CZ294581B6 - Způsob vodné extrakce klavulanové kyseliny - Google Patents

Abstract

Způsob vodné extrakce, při které se (a) proud organického rozpouštědla, zcela nebo částečně nemísitelného s vodou, uvádí do styku s volnou klavulanovou kyselinou, (b) a tento výsledný proud se uvádí do styku s proudem vodného prostředí v první mísicí oblasti, a (c) dále se zavádí amin do první mísicí oblasti tak, že organický solut, rozpustný ve vodě, kterým je sůl klavulanové kyseliny s aminem, se tvoří in situ v první mísicí oblasti reakcí mezi aminem a klavulanovou kyselinou, přičemž solut přechází z organického rozpouštědla do vodného prostředí v první mísicí oblasti a potom se organické rozpouštědlo a vodné fáze fyzikálně oddělují během separačního kroku.ŕ

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu vodné extrakce, při které se (a) proud organického rozpouštědla, zcela nebo částečně nemísitelného s vodou, uvádí do styku s volnou klavulanovou kyselinou, (b) a tento výsledný proud se uvádí do styku s proudem vodného prostředí v první mísící oblasti, (c) a dále se zavádí amin do první mísící oblasti a potom se (d) organické rozpouštědlo a vodné fáze fyzikálně oddělují během separačního kroku.

Dosavadní stav techniky

U některých známých extrakčních způsobů se organický solut ve slabém roztoku organického rozpouštědla uvádí do styku s vodným prostředím k extrakci solutu do vodného prostředí a přitom se vytváří relativně koncentrovaný vodný roztok ve vodném prostředí. Tento postup se označuje jako „zpětná extrakce“ neboli „stripování“. V některých případech se solut podrobuje chemickému zpracování, zatímco v roztoku v organickém rozpouštědle se mimo jiné zvyšuje rozpustnost solutu ve vodném prostředí, například se tvoří sůl, zatímco v organickém rozpouštědle se zvyšuje solubilitu solutu jako soli ve vodě.

Při některých procesech ve vodné prostředí v cirkulující smyčce, ve které proudu vodného prostředí se dovoluje styk s proudem solutu rozpuštěným v organickém rozpouštědle, přičemž se extrahuje podstatná část solutu z rozpouštědla, a potom toto vodné prostředí obsahující extrahovaný solut se cirkuluje a dovoluje styk čerstvě přicházejícího solutu rozpuštěného v organickém rozpouštědle.

Při jedné formě tohoto cirkulačního procesu se vodné prostředí ponechá několikrát cirkulovat tak, že koncentrace solutu ve vodném prostředí se zvyšuje na optimum. V některých případech, pokud vodné prostředí je v takové cirkulační smyčce, organické rozpouštědlo je samo v cirkulující smyčce, která je například výsledkem předběžné extrakce solutu do organického rozpouštědla solutu do organického rozpouštědla solutu z vodného zdroje solutu tak, jak produkt chemické reakce nebo fermentace zachycuje další solut a stává se koncentrovanější.

Obecný problém, spojený s takovými extrakčními procesy, obzvláště pokud vodné prostředí je v cirkulující smyčce, spočívá v tom, že pokud se dosahuje pouze omezeného stupně styku mezi solutem v organickém rozpouštědle a vodným prostředím, je vyžadován relativně veliký objemový poměr vodného prostředí k prvnímu organickému rozpouštědlu v oblasti míšení. To může mít za výsledek relativně objemné zařízení.

Kromě toho určité soluty jsou relativně nestabilní jak ve vodném prostředí, tak v obecně používaných organických rozpouštědlech, obzvláště pokud jsou vlhká, a pokud se dosahuje pouze omezeného stupně míšení mezi solutem v organickém rozpouštědle a vodným prostředím, zejména pokud vodné prostředí se vícekrát cirkuluje ve smyčce, doba po kterou solut zůstává ve vodném prostředí a v rozpouštědle se prodlužuje, což je na újmu solutu. To je zvláště důležité v případě farmaceutických sloučenin, které jsou často citlivé k hydrolýze a jiným pochodům v roztoku. Takovou sloučeninou je klavulanová kyselina.

Klavulanová kyselina, neboli (Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina, je β-laktamázový inhibitor, který se v průmyslovém měřítku používá jako složka farmaceutických prostředků, obvykle ve formě svých solí, zejména jako klavulanát draselný. Klavulanová kyselina se v průmyslovém měřítku připravuje kultivací mikroorganismu Streptomyces clavuligerus, například je to popsáno v GB patentu 1 508 977.

-1 CZ 294581 B6

Klavulanová kyselina nebo její soli se mohou extrahovat přímo z prostředí kultury různými cestami, ale obvykle se buňky Streptomyces clavuligerus nejprve odstraní z kultivačního prostředí takovými postupy, jako je filtrace nebo odstřeďování, předtím, než se přistoupí k takovým extrakčním procesům. Může se také použít extrakce bujónu.

Klavulanová kyselina nebo její soli mohou být extrahovány z vyčištěného prostředí kultury různými způsoby. Jako obzvláště vhodná byla nalezena rozpouštědlová extrakce ze studeného vyčištěného prostředí kultury, upraveného na kyselé hodnoty pH, a způsoby, které využívají aniontovou povahu klavulanové kyseliny při neutrální hodnotě pH, jako způsoby, založené na použití aniontoměničových pryskyřic. Další vodné metody spočívají v přípravě esteru klavulanové kyseliny, vyčištění esteru a regenerace kyseliny nebo její soli z tohoto esteru.

Extrakční způsoby pro získání klavulanové kyseliny nebo jejích solí se mohou teoreticky rozdělit na prvotní proces izolace, po kterém následuje další čisticí proces.

Vhodné prvotní procesy izolace zahrnují rozpouštědlovou extrakci volné klavulanové kyseliny. Při procesu rozpouštědlové extrakce se klavulanová kyselina extrahuje do organického rozpouštědla ze studeného vyčištěného prostředí kultury, kterým může být bujón, upravený na kyselou hodnotu pH.

Při jednom procesu rozpouštědlové extrakce vodné klavulanové kyseliny se vyčištěné prostředí rychle ochladí a hodnota pH se sníží do oblasti od 1 do 2 přidáním kyseliny, zatímco se vše mísí s organickým rozpouštědlem v podstatě nemísitelným s vodou. Vhodné kyseliny, používané ke snížení hodnoty pH, zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou nebo podobné minerální kyseliny. Mezi vhodná organická rozpouštědla se zahrnuje n-butanol, ethylacetát, n-butylacetát, methylizobutylketon a jiná podobná rozpouštědla. Methylizobutylketon je zvláště vhodné rozpouštědlo pro použití při extrakci okyseleného filtrátu kultury. Po oddělení fází se klavulanová kyselina nachází v roztoku v organické fázi.

Klavulanová kyselina se může zpětně extrahovat z organické fáze do nové vodné fáze, při použití větší rozpustnosti například solí klavulanové kyseliny s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy ve vodě než v organických rozpouštědlech. Tak se klavulanová kyselina může zpětně extrahovat z organického rozpouštědla do vodného roztoku nebo suspenze báze alkalického kovu nebo báze alkalické zeminy, jako je hydrogenuhličitan sodný, pufr na bázi hydrogenfosforečnanu draselného nebo uhličitan vápenatý ve vodě, přičemž se hodnota pH udržuje přibližně neutrální, například na hodnotě 7. Tento vodný extrakt se po oddělení fází může odpařit za sníženého tlaku. Také se může použít lyofilizace, aby se dostal tuhý surový přípravek, tvořený solí kyseliny klavulanové. Takové tuhé přípravky jsou stabilní, pokud se skladují jako suchá tuhá látka za teploty -20 °C. Podobný postup je popsán v GB patentu č. 1 563 103. Tento proces se může upravit známými způsoby, například dalšími čisticími stupni, aplikovanými na fázi organického rozpouštědla, k odstranění nečistot o vysoké molekulové hmotnosti ze znečištěné klavulanové kyseliny.

Další, druhý čisticí proces pro klavulanovou kyselinu je popsán například v EP 0 026 044, při kterém se roztok znečištěné klavulanové kyseliny v organickém rozpouštědle uvádí do styku s terc-butylaminem za vzniku terc-butylaminové soli klavulanové kyseliny, která se potom izoluje, přičemž se oddělí kyselina klavulanová od nečistot, zbývajících v organickém rozpouštědle, a sůl se potom převede zpět na kyselinu klavulanovou zahrnuje použití jiných organických aminů, jako je diethylamin, tri—(nižší alkyl)aminy, dimethylanilin a N,N’-diizopropylethylendiamin, za vzniku solí a/nebo jiných derivátů kyseliny klavulanové. Tento čisticí proces má podstatnou nevýhodu v tom, že se do konečného produktu mohou zavést stopy aminu, nebo v něm zůstávají zbytkové stopy solí klavulanové kyseliny saminem.

Takové způsoby zpětné extrakce představují problém, pokud se připravuje klavulanová kyselina, protože uvedená klavulanová kyselina je zvláště citlivá na vodu. Při obvyklých procesech zpětné extrakce může klavulanová kyselina zůstat ve styku s vodou po dlouhou dobu, obvykle okolo

-2CZ 294581 B6 jedné hodiny nebo déle, jak stoupá v roztoku koncentrace klavulanové kyseliny, za relativně opatrného míchání a separačních podmínek obecně používaných, a to může vést k rozsáhlé hydrolytické degradaci.

Vynález vede k nečekanému zjištění, že známý typ používaného mísícího zařízení novým způsobem poskytuje zlepšené podmínky míšení, obzvláště vhodné pro takové extrakční procesy.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob vodné extrakce, jehož podstata sočívá vtom, že se proud organického rozpouštědla, zcela nebo částečně nemísitelného s vodou, uvádí do styku s volnou klavulanovou kyselinou, a tento výsledný proud se uvádí do styku s proudem vodného prostředí v první mísicí oblasti, a dále se zavádí amin do první mísicí oblasti tak, že organický solut, rozpustný ve vodě, kterým je sůl klavulanové kyseliny s aminem, se tvoří in šitu v první mísicí oblasti reakcí mezi aminen a klavulanovou kyselinou, přičemž solut přechází z organického rozpouštědla do vodného prostředí v první mísicí oblasti a potom se organické rozpouštědlo a vodné fáze fyzikálně oddělují během separačního kroku.

Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve způsobu, při kterém separační krok je následován dalším procesním krokem, ve kterém sůl klavulanové kyseliny s aminem se izoluje z vodného prostředí.

Je výhodné, pokud se při výše uvedených způsobech podle tohoto vynálezu organické rozpouštědlo vybere z n-butanolu, ethyl-acetátu, n-butyl-acetátu a ketonů obecného vzorce R^!CO-R², kde R¹ a R² jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku.

Je výhodné, pokud se při výše uvedených způsobem podle tohoto vynálezu amin vybere z tercbutylaminu, amoniaku, fenethylamionu, terc-amylaminu, terc-oktylaminu, l-hydroxy-2methyl-2-propylaminu, cyklopentylaminu, cykloheptylaminu, 1-adamantanaminu, N-ethylpiperidinu, Ν,Ν'-diizopropylethylaminu a N,N-dimethylcyklohexylaminu.

Při výhodném provedení způsobu podle tohoto vynálezu proud organického rozpouštědla, zcela nebo částečně mísitelného s vodou, obsahující volnou klavulanovou kyselinou, obsahuje 1 % hmotnostní nebo méně volné klavulanové kyseliny.

Účelně při způsobu podle tohoto vynálezu v první mísicí oblasti objemový poměr vodného prostředí k organickému rozpouštědlu je v rozmezí od 1:200 do 1:50, výhodně v rozmezí od 1:100 do 1:200.

Vhodné provedení tohoto vynálezu spočívá konečně v to, že se fáze organického rozpouštědla ze separačního kroku způsobu podrobí druhému nebo popřípadě následným násobným mísícím a separačním krokům, k extrakci dalšího podílu klavulanové kyseliny.

Tento vynález je podrobněji popsán dále. Účelem tohoto následujícího popisu je také naznačit i další souvislosti, které jsou ve vztahu k přítomnému vynálezu.

Jak již bylo uvedeno, tento vynález poskytuje způsob vodné extrakce, při kterém se proud organického rozpouštědla, v podstatě nemísitelné s vodou, obsahující organický solut rozpustný ve

-3CZ 294581 B6 vodě, kde solutem je β-latamové antibiotikum, jako je penicilín, cefalosporin nebo zejména klavulanová kyselina, ve formě volné kyseliny nebo jejího labilního derivátu nebo soli, uvádí do styku s proudem vodného prostředí v mísící oblasti takovou rychlostí, že podstatná část solutu přechází z organického rozpouštědla do vodného prostředí v první mísící oblasti, a potom se organické rozpouštědlo a vodná fáze fyzikálně oddělí během separačního stupně, za předpokladu, že pokud solutem je sůl klavulanové kyseliny s aminem, která se vytváří in šitu v mísící oblasti, potom tato aminová sůl se tvoří reakcí mezi klavulanovou kyselinou nebo jejím labilním derivátem a aminem.

Výhodný je způsob izolace organického solutu, kterým je klavulanová kyselina ve formě volné kyseliny nebo její soli, obzvláště soli s aminem, nebo jejího jiného derivátu, rozpustného ve vodě, z roztoku nebo suspenze v organickém rozpouštědle, zcela nebo částečně nemísitelné s vodou, při kterém se tento roztok nebo suspenze uvádí do styku v mísící oblasti, což je oblast vysoké turbulence a/nebo smykového napětí, s vodným prostředím tak, že se vytvoří roztok klavulanové kyseliny ve formě volné kyseliny, její soli nebo jejího jiného derivátu, rozpustného ve vodě, ve vodné fázi, potom se organické rozpouštědlo a vodná fáze fyzikálně oddělí během separačního stupně, a poté se provede další stupeň zpracování, ve kterém se izoluje sůl klavulanové kyseliny nebo jejího derivátu, rozpustného ve vodě, z vodného roztoku.

Organické rozpouštědlo má být v podstatě nemísitelné s vodným prostředím, jako je alifatický keton, například methylizobutylketon. V případě klavulanové kyseliny, jejích solí a derivátů se mezi vhodná organická rozpouštědla zahrnují rozpouštědla popsaná výše, například n-butanol, ethylacetát, n-butylacetát a ketony obecného vzorce

R‘COR², ve kterém

R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, obzvláště methylizobutylketon. Roztok nebo suspenze může obsahovat nečistoty, například nečistoty s vysokou molekulovou hmotností, jaké mohou být přítomny, pokud se roztok dostane prvotním procesem izolace, jak je popsáno výše, avšak výhodně se podrobí předběžnému čisticímu procesu, k odstranění alespoň určitých nečistot. Vhodný předběžný čisticí proces zahrnuje filtraci a zpracování s aktivním uhlím. Roztok může také obsahovat malá množství rozpuštěné nebo suspendované vody, ale výhodně, pokud se roztok dostane z prvotního procesu izolace, se může podrobit procesu odvodnění, například odstřeďováním, k odstranění kapiček suspendované vody.

Soli těchto solutů mohou být tvořeny ionty kovů, jako je sodík nebo draslík, nebo organickou bází, jako amin. Jestliže organickým solutem je klavulanová kyselina, je výhodné, aby klavulaiová kyselina byla ve formě soli s aminem. Obecně pokud je sůl přítomna ve fázi organického rozpouštědla, bude ve formě suspenze, protože jako sůl je obvykle nerozpustná v organických rozpouštědlech. Takové suspenze mohou obsahovat částice soli solutu, nebo jde o emulzi kapiček roztoku soli ve vodě, která se může vytvořit, pokud organické rozpouštědlo je samo zvlhčeno rozpuštěnou nebo suspendovanou vodou.

Vhodná koncentrace roztoku v případě roztoku nebo suspenze klavulanové kyseliny, její soli nebo jejího derivátu je okolo 500 až 20 000 pg/ml (0,025 až 0,1 M), například přibližně od 1000 do 5000 pg/ml (to znamená od 0,05 do 0,025 M), obvykle okolo 3000 ± 1000 pg/ml (to znamená 0,015 ± 0,005 M), vyjádřeno jako obsah klavulanové kyseliny. Způsob podle tohoto vynálezu je vhodný pro vyšší obsah klavulanové kyseliny v roztoku, například ve shodě se zlepšenými výtěžky fermentační kultury.

-4CZ 294581 B6

Mezi vhodné soli klavulanové kyseliny pro způsob podle tohoto vynálezu se účelně zahrnují soli klavulanové kyseliny s aminy, například s terciárním butylaminem a aminy, uvedenými ve WO 93/25557 a v EP 0 562 583A, jejíchž obsah se zde zahrnuje mezi literární odkazy.

Obecně vhodné aminy jsou kovalentní sloučeniny obecného vzorce

R-NH₂, ve kterém

R znamená atom vodíku (to znamená, ze jde o amoniak) nebo organickou skupinu.

Mezi takové aminy se zejména zahrnuje fenylethylamin, terc-amylacn, terc-oktylamin, 1hydroxy-2-methyl-2-propylamin, cyklopentylamin, cykloheptylamin, 1-adamentanamin, Nethylpiperidin, Ν'Ν'-diizopropylethylendiamin a N,N-dimethylcyklohexylamin.

Mezi příklady jiných takových aminů se zahrnují η-, izo- a terc-alkylaminy s 1 až 10 atomy uhlíku, dicyklohexylamin, adamantylamin, Ν,Ν-diethylcyklohexylamin, N-izopropylcyklohexylamin, N-methylcyklohexylamin, cyklopropylamin, cyklobutylamin, norbornylamin, dehydroabietylamin, l-hydroxy-2-methyl-2-propylamin, tri-n-propylamin, tri-n-oktylamin, tri-nbutylamin, dimethylamin, izopropylamin, di-n-hexylamin, di-n-butylamin, diethylamin, 2aminoethanol, N,N-diethylethanolamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, ethanolamin, n-butylamin, n-hexylamin, n-oktadecylamin, N-ethylethanolamin, 1-hydroxyethylamin, diethanolamin, Ν,Νdimethylethanolamin, N-ethyldiethanolamin, 1,6-diaminohexan, triethanolamin, diizobutylamin, diizopropylamin, 2-methoxyethylamin, hydroxylamin, amoniak, methylamin, ethylamin, npropylamin, n-butylamin, n-pentylamin, n-hexylamin, n-heptylamin, n-oktylamin, n-nonylamin, n-decylamin, n-undecylamin, n-dodecylamin, n-prop-2-ylamin, n-but-2-ylamin, npent-2-ylamin, n-hexy-2-ylamin, n-hept-2-ylamin, n-okt-2-ylamin, n-non-2-ylamin, n-dec2-ylamin, n-udec-2-ylamin, n-okt-2-ylamin, n-non-2-ylamin, n-dec-2-ylamin, n-udec-2ylamin, n-dodec-2-ylamin, n-hex-3-ylamin, n-hept-3-ylamin, n-okt-3-ylamin, n-non-3ylamin, n-dec-3-ylamin, n-undec-3-ylamin, n-dodec-3-ylamin, n-okt-4-ylamin, n-non-4ylamin, n-dec-4-ylamin, n-undec-4-ylami, n-dodec-4-ylamin, n-non-5-ylamin, n-undec-5ylamin, n-dodec-5-ylamin a n-oktadecylamin, 1-fenylethylamin, p-toluidin, p-aminobenzoová kyselina, p-bromanilin, ethyl-4-aminobenzoová (to jest benzokain), benzylamin, difenylamini, p-methyl-aminobenzensulfonamid, m-nitroanilin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin (to jest benzathin), difenylmethylamin, 4-methylbenzylamin, 4-fenylbutylamin, N-ethylpiperidin, 2,6dimethylpiperidin, 2-methyl-N-hydroxypropylpiperidin (to jest cyklomethykan), 4-methylpiperazin, l-methyl-4-fenylpiperazin, N-ethylmorfolamin, hexamethylenimin, pyridin, 2propylpyridin, 3-chlor-2-aminopyridin, morfolamin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4diazabicyklo[2,2,2]oktan, pyrrolidon, chinuklidin, xanthinol, Ν,Ν-diethylethylendiamin, N,Ndiisopropylethylendiamin, triethylentetramin, arginin, ornithin, histidin, lysin, benzylglycin, 3amino-3-methylbutanová kyselina, L-ethyllysinát, L-methylhistidinát, methyl-N-karbobenzyloxy-L-lysin, methyl-L-fenylalanát, ethylglycylglycinát, ethyl-p-hydroxyfenylglycinát, ethylp-hydroxyfenylglycinát, ethylglycinát, ethyl-L-tyrosinát, p-methoxybenzyl-a-aminofenylacetát, n-butyl-a-aminofenylacetát, methylarginát, benzylglycin, benzylfenylglycin, 1-nitrobenzylfenylglycin, n-butylfenylglycin, p-methoxybenzylfenylglycin, ethylfenylglycin, p-nitrobenzyl-p-hydroxyfenylglycin, p-nitrobenzylserin, n-butylserin, methylarginin, dimethylglutamát, p-nitrobenzyltyrosinát, p-nitrobenzylglycinát, benzylglycinát, p-nitrobenzyl-aamino-p-hydroxyfenylacetát, p-nitrobenzyl-a-aminofenylacetát, ethyl-a-amino-p-hydroxyfenylacetát a ethyl-L-tyrosinát.

V případě klavulanové kyseliny některé z jejích solí s aminy tvoří solváty s určitými organickými rozpouštědly a/nebo hydráty. Způsoby, při kterých sůl je v takových solvatovaných a hydratovaných formách, jsou zahrnuty do tohoto vynálezu.

-5 CZ 294581 B6

Vodným prostředím může být například voda, nebo jak je rozebráno dále, ve dvoustupňových nebo vícestupňových procesech může jít o zředěný roztok solvátu.

Pracovní podmínky způsobu, například koncentrace reakčních složek, relativní poměry použitých roztoků, velikost průtoků, doby styku a podobně, se volí tak, že se klavulanová kyselina, její sůl nebo derivát extrahuje z roztoku v organickém rozpouštědle do vodné fáze v krátkém čase a takové, že se vytvoří ve vodné fázi koncentrovaný roztok klavulanové kyseliny, její soli nebo derivátu.

Styk příslušných proudů organického rozpouštědla, obsahujícího solut, a vodného prostředí se může například provést spojením oddělených proudů toku fáze organického rozpouštědla a fáze vodného prostředí v mísící komoře mísícího zařízení, přičemž mísící komora zahrnuje kontaktní oblast.

V mísící oblasti je žádoucí dosáhnout tak rychlého a účinného styku mezi složkami, to znamená mezi fází organického rozpouštědla a fází vodného prostředí, jak jen je možné. Je žádoucí, aby v mísící oblasti libovolná fáze vodného prostředí, která je přítomna jako oddělená fáze, byla přítomna ve formě, která má veliký povrch kontaktní plochy s organickou fází a například vodná fáze může být dispergována emulzní fází, to znamená rozdělena do formy takových kapiček, že se vytvoří veliký povrch kontaktní plochy mezi oběma fázemi.

Účinný styk mezi složkami se může účelně dosahovat za použití známých mísících zařízení,která poskytují vysoký stupeň fluidní turbulence a smykového napětí v mísící oblasti, kde kapalina, vstupující do mísícího zařízení, se míchá a která je schopna se rozdělit na oddělenou vodu nebo vodnou fázi v kapičkách. Takové mixéry jsou známé v oboru a výběr vhodného mísícího zařízení k dosažení toho bude zřejmý odborníkovi v oboru.

Vhodná mísící zařízení zahrnují známé přímé mixéry, například typu, při kterém je jeden nebo několik prvků vytvářejících turbulenci umístěno v potrubí, ve kterém složky vytvoří tok. Jiným vhodným typem mixéru je homogenizér, například typu, ve kterém dvě kapalné fáze jsou tlačeny za tlaku přes spádový ventil. Vhodné mísící zařízení může být také opatřeno dutinami, ve kterých se náplň podrobuje vysoké turbulenci a/nebo smykovému napětí pomocí turbín, vrtulí a podobně.

Jiným a výhodným typem mixéru je komora, ve které se zaváděné kapaliny podrobují intenzivnímu rotačnímu víření, například vířivá komora typu obecně popsaného vEP 0 153 843A (UK Atomic Energy Authority, jehož obsah se zde zahrnuje do literárních odkazů), přičemž vířivá komora zahrnuje komoru v podstatě kruhového průřezu, například obecně válcového tvaru (alternativně komora může být v podstatě kruhová, tvaru zploštěného kruhu, elipsoidní, kuželová, lomená a podobně) a má alespoň jeden tangenciálně umístěný přívod a axiálně umístěný vývod. Do takového mixéru se složky dávkují tangenciálně umístěnými přívody a vytvářejí rotační víření, které má za výsledek dokonalé míšení. Složky se mohou dávkovat jediným tangenciálně umístěným přívodem, pokud se již promísily před vstupem do vířivé komory, nebo se mohou dávkovat oddělenými tangenciálně umístěnými přívody k míšení ve vířivé komoře. Vnitřní stěny komory mohou být hladké nebo mohou být opatřeny střídavě dovnitř vytvořenými přepážkami nebo vodítky, k řízení toku kapaliny nebo k podpoře tvorby mísícího viru nebo turbulence. Fáze organického rozpouštědla a fáze vodného prostředí se mohou každá odděleně zavádět odděleným příslušným tangenciálně umístěným přívodem nebo podle jiného provedení se mohou zavádět jediným přívodem.

Mísící proces popsaný výše má za výsledek tvorbu emulze, obsahující kapičky vodné fáze, například obsahující vodný roztok klavulanová kyseliny, její soli nebo jejího derivátu, které jsou dispergovány v objemové fázi organického rozpouštědla. Vodná a rozpouštědlová fáze se potom fyzikálně dělí v separačním stupni. Oddělování se může provádět za použití známého dělicího zařízení, obzvláště odstředivkových separátorů. Vhodným typem odstředivkového separátoru je

-6CZ 294581 B6 disková odstředivka. Takové diskové odstředivky obecně sestávají zkomory, která má běžně kruhový vnitřní průřez, ve kterém je středová disková šachta a dutý prostor mezi vnější hranou diskové šachty a stěnou komory. S ohledem na vysoký poměr organické fáze k vodné fázi, použitý při způsobu podle tohoto vynálezu, jak je rozvedeno výše, je žádoucí, aby dutý prostor byl relativně malý. Konstrukce a provozování takové odstředivky je dobře známo odborníkovi voboru.

Emulze se může dávkovat z mísícího zařízení přímo do separačního zařízení, výhodně s tak krátkou dobou přenosu, jak jen je možné k minimalizaci hydrolytické degradace solutu ve vodném prostředí.

Při jiném provedení se může používat mixér typu popsaného v EP 0 153 843A, který je tvořen vířivou komorou, jak je popsána výše a je opatřena stupněm kombinovaného separátoru, který zahrnuje kolonu, tvořící rozšíření na výstupu a je opatřen, nebo sousedí na svém konci, vzdáleném od mísící komory, prostorově oddělenými otvory, přičemž kapaliny o různé měrné hmotnosti vstupují do komory před vír(y) na vstupu komory a vířivý to zkomory se vede kolonou v podélném směru, co způsobuje odstředivkové oddělování tekutin, které vystupují z kolony přes prostorově oddělené otvory.

Za použití složek a mísících a separačních zařízení, jak jsou rozebrána výše, se složky mohou dávkovat do mísícího zařízení a emulze organické a vodné fáze, která se tvoří, v mísícím zařízení, se může zavádět do separačního zařízení, přičemž vodná fáze se objevuje jako oddělená fáze se separačního zařízení. Relativní poměry složek, dávkovaných do mísícího zařízení, se bude měnit s podmínkami, v podstatě podle koncentrace solutu a použitého rozpouštědla v organické fázi. Ke stanovení těchto poměrů, jak je uvedeno výše, je výhodné sledovat koncentraci solutu, například kyseliny klavulanové, její soli, jako aminové soli, nebo derivátu ve vodné fázi, vycházející ze separačního zařízení, a příslušně upravovat vodnou fázi na vstupu, jak se stanoví na základě experimentu, k dosažení a udržení požadované koncentrace. Například v mísící oblasti objemový poměr vodného prostředí k fázi organického rozpouštědla může být příkladně v poměru 1:50, například 1:100, účelně 1:100 až 1:200.

Za mísících podmínek v mísící oblasti může přenos solutu, rozpustného ve vodě, z fáze organického rozpouštědla nastat relativně rychle a účinně. To napomáhá podstatnému snížení doby, po kterou solut zůstává na vodném prostředí a může tím snížit rozsah hydrolýzy solutu.

Stavy vysoké turbulence a/nebo smykového napětí v mísící a/nebo kontaktní oblasti umožňují proces podle tohoto vynálezu provádět mimořádně rychle tak, jak vodná fáze potřebuje být ve styku s organickou fází a v důsledku toho doba, po kterou solut potřebuje zůstat ve vodném roztoku, je velmi krátká. Celková doba, kdy organická fáze a vodná fáze jsou ve styku, může být kratší než jednu hodinu. Výhodně organická fáze a vodná fáze jsou ve styku podstatně kratší dobu něž je uvedený čas, účelně po dobu 15 minut nebo méně, výhodněji 10 minut nebo méně, ještě výhodněji 5 minut nebo méně a v ideálním případě tak krátkou dobu, jak je možné, a přitom se dosahuje účelného stupně přenosu solutu z organické fáze do fáze vodné. Účelně doba, po kterou složky při způsobu jsou ve styku v mísicí oblasti a v separačním stupni, může být od 0,5 do 3 minut, a například doba setrvání organické fáze v kontaktní oblasti může být od 0,5 do 2,0 minut, například 1 minutu ± 15 sekund, a doba setrvání v separačním stupni může účelně být od 1,5 do 3,0 minut, například 2 minuty ± 15 sekund. V případě klavulanové kyseliny a jejich derivátů nebo solí tato krátká doba setrvání může být vysoce výhodná pro snížení rozsahu degradace klavulanové kyseliny.

Doba, po kterou jsou složky v mísicí oblasti a v separačním stupni procesu, může záviset na velikosti procesu, ale obecné zásady a zvláště podobnosti procesu, uvedené v tomto popisu, poskytují návod odborníkovi v oboru k provedení způsobu, vhodného pro použití v průmyslovém měřítku.

V průběhu způsobu podle tohoto vynálezu nastává přenos solutu, jako klavulanové kyseliny, její soli nebo solutu, z fáze organického roztoku do vodné fáze. Je výhodné, pokud tento přenos nas

-7 CZ 294581 B6 tává tak rychle, jak je možné. Účelně se více než 75 %, výhodněji více než 80 %, například 90 % nebo více solutu přenese z organické fáze během doby, kdy organická fáze a vodná fáze jsou ve styku v průběhu mísícího a separačního stupně procesu. Extrakce této části solutu, jako klavulanátového iontu, do vodné fáze je měřitelná vlastnost procesu a může se používat jako řídicí parametr například pro sledování přivádění složek.

Výstupem ze separačního stupně procesu je koncentrovaný vodný roztok solutu, například soli klavulanové kyseliny, například aminová soli klavulanové kyseliny, jaká vzniká s aminy rozebranými výše, která může taktéž obsahovat rozpuštěné organické rozpouštědlo a jiné nečistoty, například dohromady s vystupující oddělenou fází organického rozpouštědla, obsahující zbytkovou klavulanovou kyselinu v roztoku. Tento vyčerpaný roztok solvátu v organickém rozpouštědle se může podrobit dvoustupňovému nebo vícestupňovému procesu podle tohoto vynálezu v druhém a popřípadě v následujícím mísícím a separaČním stupni způsobu podle tohoto vynálezu, jak je popsáno výše, k extrakci další části solutu. Účelně se tímto způsobem 90 % nebo více, například 93 % nebo více, obvykleji 96 až 98 %, z celkového počátečního solutu, přítomného v roztoku v organickém rozpouštědle, může extrahovat do vodné fáze. Extrakce této celkové části solutu je opět měřitelnou vlastností vodné fáze a může se používat jako řídicí parametr, jak je naznačeno svrchu.

Výše zmíněné složky se mohou zavádět odděleně do mísící oblasti nebo při jiném provedení se mohou předem mísit nebo se mohou smíchat ve směru proti proudu před mísící oblastí a potom uvádět dohromady do oblasti styku.

Při jedné formě tohoto způsobu se solut může tvořit in šitu v organickém rozpouštědle, které obsahuje na počátku prekurzor solutu v organickém rozpouštědle a zpracuje se mezitím v organickém rozpouštědle se sloučeninou, vytvářející sůl. Například v případě β-laktamových antibiotik, prekurzorem může být volná kyselina antibiotika a jeho sůl se může tvořit smícháním sloučeniny vytvářející sůl, jako je alkoxid alkalického kovu nebo organická fáze, účelně organický amin, s prekurzorem v rozpouštědle. V případě klavulanové kyseliny prekurzorem může být volná klavulanová kyselina a její sůl se může tvořit smícháním sloučeniny tvořící sůl, jako je alkoxid alkalického kovu nebo amin, jak je rozebráno výše, s prekurzorem v rozpouštědle. Takový roztok prekurzoru, například volné kyseliny, může být produktem, který je výsledkem rozpouštědlové extrakce vodného prostředí, obsahujícího klavulanovou kyselinu, získanou jak popsáno výše při primárním extrakčním procesu. Takový roztok prekurzoru, například volné kyseliny, může být dosti zředěný a může obsahovat 1 % hmotnostní nebo méně, například od 0,1 do 0,5 % hmotnostního volné kyseliny. V rozpouštědle potom vznikne sůl, buď jako roztok soli v rozpouštědle, nebo běžněji jako heterogenní suspenze částic soli nebo jako emulze malých kapiček koncentrovaného vodného roztoku, pokud sůl je v podstatě nerozpustná v rozpouštědle.

Když tímto způsobem vzniká sůl, potom míšení sloučeniny tvořící sůl a roztoku v organickém rozpouštědle se může provádět zaváděním sloučeniny tvořící sůl do (první) mísící oblasti, dohromady s fází organického rozpouštědla a vodným prostředím nebo jinak se sloučenina tvořící sůl a fáze organického rozpouštědla mohou předem smíchat s vodným prostředí, před svým zavedením do mísící oblasti.

Předchozí smíchání sloučeniny tvořící sůl a fáze organického rozpouštědla se samo může dosáhnout zaváděním sloučeniny tvořící sůl, jako aminu, do proudu fáze organického rozpouštědla, nebo se může dosahovat zaváděním sloučeniny tvořící sůl a fáze organického rozpouštědla dohromady do druhé mísící oblasti, to znamená oblasti předchozího míchání. Jako u první mísící oblasti je žádoucí, aby míšení probíhalo rychle, a proto druhou mísící oblastí může být mísící komora druhého mísícího zařízení, například komora typu mísícího zařízení rozebraného výše, například přímo zařazený mixér nebo vířivá komora. Směs vznikající míšením sloučeniny tvořící sůl a fáze organického rozpouštědla se může potom zavádět do první mísící oblasti, jak je popsáno výše. Sloučeniny tvořící sůl, jako výše zmíněné aminy, jsou obecně rozpustné v organických rozpouštědlech.

-8CZ 294581 B6

Pokud se sůl tvoří tímto způsobem, potom množství sloučeniny, tvořící sůl, míchané s fází organického rozpouštědla se může řídit například sledováním hodnoty pH směsi, vystupující z první mísící oblasti a související množství sloučeniny tvořící sůl se přidává v takovém měřítku, že se například zajistí, že se všechna volná kyselina zneutralizuje nebo se ukáže alkalická oblast, pokud se použilo nadměrného množství sloučeniny tvořící sůl, jako aminů.

V první mísící oblasti objemový poměr vodného prostředí k fázi organického rozpouštěla může být například v rozmezí od 1:50 do 1:200, účelně od 1:100 až do 1:200. Za mísících podmínek v první mísící oblasti přenos solutu rozpustného ve vodě z fáze organického rozpouštědla může nastat relativně rychle a účinně. To napomáhá podstatnému snížení doby, po kterou solut setrvává ve vodném prostředí, a proto se může snížit rozsah hydrolýzy solutu.

Po opuštění první mísící oblasti se fáze vodného prostředí a fáze organického rozpouštědla oddělují v separačním stupni, jak je uvedeno výše, obvykle na základě jejich nemísitelnosti a/nebo rozdílné měrné hmotnosti. Dělení se může účelně provést mechanickým oddělováním, například ponecháním stát v separačním zásobníku, až nastane oddělení obou fází kapaliny. Výhodně se mechanické oddělování provádí rychleji odstřeďování, za použití například odstředivkového separátoru, jak je rozebráno výše, nebo například zaváděním smíšených proudů fáze vodného prostředí a fáze organického prostředí do fluidního směšovače, který obsahuje vířivý stupeň a separační stupeň, jak je popsáno v EP 0 153 843 A a jak je rozebráno výše.

Fáze vodného prostředí, která se oddělila z fáze organického rozpouštědla, může obsahovat vysokou koncentraci rozpouštěného solutu, například 25-krát až 250-krát vyšší, než je koncentrace solutu nebo prekurzoru solutu, původně přítomného v organickém rozpouštědle. Koncentrace solutu v tomto vodném prostředí se obvykle měří měrnou hmotností nebo jinými obvyklými prostředky. Koncentrace solutu ve fázi vodného prostředí se mimo jiné stanoví na základě objemového poměru vodného prostředí k fázi organického rozpouštědla v první mísící oblasti a sledováním měrné hmotnosti oddělené fáze vodného prostředí se může řídit tento objemový poměr. Tato oddělená fáze vodného prostředí se může podrobit dalšímu zpracování a podobně, jak je rozebráno dále.

Část fáze vodného prostředí, která se oddělila z organického rozpouštědla v tomto prvním stupni dělení, se může dávkovat do toku vodného prostředí, které vstupuje do mísící oblasti, k přípravě vodného prostředí, které je samo zředěným vodným roztokem solutu. Při použití zředěného vodného roztoku solutu jako vodného prostředí v prvním mísící oblasti a řízením koncentrace solutu v tomto zředěném vodném roztoku, například v odpověď na výluky koncentrace vodného prostředí, které se následně odděluje v první mísící oblasti, se může provádět určitá kompenzace výkyvů v koncentraci solutu nebo prekurzoru solutu v organickém rozpouštědle.

Při výše uvedeném procesu vodné extrakce se podstatná část solutu ve fázi organického rozpouštědla může zavádět do fáze vodného prostředí v první mísící oblasti, například okolo 80 % nebo více. Oddělená fáze organického rozpouštědla může však obsahovat podstatně snížené množství solutu v důsledku většího objemu fáze organického rozpouštědla rovněž protože, že koncentrace výsledného solutu může být pouze okolo 0,05 % hmotnostního. V důsledku toho je žádoucí podrobit fázi organického rozpouštědla druhému separačnímu stupni.

Proto při výhodném provedení tohoto vynálezu se oddělené organické rozpouštědlo, obsahující zbývající solut, uvádí rychle do styku s dalším vodným prostředím ve třetí mísící oblasti tak, že další část solutu přechází do vodného prostředí a fáze organického rozpouštědla a fáze vodného prostředí se potom následně oddělí. Vodné prostředí může, jak uvedeno výše, být voda nebo zředěný vodný roztok solutu.

Při tomto výhodném provedení je znovu žádoucí, aby míšení probíhalo rychle ve třetí mísící oblasti, kterou může být mísící komora třetího mísícího zařízení, a takovým zařízením může být

-9CZ 294581 B6 mísící přístroj jednoho z typů rozebraných výše, například přímý mixér nebo vířivá komora. Může být také žádoucí promíchat další množství sloučeniny vytvářející sůl, která se jak uvedeno výše může zavádět dohromady s fází organického rozpouštědla a vodným prostředím, nebo se může předem promíchat s fází organického rozpouštědla, jak je popsáno výše. Bez ohledu na to, zda se toto další množství sloučeniny vytvářející sůl zavádí nebo nezavádí, a jaké množství se zavádí, může se stanovit, jak je uvedeno výše, a řídit měřením hodnoty pH oddělené fáze vodného prostředí.

Oddělování fáze vodného prostředí z fáze organického rozpouštědla poté, co opustilo třetí mísící oblast, se může provádět mechanickým dělením, jak je popsáno výše.

V tomto druhém separačním stupni se koncentrace solutu v oddělené fázi vodného prostředí může optimalizovat zhruba na stejnou koncentraci, jako má vodné prostředí, získané v prvním separačním stupni výše. Koncentrace této oddělené fáze vodného prostředí může být, jak je uvedeno výše, sledována například podle měrné hmotnosti a toto sledování se může použít, jak je uvedeno výše, k řízení množství vodného prostředí, zaváděného do této třetí mísící oblasti.

Ježto koncentrace solutu ve fázi organického rozpouštědla, vstupující do třetí mísící oblasti, se již podrobila procesu vodné extrakce v první mísící oblasti, je mnoho zředěnější než v rozpouštědlové fázi, vstupující do první mísící oblasti. Aby se dosáhlo vysoké koncentrace vodného prostředí v této mísicí oblasti, může být nezbytný vyšší objemový poměr vodného prostředí k fázi organického rozpouštědla, například 1 :>750, účelně okolo 1 :>500. Objemový poměr vodného prostředí k fázi organického rozpouštědla v první a třetí mísicí oblasti může být přibližně v poměru k příslušným koncentracím solutu ve fázi organického rozpouštědla, zaváděné do první a třetí mísicí oblasti.

Oddělená fáze vodného prostředí z tohoto separačního stupně, směřující do třetí mísicí oblasti, se může spojit s fází vodného prostředí o podobných koncentracích ze separačního stupně, směřujícího do první mísicí oblasti.

Podle jiného provedení v separačním stupni, následujícím třetí mísicí oblast, se koncentrace solutu v oddělené fázi vodného prostředí může optimalizovat při nižší koncentraci, například přibližně 5 % nebo méně, za vzniku vodného prostředí, které je zředěným vodným roztokem solutu, a které se může cirkulovat k vytvoření alespoň část vodného prostředí, které vstupuje dohromady s fází organického rozpouštědla do první mísicí oblasti. Koncentrace solvátu v odděleném vodném prostředí, směřujícím k třetí mísicí oblasti, se může, jako je uvedeno výše, sledovat například na základě měrné hmotnosti a toto sledování se může použít k řízení objemového poměru vodného prostředí k fázi organického rozpouštědla v třetí mísicí oblasti. Pokud se vodné prostředí z tohoto separačního stupně cirkuluje zpět do první mísicí oblasti jako zředěný vodný roztok solutu nebo tvoří část zředěného vodného roztoku solutu, může být účelně objemový poměr vodného prostředí k fázi organického rozpouštědla v třetí mísicí oblasti stejný, jako v první mísicí oblasti.

Oddělené organické rozpouštědlo, směřující k třetí mísicí oblasti a ve velkém rozsahu zbavené solutu, se může cirkulovat k extrakci čerstvě dávkovaného solutu nebo prekurzoru solutu, z vodného zdroje solutu nebo jeho prekurzoru. Obvykle zdrojem může být produkt chemické nebo fermentační reakce, při které se tvoří farmaceuticky účinná sloučenina, vodný zdroj může být, jako dříve, podroben jednomu nebo většímu počtu v podstatě běžných čisticích procesů, jako filtraci, usazování, flokulaci a podobně a/nebo fyzikálně chemickému zpracování, jakým je úprava hodnoty pH nebo teploty. Roztok farmaceuticky účinné sloučeniny v organickém rozpouštědle se může podrobit dalšímu čistění a/nebo fyzikálně chemickému zpracování, například výše zmíněné přípravě soli, před zavedením do první mísicí oblasti, jak je popsáno výše.

Před stykem tohoto čerstvého zdroje, který směřuje k třetí mísicí oblasti, se organické rozpouštědlo může podrobit případnému zpracování, například v podstatě obvyklému čištění nebo jinému

- 10CZ 294581 B6 fyzikálně chemickému zpracování. Například pokud se solut podrobí chemickému zpracování, zatímco v prvním rozpouštědle se dříve v cirkulaci například smíchal se sloučeninou tvořící sůl, může být žádoucí použít další chemické zpracování před uvedením do styku s čerstvým zdrojem, například k neutralizaci účinku dřívějšího zpracování, jako například tím, že se vede ložem pryskyřice k zachycení nečistot.

Extrakce čerstvého solutu nebo jeho prekurzoru z vodného zdroje tímto cirkulujícím organickým rozpouštědlem se může dosáhnout tím, že se uvede do styku rozpouštědlo a zdroj za podmínek míšení. Tak například se příslušné proudy organického rozpouštědla a zdroje mohou uvádět do styku ve čtvrté mísící oblasti tak, že část, v ideálním případě podstatná část, solutu nebo jeho prekurzoru ve zdroji se extrahuje do organického rozpouštědla a následně se odděluje organické rozpouštědlo a fáze vodného zdroje. V této čtvrté oblasti je znovu žádoucí, aby míšení nastalo rychle. Mísící oblastí může být mísící komora čtvrtého mísícího zařízení jednoho z typů popsaných výše, například přímý mixér nebo vířivá komora. Následující oddělení fáze organického rozpouštědla a fáze vodného zdroje se může provést, jak již bylo popsáno výše s ohledem na první mísící oblast a po následujícím oddělení.

Bez ohledu na to, zda se organické rozpouštědlo cirkuluje výše popsaným způsobem nebo tomu tak není, před zavedením organického rozpouštědla, obsahujícího solut nebo prekurzor solutu, do první mísící oblasti se aplikují v podstatě obvyklé způsoby čištění, jako je odvodnění, filtrace, čištění k odstranění nečistot a podobně.

Následující zpracování vodného prostředí po oddělení může být zcela obvyklé, jak se rozumí v oboru, a může zahrnovat čisticí stupně, například zpracování s aktivním uhlím, filtraci a podobně.

Například pokud se při způsobu podle tohoto vynálezu extrahuje klavulanová kyselina do organického rozpouštědla nebo konvertuje in sítu na aminovou sůl nebo ve vodném rozpouštědle, tato sůl aminu se může potom převést na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester, jako například klavulanát draselný. Při této konverzi může být výhodná rekrystalizace soli klavulanové kyseliny s aminem nebo krystalizace sražení jako solvátu, jakým je acetátový solvát, k dalšímu snížení hladiny nečistot. Taková rekrystalizace se může provádět obvyklým způsobem, například sůl ve vodném roztoku se zpracuje s velkým objemem solvatizujícího rozpouštědla, jako je aceton, popřípadě za míchání a/nebo chlazení, aby se dosáhlo krystalizace požadované sloučeniny.

Sůl klavulanové kyseliny a aminem (II), popřípadě ve formě svého solvátu, se může konvertovat na klavulanovou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její ester, například iontovou náhradou v případě volné kyseliny nebo solí, nebo esterifikací.

Iontová náhrada se může provádět za použití iontoměničových pryskyřic, například průchodem roztoku soli ložem kationtoměničové pryskyřice v sodné, draselné nebo vápenaté formě. Mezi vhodné kationtoměničové pryskyřice se zahrnuje Amberlite IR 120 a ekvivalentní pryskyřice.

Podle jiného provedení se iontová náhrada může provést reakcí protonového aminového kationtu se sloučeninou, tvořící prekurzor soli, což může být báze, například uhličitan, hydrogenuhličitan nebo hydroxid farmaceuticky přijatelným kationtem, jako tvoří kyseliny s farmaceuticky přijatelným kationtem, jako tvoří alkalický kov nebo kov alkalické zeminy, jako je například sůl alkanové kyseliny obecného vzorce IV

R¹⁰-CO₂H (IV), ve kterém

R¹⁰ znamená alkylovou skupinu, která například obsahuje od 1 do 20 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 8 atomů uhlíku.

-11 CZ 294581 B6

Mezi příklady vhodných solí se zahrnují acetát, propionát nebo ethylhexanoát, přičemž výhodná je sůl kyseliny 2-ethylhexanové s draslíkem a sodíkem. Obvykle se sůl klavulanové kyseliny s aminem v roztoku může nechat reagovat se solí kyseliny obecného vzorce IV s alkalickým kovem v roztoku nebo suspenzi ve vhodném rozpouštědle, kterým může být například organické rozpouštědlo, voda nebo směs vody s organickým rozpouštědlem, jako je isopropanol. Účelně se roztoky soli klavulanové kyseliny s aminem a prekurzoru soli sloučeniny obecného vzorce IV mohou smíchat a vzniklá farmaceuticky přijatelná sůl se ponechá krystalovat. Účelně se reakce může provádět za teploty, která je nižší než teplota místnosti, například od 0 do 15 °C, jako do 0 do 10 °C, s výhodou za teploty od 0 do 0,5 °C.

Mezi vhodné způsoby esterifikace se zahrnuje:

a) reakce soli klavulanové kyseliny s aminem (II) se sloučeninou obecného vzorce

Q-R¹¹, ve kterém

Q představuje nahraditelnou skupinu a

R¹¹ znamená organickou skupinu,

b) reakce soli klavulanové kyseliny s aminem (II) a alkoholu nebo thiolu v přítomnosti činidla, nepomáhajícího kondenzaci, jako je karbodiimid, a

c) reakce soli klavulanové kyseliny s aminem (II) a diazosloučeniny.

Výše uvedené způsoby nabízejí pokrýt takové aspekty, kde se sůl klavulanové kyseliny s aminem (II) nejprve konvertuje na klavulanovou kyselinu nebo její jinou sůl a potom se konvertuje na požadovaný ester. Další podrobnosti o esterifíkačních způsobech jsou uvedeny v GB patentech 1 508 977 a 1 508 978. Použití přítomného vynálezu umožňuje, aby soli a estery klavulanové kyseliny se snadněji získaly v čisté formě než při provádění způsobů popsaných v GB patentech 1 508 977 a 1 543 563.

Jiný znak tohoto vynálezu poskytuje použití přímého mixéru, homogenizéru, v němž je obsah dutiny podroben vysoké turbulenci a/nebo smykovému napětí pomocí turbíny, míchadla apodobně, nebo vířivé komory typu obecně uvedeného v EP 0 153 843 A (UK Amomic Energy Authority, jehož obsah se zde zahrnuje mezi literární odkazy), přičemž vířivá komora je tvořena komorou v podstatě kruhového průřezu, například druhově válcového tvaru (podle jiného provedení komora může být v podstatě kruhová, tvaru zploštěného kruhu, elipsoidní, kuželová, lomená a podobně) a je opatřena alespoň jedním tangenciálně umístěným přívodem a axiálně umístěným vývodem, pro způsob extrakce klavulanové kyseliny jako vodné kyseliny, jejího labilního derivátu nebo soli, z fáze organického rozpouštědla do fáze vodného prostředí, jako mísící oblasti, ve které se mísí organická fáze a vodná fáze, za předpokladu, že pokud je solutem aminová sůl klavulanové kyseliny, která vznikla in šitu v mísící oblasti, potom tato aminová sůl vznikla reakcí mezi klavulanovou kyselinou nebo jejím labilním derivátem a aminem.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 představuje celkový schematický diagram způsobu podle tohoto vynálezu.

Obr. 2 znázorňuje vířivou komoru, jaká se používá při způsobu podle tohoto vynálezu.

-12CZ 294581 B6

Příklad provedení vynálezu

Tento vynález bude nyní popsán na příkladu, který je pouze ve vztahu k obrázkům.

V souvislosti s obr. 1 je způsob znázorněn schematicky a při tomto způsobu se používá způsob vodné extrakce podle tohoto vynálezu. Proud roztoku prekurzoru solutu v organickém rozpouštědle, nemísitelné s vodou, kterým je například hmotnostně 0,25 % farmaceuticky aktivní sloučenina, jako je kyselina, například klavulanová kyselina, se zavádí napájecím potrubím 1. Proud se zavádí přívodem 2 do první mísící komory 3. Proud vody v přívodním potrubí 4 se také zavádí přes vstup 5 do první mísící komory 3. Objemový poměr vody a rozpouštědla v první mísící komoře 3 je přibližně 1:100.

Sloučenina tvořící sůl, jako amin, například terciární amin, jakým je terc-butylamin nebo alespoň jeden z jiných aminů, které byly rozebrány výše, se také zavádí do systému jednou ze tří alternativních cest 6A, 6B nebo 6C, jak je rozebráno dále, a tvoří solvát ve vodě rozpustné soli s prekurzorem solvátu. Za podmínek míšení v první mísící komoře 3 se extrahuje sůl solvátu do vodné fáze, což vede ke vzniku vodného roztoku.

Smíšený tok organického rozpouštědla a vodného roztoku vystupuje výstupem 7 první mísící komory 3. Směs se podrobí měření v pH metru 8 a odečtené hodnoty z tohoto pH metru 8 se použije jako řídicí parametru pro stanovení množství aminu dávkovaného do systému cestou 6A, 6B nebo 6C, například elektronickým regulátorem 9 dávkování aminu ventilu nebo měřáky (neznázorněno), takže pokud vodná fáze je příliš alkalická, množství dávkovaného aminu se snižuje a naopak.

Tři alternativní cesty, kterými se amin může dávkovat, jsou takovéto: Cestou 6A se amin může jednoduše dávkovat do napájecího potrubí 1 přes řídicí ventil nebo podobná zařízení (neznázorněno). Cestou 6B se amin může zavádět vtokem 10 do první mísící komory 3. Cestou 6C a napájecím potrubím 1 se přítok aminu a farmaceuticky aktivní sloučeniny zavádí do druhé mísící komory 11 přes přívod 12 a přívod 13 tak, že míchání nastává v druhé mísící komoře 11 a směs vystupuje z výpusti 14 druhé mísící komory 11 předtím než se zavede do první mísící komory 3.

Smíšený tok vodného roztoku a organického rozpouštědla, odcházející výstupem 7 z první mísící komory 3, se přivádí do separátoru 15, kterým je odstředivka obvyklé konstrukce a provozu, avšak s malým dutým prostorem, kde se dělí vodný roztok a fáze organického rozpouštědla. Vodný roztok vystupuje výpustným otvorem 16 separátoru 15 a jeho měrná hmotnost se měří za použití zařízení 17 k měření měrné hmotnosti. Měřítka měrné hmotnosti se používá jako parametru pro elektronický regulátor 18 vstupu vody do přívodního potrubí 4, přičemž průtok se upravuje k udržení vodného roztoku, který obsahuje požadovanou koncentraci solutu.

Proud 19 vodného roztoku ze separátoru 15 se může podrobit dalšímu zpracování, jak je obvyklé v oboru, například krystalizací, srážením nebo dalším chemickým zpracováním solutu. Další odběr 20 vodného roztoku se může zavádět do proudu vody v přívodním potrubí 4 tak, že nastává extrakce solutu z organického rozpouštědla zředěným vodným roztokem. Množství vodného roztoku, odebíraného do přívodního potrubí 4 tímto způsobem se může také řídit signálem 21, na základě vztahu k měrné hmotnosti, vystupující z výpustného otvoru 16.

Proud fáze 22 organického rozpouštědla ze separátoru 15 je ochuzen o solut, ale množství zbývajícího solutu je takové, že dochází k druhé extrakci vodným prostředím, k extrakci druhé šarže solutu. Fáze organického rozpouštědla se proto zavádí do třetí mísící komory 3A dohromady s přítokem 4A vody a smíšený vystupující proud se podrobí druhému cyklu míšení a dělení způsobem, který je analogický způsobu popsanému výše, přičemž odpovídající část mají odpovídající funkce a jsou označeny odpovídajícími vztahovými značkami.

-13 CZ 294581 B6

Tento druhý cyklus míšení a dělení se liší v různých ohledech od prvního cyklu. Přidání sloučeniny tvořící sůl jako aminu, je prováděno podle potřeby, protože může zbývat dostatek aminu prvního cyklu ke sloučení s veškerým prekurzorem solutu. Průtok vody nebo zředěného vodného roztoku solutu, zaváděný do třetí mísící komory 3A, se může upravit, aby poskytl dva alternativní proudy 19A roztoku, které se mohou upravit k přípravě roztoku solutu o podobné koncentraci jako v proudu 19 a které se mohou mísit dohromady s proudem 19. Podle první alternativy objemový poměr vodné fáze k fázi organického rozpouštědla v třetí mísící komoře 3A může být mnohem nižší než v první mísící komoře 3, obvykle okolo 1:500. Podle jiného provedení se může upravit k přípravě zředěného vodného roztoku solutu, například na obsah přibližně 5 % hmotnostních, který se může dávkovat zpět potrubím 23 do přívodního potrubí 4 první mísící komory 3. V tomto druhém případném provedení je žádoucí, aby objemový poměr vodné fáze k fázi organického rozpouštědla v třetí mísící komoře 3A byl přibližně stejný jako v první mísící komoře 3.

Proud fáze 22A organického rozpouštědla z výstupu separátoru 15A se může recirkulovat a čistit (neznázorněno) a může se používat k extrakci dalšího množství solutu nebo prekurzoru solutu z vodného zdroje solutu nebo prekurzoru solutu (neznázorněno).

Odborník v oboru sezná, že způsob, schematicky znázorněný na obr. 1, bude mít různé rozměry a bude opatřen řídicími systémy, ventily, čerpadly, vyrovnávacími zásobníky, sledovacími a kontrolními systémy a podobně, které jsou obvyklé v oboru k řízení systému při optimální účinnosti. Takovéto prvky nejsou pro jednoduchost znázorněny.

První mísící komory 3, třetí mísící komora 3 A, druhá mísící komora 11 a čtvrtá mísící komora 11A. druhá mísící komora 11 a čtvrtá komora 11A mohou být mísící komory v podstatě obvyklého mísícího zařízení typu obecně známého v oboru, například přímé mixéry. Podle jiného provedení těmito mísícími komorami mohou být vířivé komory, které mají jeden nebo větší počet tangenciálně umístěných přívodů a axiálních umístěných vývodů typu ilustrovaného obecně na obr. 2.

V souvislosti s obr. 2 je znázorněna vířivá komora 21 jako celek, která sestává v podstatě z válcové komory 22, opatřené příslušným prvním tangenciálním přívodem 23 a druhým tangenciálním přívodem 24 a jediným axiálním výstupem 25, jak je znázorněno na obr. 2A v částečném řezu a na obr. 2B v průřezové rovině A-A z obr. 2A. Při pracovním postupu se rychle zavádí první a druhá kapalina (neznázorněno) příslušným prvním tangenciálním přívodem 23 a druhým tangenciálním přívodem 24 ve směru znázorněných šipek a víření se vytváří ve válcové komoře 22, ve které se mísí první a druhá kapalina. Tok smíšené první a druhé kapaliny opouští válcovou komoru 22 axiálním výstupem 25. První mísící komora 3, třetí mísicí komora 3 A, druhá mísící komora 11 a čtvrtá mísicí komora 11A mohou být provedeny jako takové vířivé komory.

Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že schematický diagram na obr. 1 je zjednodušen vynecháním zvláštních podrobností ventilů, čerpadel, vyrovnávacích zásobníků, potrubí a podobně, které jsou běžné v oblasti chemického inženýrství. Konstrukce výrobního systému s potrubím, které je ilustrováno na obr. 1, bude v normálních schopnostech chemického inženýra znalého oboru.

Claims (8)

1. Způsob vodné extrakce klavulanové kyseliny, v y z n a č u j í c í se tím, že se proud organického rozpouštědla, zcela nebo částečně nemísitelného s vodou, uvádí do styku s volnou klavulanovou kyselinou, a tento výsledný proud se uvádí do styku s proudem vodného prostředí v první mísící oblasti, a dále se zavádí amin do první mísící oblasti tak, že organický solut, rozpustný ve vodě, kterým je sůl klavulanové kyseliny s aminem, se tvoří in šitu v první mísící oblasti reakcí mezi aminem a klavulanovou kyselinou, přičemž solut přechází z organického rozpouštědla do vodného prostředí v první mísící oblasti, a potom se organické rozpouštědlo a vodné fáze fyzikálně oddělují během separačního kroku.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že separační krok je následován dalším procesním krokem, ve kterém sůl klavulanové kyseliny s aminem se izoluje z vodného prostředí.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se vybere zn-butanolu, ethylacetát, n-butylacetátu a ketonů obecného vzorce R'CO-R², kde R¹ a R² jsou nezávisle na sobě alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku.

4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že amin se vybere z terc-butylaminu, amoniaku, fenethylaminu, terc-amylaminu, terc-oktylaminu, l-hydroxy-2methyl-2-propylaminu, cyklopentylaminu, cykloheptylaminu, 1-adamantanaminu, N-ethylpiperidinu, Ν,Ν'-diisopropylethylendiaminu a N,N-dimethylcyklohexylaminu.

5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že proud organického rozpouštědla, zcela nebo částečně nemísitelného s vodou, obsahující volnou klavulanovou kyselinu, obsahující 1 % hmotnostní nebo méně volné klavulanové kyseliny.

6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že v první mísící oblasti objemový poměr vodného prostředí k organickému rozpouštědlu je v rozmezí od 1:200 do 1:50.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že v první mísící oblasti objemový poměr vodného prostředí k organickému rozpouštědlu je v rozmezí od 1:100 do 1:200.

8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že fáze organického rozpouštědla ze separačního kroku se podrobí druhému nebo popřípadě následným násobným mísícím a separačním krokům, k extrakci dalšího podílu klavulanové kyseliny.

2 výkresy