kontakt med hverandre i blandeområdet og i skilletrinnet, være fra 0,5 til 3 minutter, f.eks. kan oppholdstiden for den organiske fasen i kontaktområdet være fra 0,5 til 2 minutter, f.eks. 1 minutt + 15 sekunder, mens oppholdstiden i skilletrinnet egnet kan være mellom 1,5 til 3 minutter, f.eks. 2 minutter + 15 sekunder. I forbindelse med clavualnsyre og dets derivater eller salter, er denne korte oppholdstiden meget fordelaktig fordi man i vesentlig grad reduserer nedbrytningsgraden av clavulansyren.

Det tidsrom hvor komponentene befinner seg i blandeområdet og skilletrinnet i foreliggende fremgangsmåte vil være avhengig av prosessens skala, men de generelle prinsipper og spesifikke prosessdetaljer som er angitte her, vil gi en viss veiledning for de som skal gjennomføre fremgangsmåten i industriell skala.

Under gjennomføringen av foreliggende fremgangsmåte, vil det skje en overføring av oppløst substans, f.eks. clavulansyre, dets salt eller derivat, fra den organiske løsningen til den vandige fasen. Det er foretrukket som nevnt ovenfor, at denne overføringen skjer så raskt som mulig. Egnet bør mer enn 75%, fortrinnsvis mer enn 80%, f.eks. 90% eller mer av den oppløste substans bli

—overført fra den organiske fasen under det tidsrom hvor den organiske fasen og den vandige fasen er i kontakt med hverandre under nevnte blande- og skilletrinn. Ekstraksjonen av denne mengde oppløst substans, f.eks. som clavulanation, over

i den vandige fasen er en målbar egen-skap for prosessens effektivitet, og kan brukes som en kontrollparameter for å kontrollere f.eks. tilførselen av komponentene.

Produktet fra skilletrinnet i foreliggende fremgangsmåte er en konsentrert vandig løsning av den oppløste substans, f.eks. et salt av clavulansyre, f.eks. et aminsalt av clavulansyre med de typer aminer som er beskrevet ovenfor, som dessuten kan inneholde noe oppløst organisk løsemiddel og andre urenheter, sammen med en separat organisk løsemiddelfase som inneholder den gjenværende del av clavulansyren i løsning. Denne fortynnede løsningen av oppløst substans i det organiske løsemiddel kan så underkastes to eller flere trinn ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor man gjennomfører blanding og adskillelse som nevnt ovenfor, hvorved man får ekstrahert ytterligere mengder av den oppløste substans. Egnet kan man på denne måten ekstrahere mer enn 90% av den opprinnelige oppløste substans i det organiske løsemiddel over i den vandige fasen, f.eks. 93% eller mer, typisk 96-98%. Ekstraksjonen av denne totale mengde oppløst substans er igjen en målbar mengde i den vandige fasen og kan brukes som en kontrollparameter som beskrevet ovenfor.

De ovennevnte komponenter kan hver føres separat inn i blandeområdet, eller alternativt, de kan forblandes foran blandeområdet og så føres sammen inn i kontaktområdet.

I én form av foreliggende fremgangsmåte, kan den oppløste substans dannes in situ i det organiske løsemiddel ved at man først har en forløper for den oppløste substans i det organiske løsemiddel som deretter behandles med en saltdannende forbindelse. F.eks., i forbindelse med beta-laktamantibiotika, kan forløperen være den frie syren av antibiotikumet, og et salt av dette kan så dannes ved at man blander en salt-dannende forbindelse som f.eks. et alkalimetallalkoksid eller en organisk base, egnet et organisk amin, med forløperen i løsemiddelet. I forbindelse med clavulansyre, kan forløperen være den frie clavulansyren, og det kan fremstilles et salt ved å blande en saltdannende

-forbindelse som f.eks. et alkalimetallalkoksid eller, som foretrukket, et amin som beskrevet ovenfor, med den frie syren i løsemiddelet. En slik løsning av forløperen, f.eks. den frie syren, kan være produktet fra en løsemiddelekstraksjon

av et vandig medium inneholdende clavulansyre, fremstilt som beskrevet ovenfor i en primær ekstraksjonsprosess. En slik løsning av forløperen, f.eks. den frie syren, kan være relativt fortynnet, og kan f.eks. inneholde 1 vekt-% eller mindre, f.eks. 0,1-0,5 vekt-% av den frie syren. Saltet som deretter dannes i løsemiddelet, enten som en løsning av saltet i løsemiddelet, eller mer vanlig, som en heterogen suspensjon av partikler av saltet, eller som en emulsjon av små dråper av en konsentrert vandig løsning i løsemiddelet hvis saltet i alt vesentlig er uløselig i løsemiddelet.

Hvis saltet dannes på denne måten, kan blandingen av den saltdannende forbindelsen og løsningen i det organiske løsemiddelet utføres ved at man fører den saltdannende forbindelsen inn i et (første) blandeområde sammen med den organiske løsemiddelfasen og det vandige mediet, eller den saltdannende forbindelsen og den organiske løsemiddelfasen kan blandes på forhånd før de føres inn i blandeområdet sammen med det vandige mediet.

Forblandingen av den saltdannende forbindelsen og den organiske løse-middelfasen kan i seg selv oppnås ved at man fører den saltdannende forbindelsen, såsom et amin, inn i en strøm av den organiske løsemiddelfasen, eller kan oppnås ved at man fører den saltdannende forbindelsen og den organiske løsemiddelfasen sammen inn i et annet blandeområde, f.eks. et forblandingsområde. Som med ovennevnte første blandeområde, er det ønskelig at blandingen skjer så raskt som mulig, og det andre blandeområdet kan derfor være blandekammeret i et annet blandeapparat, f.eks. et apparat av den type som er beskrevet ovenfor, f.eks. en rørblander eller et virvelkammer. Den blandingen som så dannes ved at man blander den saltdannende forbindelsen og den organiske løsemiddelfasen, kan så føres inn i det første blandeområdet som beskrevet ovenfor. Slike saltdannende forbindelser, f.eks. som de ovennevnte aminer, er generelt løselige i organiske løsemidler.

Hvis saltet dannes på denne måten, kan mengden av den saltdannende forbindelsen som blandes med den organiske løsemiddelfasen, kontrolleres, f.eks.

—ved å kontrollere og justere pH på den blandingen som kommer ut fra det første blandeområdet, hvoretter man kan justere mengden av saltdannende forbindelse slik at man sikrer at all fri syre blir nøytralisert, eller ved at man får en indikasjon

på alkalinitet, noe som betyr at man bruker for store mengder av den saltdannende forbindelsen, f.eks. nevnte aminer.

I det første blandeområdet, kan volumforholdet vandig medium:organisk løsemiddelfase f.eks. være i området 1:50 til 1:200, egnet 1:100-200. Under de blandebetingelser som hersker i det første blandeområdet, skjer det en rask og effektiv overføring av den vannløselige substansen fra den organiske løsemiddelfasen. Dette vil i vesentlig grad redusere det tidsrom i hvilket den oppløste substans foreligger i det vandige mediet, og derved får man i vesentlig grad redusert hydrolysen av den oppløste substans.

Etter at den vandige fasen og den organiske løsemiddelfasen har forlatt det første blandeområdet, kan de skilles i et skilletrinn som beskrevet ovenfor, generelt på basis av sin ublandbarhet og/eller forskjell med hensyn til tetthet. Adskillelsen kan egnet skje ved en mekanisk adskillelse, f.eks. ved henstand i en skilletank, inntil man får skilt de to væskefåsene. Det er imidlertid foretrukket å utføre en mekanisk adskillelse, f.eks. ved sentrifugering, ved å bruke en sentrifugalseparator som beskrevet ovenfor, eller ved å føre den blandede strømmen av vandig medium og organisk løsemiddelfase inn i et væskekontaktapparat som består av et virveltrinn og et skilletrinn, som beskrevet i EP 0153843A, som beskrevet ovenfor.

Den vandige fasen som skilles fra den organiske løsemiddelfasen, kan inneholde en høy konsentrasjon av oppløst substans, f.eks. fra 25-250 ganger høyere enn konsentrasjonen av oppløst substans eller forløper for denne som opprinnelig var tilstede i det organiske løsemiddelet. Konsentrasjonen av den oppløste substans i denne vandige fasen kan hensiktsmessig måles ved hjelp av tett eller på annen hensiktsmessig måte. Konsentrasjonen av oppløst substans i den vandige fasen kan blant annet bestemmes ved volumforholdet mellom vandig medium og organisk løsemiddel i det første området, og ved å måle tettheten på det utskilte vandige mediet, kan dette volumforholdet kontrolleres. Denne utskilte vandige fasen kan så underkastes ytterligere behandling som beskrevet nedenfor. En del av den vandige fasen som skilles fra den organiske løsemiddelfasen i dette første skilletrinnet, kan føres inn i en strøm av vandig medium som føres inn i det første blandeområdet, for derved å fremstille et vandig medium som i seg selv er en fortynnet vandig løsning av den oppløste substans. Ved å bruke en fortynnet vandig løsning av den oppløste substans som det vandige mediet i et første blandeområde og ved å kontrollere konsentrasjonen av oppløst substans i denne fortynnede vandige løsningen, f.eks. i forhold til variasjoner med hensyn til konsentrasjonen i det vandige mediet som skilles ut etter det første blandeområdet, kan man kompensere for visse fluktasjoner eller variasjoner med hensyn til konsentrasjon av oppløst substans eller forløper for det nevnte oppløste substans i det organiske løsemiddelet.

I ovennevnte vandige ekstraksjonsprosess vil en vesentlig del av dent oppløste substans i det organiske løsemiddelet føres over i den vandige fasen i et første blandeområde, f.eks. 80% eller mer. Den utskilte organiske løsemiddelfasen kan imidlertid inneholde en større gjenværende mengde av den oppløste substans, på grunn av det større volum man har på den organiske løsemiddelfasen, skjønt konsentrasjonen av gjenværende oppløst substans bare kan ligge rundt 0,05 vekt-%. Det er følgelig ønskelig å underkaste denne organiske løsemiddelfasen et annen skilletrinn.

I en foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse, blir derfor den utskilte organiske løsemiddelfasen som inneholder gjenværende oppløst substans, kontaktet ved høy hastighet med ytterligere vandig medium i et tredje blandeområde, slik at en ytterligere mengde av dent oppløste substans føres over i det vandige mediet, hvoretter man skiller den organiske løsemiddelfasen og den vandige fasen. Den vandige fasen eller mediet kan som nevnt ovenfor, være vann eller en fortynnet vandig oppløsning dent oppløste substans.

I denne foretrukne utførelsen, er det igjen ønskelig at blandingen skjer så raskt som mulig i nevnte tredje blandeområde, som kan være blandekammeret i et tredje blandeapparat av den type som er beskrevet ovenfor. Det kan være ønskelig å tilsette en ytterligere mengde av den saltdannende forbindelsen som på forhånd kan være tilsatt sammen med den organiske løsemiddelfasen og det vandige mediet, eller kan være forblandet med det organiske løsemiddelet som

-beskrevet ovenfor. Hvorvidt man tilsetter en-ytterligere mengde av den-saltdannende forbindelsen eller ikke, så vil den tilsatte mengden som nevnt

ovenfor, kunne bestemmes og kontrolleres ved at man måler pH på den utskilte vandige fasen.

Adskillelsen av den vandige fasen fra den organiske løsemiddelfasen etter det tredje blandetrinnet, kan utføres mekanisk som beskrevet ovenfor.

I dette andre skilletrinnet, vil konsentrasjonen av oppløst substans i det utskilte vandige mediet kunne optimaliseres omkring den samme konsentrasjon som man finner i det vandige mediet etter det første skilletrinnet som beskrevet ovenfor. Konsentrasjonen i denne utskilte vandige fasen kan som nevnt ovenfor, kontrolleres ved at man måler tettheten, og resultatet av denne målingen kan så brukes for å kontrollere mengden av vandig medium som føres inn i dette tredje blandeområdet.

Ettersom konsentrasjonen av oppløst substans i den organiske løsemiddelfasen som føres inn i dette tredje området, allerede har vært underkastet en vandig ekstraksjonsprosess i det første blandeområdet, så er konsentrasjonen langt mer fortynnet enn i den løsemiddelfasen man tilførte første blandeområde, og for å oppnå en høy konsentrasjon i det vandige medium i dette tredje blandeområdet, kan det være nødvendig å anvende et høyere vandig medium:organisk løsemiddelfasevolum-forhold, f.eks. 1:>250, f.eks. 1>750, egnet omkring 1:>500. Volumforholdene mellom det vandige medium og det organiske løsemiddelet i det første og tredje blande-området, kan justeres i forhold til de respektive konsentrasjoner av oppløst substans i.den organiske eller de organiske løsemiddelfaser som henholdsvis føres inn i første og tredje blandeområde.

Den utskilte fasen fra skilletrinnet etter det tredje blandeområdet kan blandes med den vandige fasen med lignende konsentrasjon fra skilletrinnet etter det første blandeområdet.

Alternativt kan man i skilletrinnet etter det tredje blandeområdet justere konsentrasjonen av oppløst substans i det utskilte vandige medium til en lavere konsentrasjon, f.eks. omkring 5% eller mindre, hvorved man får dannet et vandig medium som er en fortynnet vandig løsning av den oppløste substans, og denne kan sirkuleres slik at-den i det minste danner en del av det-vandige medium som føres inn sammen med det organiske løsemiddelet i det første blandeområdet. Konsentrasjonen av oppløst substans i det vandige medium som skilles ut etter det tredje blandeområdet, kan igjen kontrolleres ved hjelp av tettheten, og resultatet av disse målinger kan så brukes for å kontrollere volumforholdet mellom vandig medium og organisk løsemiddelfase i nevnte tredje blandeområde. Hvis det vandige mediet fra dette skilletrinnet resirkuleres til det første blandeområdet, eller er en del av den fortynnede oppløsningen av oppløst substans, så kan egnet volumforhold mellom vandig medium og organisk løsemiddelfase i dette tredje blandeområdet, være omtrent det samme som i det første blandeområdet.

Det organiske løsemiddelet som utskilles etter det tredje blandeområdet vil i alt vesentlig være tømt for oppløst substans og kan sirkuleres for ekstraksjon av nytt oppløst substans, eller en forløper av dette, fra en vandig kilde for den oppløste substans eller dets forløper. Typisk vil denne kilden være produktet av en kjemisk reaksjon eller en fermentering, hvor den farmasøytiske forbindelsen dannes. Denne vandige kilden kan preliminært underkastes én eller flere vanlige renseprosesser, f.eks. filtrering, sedimentasjon, flokkulering etc, og/eller fysiske-kjemiske behandlinger som f.eks. justering av pH eller temperatur. Løsningen av den farmasøytiske forbindelsen i det organiske løsemiddelet kan også underkastes ytterligere rensning og fysiske-kjemiske behandlinger, f.eks. den ovennevnte saltdannelsen, før løsningen føres inn i det første blandeområdet som beskrevet ovenfor.

Før kontakt med denne friske kilden, men etter det tredje blandeområdet, kan det organiske løsemiddelet underkastes eventuelle andre behandlinger, f.eks. vanlig rensning eller andre fysiske eller kjemiske behandlinger. Hvis, f.eks., den oppløste substans har vært underkastet en kjemisk behandling mens det befant seg i det første løsemiddelet som var i sirkulasjon, f.eks. ved blanding med en saltdannende forbind-else, så kan det være ønskelig å utføre en ytterligere kjemisk behandling før man kontakter løsemiddelet med den friske kilden for den farmasøytiske forbindelsen, f.eks. for å nøytralisere effekten av tidligere behandlinger. Dette kan f.eks. utføres ved at man fører løsemiddelet gjennom et sjikt av harpiks for å ekstrahere urenheter.

Ekstraksjonen av-frisk oppløst substans eller forløperen fra nevnte vandige kilde ved hjelp av dette sirkulerte organiske løsemiddelet kan oppnås ved at man bringer løsemiddelet og kilden i kontakt med hverandre under blandebetingelser. F.eks. kan de respektive strømmer av det organiske løsemiddelet og kilden bringes i kontakt med hverandre i et fjerde blandeområde, slik at en del, ideelt en vesentlig del, av den oppløste substans eller forløperen i nevnte kilde, kan ekstraheres over i det organiske løsemiddelet, hvoretter man skiller det organiske løsemiddelet og den vandige kilden. I dette fjerde blandeområdet er det igjen ønskelig at blandingen skjer så raskt som mulig, og igjen kan blandeområdet være et blandekammer i et fjerde blandeapparat av den type som er beskrevet ovenfor, f.eks. en ledningsblander eller et virvelkammer. Den etterfølgende adskillelse av den organiske løsemiddelfasen og den vandige kilden kan utføres som beskrevet ovenfor, med hensyn til første blandeområde og den etterfølgende adskillelse.

Uansett hvorvidt det organiske løsemiddelet er sirkulert på ovennevnte måte eller ikke, så er det ønskelig før man introduserer det organiske løsemiddelet som inneholder den oppløste substans eller dennes forløper til et første blandeområde, og anvende de vanlige kjente renseprosesser som avvanning, filtrering, etc. for å fjerne urenheter.

Den etterfølgende behandlingen av det vandige medium etter adskillelsen kan anvende de vanlige fremgangsmåter som f.eks. en filtrering med trekull eller lignende.

Hvis man f.eks. i foreliggende fremgangsmåte har ekstrahert clavulansyre fra det organiske løsemiddel eller dette er in situ omdannet til et aminsalt i en vandig løsning, så kan dette aminsaltet deretter omdannes til en farmasøytisk akseptabel ester eller salt, f.eks. kaliumclavuianat. I denne omdannelsen kan omkrystalliseringen av aminsaltet av clavulansyre eller utkrystalliseringen ved utfelling som et solvat, f.eks. som acetonsolvatet, være fordelaktig, fordi dette ytterligere reduserer mengden av urenheter. En slik omkrystallisering kan utføres på vanlig kjent måte, f.eks. kan saltet i vandig løsning behandles med et større volum av et solvaterende løsemiddel som f.eks. aceton, eventuelt med røring og/eller avkjøling for derved å få fremstilt det ut-krystalliserte produkt.

Saltet av clauvlansyren med amin (II) eventuelt i form av sitt solvat, kan så omdannes til clavulansyre eller et annet farmasøytisk-akseptabelt salt eller ester ved en ioneerstatning hvis man har den frie syren eller ett eller flere av dens salter, eller ved en forestring.

Ioneerstatning kan utføres ved ioneutbytningsharpikser, f.eks. ved å føre en løsning av saltet gjennom et sjikt av en kationutbytningshapriks i natrium, kalium eller kalsiumform. Egnede kationutbytningsharpikser innbefatter Amberlite IR 120 og tilsvarende harpikser.

Alternativt kan ioneutbytningen skje ved en reaksjon mellom det protonerte aminkationet med en saltforløpefrorbindelse, som kan være en base, f.eks. et karbonat, bikarbonat eller hydroksid av et farmasøytisk akseptabelt alkali eller alkali-jordmetall, eller et salt av en organisk karboksylsyre med et farmasøytisk akseptabelt kation, som f.eks. et alkali eller alkalijordmetall, f.eks. et salt av en alkansyre med formel (IV):

hvor R<10> er en alkylgruppe, som kan inneholde f.eks. fra 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 8 karbonatomer. Eksempler på egnede salter innbefatter acetatet, propionatet eller etylheksanoatsalter, og hvor kalium 2-etylheksanoat og natrium 2-etylheksanoat er foretrukket. Typisk kan saltet av clavulansyre med et amin i løsning, omsettes med et salt av et alkalimetall med syre (IV) i løsning eller i suspensjon i et egnet løsemiddel, som f.eks. kan være et organisk løsemiddel, vann eller en blanding av vann og et organisk løsemiddel som isopropanol. Egnet kan løsninger av saltet av clavulansyre med et amin og saltforløperforbindelsen (IV) blandes, hvoretter man lar det farmasøytiske akseptable salt utkrystallisere. Egnet kan reaksjonen utføres ved temperaturer under romtemperatur, f.eks. mellom 0 og 15°C, f.eks. 0 til 10°C, mest egnet mellom 0 og 0,5°C.

Egnede fremgangsmåter for en forestring innbefatter følgende:

a) reaksjonen mellom saltet av clavulansyren med aminet (II) med en forbindelse med formel Q-R<11>, hvor Q er en lett avspaltbar gruppe og R11 er en organisk gruppe; b) reaksjonen mellom saltet av clavulansyre og aminet (II) med en alkohol eller —tiol i nærvær av et kondenseringsfremmende-middel såsom et karbodiimid; og c) reaksjonen mellom saltet av clavulansyre og aminet (II) med en diazo-forbindelse.

De foregående fremgangsmåter dekker de aspekter hvor saltet av clavulansyre med aminet (II) først omdannes til clavulansyre eller et annet salt og deretter omdannes til den ønskede ester. Ytterligere detaljer med hensyn til forestrings-metoder er beskrevet i GB 1508977 og 1508978. Bruken av foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å fremstille salter og estere av clavulansyre med høyere renhet enn det som er mulig ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i GB 1508977 og 1543563.

I foreliggende fremgangsmåte kan det anvendes en rørblander, en homogenisator, et hulrom som gir høy turbulens eller høy skjærspenning ved hjelp av turbiner, propeller etc, eller et virvelkammer av den typen som er beskrevet generelt i EP-0153843-A (UK Atomic Energy Authority, hvis innhold her inngår som en referanse), og hvor virvelkammeret består av et kammer som i alt vesentlig har et sirkulært tverrsnitt, f.eks. av sylindrisk form (alternativt kan kammeret i alt vesentlig være kulerundt, avlangt, ellipsoid, konisk, ogivalt etc.) og som har minst ett tangensialt innløp og et aksialt utløp, i en fremgangsmåte for å ekstrahere clavulansyre som den frie syren, som et labilt derivat eller som et salt, fra en organisk løsemiddelfase over i en vandig fase, som et blandeområde hvor den organiske fasen og den vandige fasen blandes, forutsatt at hvis det oppløste saltet er et aminsalt av clavulansyre som dannes in situ i blandeområdet, så dannes nevnte aminsalt ved en reaksjon mellom clavulansyre eller et labilt derivat av denne og et amin.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved hjelp av et eksempel med henvisning til: Figur 1: som viser et generelt skjematisk diagram for en fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse. Figur 2: som viser et virvelkammer som brukes i den foreliggende fremgangsmåte. Fig. 1 viser skjematisk en fremgangsmåte hvor man bruker en vandig ekstraksjonsprosess ifølge foreliggende oppfinnelse. En strøm av en løsning av

- en-oppløst forløper-i et-vannublandbart organisk løsemiddel, f.eks-0,25% vekt av en farmasøytisk forbindelse, f.eks. en syre som clavulansyre, føres inn i ledning (1). Strømmen føres inn via innløp (2) til et første blandekammer (3). En

vannstrøm i ledning (4) føres også inn via innløp (5) til det første blandekammeret (3), og hvor volumforholdet vann:løsemiddel i kammer (3) er ca. 1:100.

En saltdannende forbindelse såsom et amin, f.eks. et tertiært amin som et tertiært butylamin eller én eller flere av de andre aminer som er nevnt ovenfor, føres også inn i systemet via én av de tre alternative veier (6A), (6B) eller (6C) slik det er beskrevet nedenfor, og danner et vannløselig saltsolvat med den oppløste forløper-forbindelsen. Under de blandebetingelser som hersker i blandekammeret (3), vil saltsolvatet bli ekstrahert over i vannfasen slik at det dannes en vandig løsning.

Den blandede strømmen av organisk løsemiddel og vandig løsning føres ut via utløp (7) i blandekammer (3). pH på blandingen måles så i et pH-meter (8), og avlesningen fra denne måleren (8) brukes som en kontrollparameter for å bestemme mengden av amin som føres inn i systemet via (6A), (6B) eller (6C), f.eks. ved hjelp av en elektronisk kontrollenhet (9) som justerer ventiler og målere med hensyn til amintilførselen (ikke vist), slik at hvis den vandige fasen er for alkalisk, så vil tilførselen av amin bli redusert og vice versa.

De tre alternative måter ved hjelp av hvilke aminet kan føres inn, er som følger. Via (6A) kan aminet ganske enkelt føres inn i ledning (1) via en kontrollventil (ikke vist). Via (6B) blir aminet ført inn via innløp (10) i et første blandekammer (3). Via (6C) blir ledning (1) og strømmen av amin ført inn i et annet blandekammer (11) via innløpene (12) og (13), slik at blandingen skjer i det andre blandekammeret (11), og at blandingen føres ut via utløp (14) i annet blandekammer (11), før den føres inn i det første blandekammeret (3).

Den blandede strømmen av vandig løsning og organisk løsemiddel fra utløp (7) i det første blandekammer (3) føres til en separator (15), som er en sentrifuge av vanlig kjent konstruksjon og drives på vanlig måte, men som har et lite hulrom og som skiller den vandige løsningen og den organiske løsemiddelfasen. Den vandige løsningen kommer ut via utløp (16) i separatoren (15), og dens tetthet måles ved hjelp av et tetthetsmåleinstrument (17). Målingen av tettheten brukes som-en parameter i den-elektroniske-kontrollenheten (18) i vanntilførselsledningen (4), og hvor strømmen justeres slik at man opprettholder en vandig løsning med en forønsket konsentrasjon av oppløst substans.

Strømmen (19) av vandig løsning fra separatoren (15) kan underkastes ytterligere behandling av vanlig kjent måte, f.eks. utkrystallisering, utfelling eller annen ytterligere kjemisk behandling av den oppløste substansen. En supplerende tilførsel av vandig løsning (20) kan føres inn i vannstrømmen i ledning (4), slik at ekstraksjon av oppløst substans fra det organiske løsemiddelet skjer ved hjelp av en fortynnet vandig løsning. Mengden av vandig løsning som føres inn i ledning (4) på denne måten, kan også kontrolleres (21) ved hjelp av tettheten og utløpsstrømmen fra (16).

Strømmen av organisk løsemiddelfase (22) fra separator (15) er delvis tømt med hensyn til oppløst substans, men mengden av gjenværende substans kan imidlertid være slik at det er verd å utføre en ny ekstraksjon med et vandig medium for å ekstrahere en ny porsjon av den oppløste substansen. Den organiske løsemiddelfasen føres derfor inn i et tredje blandekammer (3A) sammen med en strøm av vann (4A), og den blandede utløpsstrømmen underkastes en ny syklus med blanding og separasjon på samme måte som beskrevet ovenfor, idet tilsvarende deler har tilsvarende funksjoner og har tilsvarende nummerering.

I denne andre syklus med blanding og separasjon er det visse aspekter som skiller seg fra den første syklusen. Tilsetningen av en saltdannende forbindelse som et amin kan eventuelt utelates, idet det eventuelt kan være til-strekkelig amin igjen fra den første syklus til at man får en reaksjon med den gjenværende mengden av oppløst substans. Strømmen av vann eller fortynnet vandig løsning av oppløst substans som føres inn i det tredje blandekammeret (3A), kan justeres slik at man får to alternative utløpsløsninger (19A). Strømmen kan justeres slik at man fremstiller en løsning av oppløst substans med lignende konsentrasjon som fra utløp (19), og som derfor kan blandes med utløp (19). I dette første alternativ kan volumforholdet mellom vandig fase til organisk løsemiddelfase i det tredje blandekammeret (3A) være langt lavere enn i første blandekammer (3), typisk omkring 1:500. Strømmen kan alternativt justeres slik at man får fremstilt en fortynnet vandig løsning av den oppløste substans, f.eks.

-omkring 5 vekt-%, som kan føres tilbake via ledning (23) til innløpsledning (4) i det første blandekammeret (3). I dette andre alternativ er det ønskelig at

volumforholdet vandig fase til organisk løsemiddelfase i det tredje blandekammeret (3A), er omtrent det samme som i det første blandekammeret (3).

Strømmen av organisk løsemiddel (22A) fra utløpet av separatoren (15A) kan resirkuleres og renses (ikke vist) og kan brukes til å ekstrahere en ytterligere mengde av oppløst substans fra en vandig løsning som inneholder substansen eller en forløper for det (ikke vist).

Det er underforstått at i det prosess-skjema som er vist på fig. 1, vil det være forskjellige målere, kontrollsystemer, ventiler, pumper, tanker, kontrollsystemer etc. av standard type som brukes for at systemet skal få optimal effektivitet. For enkelthets skyld er disse ikke vist på tegningen.

Blandekamrene (3), (3A), (11) og (11 A) kan være blandekammere av vanlig kjent type, f.eks. rørblandere. Alternativt kan disse blandekamrene være virvelkammere med ett eller flere tangensiale innløp og et aksialt utløp av den type som generelt er vist på fig. 2.

På fig. 2 er det vist et virvelkammer (21) som består i alt vesentlig av et sylindrisk kammer (22), som henholdsvis har et første og et annet tangensialt innløp (23) og (24) og et enkelt aksialt utløp (25), og hvor kammeret er vist som et delvis lengdesnitt på fig. 2A, og ved et tverrsnitt gjennom plan A-A på fig. 2A på fig. 2B. Under drift vil den første og annen væske (ikke vist) føres inn med høy hastighet gjennom nevnte første og andre tangensiale innløp (23) og (24), i den retning som er vist med pilene, og det danner seg en virvel inne i kammer (22), hvor nevnte første og andre væske blir blandet. Blandingen av nevnte første og andre væske forlater kammer (22) via det aksiale utløpet (25). Blandekamrene (3), (3A), (11) og (11 A) kan være slike virvelkammere.

Det er underforstått at det skjematiske diagram som er vist på fig. 1, er sterkt forenklet, idet man har utelatt spesifikke detaljer med hensyn til ventiler, pumper, tanker, rørledning etc. av vanlig kjent type. Konstruksjonen av et prosess-system som vist på fig. 1, vil lett kunne utføres av fagfolk innenfor den kjemiske industri.

Claims (10)

1. Vandig clavulansyre-ekstraksjonsprosess, karakterisert ved at en strøm (1) av et fullstendig eller delvis vannublandbart organisk løsningsmiddel inneholdende fri clavulansyre, bringes i kontakt med en strøm av et vandig medium i et første blandeområde (3), og et organisk amin innføres i det første blandeområdet (3) slik at en vannløselig organisk forbindelse dannes in situ som er et salt av clavulansyre med aminet i det første blandeområdet (3) ved reaksjon mellom aminet og clavulansyren, slik at forbindelsen går fra det organiske løsningsmiddel over i det vandige medium i det første blandeområdet, og deretter adskilles det organiske løsningsmiddel og de vandige faser fysisk under et separasjonstrinn.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at separasjonstrinnet følges av et ytterligere behandlingstrinn hvori saltet av clavulansyre med aminet isoleres fra det vandige medium.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det organiske løsningsmiddel velges fra n-butanol, etylacetat, n-butylacetat og ketoner med den generelle formel R1COR2 hvor R<1> og R<2> uavhengig er Cv10-alkylgrupper.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at aminet er valgt fra tertiært butylamin, ammoniakk, fenyl-etylamin, t-amylamin, t-oktylamin, 1-hydroksy-2-metyl-2-propylamin, -cyklopentylamin, cykloheptylamin,1-adamantanamin, N-etylpiperidin, N.N'-diisopropyletylendiamin og N,N-dimetylcykloheksylamin.

5. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-4, karakterisert ved at blandeområdet omfatter en blandeanordning (21) som gir fluid turbulens og skjærspenning i blandeområdet hvor væsker innføres i blandeanordningen, og derved i bryter en separat vann- eller vandig fase opp i små dråper.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at blandeanordningen omfatter et virvelkammer (21) med sirkulært tverrsnitt, og med minst ett tangensialt innløp (23) og et aksialt utløp (25).

7. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-6, karakterisert ved at strømmen av et fullstendig eller delvis vannblandbart organisk løsningsmiddel inneholdende fri clavulansyre inneholder 1 vekt-% eller mindre fri clavulansyre.

8. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1-7, karakterisert ved at i det første blandeområdet (3) er volumforholdet av vandig medium: organisk løsningsmiddel i området 1:200 til 1:50.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at i det første blandeområdet (3) er volumforholdet av vandig medium: organisk løsningsmiddel i området 1:100 til 1:200.

10. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 til 9, karakterisert ved at den organiske løsningsmiddelfase fra separasjonstrinnet i fremgangsmåten en andre og eventuelt etterfølgende ganger underkastes de nevnte blande- og separasjonstrinn for å ekstrahere en ytterligere del av clavulansyren.