FI113776B - Klavulaanihapon uuttomenetelmä - Google Patents

Description

113776

Klavulaanihapon uuttomenetelmä Tämä keksintö koskee neste-neste -uuttomenetelmiä. Erityisesti keksintö liittyy menetelmään, jossa ensimmäi-5 nen nestefaasi, joka sisältää liuenneena soluuttia (so-luutti = liuennut aine tai liuotettu aine) saatetaan kosketuksiin toisen nestefaasin kanssa, joka myös on liuotin tälle soluutille, ja soluutti uutetaan toiseen nestefaasiin .

10 Joissakin tunnetuissa uuttomenetelmissä laimeana liuoksena orgaanisessa liuottimessa oleva orgaaninen soluutti saatetaan kosketuksiin vesipitoisen väliaineen kanssa soluutin uuttamiseksi vesipitoiseen väliaineeseen ja siten suhteellisen konsentroidun vesiliuoksen muodosta-15 miseksi vesipitoiseen väliaineeseen. Tästä menetelmästä käytetään nimitystä "takaisinuutto" tai "strippaus". Joissakin tapauksissa orgaanisessa liuottimessa olevaa soluuttia käsitellään kemiallisesti, esimerkiksi se muutetaan suolaksi, mm. soluutin liukoisuuden vesipitoiseen väliai-20 neeseen parantamiseksi.

;> Joissakin menetelmissä vesipitoista väliainetta . kierrätetään siten, että se saatetaan kosketuksiin orgaa- niseen liuottimeen liuotetun soluutin kanssa, jolloin ve- ' ’ sipitoinen väliaine uuttaa olennaisen osan liuottimen si- *· · ' .* 25 sältämästä soluutista, ja sitten tätä uutettua soluuttia , · sisältävää vesipitoista väliainetta kierrätetään saattaen I se uudelleen kosketuksiin sisäänjohdetun orgaaniseen liu ottimeen liuotetun soluutin kanssa.

·· Eräässä tämän kierrätysprosessin muodossa vesipi- 30 toisen väliaineen annetaan kiertää useita kertoja siten,

• I

että soluutin konsentraatio vesipitoisessa väliaineessa • ·’ kohoaa optimiinsa. Joissakin tapauksissa, kun vesipitoista väliainetta kierrätetään siten, että itse orgaaninen liuo-tin on kierrossa, esimerkiksi seurauksena soluutin uutta-;v, 35 misesta alunperin orgaaniseen liuottimeen soluutin vesipi toisesta lähteestä, kuten kemiallisen reaktion tai fermen- 2 113776 taation seurauksena saadusta lähteestä, tarkoituksella ottaa talteen enemmän soluuttia ja saada sen konsentroidumpi liuos.

Yleisenä ongelmana näissä uuttoprosesseissa on, 5 varsinkin käytettäessä vesipitoista väliainetta kierrättäen, että jos niissä saadaan vain rajoitettu kosketus orgaanisessa liuoksessa olevan soluutin ja vesipitoisen väliaineen kesken, niin sekoitusalueessa vesipitoisen väliaineen ja ensimmäisen orgaanisen liuottimen tilavuussuh-10 teen tulee olla suuri. Tästä voi olla seurauksena suhteellisen suuri laitteisto.

Lisäksi jotkin soluuteista ovat suhteellisen pysy-mättömiä sekä vesipitoisissa väliaineissa että yleisesti käytetyissä orgaanisissa liuottimissa, varsinkin jos nämä 15 sisältävät vettä ja jos sekoittuminen orgaanisen liuottimen ja vesipitoisen väliaineliuoksen kesken rajoitettu, varsinkin jos vesipitoista väliainetta on kierrätetty useita kiertoja, jolloin aika, jona soluutti on vesipitoisessa väliaineessa ja liuottimessa, pitenee aiheuttaen so-20 luutin hajoamista. Tämä on varsinkin tärkeätä sellaisten ;* farmaseuttisten yhdisteiden tapauksessa, jotka liuoksessa » »· ! . herkästi hydrolysoituvat jne. Klavulaanihappo on tällainen i * '1 ,* yhdiste.

• · ’· ·* Klavulaanihappo, (Z) - (2R, 5R)-3-(2-hydroksietyli- * · : .* 25 deeni)-7-okso-4-oksa-l-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2-kar- ; · boksyylihappo on β-laktamaasi-inhibiittori, jota käytetään · kaupallisesti farmaseuttisten koostumusten komponenttina tavallisesti suolansa muodossa, erityisesti kaliumklavula-naattina. Klavulaanihappoa tuotetaan kaupallisesti mikro-30 organismin Streptomyces clavuligerus viljelmillä, kuten • esimerkiksi julkaisussa GB 1 508 977 on kuvattu.

: .* Klavulaanihappo tai sen suolat voidaan uuttaa suo- raan viljelyväliaineesta eri tavoin, mutta normaalisti S. clavuligerus -solut ensin poistetaan viljelyväliaineesta ·- · 35 esimerkiksi suodattamalla tai linkoamalla- ennen uuttomene- 3 113776 telmien alkamista. Voidaan myös käyttää koko liemen uuttamista .

Klavulaanihappo tai sen suolat voidaan uuttaa kirkastetusta viljelyväliaineesta erilaisin menetelmin. Liuo-5 tinuutto kylmästä kirkastetusta viljelyväliaineesta, jonka pH on säädetty happameksi, ja menetelmät, joissa käytetään hyväksi klavulaanihapon anionista luonnetta neutraalissa pH-arvossa siten, että voidaan käyttää anioninvaihtohart-seja, ovat osoittautuneet erityisen käyttökelpoisiksi. 10 Edelleen eräässä käyttökelpoisessa menetelmässä muodostetaan klavulaanihapon esteri, esteri puhdistetaan ja regeneroidaan hapoksi tai sen suolaksi.

Uuttoprosessit klavulaanihapon tai sen suolojen saamiseksi voidaan käsitteellisesti jakaa primaariseen 15 eristysprosessiin ja sen jälkeen suoritettavaan puhdistus-prosessiin .

Sopiviin primaarisiin eristysprosesseihin kuuluu vapaan klavulaanihapon liuosuutto. Liuosuuttoprosessissa klavulaanihappo uutetaan orgaaniseen liuottimeen kylmästä 20 kirkastetusta viljelyväliaineesta, jona voi olla koko vil-jelyliemi säädettynä happameen pH-arvoon.

» t · . Eräässä vapaan klavulaanihapon liuosuuttoproses- ' sissa kirkastettu väliaine jäähdytetään ja sen pH alenne- ’· ·’ taan alueelle pH 1 - 2 lisäämällä happoa samalla sekoitta- : .* 25 en sitä yhdessä olennaisesti veden kanssa sekoittumattoman ; ·· orgaanisen liuottimen kanssa. Sopivia pH-arvon alentami- : seen käytettäviä happoja ovat kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo tai muut senkaltaiset mineraalihapot. Sopivia ·· orgaanisia liuottimia ovat n-butanoli, etyyliasetaatti, . *. 30 n-butyyliasetaatti ja metyyli-isobutyyliketoni ja muut senkaltaiset liuottimet. Erityisen sopiva liuotin käytet-: ·* täväksi happameksi tehdyn viljelyliemisuodoksen uuttami- ‘ seen on metyyli-isobutyyliketoni. Faasien erottamisen jäl- .'h keen klavulaanihappo on liuoksena orgaanisessa faasissa.

• >. 35 Klavulaanihappo voidaan takaisinuuttaa orgaanises ta faasista uuteen vesifaasiin käyttämällä hyväksi parem- 4 113776 paa vesiliukoisuutta, esimerkiksi klavulaanihapon alkali-metalli- tai maa-alkalimetallisuolojen parempaa liukoisuutta veteen kuin orgaanisiin liuottimiin. Siten klavu-laanihappo voidaan takaisinuuttaa orgaanisesta liuottimes-5 ta alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliemäksen, kuten nat-riumvetykarbonaatin, kaliumvetyfosfaattipuskurin tai kalsiumkarbonaatin vesiliuokseen tai -suspensioon tai veteen pitämällä pH suunnilleen neutraalina, esimerkiksi pH 7:ssä. Tämä faasien erottamisen jälkeen saatu vesifaasi 10 voidaan konsentroida alennetussa paineessa. Kiinteän epäpuhtaan klavulaanihapposuolan saamiseksi voidaan käyttää jäädytyskuivausta. Tällaiset kiinteät valmisteet ovat pysyviä, kun niitä säilytetään kuivana kiinteänä aineena -20 °C:ssa. Samankaltainen menetelmä on kuvattu julkaisussa GB 15 1 563 103. Tätä menetelmää voidaan muuntaa monin tavoin esimerkiksi lisäämällä orgaanisen liuotinfaasin puhdistus-vaiheita korkeamolekyylipainoisten epäpuhtauksien poistamiseksi epäpuhtaasta klavulaanihaposta.

Sen jälkeen suoritettu klavulaanihapon sekundaari-20 nen puhdistusprosessi on kuvattu esimerkiksi julkaisussa , EP 0 026 044, jossa epäpuhtaan klavulaanihapon liuos or- * « i , gaanisessa liuottimessa saatetaan kosketuksiin tert-butyy- » · • (· liamiinin kanssa klavulaanihapon tert-butyyliamiini-suolan E ·’ - muodostamiseksi, joka sitten eristetään, ja siten klavu- ; .· 25 laanihappo erotetaan orgaaniseen liuottimeen jäävistä epä- ; *· puhtauksista, minkä jälkeen sitten suola muutetaan takai- : sin klavulaanihapoksi tai sen johdannaiseksi, kuten alka- limetallisuolaksi tai esteriksi. Muita klavulaanihapon se-|. kundaarisia puhdistusmenetelmiä ovat esimerkiksi sellai- 30 set, joissa voidaan käyttää muita orgaanisia amiineja, kuten dietyyliamiinia, tri(alempi-alkyyli)amiineja, dimetyy-lianiliinia ja N,N'-di-isopropyylietyleenidiamiinia suolan muodostamiseen ja/tai muiden johdannaisten muodostamiseen ,·*·. klavulaanihapon kanssa. Näiden puhdistusmenetelmien epä- ,·. 35 kohtia ovat, että niiden mukana lopputuotteeseen voi jou- 5 113776 tua jälkiä amiinista tai klavulaanihapon ja amiinin muodostamista suoloista.

Tällaiset takaisinuuttomenetelmät ovat ongelmallisia, kun valmistetaan klavulaanihappoa, koska klavulaani-5 happo on erityisen herkkä veden suhteen. Tavanomaisessa takaisinuuttomenetelmässä klavulaanihappo voi jäädä kosketuksiin veden kanssa pitkäksi ajaksi, tyypillisesti noin tunnin ajaksi tai kauemmin, kun klavulaanihapon liuoskon-sentraatiota kasvatetaan tavallisesti käytetyissä suhteel-10 lisen lievissä sekoitus- ja erotusolosuhteissa, ja tämä voi johtaa liialliseen hydrolyyttiseen hajoamiseen.

Keksijät ovat yllättäen keksineet, että käytettäessä tunnettua tyyppiä olevaa sekoituslaitetta saadaan uudella tavalla paremmat, varsinkin tällaisiin uuttomenetel-15 miin sopivat sekoitusolosuhteet.

Keksinnön kohteena on Uuttomenetelmä vapaan klavulaanihapon uuttamiseksi orgaanisesta liuottimesta vesipitoiseen väliaineeseen. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että vapaa klavulaanihappo, joka on si-20 säilytetty olennaisesti veteen sekoittamattoman orgaanisen ;· liuottimen virtaan, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa • » · . klavulaanihapon amiinisuolan muodostamiseksi, ja virta saatetaan kosketukseen vesipitoista väliainetta sisältävän virran kanssa ensimmäisessä sekoitusalueessa sellaisella .* 25 nopeudella, että olennainen osa klavulaanihaposta siirtyy ·* orgaanisesta liuottimesta vesipitoiseen väliaineeseen en- : · simmäisessä sekoitusalueessa klavulaanihapon amiinisuola- na, sitten orgaaninen liuotin ja vesipitoiset faasit ero-· tetaan fysikaalisesti erotusvaiheen aikana.

30 Orgaanisen liuottimen tulisi olla sellainen, joka ei olennaisesti sekoitu vesipitoisen väliaineen kanssa, kuten alifaattinen ketoni, esimerkiksi metyyli-isobutyyli-' ketoni. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat edellä kuvattu- ; jen lisäksi esimerkiksi n-butanoli, etyyliasetaatti, n-bu- :·.·, 35 tyyliasetaatti ja ketonit, joiden yleinen kaava on R1COR2, jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta Ci-io-alkyyli- 6 113776 ryhmiä, erityisen sopiva ketoni on metyyli-isobutyyliketo-ni. Liuos tai suspensio voi sisältää epäpuhtauksia, esimerkiksi korkeamolekyylipainoisia epäpuhtauksia, kuten sellaisia, joita on läsnä, jos liuos on saatu primaarisel-5 la eristysmenetelmällä; edullisesti sille on kuitenkin suoritettu esipuhdistuskäsittely edes joidenkin epäpuhtauksien poistamiseksi. Sopivia esipuhdistusprosesseja ovat suodatus ja käsittely absorbenttihiilellä. Liuos saattaa sisältää myös vähäisiä määriä vettä liuenneena tai suspen-10 doituneena, mutta edullisesti jos se on saatu primaarisesta eristysprosessista, sille suoritetaan vedenpoisto esimerkiksi linkoamalla suspendoitujen vesipisaroiden poistamiseksi .

Edellä olevan keksinnön yhteydessä orgaaninen so-15 luutti on klavulaanihappo, ja klavulaanihappo on keksinnön mukaisesti amiinisuolan muodossa.

Yleensä klavulaanihapon amiinisuolan ollessa orgaanisessa liuotinfaasissa se on siinä suspension muodossa, koska suolat ovat tavallisesti liukenemattomia or-20 gaanisiin liuottimiin. Tällainen suspensio voi olla kiin-;·, teiden suolapartikkelien muodostamana suspensiona tai suo- ! . lan vesiliuoksen muodostamien pisaroiden emulsiona, joka 9 » · voi muodostua, jos itse orgaaninen liuotin on märkä ja si-‘y* sältää liuenneena tai suspendoituneena vettä.

: 25 Sopiva liuoskonsentraatio klavulaanihapon tai sen ; ·· amiinisuolan liuokselle tai suspensiolle on noin 500 - 20 ' 000 pg/ml (0,0025 M - 0,1 M), esimerkiksi noin 1 000 - 5 000 pg/ml (0,005 M - 0,025 M), tyypillisesti noin 3 000 ± ·· 1 000 gg/ml (0,015 M ± 0,005 M) ilmoitettuna klavulaani- 30 happopitoisuutena. Keksinnön mukainen menetelmä sopii liuoksille, joissa on aikaisempaa suurempi klavulaanihappopi-; ·* toisuus, esim. vastaten viljelmien fermentoinnissa saatuja parempia saantoja.

.***. Sopivia klavulaanihapon amiinisuoloja, joille ,35 esillä olevan keksinnön menetelmä sopii, ovat klavulaani-hapon suolat amiinien, kuten tert-butyyliamiinin kanssa ja 7 113776 julkaisuissa WO 93/25 557 ja EP 562 583A esitettyjen amiinien kanssa; nämä julkaisut liitetään tähän viitteinä.

Yleensä sopivat amiinit ovat kovalenttisia yhdisteitä, joiden yleinen kaava on RNH2, jossa R on vety (so.

5 ammoniakki) tai orgaaninen ryhmä. Erityisiä tällaisia amiineja ovat fenyylietyyliamiini, tert-amyyliamiini, tert-oktyyliamiini, l-hydroksi-2-metyyli-2-propyyliamiini, syklopentyyliamiini, 1-adamantanamiini, N-etyylipiperidii-ni, N',N'-di-isopropyylietyleenidiamiini ja N,N-dimetyyli-10 sykloheksyyliamiini.

Muista tällaisista amiineista esimerkkejä ovat Cl-10-η-, iso- ja tert-alkyyliamiinit, disykloheksyyli-amiini, adamantyyliamiini, N,N-dietyylisykloheksyyliamii-ni, N-isopropyylisykloheksyyliamiini, N-metyylisyklohek-15 syyliamiini, syklopropyyliamiini, syklobutyyliamiini, nor- bornyyliamiini, dehydroabietyyliamiini, l-hydroksi-2-me-tyyli-2-propyyliamiini, tri-n-propyyliamiini, tri-n-oktyy-liamiini, tri-n-butyyliamiini, dimetyyliamiini, isopropyy-liamiini, di-n-heksyyliamiini, di-n-butyyliamiini, dietyy-20 liemiini, 2-aminoetanoli, N,N-dietyylietanoliamiini, N,N- . dimetyylietanoliamiini, etanoliamiini, n-butyyliamiini, n- • * t . heksyyliamiini, n-oktadekyyliamiini, N-etyylietanoliamii- 1 · ' · ni, 1-hydroksietyyliamiini, dietanoliamiini, N,N-dimetyy- ’ *’ lietanoliamiini, N-etyylidietanoliamiini, 1,6-diaminohek- : .* 25 saani, trietanoliamiini, di-isobutyyliamiini, di-isopro- • ·· pyyliamiini, 2-metoksietyyliamiini, hydroksyyliamiini, am- ; : moniakki, metyyliamiini, etyyliamiini, n-propyyliamiini, n-butyyliamiini, n-pentyyliamiini, n-heksyyliamiini, n-heptyyliamiini, n-oktyyliamiini, n-nonyyliamiini, n-de-·, 30 kyyliamiini, n-undekyyliamiini, n-dodekyyliamiini, n-prop- 2-yyliamiini, n-but-2-yyliamiini, n-pent-2-yyliamiini, n-; .· heks-2-yyliamiini, n-hept-2-yyliamiini, n-okt-2-yyliamii- ni, n-non-2-yyliamiini, n-dek-2-yyliamiini, n-undek-2-yy-liamiini, n-dodek-2-yyliamiini, n-heks-3-yyliamiini, n-35 hept-3-yyliamiini, n-okt-3-yyliamiini, n-non-3-yyliamiini, n-dek-3-yyliamiini, n-undek-3-yyliamiini, n-dodek-3-yyli- 8 113776 amiini, n-okt-4-yyliamiini, n-non-4-yyliamiini, n-dek-4-yyliamiini, n-undek-4-yyliamiini, n-dodek-4-yyliamiini, n-non-5-yyliamiini, n-undek-5-yyliamiini, n-dodek-5-yyli-amiini, n-oktadekyyliamiini, 1-fenyylietyyliamiini, p-to- 5 luidiini, p-aminobentsoehappo, p-bromianiliini, etyyli-4-aminobentsoaatti (so. bentsokaiini), bentsyyliamiini, di-fenyyliamiini, p-metyyliaminobentseenisulfonamidi, m-nit-roaniliini, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini (so. bentsa-tiini), difenyylimetyyliamiini, 4-metyylibentsyyliamiini, 10 4-fenyylibutyyliamiini, N-etyylipiperidiini, 2,6-dime- tyylipiperidiini, 2-metyyli-N-hydroksipropyylipiperidiini (so. syklometykaani) , 4-metyylipiperatsiini, l-metyyli-4-fenyylipiperatsiini, N-etyylimorfolamiini, heksametyleeni-imiini, pyridiini, 2-propyylipyridiini, 3-kloori-2-amino-15 pyridiini, morfolamiini, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, pyrrolidoni, kinuk-lidiini, ksantinoli, N,N-dietyylietyleenidiamiini, N,N'- di-isopropyylietyleenidiamiini, trietyleenitetramiini, ar-giniini, ornitiini, histidiini, lysiini, bentsyyliglysii-20 ni, 3-amino-3-metyylibutaanihappo, L-etyylilysinaatti, L-; . metyylihistidinaatti, metyyli-N-karbobentsyylioksi-L-lysi- t « » ’ naatti, metyyli-L-fenyylialanaatti, etyyliglysyyliglysi- naatti, etyyli-p-hydroksifenyyliglysinaatti, etyyliglysi- * * naatti, etyyli-L-tyrosinaatti, p-metoksibentsyyli-a-amino- > · ·’ 25 fenyyliasetaatti, n-butyyli-a-aminofenyyliasetaatti, me- : ·· tyyliarginaatti, bentsyyliglysiini, bentsyylifenyyligly- ; ·* siini, 1-nitrobentsyylifenyyliglysiini, n-butyylif enyyli- glysiini, p-metoksibentsyylifenyyliglysiini, etyylifenyy-·· liglysiini, p-nitrobentsyyli-p-hydroksifenyyliglysiini, p- *. 30 nitrobentsyyliseriini, n-butyyliseriini, metyyliarginiini, dimetyyliglutamaatti, p-nitrobentsyylityrosinaatti, p-nit-robentsyyliglysinaatti, bentsyyliglysinaatti, p-nitrobent- » ' syyli-a-amino-p-hydroksifenyyliasetaatti, p-nitrobentsyy- li-a-aminofenyyliasetaatti, etyyli-a-amino-p-hydroksife-35 nyyliasetaatti, etyyli-L-tyrosinaatti.

9 113776

Klavulaanihapon tapauksessa jotkut amiinien kanssa muodostetuista suoloista muodostavat joidenkin orgaanisten liuottimien kanssa solvaatteja ja/tai hydraatteja; menetelmät, joissa suola on tällaisessa solvatoidussa tai hyd-5 ratoidussa muodossa, kuuluvat keksinnön suojapiiriin.

Vesipitoinen väliaine voi olla esimerkiksi vesi tai, kuten jäljempänä käsitellyissä keksinnön kaksi- tai useampivaiheisissa prosesseissa esitetään, laimea soluut-tiliuos (klavulaanihappoliuos).

10 Prosessin työskentelyolosuhteet, esim. reaktantti- en konsentraatiot, käytetyt liuossuhteet, virtausnopeudet, kontaktiajat jne. valitaan sellaisiksi, että orgaaniseen liuottimeen liuotetusta klavulaanihaposta tai sen amiini-suolasta saadaan uutettua vesifaasiin mahdollisimman pal-15 jon lyhyessä ajassa ja että siten lyhyessä ajassa muodostuu klavulaanihapon, tai sen suolan konsentroitu liuos.

Soluuttia (klavulaanihappoa) sisältävän orgaanisen liuoksen ja vesipitoinen väliaineen saattaminen kosketuksiin toistensa kanssa voidaan suorittaa esimerkiksi johta-20 maila erikseen orgaaninen liuosfaasi ja vesipitoinen vä- ; _ liainefaasi yhteen sekoituslaitteen sekoituskammiossa, 1 »· jolloin sekoituskammio on kontaktialueena.

•(: On toivottavaa, että kontaktialueessa kosketus ·' komponenttien, so. orgaanisen liuötinfaasin ja vesipitoi- .· 25 sen faasin kesken saadaan niin nopeasti ja tehokkaasti kuin on mahdollista.

: On toivottavaa, että sekoitusalueessa erillisenä faasin oleva vesipitoinen faasi on sellaisessa I. muodossa, jossa sillä on suuri kosketuspinta orgaanisen ·, 30 faasin kanssa, esimerkiksi vesifaasi voi olla dispergoitu- * na emulsiofaasina, so. hajaantuneena niin pienten pisaroi-.* den muotoon, että siten syntyy suuri kosketuspinta näiden ,* molempien faasien kesken.

Komponenttien tehokas kosketus voidaan sopivasti 35 saada aikaan käyttämällä tunnettuja sekoituslaitteita, joilla sekoituslaitteen sekoitusalueessa, johon nesteet 10 113776 viedään, saadaan korkea-asteinen nesteturbulenssi ja leikkausjännitys, jotka pystyvät hajottamaan erillisen vesi-faasin tai vesipitoisen faasin pieniksi pisaroiksi. Tällaiset sekoittimet ovat alalla tunnettuja eikä sopivan se-5 koituslaitteen valinta alan asiantuntijalle tuota vaikeuksia.

Sopiviin sekoituslaitteisiin kuuluvat tunnetut inline sekoittimet, esim. tyypiltään sellaiset, joissa yksi tai useampi turbulenssia synnyttävä elin sijaitsee putkes-10 sa, jonka kautta komponentit pannaan virtaamaan. Toinen sopiva sekoitintyyppi on homogenisoija, esim. tyypiltään sellainen, jossa kaksi nestefaasia pakotetaan paineella säädettävän venttiilin lävitse. Sopivia sekoituslaitteita voivat olla myös onkalot, joissa turbiinien, potkurien 15 jne. avulla saadaan aikaan voimakas turbulenssi ja/tai leikkausjännitys.

Vielä eräs edullinen sekoitintyyppi on sellainen, jossa sekoitustilaan viedyt nesteet saatetaan voimakkaaseen kiertävään liikkeeseen, esimerkiksi sentyyppinen 20 pyörrekammio, joka on yleisesti esitetty julkaisussa EP 0 153 843-A (UK Atomic Energy Authority; tämän julkaisun si- # * i ; _ sältö liitetään tähän viitteenä) ja jossa pyörrekammiona I · :· : on poikkileikkaukseltaan olennaisesti ympyrän muotoinen < · ' kammio, esim. tavallisesti lieriönmuotoinen tila (vaihto- ; ,* 25 ehtoisesti kammio voi olla olennaisesti pallon muotoinen, : .. litistyneen pallon, ellipsoidin, kartion muotoinen, suip- ! pokärkinen jne.), jossa on vähintään yksi tangentin suun tainen sisääntulo ja akselin suuntainen ulosmeno. Tällai-sessa sekoittimessa komponentit syötetään sisään tangentin 30 suuntaisen sisääntulojohdon (johtojen) kautta ja joutuvat pyörivään liikkeeseen ja sen seurauksena perusteellisesti ; ,· sekoitetuiksi. Komponentit voidaan syöttää sisään yhden > ainoan tangentin suuntaisen sisääntulojohdon kautta, jos ne ovat jo seoksena ennen tuloaan pyörrekammioon tai kum-35 pikin komponentti voidaan syöttää sisään erillisen tangen-tinsuuntaisen sisääntulojohdon kautta pyörrekammioon se- 11 113776 koittumaan. Pyörrekainmion seinämät voivat olla sileitä tai vaihtoehtoisesti ne on varustettu sisäpuolelta ulkonevilla esteillä tai ohjaimilla nestevirran suuntaamiseksi tai se-koittumispyörteen eli turbulenssin aikaansaamiseksi. Or-5 gaaninen liuotinfaasi ja vesipitoinen väliainefaasi voidaan kumpikin johtaa erikseen erillisten tangentin suuntaisten sisääntulojohtojen kautta tai ne voidaan johtaa sisään yhdessä yhden ainoan sisääntulojohdon kautta.

Edellä kuvatun sekoitusprosessin tuloksena muodos-10 tuu emulsio, jossa on hienoina pisaroina vesipitoista faasia, joka sisältää klavulaanihappoa tai sen amiinisuolaa dispergoituna ympäröivässä, orgaanisesta liuottimesta koostuvassa faasissa. Vesi- ja liuotinfaasi erotetaan sitten fysikaalisesti erotusvaiheessa. Erotus voidaan suorit-15 taa käyttäen tunnettuja erotuslaitteita, varsinkin sentri-fugierottimia. Sopiva sentrifugierotintyyppi on levysent-rifugi. Tällaiset levysentrifugit sisältävät kammion, jonka sisäosan leikkaus on tavallisesti pyöreä ja jossa on keskellä kasa levyjä, joiden ulkoreunojen ja kammion sei-20 nämän välillä on tyhjä tila. Kun otetaan huomioon edellä .. käsitelty orgaanisen faasin ja vesifaasin välinen suuri » * · ; , suhde, niin tämän tyhjän tilan tulisi mielellään olla suh- • · teellisen pieni. Tällaisen sentrifugin rakenne ja käyttö ’· on alan ammattihenkilölle tunnettua.

• * I

; 25 Emulsio voidaan syöttää sekoituslaitteesta suoraan j .· erotinlaitteeseen, edullisesti mahdollisimman lyhyellä : siirtoajalla vesiväliaineessa oleva soluutin hydrolyytti- sen hajoamisen minimoimiseksi.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää tyypiltään jul- » 30 kaisussa EP 153 843-A kuvattua sekoitinta, joka sisältää edellä kuvatun pyörrekammion ja siihen yhdistetyn erotin-: .*’ vaiheen, joka sisältää ulosmenon jatkeena olevan kolonnin ,· ja jonka päässä tai sen lähellä etäällä pyörrekammiosta on , toisistaan erillään olevat aukot, jolloin kammioon sisään- 35 tulojohdon (-johtojen) kautta sisääntulevat eri tiheyksi- set nesteet kulkeutuvat pyörteenä kammion lävitse ja pyör- 12 113776 teenä kammiosta kolonnin lävitse, minkä seurauksena sent-rifugierotuksessa nesteet erkanevat kolonnin läpi kulkiessaan ja poistuvat kolonnista erillään toisista sijaitsevista aukoista.

5 Edellä kuvattuja komponentteja ja sekoitus- ja erotuslaitteita käytettäessä komponentit voidaan syöttää sekoituslaitteeseen ja muodostunut orgaaninen ja vesifaasi voidaan syöttää erotuslaitteeseen, jolloin erotuslaittees-ta poistuu erotettuna faasina vesifaasi. Sekoituslaittee-10 seen syötettyjen komponenttien väliset suhteet vaihtelevat olosuhteista riippuen, pääasiassa riippuen soluutin (kla-vulaanihapon) konsentraatiosta ja orgaanisessa liuotinfaa-sissa käytetystä liuottimesta. Tällaisten suhteiden määrittämisessä edullista on, kuten edellä mainittiin, seura-15 ta klavulaanihapon tai sen amiinisuolan konsentraatiota erotuslaitteesta poistuvassa vesifaasissa, ja säätää vesi-faasin sisääntulo siten, että saavutetaan ja ylläpidetään haluttu, kokeellisesti määritetty konsentraatio. Esimerkiksi sekoitusalueessa tilavuussuhde vesipitoinen väliaine 20 : orgaaninen liuotinfaasi voi olla esimerkiksi alueella 1 : 50, esim. 1 : 100, sopivasti 1 : 100 - 200.

• > · ; _ Sekoitusolosuhteissa vesiliukoisen soluutin (kla- : : vulaanihapon) siirtyminen orgaanisesta liuotinfaasista ta- t pahtuu sekoitusalueessa suhteellisen nopeasti ja tehok- ; ,· 25 kaasti. Tämä auttaa olennaisesti sen ajan lyhenemiseen, .. jona soluutti on vesipitoisessa väliaineessa ja siten vä- : hentää soluutin hydrolysoitumista.

Voimakkaiden turbulenssi- ja/tai leikkausjännitys-olosuhteiden vallitessa keksinnön mukainen menetelmä voi-•# 30 daan suorittaa erittäin nopeasti niin, että aika, jona ve- sifaasin tarvitsee olla kosketuksissa orgaanisen faasin : '.· kanssa ja siten aika, jona soluutin tarvitsee olla vesi- :.tii liuoksessa, jää erittäin lyhyeksi. Kokonaisaika, jona or- , ·. gaaninen faasi ja vesifaasi ovat kosketuksissa toistensa ’! 35 kanssa saattaa olla alle tunnin. Edullisesti orgaaninen faasi ja vesifaasi ovat kosketuksissa toistensa kanssa 13 113776 olennaisesti lyhyemmän ajan, sopivasti 15 minuuttia tai vähemmän, edullisemmin 10 minuuttia tai vähemmän, edullisemmin 5 minuuttia tai vähemmän, edullisimmassa tapauksessa niin lyhyen ajan kuin on mahdollista, jotta samalla 5 saavutetaan sopiva soluutin siirtymisaste orgaanisesta faasista vesifaasiin. Sopivasti aika, jona prosessin komponentit ovat kosketuksissa toistensa kanssa sekoitusalu-eessa ja erotusvaiheessa voi olla 0,5-3 minuuttia, esimerkiksi orgaanisen faasin viipymisaika kosketusalueessa 10 voi olla 0,5 - 2,0 minuuttia, esim. 1 min ± 15 sek, ja viipymisaika erotusvaiheessa voi sopivasti olla 1,5 - 3,0 minuuttia, esim. 2 min ± 15 sek. Klavulaanihapon ja sen amiinisuolan tapauksessa näin lyhyt viipymisaika saattaa erittäin edullisesti vähentää klavulaanihapon hajoamista. 15 Keksinnön mukaisen prosessin aikana tapahtuu kla vulaanihapon siirtyminen amiinisuolana orgaanisesta liuos-faasista vesifaasiin. Edullisesti tämä siirtyminen tapahtuu mahdollisimman nopeasti. Sopivasti klavulaanihaposta yli 75 %, edullisesti yli 80 %, esim. 90 % tai enemmän 20 siirtyy orgaanisesta faasista vesifaasiin sinä aikana, kun orgaaninen faasi ja vesifaasi ovat kosketuksissa toistensa > · ] , kanssa prosessin sekoitus- ja erotusvaiheissa. Klavula- * naatti-ionin tämän osuuden uutto vesifaasiin on prosessin mitattavissa oleva ominaisuus, jota voidaan käyttää kont-i 25 rolliparametrinä esimerkiksi kontrolloimaan komponenttien ; ·· syöttöä.

: : Prosessin erotusvaiheesta saadaan klavulaanihapon amiinisuolan, kuten jonkin sellaisen amiinisuolan, joita edellä käsiteltiin, konsentroitu vesiliuos, joka voi myös 30 sisältää orgaanista liuotinta ja muita epäpuhtauksia jne., yhdessä erillisen orgaanisen liuosfaasin kanssa, joka si-: '.· sältää jäännöksenä liuennutta klavulaanihappoa. Tälle or- '.it· gaaniseen liuottimeen liuenneen solvaatin jäännösliuoksel- le voidaan suorittaa kaksi tai useampia keksinnön mukaisia ‘‘t 35 prosessin sekoitus- ja erotusvaiheita toisen ja mahdolli sesti sitä seuraavan kerran samalla tavalla kuin edellä, 14 113776 jotta saataisiin uutettua lisää klavulaanihappoa. Tällä tavoin voidaan sopivasti uuttaa 90 % tai enemmän alkuperäisestä orgaanisessa liuottimessa liuenneena olevasta klavulaanihaposta vesifaasiin, esimerkiksi 93 % tai enem-5 män, tyypillisesti 96 - 98 %. Klavulaanihapon uutossa saatu kokonaisosuus on jälleen vesifaasin mitattavissa oleva ominaisuus, jota voidaan käyttää kontrolliparametrina siten kuin edellä kuvattiin.

Edellä mainitut komponentit voidaan kumpikin viedä 10 erikseen sekoitusalueeseen tai vaihtoehtoisesti ne voidaan esisekoittaa tai sekoittaa johdettaessa sekoitusalueeseen ja sitten viedä yhdessä kontaktialueeseen.

Eräässä tämän prosessin muodossa soluutti (klavu-laanihappo) voidaan muodostaa in situ orgaaniseen liuok-15 seen, jolloin käytetään aluksi soluuttiesiastetta orgaanisessa liuottimessa ja sitten tätä käsitellään orgaanisessa liuottimessa suolaa muodostavalla yhdisteellä. Klavulaanihapon tapauksessa esiasteena voi olla vapaa klavu-laanihappo, ja sen amiinisuola voidaan muodostaa sekoitta-20 maila esiaste liuottimessa amiinin kanssa, kuten jonkin , sellaisen amiinin kanssa, joita edellä käsiteltiin. Täl- ) , lainen esiasteen, esim. vapaan hapon liuos voi olla tuote, · joka on saatu uuttamalla liuottimena klavulaanihappoa si- ' sältävä vesipitoinen väliaine, joka on saatu siten kuin > * i ,· 25 edellä kuvattiin primaarista uuttoprosessia koskien. Täl- • .. lainen esiasteen, esim. vapaan hapon liuos voi olla suh- i teellisen laimea, se voi sisältää vapaata happoa 1 paino-% tai vähemmän, esim. 0,1 - 0,5 paino-%. Suola muodostetaan sitten liuottimessa, joko suolan liuoksena liuottimessa ·, 30 tai tavallisemmin sen heterogeenisena suolapartikkeleita sisältävänä suspensiona tai suolan konsentroidun vesiliu-.· oksen pienistä pisaroista koostuvana emulsiona, jos suola : on olennaisesti liukenematon liuottimeen.

Jos suola muodostetaan tällä tavalla, niin suolaa ! 35 muodostavan yhdisteen (amiinin) ja soluutin (klavulaaniha pon) sisältävän orgaanisen liuoksen sekoittaminen voidaan 15 113776 suorittaa viemällä suolaa muodostava yhdiste (ensimmäiseen) sekoitusalueeseen yhdessä orgaanisen liuotinfaasin ja vesipitoisen väliaineen kanssa, tai muuten suolaa muodostava yhdiste ja orgaaninen liuotinfaasi voidaan esise-5 koittaa ennen viemistä sekoitusalueeseen vesipitoisen väliaineen kanssa.

Suolaa muodostavan yhdisteen (amiinin) ja orgaanisen liuotinfaasin esiseos voidaan saada aikaan lisäämällä suolaa muodostava yhdiste orgaanisen liuotinfaasin vir-10 taan, tai se voidaan saada viemällä suolaa muodostava yhdiste ja orgaaninen liuotinfaasi yhdessä toiseen sekoitus-alueeseen, so. esisekoitusalueeseen. Sama kuin koskien ensimmäistä sekoitusaluetta, että sekoituksen on tapahduttava nopeasti, pätee toiseen ja siten toisena sekoitusaluee-15 na voi olla toisen sekoituslaitteen sekoituskammio, esimerkiksi kyseeseen voi tulla jokin tyypiltään sellainen sekoituslaite, joita edellä käsiteltiin, esim. in-line sekoitin tai pyörrekammio. Suolaa muodostavan yhdisteen ja orgaanisen liuotinfaasin muodostama seos voidaan sitten 20 johtaa ensimmäiseen sekoitusalueeseen edellä kuvatulla ta-. valla. Suolaa muodostavat yhdisteet, eli edellä mainitut

< * I

| , amiinit, liukenevat yleensä orgaanisiin liuottimiin.

• · • Jos suola on muodostettu tällä tavalla, niin or gaanisen liuotinfaasin kanssa sekoitettavan suolaa rauodos-. .* 25 tavan yhdisteen määrää voidaan kontrolloida esimerkiksi seuraamalla seoksen pH:ta ensimmäisessä sekoitusalueessa : ja vertaamalla lisättyä suolaa muodostavan yhdisteen mää rää tällaiseen mittaukseen, esim. sen seikan varmistami-seksi, että vapaa happo on kaikki neutraloitu, tai että ·. 30 liiallisen alkalisuuden tapauksessa osoittamaan, että suo laa muodostavaa yhdistettä, eli amiineja on lisätty lii-' kaa.

Ensimmäisessä sekoitusalueessa tilavuussuhde vesi-, pitoinen väliaine : orgaaninen liuotinfaasi voi olla esi- ,V. 35 merkiksi alueella 1 : 50 - 1 : 200, sopivasti 1 : 100 - 200. Sekoitusolosuhteissa ensimmäisessä sekoitusalueessa 16 113776 vesiliukoisen soluutin (klavulaanihapon) siirtyminen orgaanisesta liuotinfaasista voi tapahtua suhteellisen nopeasti ja tehokkaasti. Tämä auttaa olennaisesti lyhentämään aikaa, jona soluutti viipyy vesipitoisessa väliaineessa ja 5 siten vähentämään soluutin hydrolysoitumista.

Ensimmäisestä sekoitusalueesta poistumisen jälkeen vesipitoinen väliainefaasi ja orgaaninen liuotinfaasi erotetaan erotusvaiheessa, kuten edellä kuvattiin, erotuksen perustuessa yleensä niiden sekoittumattomuuteen ja/tai 10 erilaiseen tiheyteen. Erotus voidaan sopivasti suorittaa mekaanisesti, esimerkiksi seisottamalla erotustankissa kunnes molemmat nestefaasit ovat erottuneet. Edullisesti mekaaninen erotus suoritetaan nopeammin linkoamalla käyttäen esimerkiksi edellä käsiteltyä sentrifugierotinta, tai 15 esimerkiksi johtamalla vesipitoisen väliaineen ja orgaanisen liuottimen seosvirta sellaiseen pyörrevaiheen ja ero-tusvaiheen käsittävään nestekontaktoriin, jollainen on kuvattu jo edellä käsitellyssä julkaisussa EP 0 153 843A.

Orgaanisesta liuotinfaasista erotettu vesipitoinen 20 faasi voi sisältää liuenneena soluuttia (klavulaanihappoa) . suurena konsentraationa, esimerkiksi konsentraationa, joka , on 25 - 250 -kertainen alunperin orgaanisessa liuottimessa : / olevan solvaatin tai solvaattiesiasteen konsentraattiin verrattuna. Soluutin konsentraatio tässä vesipitoisessa . 25 faasissa voidaan sopivasti määrittää t iheysmittauksella ·· tai muulla tavanomaisella menetelmällä. Soluutin konsent- . : raatio vesipitoisessa faasissa riippuu mm. ensimmäisessä sekoitusalueessa olevasta tilavuussuhteesta vesipitoinen väliaine : orgaaninen liuotinfaasi, ja tätä tilavuussuh- ·. 30 detta voidaan kontrolloida seuraamalla erotetun vesipitoi- 1' sen faasin tiheyttä. Erotettua vesipitoista faasia voidaan : käsitellä jatkossa siten kuin edellä kuvattiin.

Orgaanisesta liuottimesta tässä ensimmäisessä ero-.··. tusvaiheessa erotetusta vesipitoisesta faasista osa voi- 35 daan syöttää vesipitoiseen väliainevirtaan, jota lisätään ensimmäiseen sekoitusalueeseen, sellaisen vesipitoisen vä- 17 113776 liaineen saamiseksi, joka sellaisenaan on soluutin (klavu-laanihapon) laimea vesiliuos. Käyttämällä soluutin laimeata vesiliuosta vesipitoisena väliaineena tässä ensimmäisessä sekoitusalueessa ja kontrolloimalla soluutin kon-5 sentraatiota tässä laimeassa vesiliuoksessa, esim. vastavaikutuksena niille vaihteluille, joita ensimmäisen ero-tusalueen jälkeen erottuvan vesipitoisen väliaineen kon-sentraatiossa tapahtuu, voidaan soluutin tai soluuttiesi-asteen konsentraation vaihteluihin orgaanisessa liuotti-10 messa tehdä joitakin korjauksia.

Edellä olevassa vesiuuttoprosessissa olennainen osa, esimerkiksi noin 80 % tai enemmän, orgaanisessa liuo-tinfaasissa olevasta soluutista (klavulaanihaposta) voi siirtyä vesiväliainefaasiin ensimmäisessä sekoitusaluees-15 sa. Erotettu orgaaninen liuotinfaasi voi kuitenkin edelleen sisältää olennaisen määrän soluuttia, koska orgaanisen liuotinfaasin suuremman määrän vuoksi siinä soluutti-määrä on olennainen vaikka se olisi vain noin 0,05 painoni. Siten on toivottavaa, että orgaaniselle liuotinfaasille 20 suoritetaan toinen erotusvaihe.

. Näin ollen keksinnön edullisessa toteutusmuodossa

1 < I

( , erotettu orgaaninen liuotin, joka sisältää jäännöksenä so- 1 · luuttia (klavulaanihappoa) , saatetaan edelleen kosketuk siin kolmannessa sekoitusalueessa vesipitoisen väliaineen > : .· 25 kanssa sellaisella nopeudella, että edelleen osa soluutis- ; ·· ta siirtyy vesipitoiseen väliaine-esifaasiin, ja tämän jälkeen orgaaninen liuotinfaasi ja vesipitoinen vä-liainefaasi erotetaan. Kuten edellä vesipitoisena väliai-:. neena voi olla vesi tai soluutin laimea vesiliuos.

i 30 Tässä edullisessa toteutusmuodossa on toivottavaa, että sekoittamisen tulisi jälleen tapahtua nopeasti koi-, mannessa sekoitusalueessa kolmannen sekoituslaitteen (joka voi olla tyypiltään samanlainen kuin edellä kuvatut, esim. in-line sekoitin tai pyörrekammio) sekoituskammiossa. 35 Saattaa olla edullista sekoittaa mukaan lisää suolaa muodostavaa yhdistettä, joka voidaan, kuten edellä kuvattiin, 18 113776 lisätä yhdessä orgaanisen liuotinfaasin ja vesipitoisen väliaineen kanssa tai lisätä orgaanisen liuotinfaasin kanssa muodostettuna esiseoksena. Tämän suolaa muodostavan yhdisteen mahdollinen lisääminen ja lisäysmäärä voidaan 5 siten kuin edellä kuvattiin määrittää ja kontrolloida erotetun vesipitoisen väliaineen pH-mittauksella.

Vesipitoisen väliainefaasin erottaminen orgaanisesta liuotinfaasista niin poistuttua kolmannesta erotus-alueesta voidaan suorittaa mekaanisesti, kuten edellä ku-10 vattiin.

Tässä toisessa erotusvaiheessa soluutin (klavu-laanihapon) konsentraatio erotetussa vesipitoisessa vä-liainefaasissa voidaan optimoida suunnilleen samaksi kuin edellä ensimmäisessä erotusvaiheessa saadun vesipitoisen 15 väliaineen konsentraatio. Tämän erotetun vesipitoisen väliaineen konsentraatiota voidaan samoin kuin edellä seurata esimerkiksi tiheysmittauksilla, ja siten kontrolloida kolmanteen sekoitusalueeseen vietyä vesipitoisen väliaineen määrää.

20 Kun kolmanteen sekoitusalueeseen viedyssä orgaani sessa liuotinfaasissa, jolle jo ensimmäinen vesiuutto on ; , suoritettu ensimmäisessä sekoitusalueessa, soluutin (kla-

I I

: vulaanihapon) konsentraatio on paljon alhaisempi kuin en- i · simmäiseen sekoitusalueeseen johdetussa liuotinf aasissa, ; 25 niin jotta tässä kolmannessa sekoitusalueessa saataisiin : '.· korkea konsentraatio vesipitoisessa väliaineessa tulee ti- ; lavuussuhteen vesipitoinen väliaine : orgaaninen liuotin- faasi olla suurempi, esimerkiksi 1 : > 250, esim. 1 : > 750, sopivasti noin 1 : > 500. Tilavuussuhteet vesipitoi-·. 30 nen väliaine : orgaaninen liuotinfaasi ensimmäisessä ja kolmannessa sekoitusalueessa voivat olla suunnilleen sa-: ’.· massa suhteessa kuin vastaavat soluutin konsentraatiot si- ,,· säänjohdetuissa orgaanisissa liuotinfaaseissa.

Tästä kolmannen sekoitusalueen jälkeen suoritetus-35 ta erotusvaiheesta saatu vesipitoinen väliainefaasi voidaan liittää ensimmäisestä sekoitusalueesta erottamisen 19 113776 jälkeen saatuun samankaltaisen konsentraation omaavaan vesipitoiseen väliainefaasiin.

Vaihtoehtoisesti kolmannesta sekoitusalueesta erottamisen jälkeen saadun erotetun vesipitoisen väli-5 ainefaasin konsentraatio voidaan optimoida alemmassa kon-sentraatiossa, esimerkiksi noin 5 %:ssa tai sen alle vesipitoisen väliaineen muodostamiseksi, joka on soluutin (klavulaanihapon) laimea vesiliuos ja jota voidaan kierrättää siten, että se muodostaa ainakin osan ensimmäiseen 10 sekoitusalueeseen johdetusta vesipitoisesta väliaineesta yhdessä orgaanisen liuotinfaasin kanssa. Solvaatin kon-sentraatiota kolmannesta sekoitusalueesta erottamisen jälkeen saadussa erotetussa vesipitoisessa väliaineessa voidaan seurata siten kuin edellä, esimerkiksi määrittämällä 15 tiheys ja käyttämällä tätä määritystä kontrolloimaan kolmannessa sekoitusalueessa tilavuussuhdetta vesipitoinen väliaine : orgaaninen liuotinfaasi. Jos tästä erotusvai- heesta saatu vesipitoinen väliaine kierrätetään takaisin ensimmäiseen sekoitusalueeseen soluutin laimeana vesiliu-20 oksena tai sen osana, niin sopiva tilavuussuhde vesipitoi-- nen väliaine : orgaaninen liuotinfaasi kolmannessa sekoi- . tusalueessa voi olla sama kuin ensimmäisessä sekoitusalu- ;/ eessa.

Kolmannen sekoitusalueen jälkeen erotettu orgaani-.* 25 nen liuotin, josta soluutti (klavulaanihappo) on suurelta osalta uutettu, voidaan kierrättää uuden soluuttierän tai : sen esiasteen uuttamiseksi soluutin tai sen esiasteen ve sipitoisesta lähteestä. Tyypillisesti tämä voi olla sel- *· laisen fermentointireaktion tuote, jossa farmaseuttinen » ·. 30 yhdiste on muodostettu. Tälle vesipitoiselle lähteelle on mahdollisesti suoritettu yksi tai useampi tavanomainen ·’ puhdistustoimenpide, kuten suodatus, sedimentointi, flok- ..· kulointi jne. ja/tai fysikaaliskemiallinen käsittely, ku- '·. ten pH-arvon tai lämpötilan säätö. Farmaseuttisen yhdis- » » ,·, 35 teen liuokselle orgaanisessa liuottimessa on myös voitu suorittaa lisäpuhdistus tai fysikaaliskemiallinen käsitte- 20 113776 ly, esimerkiksi muodostamalla suola siten kuin edellä mainittiin ennen viemistä ensimmäiseen sekoitusalueeseen edellä kuvatulla tavalla.

Ennen tämän tuoreen lähteen saattamista kosketuk-5 siin orgaanisen liuottimen kanssa, mutta kolmannen sekoi-tusalueen jälkeen, orgaanista liuotinta voidaan mahdollisesti käsitellä, esimerkiksi se voidaan olennaisesti puhdistaa tavanomaisella tavalla tai sitä voidaan käsitellä fysikaaliskemiallisesti. Esimerkiksi jos soluutille (kla-10 vulaanihapolle) sen ollessa ensimmäisessä liuottimessa on tehty kemiallinen käsittely, esim. siihen on sekoitettu suolaa muodostavaa yhdistettä, niin ennen sen saattamista kosketuksiin tuoreen lähteen kanssa voi olla toivottavaa, että sitä käsitellään edelleen kemiallisesti esimerkiksi 15 neutraloimalla aikaisemman käsittelyn vaikutus, esim. johtamalla hartsipedin lävitse epäpuhtauksien poistamiseksi.

Tuoreen soluutin (klvulaanihapon) tai esiasteen uuttaminen vesipitoisesta lähteestä tällä kierrätetyllä orgaanisella liuottimena voidaan suorittaa saattamalla 20 liuotin ja lähde kosketuksiin toistensa kanssa sekoitus- . olosuhteissa. Esimerkiksi sekä orgaanisen liuottimen että • » · ! , lähteen virta voidaan saattaa kosketuksiin neljännessä se- ' / koitusalueessa siten, että osa, mieluiten olennainen osa, lähteen soluutista tai esiasteesta uutetaan orgaaniseen .* 25 liuottimeen ja sen jälkeen orgaaninen liuotin ja vesipi- : ·· toinen lähdefaasi erotetaan. Tässä neljännessä erotusalu- > : eessa on toivottavaa, että sekoittaminen tapahtuu nopeasti ja että sekoitusalueena voi olla tyypiltään sellainen se-koituslaite, joita edellä kuvattiin, esim. in-line sekoi-*. 30 tin tai pyörrekammio. Tämän jälkeen suoritettu orgaanisen liuotinfaasin ja vesipitoisen lähdefaasin erottaminen voi-.* daan suorittaa samalla tavalla kuin edellä kuvattiin kos- kien ensimmäistä sekoitusaluetta ja erottamista sen jäl-*, keen.

35 Riippumatta siitä, onko orgaanista liuotinta kier- » rätetty edellä kuvatulla tavalla tai ei, saattaa olla toi- 21 113776 vottua, että ennen soluuttia (klavulaanihappoa) tai soluu-tin esiastetta sisältävän orgaanisen liuottimen viemistä ensimmäiseen sekoitusalueeseen sille suoritetaan olennaisia tavanomaisia puhdistustoimenpiteitä, kuten vedenpois-5 to, suodatus, epäpuhtauksien poisto jne.

Erottamisen jälkeen saadun vesipitoisen väliaineen puhdistus voi olla alalla käytetty täysin tavanomainen puhdistus, johon voi sisältyä esim. käsittely aktiivihiilellä, suodattaminen jne.

10 Kun keksinnön mukaisessa menetelmässä orgaanisessa liuottimessa oleva klavulaanihappo uutetaan amiinisuolana vesiliuokseen tai muutetaan in situ amiinisuolaksi vesi-liuoksessa, niin tämä amiinisuola voidaan sen jälkeen muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai es-15 teriksi, kuten kaliumklavulanaatiksi. Tämän muuttamisen yhteydessä saattaa olla edullista edelleen alentaa epäpuhtauksien tasoa uudelleenkiteyttämällä klavulaanihapon ami-niisuola tai kiteyttämällä se saostamalla solvaattina, kuten asetonisolvaattina. Tällainen uudelleenkiteytys voi-20 daan suorittaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi suolaa ; voidaan vesiliuoksessa käsitellä suurella tilavuusmäärällä , liuotinta, kuten asetonia, sekoittaen ja/tai jäähdyttäen, jolloin saadaan kiteinen tuote.

Klavulaanihapon mahdollisesti solvaatin 'muodossa * · 25 oleva suola amiinin (II) kanssa voidaan muuttaa klavu- : '·* laanihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suo- ί läksi tai esteriksi ioninkorvauksella vapaan hapon tai suolan tapauksessa tai esteröimällä.

·· Ioninkorvaus voidaan suorittaa käyttäen ioninvaih- 30 tohartseja, esimerkiksi laskemalla suolan liuos natrium-, kalium- tai kalsium-muodossa olevan kationinvaihtohartsi-·’ kerroksen lävitse. Sopiviin kationinvaihtohartseihin kuu- ' luvat Amberlite IR 120 ja vastaavat hartsit.

Vaihtoehtoisesti ionikorvaus voidaan aiheuttaa 35 saattamalla protonoitu amiinikationi reagoimaan suolan esiasteyhdisteen kanssa, joka voi olla emäs, esimerkiksi 22 113776 farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin, kuten alkali- tai maa-alkalimetallikationin karbonaatti, vetykarbonaatti tai hydroksidi, tai orgaanisen karboksyylihapon suola farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin, kuten alkali- tai 5 maa-alkalimetallikationin kanssa, esimerkiksi kaavan (IV) mukaisen alkaanihapon: R10CO2H (IV) 10 suola, jossa R10 on alkyyliryhmä, joka sisältää esimerkiksi 1 - 20 hiiliatomia, edullisesti 1-8 hiiliatomia. Esimerkkeinä sopivista suoloista voidaan mainita asetaatti-, propionaatti- tai etyyliheksanoaattisuolat, edullisia ovat kalium-2-etyyliheksanoaatti ja natrium-2-etyyliheksanoaat-15 ti. Tyypillisesti klavulaanihapon amiinisuola voidaan saattaa reagoimaan liuoksessa hapon (IV) alkalimetallisuo-lan liuoksen tai sopivassa liuottimessa olevan suspension kanssa, jolloin liuottimena voi olla esimerkiksi orgaaninen liuotin, vesi tai veden ja orgaanisen liuottimen, ku-20 ten isopropanolin seos. Sopivasti klavulaanihapon amiini-suolan liuos ja suolan esiasteyhdisteen (IV) liuos sekoi- • 1· , tetaan ja farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan annetaan kiteytyä. Reaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa alle huoneenlämpötilan, esim. 0-15 °C:ssa, esim. 0 25 10 °C:ssa, sopivasti 0 - 0,5 °C:ssa.

Sopivia esteröintimenetelmiä ovat esimerkiksi: ; .* a) klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa saa tetaan reagoimaan yhdisteen Q-R11 kanssa, jossa Q on hel-posti korvattavissa oleva ryhmä ja R11 on orgaaninen ryh-•, 30 mä; b) klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa saa- .* tetaan reagoimaan alkoholin tai tiolin kanssa kondensoin- .· tia edistävän aineen, kuten karbodi-imidin läsnä ollessa; *, c) klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa saa- • , 35 tetaan reagoimaan diatsoyhdisteen kanssa.

23 113776

Edellä oleviin menetelmiin sisältyvät myös ne aspektit, joissa klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa ensin muutetaan klavulaanihapoksi tai toiseksi sen suolaksi ja sen jälkeen muutetaan halutuksi esteriksi. Lisää yk-5 sityiskohtia esteröintimenetelmistä on esitetty julkaisuissa GB 1 508 977 ja 1 508 978. Käyttämällä esillä olevaa keksintöä on mahdollista saada klavulaanihapon suoloja ja estereitä helpommin puhtaassa muodossa kuin käyttäen julkaisujen GB 1 508 977 ja 1 543 563 esittämiä menetel-10 miä.

Eräässä keksinnön suoritusmuodossa käytetään inline sekoitinta, homogenoijaa, onkaloa (johon kohdistuu vahva turbulenssi ja/tai turbiinien, potkurien jne. avulla saatu leikkausjännitys) tai tyypiltään sellaista pyörre-15 kammiota, joka on yleisesti esitetty julkaisussa EP 0 153 843-A (UK Atomic Energy Authority; tämän julkaisun sisältö liitetään tähän viitteenä) ja jossa pyörrekammiona on poikkileikkaukseltaan olennaisesti ympyrän muotoinen kammio, esim. tavallisesti lieriönmuotoinen tila (vaihto-20 ehtoisesti kammio voi olla olennaisesti pallon muotoinen, litistyneen pallon, ellipsoidin, kartion muotoinen, suip- i ♦ pokärkinen jne.), jossa on vähintään yksi tangentin suun- * täinen sisääntulo ja akselin suuntainen ulosmeno.

Keksintöä kuvataan nyt esimerkin avulla vain vii-.· 25 täten seuraaviin:

Kuvio 1: joka esittää kaaviokuvan keksinnön mukai-: sesta menetelmästä.

Kuvio 2: joka esittää keksinnön mukaisessa mene- telmässä käytetyn pyörre kammion.

*t 30 Viitaten kuvioon 1, jossa on esitetty kaaviona prosessi, jota keksinnön mukaisessa vesiuuttomenetelmässä .· käytetään. Soluutin (klavulaanihapon) esiasteen liuos S (esimerkiksi 0,25-paino-%:inen klavulaanihapon liuos) ve- ·. den kanssa sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa ^ 35 johdetaan virtausviivaa (1) pitkin. Virta johdetaan si- ' sääntulon (2) kautta ensimmäiseen sekoituskammioon (3).

24 113776

Vesivirta johdetaan virtausviivaa (4) pitkin sisääntulon (5) kautta ensimmäiseen sekoituskammioon (3), tilavuussuhde vesi : liuotin kammiossa (3) on noin 1 : 100.

Suolaa muodostava yhdiste, kuten amiini, esim.

5 tertiäärinen amiini, kuten tert-butyyliamiini tai yksi tai useampia muista edellä käsitellyistä amiineista, johdetaan myös systeemiin jotakin jäljempänä käsiteltävää vaihtoehtoista tietä (6A), (6B) tai (6C) pitkin, ja se muodostaa klavulaanihapon kanssa vesiliukoisen suolasolvaatin. Se-10 koituskammion (3) sekoitusolosuhteissa suolasolvaatti uutetaan vesifaasiin ja muodostaa vesiliuoksen.

Orgaanisen liuottimen ja vesiliuoksen seos virtaa sekoituskammion (3) ulosmenosta (7) . Sen pH mitataan pH-mittarilla (8) ja tämän mittarin (8) lukemaa käytetään 15 kontrolliparametrina, kun määrätään systeemiin (6A):n, (6B):n tai (6C):n kautta syötetyn amiinin määrä esimerkiksi elektronisesti säätämällä (9) amiinin syöttöventtiilejä ja mittareita (ei näytetty) siten, että jos vesifaasi on liian alkalinen, niin amiinisyöttöä vähennetään ja päin 20 vastoin.

Kolme vaihtoehtoista tietä, joiden kautta amiinia ; # voidaan syöttää, ovat seuraavat. (6A):n kautta amiini voi- : ; : daan yksinkertaisesti syöttää virtauslinjaan (1) kontrol- 1 · liventtiilin jne. kautta (ei näytetty). (6B):n kautta 25 amiini voidaan johtaa sisääntulon (10) kautta ensin sekoitukseen (3). (6C):n kautta virtauslinja (1) ja amiinivirta johdetaan toiseen sekoituskammioon (11) sisääntulojen (12)(13) kautta, jolloin sekoitus tapahtuu toisessa sekoi-tuskammiossa (11) ja seos tulee ulos toisen sekoituskammi- ! 30 on (11) ulosmenosta (14) ja vasta sitten joutuu ensimmäi- seen sekoituskammioon (3).

Ensimmäisen sekoituskammion (3) ulosmenosta (7) tuleva vesiliuoksen ja orgaanisen liuottimen seos johde- . taan erottimeen (15), joka on tavanomaisen rakenteen omaa- • ( 35 va vain pienellä tyhjätilalla toimiva sentrifugi ja joka ·* erottaa vesiliuoksen ja orgaaniset faasit. Vesiliuos pois- 25 113776 tuu erottimen (15) ulosmenosta (16) ja sen tiheys mitataan tiheysmittalaitteella (17). Tätä tiheysmittausta käytetään parametrina elektronisessa kontrollissa (18), jolla säädetään veden sisääntulo virtauslinjaa (4) pitkin; virtausta 5 säädetään siten, että soluutin konsentraatio pysyy halutulla tasolla.

Erottimesta (15) tulevalle vesiliuosvirralle (19) voidaan suorittaa alalla tavanomaisia lisäkäsittelyjä, esimerkiksi soluutin (klavulaanihapon) kiteytys, saostus 10 tai muu kemiallinen käsittely. Lisäksi vesivirtaan vir-tauslinjassa (4) voidaan johtaa vesiliuoksen osavirta (20) niin, että soluutin uutto orgaanisesta liuoksesta tapahtuu laimealla vesiliuoksella. Tällä tavoin virtauslinjaan (4) johdetun vesiliuoksen osavirtamäärää voidaan myös säätää 15 (21) suhteessa (16):sta ulostulevan liuoksen tiheyteen.

Erottimesta (15) ulostulevasta orgaanisesta liuos-faasista (22) on soluutti (klavulaanihappo) poistettu, ' jolloin jäljelle jäänyt soluutin määrä on kuitenkin sel lainen, että toinen uutto vesipitoisella väliaineella toi-20 sen soluuttierän saamiseksi kannattaa. Orgaaninen liuos-faasi johdetaan sen vuoksi kolmanteen sekoituskammioon ( , (3A) yhdessä vesivirran (4A) ja ulostulevan seosvirran : kanssa ja sille suoritetaan toinen sekoitus- ja erotussyk- ’ li analogisesti edellä kuvatun kanssa, jolloin vastaavilla : ,· 25 osilla on vastaavat funktiot ja vastaavat numerot.

·. Tässä toisessa sekoitus- ja erotussyklissä tietyt aspektit ovat erilaiset kuin ensimmäisessä syklissä. Suolaa muodostavan yhdisteen, kuten amiinin lisääminen ei ole välttämätöntä, koska sitä saattaa olla jäljellä ensimmäi-30 sestä syklistä riittävä määrä kaiken soluuttiesiasteyhdis-teen (klavulaanihapon) sitomiseksi. Tähän kolmanteen se-: ’.· koituskammioon (3A) johdettua vesivirtaa tai laimeata so- ! luuttiliuosvirtaa voidaan säätää vaihtoehtoisten kahden ulosmenovirran (19A) saamiseksi. Sitä voidaan säätää si- » 35 ten, että saadaan soluuttiliuos, jonka konsentraatio on samanlainen kuin ulosmenossa (19) ja joka voidaan sekoit- 26 113776 taa ulosmenoon (19). Tässä vaihtoehdossa tilavuussuhde ve-sifaasi : orgaaninen liuosfaasi kolmannessa sekoituskammiossa (3A) voi olla paljon alempi kuin ensimmäisessä sekoi-tuskammiossa (3), tyypillisesti se voi olla noin 1 : 500.

5 Säätö voidaan vaihtoehtoisesti tehdä siten, että tuotetaan soluutin laimeata vesiliuosta, esim. noin 5-paino-%:ista liuosta, joka voidaan syöttää takaisin (23):n kautta ensimmäisen sekoituskammion (3) sisääntulovirtauslinjaan (4). Tässä toisessa vaihtoehdossa on toivottavaa, että ti-10 lavuussuhde vesifaasi : orgaaninen liuosfaasi kolmannessa sekoituskammiossa (3A) on suunnilleen sama kuin ensimmäisessä sekoituskammiossa (3).

Orgaanisen liuottimen virta (22A) erottimen (15A) ulosmenosta voidaan kierrättää ja puhdistaa (ei näytetty) 15 ja sitä voidaan käyttää soluutin tai sen esiasteen (klavu-laanihapon tai sen amiinisuolan) lisäuuttamiseksi näiden vesipitoisesta lähteestä (ei näytetty).

Alan asiantuntijalle on selvää, että kuviossa 1 esitetyssä prosessikaaviossa kuuluu olla erilaisia mitta- 20 reita, kontrollisysteemejä, pumppuja, tasoitussäiliöitä, , monitoreja, kontrollijärjestelmiä jne., jotka ovat stan- ; / dardilaitteita, joita systeemin toiminnan optimitehokkuu- • » ·' : den saavuttamiseksi tarvitaan. Näitä ei yksinkertaisuuden .* vuoksi ole esitetty.

: 25 Sekoituskammiot (3), (3A), (11), (11A) voivat olla yleistä tyyppiä olevia olennaisesti tavanomaisia sekoitus-laitteita, esimerkiksi in-line sekoittimia. Vaihtoehtoisesti nämä sekoituskammiot olla tyypiltään sellaisia pyör-rekammioita, joissa on yksi tai useampia tangentiaalisia '· 30 sisääntuloja ja akselin suuntainen ulosmeno ja joita esit tää kuvio 2.

: Viitaten kuvioon 2, pyörrekammio, jota esittää ko- : l konaisuudessaan (21), käsittää olennaisesti lieriön muo toisen kammion (22), jonka vastaavat ensimmäinen ja toinen ! 35 tangentiaalinen sisääntulo (23) (24) ja yksi akselin suun tainen ulosmeno (25) on esitetty sivulta katsottuna osit- 27 113776 taisleikkauksena kuviossa 2A ja kuvion 2A leikkaustason A - A esityksenä kuviossa 2B. Toiminnassa ensimmäinen ja toinen neste johdetaan vastaavasti nuolien suunnassa ensimmäiseen ja toiseen tangentiaaliseen sisääntuloon (23) 5 (24) ja kammiossa muodostuu pyörre, jossa ensimmäinen ja toinen neste sekoittuvat. Ensimmäisen ja toisen nesteen seosvirta poistuu kammiosta (22) akselin suuntaisen ulos-menon (25) kautta. Sekoituskammiot (3), (3A), (11) ja (11A) voivat olla tällaisia pyörrekammioita.

10 Alaan perehtyneille on selvää, että kuvion 1 kaa vio on yksinkertaistettu jättäen pois erityiset kemian teollisissa prosesseissa tavanomaiset yksityiskohdat, kuten pumput, tasoitussäiliöt, putkistot jne.. Kuviossa 1 esitetyn prosessisysteemin rakenne kuuluu alansa tuntevan kemi-15 an insinöörin normaaliin ammattitaitoon.

• · » 0 * 0 • · 0 0 0 0 0 ' »

Claims (10)

113776 Patenttivaa tilaukset

1. Uuttomenetelmä vapaan klavulaanihapon uuttamiseksi orgaanisesta liuottimesta vesipitoiseen väliainee-5 seen, tunnettu siitä, että vapaa klavulaanihappo, joka on sisällytetty olennaisesti veteen sekoittumattoman orgaanisen liuottimen virtaan, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa klavulaanihapon amiinisuolan muodostamiseksi, ja virta saatetaan kosketukseen vesipitoista väliainetta 10 sisältävän virran kanssa ensimmäisessä sekoitusalueessa sellaisella nopeudella, että olennainen osa klavulaaniha-posta siirtyy orgaanisesta liuottimesta vesipitoiseen väliaineeseen ensimmäisessä sekoitusalueessa klavulaanihapon amiinisuolana, sitten orgaaninen liuotin ja vesipitoiset 15 faasit erotetaan fysikaalisesti erotusvaiheen aikana.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että erotusvaiheen jälkeen suoritetaan lisäprosessivaihe, jossa klavulaanihapon amiini-suola eristetään vesipitoisesta väliaineesta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amiini on orgaaninen amiini.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amiini valitaan terti-äärisestä butyyliamiinista, ammoniakista, fenyylietyyli-25 amiinista, t-amyyliamiinista, t-oktyyliamiinista, 1-hydr-oksi-2-metyyli-2-propyyliamiinista, syklopentyyliamii- nista, sykloheptyyliamiinista, 1-adamantaaniamiinista, N-etyylipiperidiinistä, N,N'-di-isopropyylietyleenidiamii-:. nista ja N,N-dimetyylisykloheksyyliamiinista.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että vesipitoisen väli-: .* aineen suhde orgaaniseen liuottimeen sekoitusalueella on välillä 1:200 - 1:50. * t 113776

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoisen väliaineen suhde orgaaniseen liuottimeen sekoitusalueella on välillä 1:100 - 1:200.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on valittu n-butanolista, etyyliasetaatista, n-butyyliase-taatista ja yleisen kaavan R1CO.R2 mukaisista ketoneista, joissa R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta Ci-io- 10 alkyyliryhmää.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekoitusalue käsittää sekoi-tuslaitteen, jolla aikaansaadaan korkea nestetur-bulenssi ja leikkausjännitys sekoitusalueeseen, jossa sekoitusalu- 15 eeseen viedyt nesteet sekoittuvat, ja joka pystyy hajottamaan erillisen vesifaasin ja vesipitoisen faasin pieniksi pisaroiksi.

9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekoituslaite käsittää pyör- 20 rekammion, jonka poikkileikkaus on olennaisesti ympyrän . muotoinen, ja vähintään yhden tangentiaalisen sisääntulon ja akselin suuntaisen ulostulon. • ·

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ··-’ tunnettu siitä, että menetelmän erotusvaiheesta ·* 25 saadulle, orgaaniselle liuotinfaasille suoritetaan toinen ** tai vaihtoehtoisesti useita mainittuja sekoitus- ja ero- tusvaiheita, jotta saataisiin uutetuksi lisämääriä klavu-laanihappoa. • i · ' · * • · I · % % » 113776