HU228768B1 - Clavulanic acid extraction process - Google Patents
Clavulanic acid extraction process Download PDFInfo
- Publication number
- HU228768B1 HU228768B1 HU9801699A HUP9801699A HU228768B1 HU 228768 B1 HU228768 B1 HU 228768B1 HU 9801699 A HU9801699 A HU 9801699A HU P9801699 A HUP9801699 A HU P9801699A HU 228768 B1 HU228768 B1 HU 228768B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mixing
- organic solvent
- phase
- aqueous
- acid
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 50
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims description 50
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 49
- 238000000605 extraction Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 124
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 70
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 60
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 55
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 47
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 37
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDRUIMNNZBMLJR-UHFFFAOYSA-N 2-isopropylaminoethylamine Chemical compound CC(C)NCCN KDRUIMNNZBMLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PRVROITYIJSGNF-UHFFFAOYSA-N C1N(C2(CC=CC=C2)C)CCNC1 Chemical compound C1N(C2(CC=CC=C2)C)CCNC1 PRVROITYIJSGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- GCIINHHRNRLMAT-VIFPVBQESA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(4-nitrophenyl)methylamino]propanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GCIINHHRNRLMAT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanol Chemical compound CC(N)O UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHJCPDYFXYNFG-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound CCNC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JLHJCPDYFXYNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 2-Propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CC=N1 OIALIKXMLIAOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSUUJLFWBSBME-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpiperidin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1CCCCN1CCCO JNSUUJLFWBSBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFQAIWOMJQWGSS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(N)CC(O)=O NFQAIWOMJQWGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXSFGABMBPQJPK-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1(CC=C(C(NCC2=CC=CC=C2)C(=O)O)C=C1)O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1(CC=C(C(NCC2=CC=CC=C2)C(=O)O)C=C1)O BXSFGABMBPQJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- JEPPYVOSGKWVSJ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CC1C2 JEPPYVOSGKWVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQANMCFSNPBYCQ-UHFFFAOYSA-N decan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCC(C)N MQANMCFSNPBYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMPRVXXRMEXNQ-UHFFFAOYSA-N decan-3-amine Chemical compound CCCCCCCC(N)CC ABMPRVXXRMEXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRWFZZKEKTMSK-UHFFFAOYSA-N decan-4-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CCC JYRWFZZKEKTMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUXKOBYNVVANW-UHFFFAOYSA-N dodecan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)N VXUXKOBYNVVANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKUZPDMPYIPZQK-UHFFFAOYSA-N dodecan-5-amine Chemical compound CCCCCCCC(N)CCCC XKUZPDMPYIPZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LFAVEINQLWIXRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-aminoacetyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CN LFAVEINQLWIXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWJDUUVFSVART-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 CVWJDUUVFSVART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBBWEQLNKVHYCX-JTQLQIEISA-N ethyl L-tyrosinate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SBBWEQLNKVHYCX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-amine Chemical compound CCCCC(N)CC SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDUDHYHRVPMJZ-UHFFFAOYSA-N nonan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCN FJDUDHYHRVPMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXIFCUEJWCQQL-UHFFFAOYSA-N nonan-2-amine Chemical compound CCCCCCCC(C)N ALXIFCUEJWCQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGGSRKAJYWCQS-UHFFFAOYSA-N o-(2-methoxyethyl)hydroxylamine Chemical compound COCCON KVGGSRKAJYWCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXNJMZWGSCKPW-UHFFFAOYSA-N octan-2-amine Chemical compound CCCCCCC(C)N HBXNJMZWGSCKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBKYMODPYHLAW-UHFFFAOYSA-N octan-4-amine Chemical compound CCCCC(N)CCC PSBKYMODPYHLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003942 tert-butylamines Chemical class 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- QFKMMXYLAPZKIB-UHFFFAOYSA-N undecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCN QFKMMXYLAPZKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKWZCTSMCKDS-UHFFFAOYSA-N undecan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(C)N NHBKWZCTSMCKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEQCUCXZWOVKQT-UHFFFAOYSA-N undecan-5-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CCCC LEQCUCXZWOVKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás klavulánsav vizes exfrakclójára. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás, amelyben az első folyadékfázis oldott klavulánsavat tartalmaz és ezt egy vizes fázissal elegyítjük, amely ugyancsak oldószer a kiavulánsav számára, azonban az első oldószer folyadékfázissal nem elegyedik, és az oldott kiavulánsavat a második folyadékfázisba extrabáljuk.
Számos Ismert exirakciós eljárás során valamely szerves oldott anyag, amely kismértékben oldódik valamely szerves oldószerben, oldatát érintkeztetik vizes közeggel és Így az oldott anyagot a vizes közegbe extrahálják és a vizes közegben viszonylag koncentrált vizes oldatot képeznek. Ezt az eljárást, vlssza-extrah álásnak” vagy elválasztásnak nevezik. Bizonyos esetekben az oldott anyagot, ami a szerves oldószerben található, oldatban kémiai kezelésnek vetik alá például abból a célból, hogy az oldott anyag vizes közegben való oldhatóságát megnöveljék. Például sóképzést végeznek, amlkoris a szerves oldószerben található az oldott anyag és Így ennek só formáját alakítják ki, ami vízben jobban oldható.
Egyes eljárásoknál a vizes közeget keringési rendszerben tartják és a vizes közeg áramát érintkeztetik a szerves oldószerben oldod anyag áramával, igy az oldószerből az oldott anyag jelentős részét extrahálják, és az extrahált oldott anyagot tartalmazó vizes közeget keringés során énntkeztetik a friss szerves oldószerben oldott bevezetett anyaggal.
Egyik megvalósítás szerint a keringési eljárásban a vizes közeget többször keringtetik abból a célból, hogy a vizes közegben az oldott anyag koncentrációja optimális értékre növekedjen. Más esetekben, amennyiben a vizes közeg ilyen keringési körben van, a szerves oldószert is keringési körben alkalmazzák, és igy egy előzetes extrahálást hajtanak végre, amelynek során az oldott anyagot az oldott anyag vizes
X *
Κ«4« «
S4.2S9/PE 2011. március oldatából a szerves oldatba extraháíják abból a célból, hogy az oldott anyagot kémiai reakcióban vagy fermentációban reagáítassák és igy további oldott anyagot vehessen fel az oldószer és az oldat koncentráltabbá válhasson.
Az ilyen extrakciós eljárások során általános probléma, különösen amennyiben a vizes közeg cirkulációs körben alkalmazott, hogy amennyiben csak kismértékű érintkeztetés valósul meg a szerves oldószerben oldott anyag és a vizes közeg közöd, viszonylag nagy térfogat arányú vizes közeg: első szerves oldószer elegyítése szükséges a keverés során. Ez viszonylag nagy térfogatú berendezést követei meg.
Ezen túlmenően bizonyos oldott anyagok vizes közegben illetve a szokásosan alkalmazott szerves oldószerekben, különösen amennyiben ezutóbbiak nedvesek viszonylag nem stabilak. Amennyiben a szerves oldószerben képzett oldat és a vizes közeg közöd csak korlátozott keverést tudunk biztosítani, különösen amennyiben a vizes közeget többször keringetjük a rendszerben, az oldott anyag a vizes közegben illetve az oldószerben való oldott állapotának időtartama megnövekszik, és ez az oldott anyag bomlását okozhatja. Ez különösen fontos tényező a gyögyászatilag aktív anyagok esetében, amelyek oldott formában igen érzékenyek lehetnek hidrolízisre és más reakcióban is, A kiavulánsav egy ilyen vegyület.
A kiavulánsav, amely (Z)-(2R,5R)-3-(2-hidroxi~etílidén)~7-oxo-4-oxa-1 -azabicíklo(3.2,0jheptán-2~karbonsav; egy 6-laktamáz Inhibitor, amelyet kereskedelemből elérhető győgyszerkészitményekben hatóanyagként alkalmaznak, általában sö formában, különösen kálium-klavulinát formában. A klavulánsavat ismert eljárással állítják elő, úgy hogy a Streptomyces clavuligerus törzset tenyésztik, például az 15ÖS977 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásbanleih eljárás szerint,
A kiavulánsav vagy sói közvetlenül is extrehálhatók a táptaíajből különféle eljárások szerint, azonban általában az S, clavuligerus sejteket először a táptalajból,
64.2W0g
2011.
** *
♦.·> « « ·* > «- »φ* ♦ * ·» például szűrés vagy centrifugáiás segítségével kinyerik, majd extrahálják. A teljes táptalaj extrahálása ugyancsak alkalmazható.
A klavulánsav vagy sói a tisztított táptalaj közegből számos eljárással exírabálhatók. Különösen előnyösen alkalmazható a hideg derített táptalajból - amelynek pH értéke savas értékre beállított - történő oldószeres exírahálás, valamint az olyan extrakclós eljárásoknál, amelyekben semleges pH értékű aníonos formájú klavulánsavat használnak az anioncseréiő gyanták alkalmazása bizonyult különösen hasznosnak. További előnyösen alkalmazható eljárás a klavulánsav észter képzése, majd az észter tisztítása és ebből a klavulánsav vagy sói kinyerése.
A klavulánsav vagy sói előállításának extrakclós eljárását két lépésre oszthatjuk, egy elsődleges izolációs eljárásra, valamint az ezt követő tisztítási eljárásra,.
Alkalmas elsődleges izolációs eljárás lehet például a szabad klavulánsav oldószerrel történő extrahálása. Az oldószeres extrakclós eljárás során a kíavulánsavat hideg derített táptalajból, amely táptalaj lehet a teljes táptalaj, aminek pH értékét savas értékre állítjuk be valamely szerves oldószerbe exírahaljak.
Az egyik oldószerrel történő extrakclós eljárás során, amelyben szabad sav formájú kíavulánsavat extrahálnak a derített táptalajt lehűtik és sav adagolásával pH 1-2 értéket állítanak be, és eközben vízzel nem elegyedő oldószerrel keverik. A pH értékének csökkentésére alkalmazott savak lehetnek például sósav, kénsav, salétromsav. foszforsav vagy hasonló ásványi savak. Az eljárásban alkalmazható szerves oldószerek lehetnek például n-butanol, etilacetát, n-butíl-acetát és metil-izobutil-keton valamint hasonló a savas táptalaj szőriét extrahálására alkalmas oldószerek. Különösen előnyösen alkalmazható szerves oldószer a metil-ízöbutíl-ketom A rétegek elválasztása után a klavulánsav oldatban a szerves fázisban található,
A klavulánsav ezután vísszaextraháíhaló a szerves fázisból egy új vizes fázisba ügy, hogy vízben nagyobb mértékben oldható formáját például alkálifém vagy alS4.2W9e 20 = 1 március káh földfém klavolánsav sőt alkalmaznak, amely vízben jobban oldódik, mint szerves oldószerekben. Ezzel az eljárással a klavulánssv visszaextraháíható a szerves oldószerből valamely vizes oldatba vagy alkálifém- vagy alkáli-földfém bázis, mint például náírium-hídrogén-karbonát, káliom-hidrögén-karbonát puffer vagy kálciom-karbonát szuszpenziójába vagy vízbe úgy, hogy az elegy pH értékét eközben hozzávetőlegesen semleges értéken, például pH 7 értéken tartják. A kapott vizes extraktomot a fázisok elválasztása után vákuumban be lehet párolni.. Alkalmazható fagyasztva szárítási eljárás is, igy szilárd nyerstermék képződik, amely a klavulénsav sója. A kapott szilárd készítmény -20 °C hőmérsékleten, száraz szilárd formában tárolva, stabil. Hasonló eljárást írtak le az 1563103 számú nagy-bntanníal szabadalmi bejelentésben. Az eljárás ismert módon változtatható például további tisztítási lépések alkalmazásával a szerves oldószeres fázis tisztítására, abból a célból, hogy a szennyezett kíavulánsavból a nagy molekulafömegű szennyezéseket eltávolítsák.
A klavolánsav további másodlagos tisztítási eljárását Írták le például a 0026044 számú európai szabadalmi bejelentésben, amelynek során a szennyezett klavolánsav szerves oldószerben képzett oldatát terc-butll-amínnaí elegyítik és így a klavolánsav tero-butií-amln sóját képzik, majd ezt izolálják. Ennek révén a kíávuiánsavat a szerves oldószerben maradó szennyezésektől elválasztják, majd a sót ezután ismét klavulánsavvá alakítják vagy valamely klavulánsav-származékot, mint például alkálifém-sót vagy észtert képeznek, A klavolánsav más ismert másodlagos tisztítási eljárásai során például egyéb szerves amínokat, mint például díetil· aminf, tri-(kis szénatomos alkílj-aminokat, dimetil-anlíint és N^N’-dözo-propíi-etilén-tíiaminf alkalmaznak és így sókat képeznek és/vagy más klavulánsav-származékot állítanak elő. Ezek a tisztítási eljárások lényegükből eredő hátránnyal rendelkeznek, mivel ezek a termékbe amin nyomnyi mennyiségét vezetik be és a klavolánsav amínnal képzett sójának nyomnyi mennyisége marad a végtermékben.
64.2SWE
2011. március '♦·*· * 44*4 4« * # 4 4 « ««« 4 « « ♦ Λ- * £
4 4 4# *·» *
♦♦
Ezek a vísszaextrahálási eljárások hátrányosak abban az esetben, amennyiben klavulánsavat kívánunk előállítani, mivel a kiavuiánsav különösen érzékeny, A szokásos visszaextrahálási eljárások során a klavulánsav hosszú ideig érintkezik vízzel, amely időtartam jellemzően kb, egy óra vagy ennél több is lehet, mivel ennyi Idő szükséges ahhoz, hogy a klavulánsav oldatának koncentrációja viszonylag enyhe keverés közben kívánt értékre növekedjen, valamint az elválasztás során ez a koncentráció növekedés megtörténjen és ez a hosszabb Időtartamon át történő érintkezés nagymértékű hidroíitikus lebomlást eredményezhet.
Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy ismert keverési eszköz új módon történő alkalmazása javított keverést eredményez, amely különösen előnyösen alkalmazható a fenti extrakciós eljárásokban.
A találmány tárgya egy vizes extrakciós eljárás, az 1, igénypont szerint.
Előnyösen egy további lépésben a kiavoiánsav amint a vizes közegtől elválasztjuk.
Az eljárás során olyan szerves oldószert alkalmazunk, amely a vizes közeggel lényegében nem elegyedik, ez lehet például alifás-keton, mint például metii-izobotll-keton, A klavulánsav vagy sói és származékai esetében alkalmazható szerves oldószerek lehetnék a fent leírt oldószerek, mint például n-hotanol, etil-acetát, n-butlí-acetát és az R'CO.R2 általános képletű ketonok, ahol R' és Rz jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport: különösen előnyösen metil-izobutil-keton. Az oldat vagy szuszpenzió szennyezéseket tartalmazhat, mint például nagy molekulafömegű szennyezéseket, amelyek jelen lehetnek az elsődleges izolációs eljárás során kapott oldatban, azonban ezt az oldatot előnyösen előzetes tisztításnak vetjük alá abból a célból, hogy legalább a szennyezések egy részét eltávolitsuk. Alkalmazható előzetes tisztítási eljárás lehet például szűrés vagy abszorpciós aktív szénnel végzett kezelés. Az oldat továbbá tartalmazhat kis mennyiségű oldott vagy szusz64.2W/SE
2Ö11. március «Τ’» X X * X X X »
X X XXX χχχ ♦ w χ X*X x χ χ « χ χ χ « x x * χ * x ♦♦ pandáit vizet, azonban előnyösen - amennyiben az oldatot előzetes izolációs eljárásból nyerjük - ezt vlzmentesltésí eljárásnak is alávetjük, például centrifugáljuk, és így a szuszpendált vízcseppeket eltávolítjuk.
Az oldott klavulánsav amlnnal képezett só formában van jelen. Általában, ha a só valamely szerves oldószer fázisban van jelen, ez szuszpenzió formájú, mivel a sók rendszerint szerves oldószerben oldhatatlanok. Az ilyen szuszpenzíók szilárd só részecskéket tartalmazhatnak vagy emulzió formájúak lehetnek, amelyek a só vízben képzett oldatának cseppjeit tartalmazzák, mely akkor képződhet, ha a szerves oldószer maga oldott vagy szuszpendált vízzel nedvesített.
A klavulánsav vagy sói vagy származékai valamely oldatának vagy szuszpenziójának alkalmas koncentrációja a találmány szerinti eljárásban körülbelül 50020.000 ug/mí (0,0025 m - 0,1 m) például 1.000-5.000 pg/ml (azaz 0,005 m - 0,025 m közötti (jellemzően körülbelül 3,000 ± 1,000 p.g/ml (azaz 0,015 m ± 0,005 m közötti) klavulánsav tartalomra kifejezve. A találmány szerinti eljárás alkalmazható magasabb koncentrációjú klavulánsav oldatok esetében is, azaz olyan esetekben amikor a fermentációs tenyészet nagyobb hozamot eredményez.
A klavulánsav alkalmas sói, melyekhez a találmány szerinti eljárás megfelelő, lehetnek például a klavulánsav tere-butílaminokkal, valamint a WO 93/25557 számú, valamint az EP 0582583A számú közzétett szabadalmi leírásban leírt aminokkaí képzett sói, amely bejelentéseket referenciaként adunk meg.
Az eljárásban általában alkalmazható amlnok az R-NH? általános képletö kovalens vegyületek, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom (azaz a vegyűlet ammónia) vagy valamely szerves csoport. Ilyen amlnok lehetnek például a fenil-etll-amin, a terc-amil-amín, a terc-okfil-amin, az 1-hidrexi-2-metíl-2-propil-amin, a dklopenfil-amin, a cikloheptil-amln, az 1-adamantil-amin, az N-etil-piperidín, az N’.N'-diizopropíl-etilén-diamin és az N,N-dimetll-oikíohexil-amin.
Egyéb alkalmazható aminok az eljárásban az 1-10 szénatomos n-izo- és tere-alkll-aminok, a díciklohexikamin, az adamantii~amin: az fM,N~dietikcikbhexlkamin, az N-izopropií-ciklohexikamín, az N-metil-cikbhexikamin, a cikloproplkamin, a cikiobutii-amin, a norborníl-amin, a dehidm-abletik&mln, az 1-hidroxi~2-metil-2-propil~amin, a trkn-proplkamín, a tri-n~oktikamin, a tn-n-butikamin, a dimetilamin, az izopropil-amin. a dkn-hexikamin, a dkn-butlkamln, a dietilamin, a 2-amino-etanol, az N,N-dietik -etanoi-amin, az Ν,Ν-dimeti-etanokamin, az etanol- ami-n, az n-bulikamin, az n-hexil~ -amin, az n-öktadecíkamin, az M-etiketanoiamin, az l-hidroxketil-amin, a diefanolamin, az Ν,Ν-dimetiketanolamín, az N-etikdietanoiamin, az 1 ,β-öiamino-haxán, a fnetanokamín, a diizobutikamin, a dílzopröpil-amin. a 2-metoxi-etikamín, a hidroxik amin, az ammónia, a metilamin, az etilamín,. az n-propil-amin, az n~butikamín, az n-penfikamin, az n-hexil-amin, az n-heptll-amin, az n-oktil-amin, az n-nonil-amin, az n-deeikamin, az n-undecii-amin, az n-dodeoikamin, az n-prop~2-ikamin, az n-but-2-liamin, az n-pent-2-ikamín, az n-hex-24kamin, az n-hopt-2-ikamin, az n-okt-2-ikamln, az n~non-2~ikamin, az n-dec-2-ikamin, az n-undec-2-ikamin, az n-dodec-2-ikamin, az n-hox-3-il-amin, az n-hept-3-ikamin, az n-okt-3-lkamin, az η-ηοη-3-ikamin, az n-dec-3-ikamln, az n>undec-3~íkamin,. az n-dodeo-3-ikamin, az n-okt-4-ikamín, az n-non-4ikamln, az n-dec~4-ikamin, az n-undeo-4-ikamin, az n-dödeo-4~íl~amin, az η-ηοη-5-il-amín, az n-undec-5-ikamin, az n-dodec-5-ikamin és az n-oktadecil-amin, az 1 -fenik -etil-amin, a p-tcWdin, a p-amino-benzoesav, a p-brőm-anilin, az etil-4-amino-honzoát (azaz a benzokaín), a benzHamin, diféníkamín, a p-metikamino-benzökszaífonamíd, az m-nitro-anilln, az Ν,Ν’-dibonzikatilén-diamin (azaz a benzaiin), a diíeník metikamin, a 4~metikbenzíl~amin, a 4-fenikbntikamin, az N-atií-pipendln, a 2,6-dimefil-piperidin, a 2-metíkN-hidröxkpropikpipendín (azaz a oíkio-metikánX a 4-metÍI-piperazin, az l-metil-é-fenil-piperazln, az H-etikmorfclamin, a hexametilén-imin, a piridin, a 2-propíi~piridin, a 3-klór-2-amino-pírldin, a modoiamin, az 1,5~diazabidkio|4,3,0]~
64..2S8OE 2Gít március
non-S-én, az 1,4-diazabiclkio[2t2!2Joktán, a pírrolidon, a krnukíídín, a xantbínoí, az Nshl~dietílén-diamin, az N,N’-dí5zopropíl~ettlén-diamin, a tnetiién-tetramín, az argínin, az orníthin, a hisztídín, a tizén, benzll-glfein, a 3-amíno-3~metii-bufánsav, az L-eííl-llzinát az L-metií-hísztidinát, a mefli-N-karbobenziloxí-L-iizínát, a metil-L-fenil-aianát, az etii-gllcil-glioínát, az etil-p-hidroxí-fenil-giicínát, az efíl-p-hldroxi-fenil-glicinát, az etiS-giicinat, az efíl-L-tirozinát, a p-metoxi-benzil-ot-amino-feníl-acetát, az n-butil-x~amíno-fenii-acetát, a metíí-arginát, a benzií-glicín, a benzOentt-glícin, az 1~nítrö-benzíl· -fenü-gteín, az n-butii-fenii-gíícin, a p-metoie-benakfeni-gtfcln, az etil-fenll-glícin, a p-nítro-benzíl-p-bídroxi-fenil-glíoin, a p-nitro-benzíl-szerin, az n-buíil-szenn, a metllargínin, a dimeüt-gtuíamát, a p-nitro-benzii-tirozlnát, a p-oitro-benzil-glicinát, a benzíl-glicinát, a p-nitro-benzíi-oc-ami-no-p-hídroxi-fsníl-acetát, a p-nitro-benzií-«c-amíno-feníi-acetát az etil-oc-amino-p-hidroxí-fenil-acetát az etil-L~íirozinát,
A klavutánsav esetében a fenti sok közöl némelyik amínokkai képzett só bizonyos szerves oldószerekkel szolvátot és/vagy vízzel h id rétet képez és az ilyen forrnáló. hidratált vagy szolvatáit formájú sókkal eljárásokat ís beleértjük a találmány tárgykörébe.
Az eljárásban alkalmazott vizes közeg lehet például víz vagy amint erre a későbbiekben visszautalunk alkalmazhatunk két vagy több lépéses eljárást, és ebben az esetben a vizes közeg lehet az oldott anyag híg, vizes oldata.
Az eljárásban a műveleti körülményeket, például a reaktánsok koncentrációját, az alkalmazott oldatok relatív mennyiségéi, az áramlási sebességeket, az érintkeztetési időt, stb. úgy választjuk meg, hogy egyebek között biztosítsuk a klavulánsav maximális mértékben történő minimális idő alatt végrehajtott extrakcíójáí a szerves oldószerben képzett oldatból a vizes fázisba, és igy a klavulánsav-amin vizes fázisban készült koncentrált oldatát áiiitsuk elő.
642S9/0E
2011. március « « «
Az oldott anyagot tartalmazó szerves oldószer illetve a vizes közeg áramának érintkezését például úgy biztosíthatjuk, hogy a két külön áramot (amely a szerves oldószer fázis) illetve a vizes közeg fázis egy keverőberendezés keverökamrájában elegyítjük, és ekkor a keverökamra jelenti az éhntkeztetési területet.
A keverési területen előnyös a komponensek, azaz a szerves oldószeres fázis és a vizes közeg, lehető legnagyobb mértékű gyors és hatékony keverésének elérése. Célszerű, hogy a keverési területen bármely vizes közeg, amely külön fázisként van jelen olyan formában, amely nagy érintkezési felületet biztosit a szerves fázissal, és például a vizes fázis lehet egy diszpergáít emulzió fázis, azaz ezt a fázist olyan kismértékű cseppekké alakítjuk, amelyek igen nagy érintkezési felületet biztosítanak ától k'ÖTÖtt
A találmány szerinti eljárásban a hatékony érintkezést a komponensek között úgy érhetjük el, hogy ismert keverő eszközöket alkalmazunk, amelyek nagymértékű folyadék turbulenciát és nyíró feszültséget biztosítanak a keverési területen, ahol a folyadékokat a keverő eszközbe bevezetjük, valamint amelyek képesek arra, hogy elkülönülő víz vagy vizes fázis kis cseppekké történő átalakítását elvégezzék. Az ilyen keverőberendezések a szakirodalomban ismertek és a szakember könnyen megválaszthatja az ilyen apró cseppek kialakítására alkalmas keveröberendezést Alkalmas keverő eszközök például a csővezetékbe beépített ismert keverek, mint például az a típusú keverő, amelyben egy vagy több turbulenciát előállító elem található, mely elemek egy csővezetékben vannak elhelyezve, mely csővezetékben az egyes komponensek áramlanak. Másik alkalmazható keverő típus a homogenízátor, például olyan típusú homogemzátor, amelyben a két fázist nyomással préseljük egy aszimmetrikus szelepen keresztül, Az alkalmas keverő eszköz továbbá üregeket Is tartalmazhat, amelyekben turbinák Illetve propellerek segítségével nagy turbulencia illetve nyírőfeszültség: keletkezik.
S4.2S9/DE 2011. március ♦ ♦ Φ XX
Másik előnyös típusú alkalmazható keverő egy kamra, amelyben a bevezetett folyadéköt illetve folyadékokat intenzív rotációs örvénykeverésnek vetjük alá. Alkalmazható például az EP-0153843-A számú szabadalmi leírásban (UK Atomic Energy Authonty, amelyet referenciaként adunk meg) leid örvény keverő kamra (vortex kamra). Az örvény kamra kör keresztmetszetű például hengeres formájú kamrát (a kamra más esetekben lehet gömb, lapított gömb, ellipszis, kúpos, csúcsos, stb. formájú is) és legalább egy tangencionális irányú bemenetel, valamint egy axíális irányú kimenetet tartalmaz. Áz Ilyen keverőbe a komponenseket tangencionális irányú bemenetén vagy bemeneteken vezetjük be, majd rotációs hatásos keverést biztosít örvénykeverésnek vetjük alá. A komponenseket egyetlen érintő Irányú öemeneten keresztül is bevezethetjük, amennyiben ezeket az örvény kamrába való bevezetést megelőzően elegyítettünk. A berendezés belső falai a kamuban lehetnek simák vagy más esetben tereiölapáfokkaí vagy vezetőelemekkel ellátottak, amelyek a folyadékáramot irányítják vagy elősegítik az örvény képződését illetve a turbulenciát. A szerves oldószer fázis és a vizes közeg fázis külön is bevezethető különálló tangenciálís bemeneteken keresztül vagy alternatív módon egyetlen öemeneten keresztül közösen is bevezethetők a készülékbe.
A fenti keverési eljárás emulzió képződését eredményezi, amely a vizes fázis finom cseppecskéit tartalmazza, például olyan vizes oldat oseppekké alakulását jelenti, amely klavulánsav-amínt tartalmaz és ezek a cseppek a szerves oldószerben vannak elkeverve. A vizes és az oldószer fázis ezután fizikai elválasztási lépésben elválasztható egymástól. Az elválasztást ismert berendezésekben, főleg centrifugáié® eivétasztókban végezhetjük. Alkalmas elválasztó centrifuga berendezés a tényéros centrifuga. Az ilyen tányéros centrifugák általában olyan kamrát tartalmaznak, amely rendszerint körkörös belső keresztmetszetű, ebben a belső térben egy központi lemezsor található, és a lemezsor külső vége Illetve a kamra fala között egy
64.2WÖE 2C11. március *** * * Κ- *♦» ♦ χ ♦ V ♦ 0 0 0 » üres rész ta Iáiba tó. Mivel a szerves fázis aránya a vizes fázisra vonatkoztatva igen magas a találmány szerinti eljárásban a fentiek szerint kívánatos, hogy az üres terület viszonylag kis méretű legyen. Az ilyen centrifugák szerkezete és működése a szakember előtt ismert.
Az emulziót a keveröberendezésből közvetlenül az elválasztó berendezésbe táplálhatjuk, előnyösen igen rövid időn belül, hogy a vizes közegben lévő oldott anyag hidrolitikus lebomlását minimálisra csökkentsük.
Alternatív módon az EP-153843-A számú szabadalmi leírásban leírt típusú keverő alkalmazható, amely keverő egy őrvénykevero (vortex) kamrát tartalmaz, amilyet az előzőekben már ismertettünk. Továbbá ez a keverő kombinált elválasztást ís lehetővé tesz, mivel a kivezető rész kiterjesztését képező oszlopot tartalmaz, és ennek végénél vagy végének közelében az örvénykamráíól távolabb eső, egymástól elkülönülő nyílásokat tartalmaz, így az elférő sűrűségű folyadékokat a kamrába vezethetjük az örvénykeverő beroeneteken keresztül, ezután az örvénykeverés utáni áram, amely a kamrából kijut, az említett oszlopon keresztül halad, és a folyadékok centrifugálás elválasztását eredményezi, majd az oszlopból az egymástól elkülönülő nyílásokon keresztül az elválasztott folyadékok távoznak,
A fent leírt összetevők Illetve keverő és elválasztó eszközök alkalmazásával a komponenséket a keverő eszközbe vezethetjük illetve ebből a képződött szerves és vizes fázisokat egy elválasztó berendezésbe vezethetjük, és elválasztod, vizes és szerves fázist nyerünk, A keverőbe rendezésbe vitt komponensek viszonylagos aránya függ az alkalmazott eljárás jellemzőitől, de elsődlegesen az oldott anyag koncentrációjától, valamint a szerves fázisként alkalmazott oldószer típusától. A fenti arányok meghatározása során előnyösen az oldott anyag koncentrációját, azaz a klavulánsav amin sója koncentrációját szabályozzuk a vizes fázisban, amely vizes fázis az elválasztó eszközből kikerül. A vizes fázis bemenetét úgy szabályozzuk,
64.2SME 2S'i 1. március
hogy a kísérletek által kimutatott koncentrációt elérjük illetve fenntartsuk. Például a keverési területen a vizes közegrszerves oldószer fázis térfogat aránya lehet 1:50, például 1:100, előnyösen 1:100-200 közötti érték,
A keverési körülmények között a keverési területen a vizoidhatö oldott anyag áthaladása a szerves oldószer fázisból viszonylag gyorsan és hatásosan történhet meg:. Ez elősegíti, hogy leosökkentsük azt az időtartamot, amíg az oldott anyag a vizes közegben található, így csökkenthessük az oldott anyag hídrolítikus bomlását.
A keverési/érintkeztetésí területen létrejövő nagy turbulencia és/vagy nyírőfeszükség a találmány szerinti eljárásban lehetővé teszi, hogy az eljárást különösen rövid idő alatt hajtsuk végre és csak ezen idő alatt érintkezzék a vizes fázis a szerves fázissal, ennek következtében az oldott anyag vízben való tartózkodása igen rövid időt jelent. A szerves fázis és a vizes fázis érintkezésének összes Ideje egy óránál rövidebb lehet. Előnyösen a szerves fázis és vizes fázis érintkezési ideje rövidebb, mint ez az idő, általában 15 perc vagy ennél kevesebb idő, előnyösen 10 perc vagy ennél kevesebb idő, legelőnyösebben 5 perc vagy ennél rövidebb idő. Általában ezt az érintkezési időt oly mértékben rövidítjük le, ami lehetővé teszi, hogy az oldott anyag: a szerves fázisból a vizes fázisba jusson. Általában a találmány szerinti komponensek keverő területen történő érintkezésének illetve elválasztásnak ideje 0,5-3 perc, például a szerves fázis tartózkodási Ideje az érintkezési területen 0,5-2 perc, mint például 1 perc ± 15 másodperc közötti és ugyanennek az oldatnak az elválasztási fázisban való tartózkodási ideje alkalmasan 1,5-3 perc, például 2 perc ±15 másodperc közötti érték. A klavulánsav és sói esetében ez a rövid tartózkodási idő igen előnyős lehet, mivel a klavulánsav lebomlásának valószínűségét és mértékét nagymértékben csökkenti.
A komponensek keverő zónában illetve elválasztási zónában meghatározott tartózkodási ideje függ az eljárás méreteitől, de az itt leírt általános elvek illetve speS4..29WE
Zö11. március ♦ * • φχ* « x
clális eljárás részletek a szakember számára kitanítást nyújtanak ahhoz,, hogy a megfelelő Ipari méretre alkalmas felhasználást kifejlessze.
A találmány szerinti eljárás során egy oldott anyag és sója a szerves fázisból a vizes fázisba megy át. Előnyösen ez az átmenet a lehető legrövidebb időn belöl megtörténik. Alkalmasan több mint 75%, előnyösen több mint 80% például 98% vagy ennél nagyobb mennyiségű oldott anyag megy a szerves fázisból a vizes fázisba az alatt az idő alatt, amíg a szerves fázis és a vizes fázis érintkezésben van a keverési illetve elválasztási lépések során. Az oldott anyag, mint például klavulinát Ion extrakclójának aránya a vizes fázisba a találmány szerinti eljárás mérhető jellemzője és alkalmazhatjuk például, mint kontroll paramétert a komponensek bevitelének meghatározására illetve szabályozására is.
A találmány szerinti eljárás elválasztási lépésének eredményeként a klavuíánsav aminnal képezett sója, amelyet a fenti aminokkal képezhetünk, koncentrált vizes oldata keletkezik, amely tartalmazhat oldott szerves oldószert, valamint más szenynyezéseket, stb. ís, valamint egy elválasztott szerves oldószeres fázis keletkezik, amely maradék klavulánsavat tartalmaz oldatban. A szerves oldószerben található maradék oldott anyag két vagy több lépésben, a találmány szerinti eljárásba vihető, második és kívánt esetben még további alkalommal keverési és elválasztási lépésnek vethető alá a fentiek szerint, és így az oldott anyag további része extrahálható. Alkalmasan ezzel az eljárással a szerves oldószerben kezdetben oldott klavuiánsav 90%-a vagy ennél nagyobb része például 93%-a vagy ennél nagyobb része, jellemzően 98% vagy 98%-a extrahálhafó a vizes fázisba. A klavuiánsav teljes extrahált mennyisége az eljárás mérhető jellemzője, illetve a vizes fázis jellemzője és a fentiek szerint az eljárás szabályozására alkalmazható.
A fent említett komponensek külön-külön is bevezethetők a keverési területre vagy más esetben a keverési terület előzetes részén eíőkeverhetők vsgy elegyíthetek, és így együttesen vezethetők be az érintkeztetésí területre.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a kiavulánsav amin sőt a szerves oldószerben in situ állítjuk elő ügy, hogy a kezdetben a szerves oldószerben található oldott klavulánsavat kezeljük szerves oldószerben valamely amínnál. Az ilyen prekurzor vegyület oldat például a szabad kiavulánsav oldat lehet, amelyet ügy nyerünk, hogy a klavulánsavat tartalmazó vizes közeget extraháljuk egy fent leirt első extrakciós eljárásban. Az ilyen prekurzor oldatok (szabad kiavulánsav oldatok) viszonylag hígak lehetnek és koncentrációjuk 1 tömeg% vagy ennél kisebb például 0,1-0,5 tömeg% szabad sav tartalom lehet, A sót ezután az oldószerben képezzük, akár a só oldószerben képzett oldatként vagy gyakrabban heterogén részecske szuszpenzió formájában, amely a sót tartalmazza vagy kis eseppekböi álló koncentrált só vizes oldat emulzió lehet, amennyiben a só gyakorlatilag oldhatatlan az adott oldószerben.
Amennyiben ilyen eljárással sót képzőnk, a sóképző amint illetve az anyag szerves oldószerben készült oldatát ügy elegyítjük, hogy az amint (az első) keverési területre vezetjük, a szerves oldószer fázissal és a vizes fázissal együtt vagy más esetben az amint és a szerves oldószer fázist előzetesen összekeverjük mielőtt ezeket a vizes közeggel együtt a keverési területre vezetnénk.
Az amint és a szerves oldószeres fázis előkeverését vagy úgy végezzük, hogy a sóképzö vegyületet például amint a szerves oldószeres fázis áramába elegyítjük vagy ezt az elegyítést ügy is végezhetjük, hogy az amint és a szerves oldószeres fázist együttesen egy második keverési területre, azaz egy előkeverésí területre vezetjük. Mivel az elsődleges keverési területen kívánatos, hogy a keverés gyorsan megtörténjen, a másodlagos keverési terűiét egy külön második keveröberendezés keve64.2SWE 2911. március
N* * *·*♦ ♦ » ♦ * * ♦» » * 9 if X > X « « « M « »* * «♦ · » rökamrája lehet Például ugyanolyan berendezés lehet, mint amit a korábbiakban leírtunk, például egy vezetékbe épített keverő vagy örvény kamra. Ezt a keveréket úgy állítjuk elő, hogy az amint és a szerves oldószeres fázist elegyítjük, majd ezt a fentiek szerint az elsődleges keverési területre vezetjük. Az amin, mint például a fent leírt aminek, általában a szerves oldószerekben oldható.
Amennyiben a fenti módon végzünk sóképzést, a szemes fázishoz adott amint a keverék pH értékének mérésével ellenőrizhetjük, és az amin mennyiségét az első keverési területet szabja meg. A sóképzö vegyület mennyiségét a mérés szerint szabályozzuk, úgy hogy biztosítjuk az összes szabad sav fonna semlegesítését vagy a mérés jelzi az eiegy alkálikussá történő átalakulását, ami mutatja, hogy az amint feleslegben alkalmazzuk.
Az elsődleges keverési területen a vizes fázís:szerves fázis térfogat aránya lehet például 1:50 - 1:200 közötti, előnyösen 1:100 - 200 közötti. Az elsődleges keverési területen a keverési körülmények között a szerves fázisból a vízoldhatö oldott anyag áthaladása a vizes fázisba viszonylag rövid időn belül és hatásosan megtörténik. Ez a folyamat elősegíti, hogy jelentősen csökkentsük azt az időtartamot, amíg az oldott anyag a vizes fázisban van, és így egyben csökkenthetjük az oldott anyag hidrolízisének mértékét.
Az elsődleges keverési fázist elhagyva a vizes fázis és a szerves fázis elválasztása a korábbiakban leírt elválasztási lépésben történik általában a nem elegyedés és/vagy a sűrűség eltérés alapján. Az elválasztás alkalmasan mechanikus elválasztás, például állás közben történő tárolás egy elválasztó tartályban, amíg a két folyadék fázis elválasztása megtörténik. Előnyösen a mechanikus elválasztást gyorsabban is végrehajthatjuk centrifugálás segítségévei, például a fent leírt centrifugális elválasztó alkalmazáséval, vagy elvégezhetjük úgy, hogy a vizes fázis és a szerves fázis kevert áramát egy fluid érintkeztetőbe vezetjük, amely egy vortex szakaszt és »4.289/00 201 - rc?3íviú$
4 « »*«« » « Φ * X «*« * * * « * * X νΦ » A « *♦ * »« «» egy elválasztó szakaszt tartalmaz, amint ezt az EP Ü153843A számú, említett szabadalmi leírásban leírták.
A szerves oldószertől elválasztott vizes közeg igen nagy koncentrációjú oldott anyagot tartalmazhat, ez a koncentráció lehet például 25~28Ö~szeres koncentráció az eredetileg a szerves oldószerben jelenlevő· szolvát vagy szolvát prekurzor koncentrációjával összehasonlítva. A fenti vizes közegben található oldott anyag koncentrációját mérhetjük például a sűrűség meghatározásával vagy más egyéb szokásos eljárásokkal. A vizes fázisban található oldott anyag koncentrációja egyebek között a vizes kőzeg'.szerves oldószeres fázis térfogat aránya által meghatározott (amely térfogat arány az elsődleges keverési területen található) továbbá az elválasztott vizes fázis sűrűségének meghatározásával ez a térfogatarány szabályozható, Az elválasztott vizes közeg további kezelésnek vethető alá, például az alábbiak szerint,
A szerves oldószertől elválasztott első elválasztási fázisban nyert vizes fázis egy része visszavezethető az első keverési fázisba belépő vizes közegbe, abból a célból, hogy olyan vizes közeget állítsunk elő, amely már önmagéban az oldott anyag híg, vizes oldata. Amennyiben az oldott anyag híg, vizes oldatét alkalmazzuk ezen az első keverési területen; vizes közegként, továbbá a vizes, hig oldatban az oldott anyag; koncentrációját szabályozzuk például az első keverési lépést követően elváló vizes közeg koncentráció ingadozáséra válaszként, bizonyos ingadozás kiegyenlítést érhetünk el a szerves oldószerben gyakorolhatunk oldott anyag illetve oldott anyag prekurzor koncentrációval kapcsolatban.
A fenti vizes extrakciós eljárásban a szerves oldószer fázisban oldott anyag jelentős része átkerül a vizes fázisba az első és elsődleges keverési területen és ez a mennyiség körülbelül 80% érték vagy több. Az elválasztott szerves fázis ettől függetlenül jelentős mennyiségű oldott anyagot tartalmazhat, mivel a szerves fázis tömege igen nagy és ez a mennyiség még akkor is nagy lehet ha koncentráció a szerves fá♦
S4.29SZDE 201 í. röácU&s17 * * « * X * 9 ♦ «««.» #- ? » ♦ ♦* «* zlsban körülbelül Ö,Ő5 tömeg % érték. Ennek következtében kívánatos, hogy a szerves fázist ezt követően egy második elválasztási eljárásba vigyük.
A találmány szerinti előnyös eljárásban az elválasztott szerves fázist, amely maradék oldott anyagot tartalmaz, megfelelő sebességgel további vizes közeggel érintkeztetjük egy harmadik keverési területen, igy az oldott anyag egy további része vizes közegbe megy át, ezt követően a szerves és a vizes fázist elkülönítjük. A vizes közeg, mint az előzőekben, lehet víz vagy az oldott anyag tisztított vizes oldata. Ennél az előnyös megvalósítási módnál ugyancsak kívánatos, hogy a keverés a harmadik keverési területen is gyorsan történjen, keverőkamrában,, amely lehet a fent leírt bármely típusú keverőberendezés például egy működési vonalba beépített keverő vagy egy örvény kamra. Kívánatos lehet, hogy az előzőén megadottakhoz képest az amin további mennyiségét keverjük az elegybe a szemes oldószeres fázissal és a vizes fázissal együtt, vagy elökeveréket ís alkalmazhatunk, amelyet a fent leirt módon, a szerves oldószer fázissal képzőnk. Az amin további mennyiségét a reakcióelegybe bevezethetjük vagy ezt elhagyhatjuk, mennyisége azonban a fentiek szerinti, az elkülönített vizes fázis pH mérésével meghatározott és szabályozott.
A szerves oldószeres fázisból a vizes közege fázist miután az a harmadik keverési területet elhagyta mechanikus elválasztással különíthetjük el, amint ezt a korábbiakban leírtuk.
A második fenti elválasztási fázisban az elválasztott vizes fázisú oldott anyag koncentrációja körülbelül olyan értékre optimallzálbató, amelyet a fenti elsődleges elválasztási állapotban nyert vizes közegben mértünk. Az igy elválasztott vizes fázisú közegek koncentrációja mérhető például a sűrűség mérésével, valamint ez a mérés mint fent Is - alkalmazható a harmadik keverési fázisba bevezetett vizes közeg mennyiségének szabályozására is.
4289ΟΕ δ 11. március
X * **«» X ♦ 9 ·9 * *
Χ»φ + X φ XXX # ί «ÍÍS » » * >* X Χχ »φ
A szerves oldószer fázisban, amely a harmadik keverési területre belépő a koncentráció (amely belépő oldatot korábban már az első keverési területen vizes extrakclónak vetettünk alá) sokkal higabh, mint az első fázisba bekerülő oldószeres fázis koncentrációja abból a célból, hogy a harmadik keverési fázisban egy nagyobb vizes közegiszerves oldószer fázis arány, mint például 1;>25Ö például 1:>75Ő, alkalmasan körülbelül 1:>5ü0 arány eléréséhez szükséges koncentráció lehetséges. Az első és a harmadik keverési fázisban a vizes kózeg:szerves oldószer fázis térfogatarányok megfelelően úgy beállíthatók, hogy a szerves oldószer fázisban található oldott anyag koncentrációk megfeleljenek az első és a harmadik keverési fázis koncentrációinak.
A fenti harmadik keverési állapotból származó vizes közeg fázis egyesíthető a hasonló koncentrációjú első keverési fázisból származó vizes fázis koncentrációjával.
Más eljárás szerint a harmadik keverési fázis után az oldod anyag löményliése az elválasztott vizes oldatban optimalizálható és alacsonyabb, például körülbelül 5% vagy kisebb koncentráció állítható elő abból a célból, hogy egy olyan oldatot nyerjük, amelyben a vizes oldott anyagot tartalmazó keveréket legalább részben az első keverési fázisba a cirkulációs folyamat során visszavezessük a szerves oldószer fázissal együtt. A harmadik keverési fázist kővetően elválasztott vizes fázisban található szolvát, azaz oldott anyag koncentráció, szabályozható és ez a szabályozás a vizes fázis.szerves fázis arányával oldható meg a harmadik keverési fázisban. Előnyösen az elválasztási lépésben nyert vizes fázist recirkuláltatjuk az első keverési fázisba híg, vizes oldatként, amely az oldott anyagot tartalmazza, vagy ilyen oldat részeként a vizes fázis;szerves oldószeres fázis térfogatarány a harmadik keverési fázisban ugyanaz lehet, mint az első keverési fázisban alkalmazott arány.
S4.2S8/DE
2011. március
IS
A szerves oldószeres fázist, amelyet a harmadik keverési fázis után elválasztunk, nagymértékben mentesítjük az oldott anyagtól és ezt a folyamatba visszavezethetjük abból a célból, hogy a klavulánsav újonnan bevezetett mennyiségét extraháljuk annak vizes oldatából. Általában az ilyen újonnan bevezetett vizes oldat lehet a kémiai vagy fermentációs reakció eredménye, amelyben a klavuíánsavat előállítjuk. A vizes kiindulási anyag lehet előzetesen egy vagy több lényegében szokásos tisztítási eljárással, mint például szűréssel, Elépítéssel vagy flokkulálással tisztított anyag és/vagy lehet fizikai-kémiai kezeléssel, például a pH beállítással vagy a hőmérséklet beállítással kezelt anyag. A klavulánsav szerves oldószerben készült oldatát továbbá további tisztításnak is alávethetjük és/vagy fizikai-kémiai kezelést végezhetünk, például a fenti sóképzést lefolytathatjuk az első keverési fázisba a fentiek szerint történő bevezetés előtt.
Mielőtt az új oldatot újabb forrással érintkeztetjük, de a harmadik kezelési közeget kővetően a szerves oldatot kívánt esetben kezeléseknek vethetjük alá, amely lehet például szokásos tisztítás vagy további fizikai-kémiai kezelés. Például ha az oldott anyagot cirkulálás előtt kémiai kezelésnek vetettük alá az első oldószerben. Például az anyagot aminnal elegyítettük, további kémiai kezelés lehet célszerű a friss oldattal való érinfkeztefés előtt, például a korábbi kezelés hatásának semlegesítésére, például a keveréket gyanta oszlopon vezethetjük keresztül vagy gyantaággyal kezelhetjük abból a célból, hogy a szennyezéseket eltávolítsuk.
A friss klavulánsav extrakclóját a vizes közegből ezzel a recirkuíáltatolf szerves oldószerrel ügy végezhetjük, hogy a fenti oldószert illetve a forrást keverési körülmények között érintkeztetjük. Például a szerves oldószer és az említett anyag forrás külön áramát elegyíthetjük egy negyedik keverési fázisban olyan arányban, hogy a klavulánsav megfelelő mennyiségben, előnyösen nagy mennyiségben oldódjon a szerves oldószerben, majd ezt követően a szerves oldószeres és vizes forrás fázist
S4.2S9/ÖE 2011. március elválaszthatjuk. Ebben a negyedik keverési fázisban mint korábban kívánatos, hogy a keverés gyorsan történjen, valamint ebben az esetben is a keverési terület a keverökamra lehet például a negyedik keverőberendezés kamrája, amely a fentiekben leírt berendezés vagy például egy vezetékbe épített keverő vagy egy őrvénykeverő kamra berendezés. A szerves oldószer és a vizes fázis elválasztását a korábbiakban, az első keverési fázisban illetve ezt követő elválasztási lépésben leírtaknak megfelelően végezhetjük.
Függetlenül attól, hogy a szerves oldószert a fent leírt módon recirkuláltatjuk vagy nem, szükséges lehet, hogy a klavulánsavat tartalmazó szerves oldószeres fázist az első keverési fázisba történő bevezetés előtt szokásos tisztítási eljárásoknak, mint például vizmenfesitésnek, szűrésnek, szennyezés eltávolltásí tisztításnak vessük alá.
A vizes fázis elválasztás utáni tisztítási vagy kezelési eljárása a szokásos eljárás lehet, amely lehet tisztítás, péidául aktív szénnel történő derítés, szűrés, stb.
Például az amin sőformát ezt követően gyógyszerészetileg elfogadható sóvá vagy észterré, mint például kálium-klavulináttá alakíthatjuk. Az átalakítás során a kiavulánsav amin só átkristályositásával vagy lecsapással történő kristályosításával például ácsion szolvát formában a szennyezések mennyiségét tovább csökkenthetjük, amely előnyös eljárás, Az átkristályositási eljárást szokásos módon végezhetjük', például a vizes oldatban található sót nagy mennyiségű szolvát képző oldószerrel, mint például aoetonnal kezeljük, kívánt esetben keverés és/vagy hűtés közben és így kristályos terméket nyerünk,
A (11) általános képietü aminnal képzett kiavulánsav só szolvát formáját kívánt esetben kiavulánsavvá vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóvá vagy észter származékká alakíthatjuk, például ioncserélő eljárással, a szabad sav vagy sók forma esetében vagy észterképzéssel az észterek esetében.
S4.2SS/OE
2011, március • ♦ 4
Az ioncserélést általában ioncserélő gyanta segítségével végezhetjük. Például a sőt oldatba visszük és kaíloocseréíó gyantaágyon nátrium, kálium vagy kalcium formájú gyantával érintkezfetjük. Az eljárásban használható alkalmas katíoncseréiö gyanták például az Ambedite IR 120 gyanta Illetve ezzel ekvivalens gyanták.
Más eljárás szerint az ioncserélést úgy végezhetjük, hogy a protonéit amin-kationt valamely só-prekurzor vegyülettel reagáitatjuk, amely lehet gyógyszerészetilég elfogadható alkálifém vagy alkáli-földfém karbonát, hidrogén-karbonát vagy hídroxld vagy gyógyszerészetileg elfogadható kationnal, mint például alkáli- fémmel vagy alkáli földfémmel képzett szerves karbonsav só, amely lehet például a (IV) képletű
R'°-CO2H (IV) alkán-karbonsawal képzett só, ahol R10 jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-8 szénatomos alkilcsoport. Alkalmazható sók például az acetát, a propionát, az etil-hexanoát sók, a kálium-2-etil~hexanoát és a nátnum-2-etil-hexanoát sók, amely utóbbiak előnyösek. Általában a klavulánsav só, amelyet valamely aminnal képzőnk reagáltatható a (IV) képletű sav alkálifém sójával oldatban vagy szuszpenzióban, alkalmas oldószerben. Az alkalmazott oldószer lehet például szerves oldószer, víz vagy víz és szerves oldószer, mint például izopropanol keveréke. A klavulánsav aminnal képzett sójának oldatát, valamint a (IV) általános képletű vegyület só-prekurzor oldatát elegyítjük és a gyógyszerészetileg elfogadható sót hagyjuk kristályosodni. Alkalmasan a reakciót szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten például Ö-15 °C közötti, például 0-10 *C közötti, előnyösen például 0-0,5 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az észterképzési eljárások az alábbiak lehetnek;
S4,29S/D£
2011.5TíáfOiiS
a) a kiavulánsav (H) általános képietü aroinnsí képzett sójának reagáltatása a QRS: általános képietü vegyüiettel, ahol Q jelentése hasadóosoport és R1'1 jelentése valamely szerves csoport;
b) a (II) általános képietü aminnal képzett kiavulánsav só reagáltatása alkohollal vagy valamely tiollal kondenzációs katalizátor jelenlétében, amely lehet például
o) a (II) általános képietü aminnal képzett kiavulánsav só reagáltatása diazoveA fenti eljárásokat azért írjuk le, hogy bemutassuk, hogy a kiavulánsav (II) általános képietü aminnal képzett sóját először klavuíánsavvá vagy más kiavulánsav sóvá alakítjuk, majd ezt követően átalakítjuk a kívánt észter formává. Ezen túlmenően az észterezési eljárásokat leírták a GB 1508977 számú és 1508978 számú nagybrítanniai szabadalmi bejelentésekben, A találmány szerinti eljárásnak megfelelően lehetséges a kiavulánsav sok és észterek egyszerűbb kinyerése tiszta formában és ez a kinyerés jobban végrehajtható, mint a GB 1508977 számú és 1543563 számú szabadalmi bejelentésekben leirt kinyerési eljárás.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk, amely eljárást egyben az alábbi ábrákkal ismertetünk:
az 1. ábra; a találmány szerinti eljárás sematikus vázlata,
2. ábra: a találmány szerinti eljárásban alkalmazott örvénykamra.
Áz 1. ábrán bemutatjuk azt az eljárást sematikus vázlatban, amelyben a találmány szerinti vizes extrakcíós eljárást végrehajtjuk. Az. 1 vezetéken keresztül a kiavulánsav vízzel nem elegyedő oldatát vezetjük be, amely lehet például a gyógyászatllag aktív vegyület, mint például kiavulánsav 0,25 tomeg%~ös oldata. A bevezetett anyag áramot a 2 bemeneten keresztül a 3 eísö keverőkamrába juttatjuk. A 3 első keverő kamrába egv 4 áramlási vezetéken keresztül az 5 bemeneten át vizáramot
84.2SWE 2011. március ** ♦ is vezetünk, A víz:oídószer térfogataránya a 3 kamrában körülbelül 1:100 érték közötti.
Ezen túlmenően a rendszerbe a három 6A, 88 vagy 6C utak valamelyikén keresztül egy amint például teroíer-amint, mint például terc-butií-amint, vagy a fent leírt aminek egyikét vagy ebből választott több amint vezetünk be és igy a kíavulánsavból vizoidható só szoívátot képzőnk, A 3 első keverökamrában alkalmazott keverési körülmények között a só szoívát formát a vizes oldatba extraháljuk és így vizes oldatot
A szerves oldószer és vizes oldat keveréke a berendezésből, a 3 első keverőkamrából a 1 kimeneten keresztül távozik, Á keverék ezután a 8 pH mérőbe kerül, majd ebben az elegy pH értékét meghatározzuk és kontroli paraméterként normálisnak a 8A, 88 vagy 8C rendszerbe bevezetett amin mennyiségnek szabályozására, például a 9 elektronikus szabályozó segítségével, amely az amin betáplálás! szelepeket, valamint mérőket (nem ábrázolt) szabályozza, ügy hogy ha vizes fázis tát atkállkus az amin betáplálást csökkentjük, és fordítva.
Az amin betáplálásának három útja az alábbi lehet, A 6A út esetében az amint az 1 áramlási rendszerbe vezetjük egy nem ábrázolt szabályozó szelepen, stb. keresztül. A 88 esetben az amint a 3 első keverőkamra 10 bemenetén keresztül juk a rendszerbe A 6C esetben az 1 áramlási vonalat, valamint az amin áramot egy 11 második keverökamrába a 12 és 13 berneneteken keresztül vezetjük úgy, hogy a keverés a 11 második keverőkamrában történjen, majd a 14 kivezetésen át a 11 második keverőkamráhol a keverék kijut a berendezésbői és ezután keverékként kerül a 3 első keverökamrába.
A. 3 első keverökamrábói a 7 kimenetén át kijutott kevert vizes oldat és szerves oldószer keverék a 1S eiválasztőba kerül, amely egy szokásos felépítésű centrifuga és kis üres teret tartalmaz. Ebben a berendezésben a vizes oldatot és a szenes
84.2WÖE 2011. március fázist elválasztjuk. A vizes oldat a 15 elválasztó 16 kimenetén keresztül távozik és ennek sűrűségét a 17 sűrűségmérő berendezéssel mérjük. A sűrűség-mérés eredményét a 18 elektronikus szabályozóban kontroll paraméterként használjuk a 4 vezetéken keresztül bekerülő víz mennyiségnek szabályozására úgy. hogy olyan vizes oldatot nyerjünk, amely a kívánt koncentrációban tartalmazza az oldott anyagot,
A 19 vizes oldat árama, amely a 15 el választóból kikerül, további kezelésnek vethető alá a szakirodalomnak megfelelően, például kristályosítást, csapadék leválasztást vagy további kémiai kezelést végezhetünk az oldott anyagon. További 20 vizes oldat táplálható be a 4 vízáram vezetékbe abból a célból, hogy a szerves oldószerből való oldott anyag extrakció egy híg vizes oldattal történjen, A 4 áramlási vezetékbe bevezetett vizes oldat mennyisége szabályozható a 21 berendezés segítségévei úgy, hogy a berendezés 16 kivezetésén át kikerülő anyag sűrűségét meghatározzuk,
A 22 szerves oldószer fázis áram, amely a 15 elválasztódó! kikerülő, Igen kis mennyiségű oldott anyagot tartalmaz, azonban a maradó oldott anyag mennyisége még mindig olyan mértékű, hogy valamely vizes közeg segítségével egy második extrakciós eljárás megvalósítható és igy az oldott anyag második mennyisége kinyerhető. Ebből eredően a szerves oldószeres fázis egy harmadik 3A keverőkamrába vezetjük egy 4A vízórámmá! együtt, majd a kevert kimeneti áramot nyerhetjük és ezt egy második keverési és elválasztási ciklusban kezeljük, amely kezelés a fent leírtakkal azonos és a fent leírt egyes lépéseket hajtjuk végre, amelyek ugyanilyen hivatkozási számokkal jellemezhetők.
A második keverési és elválasztási ciklus több vonatkozásban eltér az első elválasztási ciklustól, A sóképző vegyület, mint például valamely amin adagolása csak kívánt esetben hajtandó végre abból a célból, hogy az első ciklusból kapott anyagot az összes korábbi oldott anyag prekurzorral elegyíthessük, A 3A harmadik keverési
S4.2SS/OE 2.0 :1. március * «· kamrába bevezetett oldott anyag híg, vizes· oldata vagy vízárama úgy állítható be, hogy a 19A két megfelelő kimeneti oldatot biztosítsa. Ezt úgy állíthatjuk be. hogy az azonos hasonló koncentrációjú oldott anyag oldatát vezetjük a 18 kimenetre, és ezt a 19 kimenet anyagával keverjük. Az első megvalósítás szerint a 3A harmadik keverési kamrában nyert elegyben a szerves oldószer fázis illetve a vizes fázis térfogataiénya:vizes fázls:3A harmadik keverési kamrában nyert szerves fázis arány körülbelül 1:500 legyen, amely jelentősen kisebb, mint a 3 első keverési kamrában alkalmazott arány. Más eljárás szerint ez úgy is módosítható, hogy az oldott anyag híg, vizes oldatát képezzük,, amely például lehet körülbelül 5 tömeg%-os oldat. Ezt az oldatot a 23 vezetéken keresztül a 4 bemeneti áramba vezethetjük vissza a 3 első keverési kamrába. A megvalósítás során kívánatos (a fent leírt második megvalósítás esetében), hogy a 3A harmadik keverőkamrában a vizes fázis-.szerves fázis térfogataránya körülbelül ugyanolyan legyen, mint a 3 első keverőkamrában alkalmazott arány.
A 22A szerves oldószer áram, amely a ISA elválasztóból kerül kí, reoirkuláltatható és tisztítható (nem ábrázolt) és alkalmazható az oldott anyag vagy oldott anyag prekurzor vizes közegből történő további extrakcíójára (nem ábrázolt).
A szakember előtt ismert, hogy az ábrán bemutatott eljárás esetében különféle mérőket, szabályozó berendezéseket, szelepeket, szivattyúkat, üiepiíőtartáíyokat, folyamatkővető berendezéseket és szabályozó berendezéseket alkalmazhatunk, amelyek általában a szakirodalomban ismertek és biztosítják a rendszer optimális működését. Ezeket egyszerűség kedvéért az ábrán nem mutatjuk.
A 3, 3A, 11, 11A keverökamrák a szokásos keverökamrák lehetnek, amelyek a szakirodalomban ismertek és például lehetnek az áramlásba beépített kamrák. Ezen túlmenően ezek a keverőkamrák lehetnek örvénykeverókamrák, amelyek egy vagy több tangencionáíis bemenettel Illetve axíálís irányú kimenettel rendelkezhetnek, amelyet a 2. ábrán mutatunk be.
g4,293/0£
2011 március * **«
A 2. ábrán bemutatjuk az örvénykeverőkamra 21 általános ábráját az amely agy 22 lényegében hengeres kamrát tartalmaz, amely kamra egy 23 illetve 24 első illetve második tangencionális bevezetővel rendelkezik, továbbá egy 25 axíális kimenetet tartalmaz, amelyeket részben metszeti: képben, oldalnézetben a 2A. ábrán mutatunk be. Ezen túlmenően bemutatjuk a 2A. ábra ez A-A metszeti képét is, ez a 2S. ábrán található. Az eljárás során az első és második folyadék állapotú komponenst (nem mutatott) olyan sebességgel vezetjük be, hogy a 23 és 24 tangencionális első és második bevezetésen keresztül megfelelő áramot biztosítson. Az ábrán a nyilak azt mutatják, hogy ez a bevezetés történik. Ezután a 22 kamrán belül az első és a második a folyadékáram között örvénykeverés történik. Az első és második folyadékáram keveréke ezután a 26 tengelyirányú kimeneten keresztül a 22 kamrát elhagyja. A 3, 3A, 11 és 11A keverőkamrák ilyen örvénykeverő készülékek.
A szakember tudja, hogy az 1, ábrán bemutatott berendezés egyszerűsített ábra, ahol a szelepek, szivattyúk, kiürítő tartályok, valamint csövezel, stb, részek nincsenek ábrázolva. Ugyanekkor ez a készülék osak a szakirodalomban ismert elemeket tartalmaz. Az 1, ábrán bemutatott feldolgozó rendszer a találmányt alkalmazó szakemberek által módosítható és minden olyan módosítást, amely a találmány tárgykörét nem érinti beleértünk a találmány tárgykörébe.
Claims (7)
1, Vizes extrakciös eljárás, azzal jellemezve, hogy szabad klavulánsavat tartalmazó, teljesen vagy részben vízzel nem elegyedő szerves oldószer áramot (1) vizes közeg áramával énntkeztetünk egy első keverő részben (3), és egy amint vezetünk be az első keverő részbe (3), ez által a vízben oldott szerves anyag a klavulánsavnak az aminnal az első keverő részben (3), az amin és a klavuiánsav in sltu reakciójában képezett sója, úgy, hogy a szerves oldószerből az oldott: anyag a vizes közegbe megy át az első keverő részben, majd a szerves oldószert és a vizes fázist fizikailag elkülönítjük egy elválasztó léit Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal: jellemezve, hogy az elválasztó lépést egy további eljárási lépés követi, amelyben a kalvulánsav aminnal képezett sóját izoláljuk a vizes közegből.
3, Az 1. vagy 2, Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószert n-butanoL etil-acetát, n-buill-eeetáí, és R'COR2 általános képletü ketonok közül választjuk, ahol FL és R2 egymástól függetlenül 1-1:0 szénatomos aíkiicsoportokat jelentenek.
4, Az1.,2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amint a következő vegyüíetek közül választjuk: tercier butii-amin, ammónia; fenil-eiit-amin, l-amil-amln, t-okíil-amin, 1-hidroxl-2-metii-2~propil~amin, ciklopentll-amin, eikloheptil-amln, l-adamanfán-amin, N~etil~piperídin( :M\NMiizopropii~etiién~díamin és N.N-dimetit-ciklohexii-amin,
5, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keverő rész tartalmaz egy keverő eszközt (21), mely folyadék turbulenciát és nyirófe84.2WDE
2011. március »♦ szükséget biztosít a keverő részben, ahol a keverő részbe bevezetett folyadékokat összekeverjük, és ez éhei kis oseppekké eloszlatja az elválasztott vizet vagy a folyadék fázist.
S. Az 5, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keverő eszköz tartalmaz egy kör keresztmetszetű őrvénykamrát (21), és legalább egy tangenciális bevezetése (23) és egy axíálls kivezetése (25) van.
7, Az 1- 6, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy teljesen vagy részben vízzel nem elegyedő, szabad kíavuiénsavaí tartalmazó szerves oldószer árami tömeg% vagy ennél kevesebb klavulánsavat tartalmaz.
8. Az 1-7. Igénypontok bármelyike szerínft eljárás, azzal jellemezve, hogy az első keverő részben (3) a vizes közeg : szerves oldószer térfogat arány az 1:200 ~~ 1:5Ö
9, A 8, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első keverő részben (3) a vizes közeg : szerves oldószer térfogat arány az 1:100 - 1:200 tartományban van.
1Ö, Az 1-9, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy az eljárás elválasztó lépéséből származó szerves oldószer fázist egy második, és adott esetben még további keverési és elválasztó lépéseknek vetjük alá, a kalvüíánsav további részeinek extrahálására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9500977.5A GB9500977D0 (en) | 1995-01-19 | 1995-01-19 | Novel process |
| PCT/EP1996/000270 WO1996022296A1 (en) | 1995-01-19 | 1996-01-17 | Clavulanic acid extraction process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9801699A2 HUP9801699A2 (hu) | 1998-11-30 |
| HUP9801699A3 HUP9801699A3 (en) | 1999-03-01 |
| HU228768B1 true HU228768B1 (en) | 2013-05-28 |
Family
ID=10768206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801699A HU228768B1 (en) | 1995-01-19 | 1996-01-17 | Clavulanic acid extraction process |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6172221B1 (hu) |
| EP (1) | EP0804441B1 (hu) |
| JP (1) | JP4111998B2 (hu) |
| KR (1) | KR100446199B1 (hu) |
| CN (1) | CN1105724C (hu) |
| AP (1) | AP672A (hu) |
| AT (1) | ATE261976T1 (hu) |
| BG (1) | BG63308B1 (hu) |
| BR (1) | BR9606919A (hu) |
| CA (1) | CA2210748C (hu) |
| CZ (1) | CZ294581B6 (hu) |
| DE (1) | DE69631878T2 (hu) |
| DK (1) | DK0804441T3 (hu) |
| EA (1) | EA000277B1 (hu) |
| ES (1) | ES2217302T3 (hu) |
| FI (1) | FI113776B (hu) |
| GB (1) | GB9500977D0 (hu) |
| HK (1) | HK1004134A1 (hu) |
| HU (1) | HU228768B1 (hu) |
| MX (1) | MX9705498A (hu) |
| NO (1) | NO317281B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ300604A (hu) |
| OA (1) | OA10501A (hu) |
| PL (1) | PL184468B1 (hu) |
| PT (1) | PT804441E (hu) |
| RO (1) | RO115956B1 (hu) |
| SK (1) | SK284484B6 (hu) |
| TR (1) | TR199700665T1 (hu) |
| UA (1) | UA45380C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996022296A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA96392B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9500977D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| EP3484472A1 (en) | 2016-07-14 | 2019-05-22 | Achaogen, Inc. | Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections |
| WO2020176806A1 (en) * | 2019-02-27 | 2020-09-03 | 3-Delta, Inc. | Compositions that contain lipophilic plant material and surfactant, and related methods |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) * | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| DE3063683D1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| GB8404749D0 (en) * | 1984-02-23 | 1984-03-28 | Atomic Energy Authority Uk | Fluidic contactor |
| GB9401969D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| GB9500977D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
-
1995
- 1995-01-19 GB GBGB9500977.5A patent/GB9500977D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-17 AP APAP/P/1997/001022A patent/AP672A/en active
- 1996-01-17 EA EA199700121A patent/EA000277B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-17 TR TR97/00665T patent/TR199700665T1/xx unknown
- 1996-01-17 ES ES96901326T patent/ES2217302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-17 MX MX9705498A patent/MX9705498A/es unknown
- 1996-01-17 BR BR9606919A patent/BR9606919A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-17 SK SK963-97A patent/SK284484B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-17 CZ CZ19972252A patent/CZ294581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-17 NZ NZ300604A patent/NZ300604A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-17 AT AT96901326T patent/ATE261976T1/de active
- 1996-01-17 US US08/875,240 patent/US6172221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-17 HU HU9801699A patent/HU228768B1/hu unknown
- 1996-01-17 UA UA97073840A patent/UA45380C2/uk unknown
- 1996-01-17 PL PL96321381A patent/PL184468B1/pl unknown
- 1996-01-17 JP JP52205796A patent/JP4111998B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-17 CA CA002210748A patent/CA2210748C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-17 WO PCT/EP1996/000270 patent/WO1996022296A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-17 DE DE69631878T patent/DE69631878T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-17 EP EP96901326A patent/EP0804441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-17 DK DK96901326T patent/DK0804441T3/da active
- 1996-01-17 CN CN96192663A patent/CN1105724C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-17 PT PT96901326T patent/PT804441E/pt unknown
- 1996-01-17 RO RO97-01321A patent/RO115956B1/ro unknown
- 1996-01-17 KR KR1019970704876A patent/KR100446199B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-18 ZA ZA96392A patent/ZA96392B/xx unknown
-
1997
- 1997-07-07 BG BG101768A patent/BG63308B1/bg unknown
- 1997-07-18 FI FI973057A patent/FI113776B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 NO NO19973328A patent/NO317281B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 OA OA70054A patent/OA10501A/en unknown
-
1998
- 1998-04-27 HK HK98103538A patent/HK1004134A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP610A (en) | Process for the preparation of a salt of clavulanic acid. | |
| HU228768B1 (en) | Clavulanic acid extraction process | |
| RU96117347A (ru) | Способ получения соли клавулановой кислоты | |
| AU706196C (en) | Clavulanic acid extraction process |