ES2217302T3 - Procedimiento de extraccion para el acido clavulanico. - Google Patents

Abstract

UN PROCESO DE REEXTRACCION EN DONDE LOS ANTIBIOTICOS DE BETA LACTAMA O ACIDO CALVULANICO SE EXTRAEN DE UNA FASE DE SOLVENTE ORGANICO EN UNA FASE DE MEDIO ACUOSO, UTILIZANDO UNA REGION DE MEZCLADO EN LA QUE SE MEZCLAN RAPIDAMENTE LAS FASES BAJO UN ALTO ESFUERZO DE TURBULENCIA Y CIZALLAMIENTO.

Description

Procedimiento de extracción para el ácido clavulánico.

Esta invención se refiere a un proceso de extracción acuosa para el ácido clavulánico. En particular la invención se refiere a procesos en los que se pone en contacto una primera fase líquida que contiene ácido clavulánico disuelto con una fase acuosa que además es un disolvente del ácido clavulánico pero es inmiscible con la primera fase líquida, y el ácido clavulánico se extrae en la segunda fase líquida.

En algunos procesos de extracción conocidos, un soluto orgánico en solución débil en un disolvente orgánico se pone en contacto con un medio acuoso y de este modo forma una solución acuosa relativamente concentrada en el medio acuoso. Este procedimiento se denomina "extracción a contracorriente" o "agotamiento". En algunos casos el soluto se somete a tratamiento químico mientras está en solución en el disolvente orgánico para, entre otros, aumentar la solubilidad del soluto en el medio acuoso, por ejemplo la formación de la sal mientras en el disolvente orgánico aumenta la solubilidad acuosa del soluto como sal.

En algunos procesos el medio acuoso está en un bucle de circulación, en el que una corriente de medio acuoso se deja que se ponga en contacto con una corriente del soluto disuelta en el disolvente orgánico, extrayendo de este modo una proporción sustancial del soluto del disolvente, y a continuación este medio acuoso que contiene el soluto extraído se circula y se deja que se ponga en contacto con el soluto fresco que llega disuelto en el disolvente orgánico.

En una forma de este proceso en circulación, se deja circular el medio varias veces de modo que la concentración del soluto en el medio acuoso aumenta hasta un óptimo. En algunos casos cuando el medio acuoso está en dicho bucle de circulación, el propio disolvente orgánico está en un bucle de circulación, por ejemplo resultante de una extracción preliminar en el disolvente orgánico del soluto procedente de una fuente acuosa del soluto, tal como el producto de una reacción química o fermentación, para recoger más soluto y hacerse más concentrado.

Un problema general relacionado con dichos procesos de extracción, particularmente cuando el medio acuoso está en un bucle de circulación, es que si únicamente se consigue un grado limitado de contacto entre el soluto en el disolvente orgánico y el medio acuoso, se necesita una proporción en volumen relativamente grande de medio acuoso: primer disolvente orgánico en la zona de mezclado. Esto puede dar como resultado una planta relativamente voluminosa.

Además, dichos solutos son relativamente inestables tanto en medio acuoso como en los disolventes orgánicos utilizados habitualmente, particularmente si éstos están húmedos, y si solamente se consigue un grado limitado de mezclado entre la solución del disolvente orgánico y el medio acuoso, particularmente si el medio acuoso se circula muchas veces en el bucle, el tiempo en el que el soluto permanece en el medio acuoso y el disolvente se prolonga, en detrimento del soluto. Esto es particularmente importante en el caso de compuestos farmacéuticos, que con frecuencia son sensibles a la hidrólisis, etc. en solución. El ácido clavulánico es un compuesto de este tipo.

El ácido clavulánico ácido (Z)-(2R,5R)-3-(2-hidroxietilideno)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico) es un inhibidor de beta-lactamasa que se utiliza comercialmente como un componente de formulaciones farmacéuticas, normalmente en forma de sus sales, especialmente clavulanato de potasio. El ácido clavulánico se produce comercialmente mediante cultivo del microorganismo Streptomyces clavuligerus, por ejemplo descrito en el documento GB-A-1508977.

El ácido clavulánico o sus sales se puede extraer directamente del medio de cultivo de varias formas, pero normalmente las células del S. clavuligerus se separan en primer lugar del medio de cultivo por métodos tales como la filtración o la centrifugación antes de comenzar dichos procedimientos de extracción. Se puede también emplear la extracción del caldo completo.

El ácido clavulánico o sus sales se puede extraer del medio de cultivo clarificado mediante varios métodos. La extracción con disolvente del medio de cultivo clarificado en frío se ajustó a valores de pH ácido, y se ha observado que los métodos que utilizan la naturaleza aniónica del ácido clavulánico a pH neutro, tales como la utilización de las resinas de intercambio aniónico, son particularmente útiles. Un procedimiento útil adicional consiste en formar un éster de ácido clavulánico, purificar el éster y regenerar el ácido o la sal procedente de éste.

Los procesos de extracción para obtener ácido clavulánico o sus sales se pueden dividir teóricamente en un proceso de aislamiento primario seguido de un proceso de purificación posterior.

Los procesos de aislamiento primario adecuados incluyen la extracción con disolvente del ácido clavulánico libre. En el proceso de extracción con disolvente el ácido clavulánico se extrae en un disolvente orgánico del medio de cultivo clarificado en frío, que puede ser el caldo completo, ajustado a un valor de pH ácido.

En un proceso de extracción con disolvente del ácido clavulánico libre se enfría el medio clarificado y se baja el pH en la zona de pH 1 a 2 mediante adición de ácido mientras se mezcla con disolvente orgánico sustancialmente inmiscible en agua. Los ácidos adecuados utilizados para disminuir el pH incluyen los ácidos minerales clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico o similares. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen n-butanol, acetato de etilo, acetato de n-butilo y metilisobutilcetona y otros disolventes similares. La metilisobutilcetona es un disolvente particularmente adecuado para su utilización en la extracción con filtrado del cultivo acidificado. Después de la separación del ácido clavulánico de las fases se encuentra en solución en la fase orgánica.

El ácido clavulánico se puede volver a extraer de la fase orgánica en una nueva fase acuosa haciendo uso de la mayor solubilidad del agua, por ejemplo, de las sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo del ácido clavulánico en agua que en disolventes orgánicos. De este modo el ácido clavulánico se puede volver a extraer a partir del disolvente orgánico en una solución o suspensión acuosa de la base del metal alcalino o del metal alcalinotérreo, tal como bicarbonato de sodio, tampón de fosfato ácido de potasio o carbonato de calcio, o agua, mientras se mantiene el pH aproximadamente a neutralidad, por ejemplo pH 7. Este extracto acuoso, después de la separación de las fases, se puede concentrar a presión reducida. Se puede emplear también secado por congelación para proporcionar una preparación en bruto sólida de la sal del ácido clavulánico. Dichas preparaciones sólidas son estables cuando se almacenan en forma sólida en seco a -20ºC. Un proceso similar se describe en el documento GB-A-1563103. Este proceso se puede modificar de las formas conocidas mediante por ejemplo etapas de purificación adicionales aplicadas a la fase del disolvente orgánico para eliminar las impurezas de alto peso molecular del ácido clavulánico impuro.

Otro proceso secundario de purificación para el ácido clavulánico es el descrito por ejemplo en el documento EP-A-0026044, en el que una solución de ácido clavulánico impuro en un disolvente orgánico se pone en contacto con t-butilamina para formar la sal de t-butilamina del ácido clavulánico, que se aísla a continuación, separando de este modo el ácido clavulánico de las impurezas que quedan en el disolvente orgánico, y la sal se vuelve a transformar a continuación en ácido clavulánico o en un derivado del ácido clavulánico, tal como una sal o un éster de metal alcalino. Otros procesos secundarios de purificación conocidos para el ácido clavulánico implican la utilización de otras aminas orgánicas tales como dietilamina, tri-(alquil inferior) aminas, dimetilanilina y N,N'-diisopropiletilendiamina para formar sales y/u otros derivados de las mismas con el ácido clavulánico. Estos procesos de purificación tienen el inconveniente inherente de que se pueden introducir vestigios de la amina o dejar vestigios residuales de las sales del ácido clavulánico con la amina, en el producto final.

Dichos procesos extracción en contra corriente presentan un problema cuando se prepara el ácido clavulánico, ya que el ácido clavulánico es particularmente sensible al agua. En los procesos de extracción en contra corriente convencionales el ácido clavulánico puede quedar en contacto con el agua durante un periodo prolongado, de forma típica alrededor de 1 hora o más, ya que la concentración de la solución de ácido clavulánico aumenta bajo las condiciones de mezclado y de separación relativamente suaves utilizadas generalmente, y esto puede conducir a una degradación hidrolítica extensa.

Los inventores han descubierto de forma inesperada que un conocido tipo de dispositivo de mezclado utilizado de una nueva manera proporciona mejores condiciones de mezclado adecuadas en particular para dichos procesos de extracción.

Por consiguiente esta invención proporciona un proceso de extracción acuosa según la reivindicación 1.

Preferentemente la etapa de separación es seguida de una etapa de tratamiento adicional en la que la sal de la amina del ácido clavulánico se aísla de la solución acuosa.

El disolvente orgánico debería ser inmiscible sustancialmente en el medio acuoso, tal como una acetona alifática, por ejemplo metilisobutilcetona. En el caso del ácido clavulánico, sus sales y derivados, disolventes orgánicos adecuados incluyen los descritos anteriormente, por ejemplo n-butanol, acetato de etilo, acetato de n-butilo y cetonas de fórmula general R^{1}COR^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente grupos alquilo C_{1-10}, en particular metilisobutilcetona. La solución o suspensión puede contener impurezas, por ejemplo impurezas de peso molecular alto, tales como pueden estar presentes si la solución se ha obtenido por un proceso de aislamiento primario como el descrito anteriormente, pero preferentemente se ha obtenido a un proceso de purificación preliminar para eliminar al menos alguna de las impurezas. Los procesos de purificación preliminar adecuados comprenden la filtración y el tratamiento con carbón absorbente. La solución puede contener también pequeñas cantidades de agua disuelta o en suspensión, pero preferentemente si la solución se ha obtenido a partir de un proceso de aislamiento primario se puede someter a un proceso de deshidratación, por ejemplo centrifugación, para separar las gotitas de agua en suspensión.

El soluto orgánico es ácido clavulánico en forma de sal con la amina. Generalmente cuando una sal está presente en la fase del disolvente orgánico estará en forma de suspensión, ya que las sales son normalmente insolubles en disolventes orgánicos. Dicha suspensión puede contener partículas de la sal sólida, o una emulsión de pequeñas gotitas de una solución de la sal en agua, que se pueden formar si el propio disolvente orgánico está húmedo con agua disuelta o en suspensión.

Una concentración adecuada de la solución para una solución o suspensión de ácido clavulánico, su sal o su derivado es de alrededor 500 a 20.000 \mug/ml (0,0025 M a 0,1 M), por ejemplo alrededor de 1.000 a 5.000 \mug/ml (es decir 0,005 M a 0,025 M), típicamente alrededor de 3.000 \pm 1.000 \mug/ml (es decir 0,015 M \pm 0,005 M) expresados en términos de contenido de ácido clavulánico. El proceso de la invención es adecuado para contenidos de solución superiores de ácido clavulánico, p. ej. en línea con las mejoras en los rendimientos del cultivo de fermentación.

Las sales de amina adecuadas del ácido clavulánico para las que es adecuado el proceso de la presente invención incluyen las sales del ácido clavulánico con terc-butilamina, las aminas descritas en los documentos WO-A-93/25557 y en EP-A-0562583, cuyos contenidos se incluyen en la presente memoria a título de referencia.

Generalmente las aminas adecuadas son compuestos covalentes de fórmula general R-NH_{2}, en la que R es hidrógeno (es decir amoniaco) o un grupo orgánico. En particular dichas aminas incluyen feniletilamina, t-amilamina, t-octilamina, 1-hidroxi-2-metil-2-propilamina, ciclopentilamina, cicloheptilamina, 1-adamantanamina, N-etilpiperidina, N'N'-diisopropiletilendiamina y N,N-dimetilciclohexilamina.

Ejemplos de otras de tales aminas incluyen n-, iso- y terc- alquilaminas C_{1-10}, diciclohexilamina, adamantilamina, N,N-dietilcicloexilamina, N-isopropilciclohexilamina, N-metilciclohexilamina, ciclopropilamina, ciclobutilamina, norbornilamina, dehidroabietilamina, 1-hidroxi-2-metil-2-propilamina, tri-n-propilamina, tri-n-octilamina, tri-n-butilamina, dimetilamina, 1-propilamina, di-n-hexilamina, di-n-butilamina, dietilamina, 2-aminoetanol, N,N-dietiletanolamina, N,N-dimetiletanolamina, etanolamina, n-butilamina, n-hexilamina, n-octadecilamina, N-etiletanolamina,1-hidroxietilamina, dietanolamina, N,N-dimetiletanolamina, N-etildietanolamina,1,6-diaminohexano, trietanolamina, diisobutilamina, diisopropilamina, 2-metoxietil-amina, hidroxilamina, amoniaco, metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina, n-pentilamina, n-hexilamina, n-heptilamina, n-octilamina, n-nonilamina, n-decilamina, n-undecilamina, n-dodecilamina, n-prop-2-ilamina, n-but-2-ilamina, n-pent-2-ilamina, n-hex-2-il-amina, n-hept-2-ilamina, n-oct-2-ilamina, n-non-2-ilamina, n-dec-2-ilamina,n-undec-2-ilamina, n-dodec-2-ilamina, n-hex-3-ilamina, n-hept-3-ilamina, n-oct-3-ilamina, n-non-3-ilamina, n-dec-3-il-amina, n-undec-3-ilamina, n-dodec-3-ilamina,n-oct-4-ilamina, n-non-4-ilamina, n-dec-4-ilamina, n-undec-4-ilamina, n-dodec-4-ilamina, n-non-5-ilamina, n-undec-5-ilamina, n-dodec-5-ilamina y n-octadecilamina,1-feniletilamina, p-toluidina, ácido p-aminobenzoico, p-bromoanilina, etil-4-aminobenzoato (es decir, benzocaína),bencilamina, difenilamina, p-metil-aminobenceno sulfonamida, m-nitroanilina, N,N'-dibenciletilendiamina (es decir, benzatina), difenilmetilamina, 4-metilbencilamina, 4-fenilbutilamina, N-etil piperidina, 2,6-dimetilpiperidina, 2-metil-N-hidropropil-piperidina (es decir, ciclo-meticano), 4-metil piperazina; 1-metil-4-fenil piperazina, N-etil morfolamina, hexametilenimina, piridina, 2-propilpiridina, 3-cloro-2-aminopiridina, morfolamina, 1,5-diazobiciclo [4,3,0] non-5-eno, 1,4-diazabiciclo [2,2,2]octano, pirrolidina, quinuclidina,xantinol, N,N-dietiletilen-diamina, N,N'-diisopropiletilendiamina, trietilentetramina, arginina,ornitina, histidina, lisina, bencilglicina, ácido 3-amino-3-metilbutanoico, lisinato de L-etilo,histidinato de L-metilo, N-carbobenciloxi-L-lisinato de metilo, L-fenilalanato de metilo, glicilglicinato de etilo, p-hidroxifenilglicinato de etilo, glicinato de etilo, L-tirosinato de etilo, \alpha-amino-fenilacetato de p-metoxibencilo, \alpha-aminofenil-acetato de n-butilo, arginato de metilo, bencilglicina, bencilfenilglicina, 1-nitrobencilfenilglicina, n-butilfenilglicina, p-metoxi-bencilfenilglicina, etilfenilglicina, p-nitrobencil p-hidroxifenil-glicina, p-nitro-bencilserina, n-butilserina, metilarginina, dimetilglutamato, tirosinato de p-nitrobencilo, glicinato de p-nitrobencilo, glicinato de bencilo, \alpha-amino-p-hidroxi-fenilacetato de p-nitrobencilo,\alpha-aminofenilacetato de p-nitrobencilo, \alpha-amino-p-hidroxifenilacetato de etilo y L-tirosinato de etilo.

En el caso de ácido clavulánico algunas de estas sales con aminas forman solvatos con algunos disolventes orgánicos y/o hidratos y los procesos en los que la sal está en dichas formas solvatadas e hidratadas están comprendidos dentro de esta invención.

El medio acuoso puede ser, por ejemplo, agua o, como se expone además a continuación, en procesos de dos o múltiples etapas de la invención, puede ser una solución diluida del soluto.

Las condiciones de operación, p. ej., concentraciones de los reactivos, proporciones relativas de las soluciones utilizadas, caudales, tiempos de contacto, etc. del proceso se seleccionan de modo que, entre otros, tanto ácido clavulánico como sea posible se extrae de la solución en el disolvente orgánico en la fase acuosa en un periodo corto, y de modo que se forma una solución concentrada de sal de amina de ácido clavulánico en la fase acuosa.

La puesta en contacto de las corrientes respectivas de disolvente orgánico que contienen el soluto y el medio acuoso puede llevarse a cabo por ejemplo sumergiendo las corrientes de flujo por separado de la fase de disolvente orgánico y la fase del medio acuoso en la cámara de mezcla de un aparato de mezclado, comprendiendo de este modo la cámara de mezcla una zona de contacto.

En la zona de mezclado es deseable conseguir un contacto tan rápido y eficaz entre los componentes, es decir la fase de disolvente orgánico y la fase de medio acuoso, como sea posible. Es deseable que en la zona de mezcla cualquier fase de medio acuoso que esté presente como una fase independiente esté presente en una forma que tenga una gran superficie de contacto con la fase orgánica, y por ejemplo la fase acuosa puede ser una fase de emulsión dispersada, es decir disgregada en forma de pequeñas gotitas con el fin de crear una gran superficie de contacto entre las dos fases.

Se puede conseguir un contacto eficaz entre los componentes de forma adecuada utilizando conocidos dispositivos de mezcla que proporcionan un grado elevado de turbulencia del fluido y una esfuerzo de cizallamiento en la zona de mezclado en la que se mezclan los líquidos introducidos en el dispositivo de mezclado y que son capaces de disgregar el agua separada o la fase acuosa en pequeñas gotitas. Dichos mezcladores son conocidos en la técnica y la selección de un dispositivo de mezclado adecuado para conseguir esto es evidente para los expertos en la materia.

Los dispositivos de mezclado adecuados incluyen conocidos mezcladores en línea, p. ej. del tipo en el que uno o más elementos creadores de turbulencia están situados dentro de una tubería durante la cual se provoca a los componentes para que fluyan. Otro tipo adecuado de mezclador es un homogenizador, p. ej., del tipo en que dos fases líquidas son forzadas a presión a través de una válvula de 2 vías. Los dispositivos de mezclado adecuados pueden también incluir cavidades sometidas a alta turbulencia y otras tensiones de cizallamiento por medio de turbinas, hélices, etc.

Otro y preferido tipo de mezclador es una cámara en la que los fluidos introducidos se someten a remolinos rotativos intensos, por ejemplo una cámara de vórtice del tipo descrito generalmente en el documento EP-0153843-A (autoridad de la energía atómica del R.U., cuyo contenido se incorpora en la presente memoria como referencia), la cámara de vórtice que comprende una cámara de sección transversal sustancialmente circular, por ejemplo generalmente de forma cilíndrica, (como alternativa la cámara puede ser sustancialmente esférica, esférica achatada, elipsoidal, cónica, ojival, etc.) y que tiene al menos una entrada tangencial y una salida axial. En dicho mezclador los componentes se alimentan en la(s) entrada(s) tangencial(es) y el remolino rotativo de la experiencia se produce en toda la mezcla. Los componentes se pueden alimentar por una entrada tangencial única si están ya mezclados antes de de introducirse en la cámara de vórtice, o se pueden alimentar cada uno a través de una entrada tangencial independiente, para mezclarse en la cámara de vórtice. Las paredes internas de la cámara pueden ser lisas, o como alternativa, pueden estar provistas de tabiques de proyección hacia dentro o guías para dirigir el flujo de fluido o para favorecer la formación de vórtice o turbulencia de mezclado. La fase de disolvente orgánico y la fase de medio acuoso se pueden introducir independientemente cada una a través de entradas independientes tangenciales respectivas, o como alternativa, se pueden introducir conjuntamente a través de una sola entrada.

El procedimiento de mezclado descrito anteriormente produce la formación de una emulsión que se compone de finas gotitas de la fase acuosa, por ejemplo comprendiendo una solución acuosa de la sal de la amina del ácido clavulánico dispersada en una fase voluminosa del disolvente orgánico. Las fases acuosa y de disolvente se separan a continuación físicamente en una etapa de separación. La separación se puede realizar utilizando dispositivos conocidos de separación, en particular separadores centrífugos. Un tipo adecuado de separador centrífugo es una centrifugadora de discos. Dichas centrifugadoras de discos constan generalmente de una cámara de sección interna generalmente circular dentro de la cual hay una pila central de discos y un espacio vacío entre el borde externo de la pila de discos y las paredes de la cámara. En vista de la elevada relación de fase orgánica a fase acuosa utilizada en el proceso de esta invención, tal como se expuso anteriormente, es deseable que el espacio vacío sea relativamente pequeño. La construcción y operación de dicha centrifugadora es bien conocida por los expertos en la técnica.

La emulsión se puede alimentar desde el dispositivo de mezcla directamente al dispositivo de separación, preferentemente con un tiempo de transferencia tan corto como sea posible con el fin de minimizar la degradación hidrolítica del soluto en el medio acuoso.

Como alternativa, se puede utilizar un mezclador del tipo descrito en el documento EP-153843-A, que comprende una cámara vórtice tal como la descrita anteriormente y que tiene una etapa combinada con separador que comprende una columna que forma una extensión de la salida y que tiene, en o junto a su extremo alejado de la cámara de vórtice, orificios espaciados por los que los fluidos de diferentes densidades introducidos en la cámara a través de la(s) entrada(s) forman remolinos de un lado al otro de la cámara y el flujo de remolinos de la cámara al pasar a lo largo de la columna produce la separación centrífuga de los fluidos con los fluidos separados que salen de la columna a través de los orificios espaciados.

Utilizando los componentes y los dispositivos de mezclado y separación expuestos anteriormente, se pueden alimentar los componentes al dispositivo de mezcla y la emulsión de las fases orgánica y acuosa que se forma en el dispositivo de mezcla se puede alimentar al dispositivo de separación, saliendo a la superficie la fase acuosa como una fase separada procedente del dispositivo de separación. Las proporciones relativas de los componentes alimentados en el dispositivo de mezcla variarán con las condiciones, principalmente la concentración del soluto y del disolvente utilizadas en la fase de disolvente orgánico. Al determinar estas proporciones, tal como se mencionó anteriormente, se prefiere controlar la concentración del soluto, es decir la sal de la amina del ácido clavulánico en la fase acuosa que sale del dispositivo de separación y ajustar la entrada de la fase acuosa según se determinó por el experimento para conseguir y mantener la concentración deseada. Por ejemplo en la zona de mezclado la proporción en volumen del medio acuoso: fase de disolvente orgánico puede estar, por ejemplo, comprendida en el intervalo 1:50, p. ej., 1:100, de forma adecuada 1:100-200.

En las condiciones de mezcla en la zona de mezclado, la transferencia del soluto soluble en agua procedente de la fase orgánica de disolvente puede tener lugar de forma relativamente rápida y eficaz. Esto ayuda a reducir sustancialmente el tiempo durante el cual el soluto permanece en el medio acuoso y puede por lo tanto reducir la extensión de la hidrólisis del soluto.

Las condiciones de gran turbulencia y/o esfuerzo de cizallamiento en la zona de mezclado/contacto permiten al proceso de la invención realizarse de forma sumamente rápida, de modo que el tiempo que necesita la fase acuosa para estar en contacto con la fase orgánica y por consiguiente el tiempo que necesita permanecer un soluto en solución acuosa es necesario que sea muy corto. El tiempo total que la fase orgánica y la fase acuosa están en contacto puede ser menor que una hora. Preferentemente la fase orgánica y la fase acuosa están en contacto sustancialmente durante menos de este tiempo, de forma adecuada 15 minutos o menos, más preferentemente 10 minutos o menos, más preferentemente 5 minutos o menos, teóricamente un tiempo tan pequeño como sea posible en tanto se consigue también un grado adecuado de transferencia del soluto desde la fase orgánica a la fase acuosa. De forma adecuada el tiempo en que los componentes del proceso están en contacto en la zona de mezclado y en la etapa de separación puede ser de 0,5 a 3 minutos, por ejemplo el tiempo de residencia de la fase orgánica en la zona de contacto puede ser de 0,5 a 2,0 minutos, p. ej. 1 minuto \pm 15 segundos y el tiempo de residencia en la etapa de separación puede ser de forma adecuada de 1,5 a 3,0 minutos, p. ej. 2 minutos \pm 15 segundos. En el caso del ácido clavulánico y sus sales este corto periodo de residencia puede ser muy ventajoso para reducir la extensión de la degradación del ácido clavulánico.

El tiempo en que los componentes están en la zona de mezclado y la etapa de separación del proceso puede depender de la escala del proceso pero los principios generales y detalles específicos del proceso establecidos en esta exposición proporcionan pautas a los expertos en la técnica para establecer un proceso adecuado para la utilización a escala industrial.

Durante el transcurso del proceso de esta invención, tiene lugar la transferencia del soluto desde la fase orgánica en solución a la fase acuosa. Se prefiere que esta transferencia tenga lugar tan rápidamente como sea posible. De forma adecuada más del 75%, preferentemente más del 80%, p. ej. 90% o más del soluto se transfiere desde la fase orgánica durante el tiempo en que la fase orgánica y la fase acuosa están en contacto durante las etapas de mezcla y separación del proceso. La extracción de esta proporción del soluto, tal como el ion clavulanato, en fase acuosa es una propiedad del proceso que se puede medir, y se puede utilizar como un parámetro de control para controlar, por ejemplo, la entrada de los componentes.

La producción de la etapa de separación del proceso es una solución acuosa concentrada de la sal de la amina del soluto del ácido clavulánico como por ejemplo con las aminas expuestas anteriormente, que pueden contener también disolvente orgánico disuelto y otras impurezas, etc., junto con una producción independiente de la fase del disolvente orgánico que contiene ácido clavulánico residual en solución. Esta solución reducida en el disolvente orgánico se puede someter a un proceso de dos o más etapas de esta invención durante una segunda vez y opcionalmente una vez más las etapas de mezclado y separación del proceso de la presente invención tal como se describió anteriormente, para extraer una proporción adicional del soluto. De forma adecuada de esta manera se puede extraer en la fase acuosa 90% o más del ácido clavulánico total inicial en solución en el disolvente orgánico, por ejemplo el 93% o más, típicamente 96 a 98%. La extracción de esta proporción en conjunto de ácido clavulánico es de nuevo una propiedad de la fase acuosa que se puede medir y se puede utilizar como parámetro de control como se bosquejó anteriormente.

Los componentes mencionados anteriormente se pueden introducir cada uno por separado en la zona de mezcla, o como alternativa se pueden mezclar previamente o mezclar aguas arriba de la zona de mezcla y a continuación introducir en la zona de contacto conjuntamente.

En este proceso la sal de la amina del ácido clavulánico se forma in situ en el disolvente orgánico que tiene inicialmente ácido clavulánico en el disolvente orgánico, y tratando éste mientras en el disolvente orgánico con amina. Dicha solución del precursor, p. ej., el ácido libre, puede ser el producto resultante de la extracción con disolvente de un medio acuoso que contiene ácido clavulánico, obtenido tal como se describió anteriormente en un proceso de extracción primaria. Dicha solución del precursor, p. ej. el ácido clavulánico libre, puede estar casi diluida, conteniendo 1% en peso o menos, p. ej. 0,1 a 0,5% en peso de ácido libre. La sal se forma a continuación en el disolvente, ya sea como una solución de la sal en el disolvente o más frecuentemente como una suspensión heterogénea de partículas de la sal o una emulsión de gotitas de una solución acuosa concentrada en el disolvente si la sal es sustancialmente insoluble en el disolvente.

Si la sal se forma de este modo entonces se puede realizar la mezcla de la amina formadora de sal y la solución en el disolvente orgánico introduciendo la amina en la (primera) zona de mezclado junto con la fase de disolvente orgánico y el medio acuoso, o si no la amina y la fase de disolvente orgánico se pueden mezclar previamente introduciéndolas antes en la zona de mezclado con el medio acuoso.

La mezcla previa de la amina y de la fase de disolvente orgánico se puede conseguir introduciendo la amina en una corriente de la fase de disolvente orgánico, o se puede conseguir introduciendo la amina y la fase de disolvente orgánico conjuntamente en una segunda zona de mezclado, es decir una zona de premezclado. Como en la primera zona de mezclado es deseable que la mezcla tenga lugar rápidamente, y por lo tanto la segunda zona de mezcla pueda ser la cámara de mezclado de un segundo aparato de mezclado, por ejemplo de uno de los tipos de aparato de mezclado expuestos anteriormente, p. ej. en un mezclador en línea o una cámara de vórtice. Esta mezcla formada mezclando la amina y la fase de disolvente orgánico se puede introducir a continuación en la primera zona de mezclado, tal como se describió anteriormente. Las aminas formadoras de sales, tales como las aminas mencionadas anteriormente generalmente son solubles en disolventes orgánicos.

Si la sal se forma de este modo entonces la cantidad de amina mezclada con la fase de disolvente orgánico se puede controlar por ejemplo controlando el pH de la mezcla que sale de la primera zona de mezclado y comparando la cantidad de amina añadida a dicha medida, p. ej., para asegurar que se neutraliza todo el ácido libre o para indicar mediante alcalinidad que se están utilizando cantidades excesivas de amina.

En la primera zona de mezclado la proporción en volumen de medio acuoso: fase de disolvente orgánico puede estar por ejemplo comprendida en el intervalo de 1:50 a 1:200, de manera adecuada 1:100-200. En las condiciones de mezclado en la primera zona de mezclado la transferencia del soluto soluble en agua desde la fase de disolvente orgánico puede tener lugar de forma relativamente rápida y eficaz. Esto ayuda a reducir sustancialmente el tiempo en que el soluto reside en el medio acuoso y puede de este modo reducir el grado de hidrólisis del soluto.

Después de salir de la primera zona de mezclado la fase en medio acuoso y la fase de disolvente orgánico se separan en una etapa de separación tal como se expuso anteriormente, generalmente basándose en su inmiscibilidad y/o diferencia de densidad. La separación puede ser de forma adecuada por separación mecánica, por ejemplo mediante reposo en un tanque de separación hasta que tenga lugar la separación de las dos fases de líquido. Con preferencia, la separación mecánica se realiza más rápidamente por centrifugación, utilizando por ejemplo un separador centrífugo tal como se expuso anteriormente, o por ejemplo introduciendo la corriente de la fase del medio acuoso mezclada y la fase del disolvente orgánico en un contactador de fluidos que comprende una etapa en vórtice y una etapa en el separador, tal como la descrita en el documento EP 0153843A, tal como se expuso anteriormente.

La fase del medio acuoso que se separa de la fase del disolvente orgánico puede contener una gran concentración de soluto disuelto, por ejemplo 25 a 250 veces la concentración de solvato o de precusor del solvato inicialmente presente en el disolvente orgánico. La concentración del soluto en esta fase del medio acuoso se puede medir convenientemente por densidad, o por otros medios convencionales. La concentración de soluto en la fase del medio acuoso se determina entre otros por la proporción en volumen de medio acuoso: fase del disolvente orgánico en la primera zona de mezclado, y controlando la densidad de la fase del medio acuoso separada se puede controlar esta proporción en volumen. Esta fase del medio acuoso separada se puede someter a un tratamiento adicional, etc. tal como se expuso anteriormente.

Parte de la fase del medio acuoso que se separa del disolvente orgánico en esta primera etapa de separación se puede alimentar al flujo del medio acuoso que se introduce en la primera zona de mezclado para producir un medio acuoso que es por sí mismo una solución acuosa diluida del soluto. Utilizando una solución acuosa del soluto como medio acuoso en esta primera zona de mezclado, y controlando la concentración de soluto en esta solución acuosa diluida, p. ej. en respuesta a las fluctuaciones de la concentración del medio acuoso que se separa después de la primera zona de mezclado, se puede realizar alguna compensación para las fluctuaciones en la concentración del soluto o del precursor del soluto en el disolvente orgánico.

En el proceso de extracción acuoso anterior una proporción sustancial de soluto en la fase del disolvente orgánico puede pasar a la fase del medio acuoso en la primera zona de mezclado, por ejemplo alrededor del 80% o más. La fase separada de disolvente orgánico puede contener sin embargo una cantidad residual sustancial del soluto, debido al mayor volumen de la fase del disolvente orgánico, aún cuando la concentración del soluto residual pueda ser sólo alrededor del 0,05% en peso. Por consiguiente, es deseable someter la fase del disolvente orgánico a una segunda etapa de separación.

Por lo tanto en una realización preferida de la invención, el disolvente orgánico separado que contiene el soluto residual se pone en contacto a velocidad con el medio acuoso adicional, en una tercera zona de mezclado de modo que otra proporción del soluto pasa al medio acuoso y la fase del disolvente orgánico y la fase en medio acuoso se separan posteriormente a continuación. El medio acuoso puede como anteriormente ser agua o una solución acuosa diluida del soluto.

En esta realización preferida con frecuencia es deseable que la mezcla tenga lugar rápidamente en la tercera zona de mezclado, puede ser la cámara de mezclado de un tercer aparato de mezclado, que puede ser un aparato de mezclado de uno de los tipos expuestos anteriormente, por ejemplo un mezclador en línea o una cámara de vórtice. Puede ser deseable mezclar una cantidad adicional de la amina, que como anteriormente se puede introducir junto con la fase del disolvente orgánico y el medio acuoso, o se puede mezclar previamente con la fase del disolvente orgánico tal como se describió anteriormente. Si esta cantidad adicional de amina se introduce o no, y la cantidad introducida, se puede determinar y controlar como anteriormente por la medida del pH de la fase del medio acuoso separado.

La separación de la fase del medio acuoso de la fase del disolvente orgánico después que han salido de la tercera zona de mezcla puede ser mediante separación mecánica, tal como se describió anteriormente.

En esta segunda etapa de separación la concentración del soluto en la fase del medio acuoso separada se puede optimizar a aproximadamente la misma concentración que la del medio acuoso obtenido en la primera etapa de separación anterior. La concentración de esta fase en medio acuoso separada se puede controlar como anteriormente, por ejemplo, por densidad y este control se puede utilizar como anteriormente para controlar la cantidad de medio acuoso introducido en esta tercera zona de mezclado.

Como la concentración del soluto en la fase del disolvente orgánico que se introduce en la tercera zona de mezclado, que se ha sometido ya al proceso de extracción acuoso en la primera zona de mezclado, está mucho más diluida que la de la fase de disolvente que se introduce en la primera zona de mezclado, para conseguir una concentración elevada de medio acuoso en esta tercera zona de mezcla puede ser necesario una proporción en volumen mayor de medio acuoso: fase del disolvente orgánico de por ejemplo 1:\geq250, p. ej. 1:\geq750, de forma adecuada alrededor de 1:\geq500. Las proporciones en volumen de medio acuoso: fase de disolvente orgánico en la primera y tercera zonas de mezclado se pueden proporcionar aproximadamente a las concentraciones de soluto respectivas en las fases de disolvente orgánico introducidas respectivamente en la primera y tercera zonas de mezcla.

La fase del medio acuoso separada procedente de esta etapa de separación posterior a la tercera zona de mezclado se puede combinar con la fase en medio acuoso de concentraciones similares, procedente de la etapa de separación posterior a la primera zona de mezclado.

Como alternativa, en la etapa de separación posterior a la tercera zona de mezclado la concentración del soluto en la fase separada en medio acuoso se puede optimizar a una concentración inferior, por ejemplo de alrededor del 5% o menos, para formar un medio acuoso que es una solución acuosa diluida del soluto, y que se puede circular para formar al menos parte del medio acuoso introducido junto con la fase del disolvente orgánico en la primera zona de mezcla. La concentración de solvato en el medio acuoso separado posterior a la tercera zona de mezcla se puede controlar como anteriormente, por ejemplo por densidad, y este control se puede utilizar para controlar la proporción en volumen de medio acuoso: fase de disolvente orgánico en la tercera zona de mezclado. De forma adecuada si el medio acuoso procedente de esta etapa de separación se recicla a la primera zona de mezclado como, o parte de, una solución acuosa diluida del soluto la proporción en volumen de medio acuoso: fase de disolvente orgánico en la tercera zona de mezclado puede ser la misma que la de la primera zona de mezclado.

El disolvente orgánico separado después de la tercera zona de mezclado, y muy desprovisto de soluto se puede circular para extraer una carga fresca de ácido clavulánico procedente de una fuente acuosa de éste. Típicamente la fuente puede ser el producto de una reacción química o de fermentación en la que se forma ácido clavulánico. La fuente acuosa puede como inicialmente haber sido sometida a uno o más procedimientos de purificación esencialmente convencionales, tales como filtración, sedimentación, floculación, etc., y/o tratamientos fisicoquímicos tales como el ajuste de pH o de temperatura. La solución de ácido clavulánico en el disolvente orgánico se puede también someter a purificación adicional y/o tratamientos fisicoquímicos, por ejemplo la formación de sal mencionada anteriormente antes de la introducción en la primera zona de mezclado, tal como se describió anteriormente.

Antes de poner en contacto esta fuente fresca pero después de la tercera zona de mezclado se puede someter el disolvente orgánico a un tratamiento opcional por ejemplo esencialmente, purificación convencional u otros tratamientos fisicoquímicos. Por ejemplo si el soluto se ha sometido a tratamiento químico mientras en el primer disolvente inicial en la circulación p. ej. al mezclar la amina puede ser deseable aplicar otro tratamiento químico antes de poner en contacto la fuente fresca para neutralizar, por ejemplo, el efecto del tratamiento inicial, p. ej. paso a través de un lecho de resina para extraer impurezas.

Se puede conseguir la extracción de ácido clavulánico fresco procedente de una fuente acuosa mediante este disolvente orgánico circulado poniendo el disolvente y la fuente en contacto en condiciones de mezcla. Por ejemplo las corrientes respectivas del disolvente orgánico y la fuente se pueden poner en contacto en una cuarta zona de mezclado, de modo que una proporción, teóricamente una proporción sustancial, de ácido clavulánico en la fuente se extrae en disolvente orgánico, y separando posteriormente las fases del disolvente orgánico y de la fuente acuosa. En esta cuarta zona de mezclado es de nuevo deseable que la mezcla tenga lugar rápidamente, y la zona de mezclado puede ser la cámara de mezclado de un cuarto aparato de mezclado de uno de los tipos descritos anteriormente, por ejemplo un mezclador en línea o una cámara de vórtice. La posterior separación de las fases de disolvente orgánico y la fase de la fuente acuosa puede ser tal como se describió anteriormente con respecto a la primera zona de mezclado y la posterior separación después de ésta.

Independientemente de si el disolvente orgánico se circula en la forma descrita anteriormente o no, puede ser deseable, antes de introducir el disolvente orgánico que contiene el ácido clavulánico en la primera zona de mezclado, aplicar procedimientos de purificación esencialmente convencionales, tales como deshidratación, filtración, purificación para eliminar las impurezas, etc.

El tratamiento posterior del medio acuoso que sigue a la separación puede ser completamente convencional, tal como se entiende en la técnica y puede incluir etapas de purificación, p. ej. con carbón activo, filtración, etc.

Por ejemplo, la sal de la amina formada se puede transformar posteriormente en una sal o un éster farmacéuticamente aceptable, tal como el clavulanato de potasio. En esta transformación, la recristalización de la sal de la amina del ácido clavulánico o la cristalización por precipitación como solvato, tal como solvato de acetona, puede presentar ventajas para reducir más el nivel de impurezas. Dicha recristalización se puede realizar de forma convencional, por ejemplo la sal en solución acuosa se trata con un gran volumen de disolvente de solvatación tal como acetona opcionalmente con agitación y/o enfriamiento para dar el producto cristalizado.

La sal del ácido clavulánico con amina (II) opcionalmente en forma de su solvato se puede transformar en ácido clavulánico o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de éste, por ejemplo por sustitución iónica en el caso del ácido libre o de las sales o por esterificación.

La sustitución iónica se puede realizar utilizando resinas de intercambio iónico, por ejemplo pasando una solución de la sal a través de un lecho de una resina de intercambio catiónico en forma de sodio, potasio o calcio. Las resinas de intercambio catiónico adecuadas incluyen Amberlite IR120 y las resinas equivalentes.

Como alternativa la sustitución iónica se puede efectuar por reacción del catión de la amina protonada con un compuesto precursor de sales, que puede ser una base, por ejemplo un carbonato, bicarbonato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo farmacéuticamente aceptable, o una sal de un ácido carboxílico orgánico con un catión farmacéuticamente aceptable, tal como un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo una sal de un ácido alcanoico de fórmula (IV):

(IV)R^{10}-CO_{2}H

en la que R^{10} es un grupo alquilo, que contiene por ejemplo de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de sales adecuadas incluyen las sales de acetato, propionato o etilhexanoato, siendo las preferidas 2-etil-hexanoato de potasio y 2-etilhexanoato de sodio. Típicamente la sal de ácido clavulánico con una amina en solución se puede hacer reaccionar con una sal de un metal alcalino con ácido (IV) en solución o suspensión en un disolvente adecuado, que puede ser por ejemplo un disolvente orgánico, agua o una mezcla de agua y un disolvente orgánico, tal como isopropanol. Se pueden mezclar las soluciones adecuadas de la sal de ácido clavulánico con una amina y del compuesto (IV) precursor de la sal, y la sal farmacéuticamente aceptable se deja cristalizar. De forma adecuada la reacción se puede realizar a una temperatura por debajo de la ambiente, p. ej., 0 a 15ºC, p. ej., 0 a 10ºC, de forma adecuada de 0 a 0,5ºC.

Los métodos adecuados de esterificación incluyen:

a) la reacción de la sal del ácido clavulánico con una amina (II) con un compuesto de fórmula Q-R^{11}, en la que Q es un grupo fácilmente desplazable y R^{11} es un grupo orgánico;

b) la reacción de la sal del ácido clavulánico con la amina (II) con un alcohol o tiol en presencia de un agente activador de condensación tal como carbodiimida; y

c) la reacción de la sal del ácido clavulánico con la amina (II) con un compuesto diazo.

Los procesos anteriores ampliados se extienden para abarcar aquellos aspectos en los que la sal del ácido clavulánico con la amina (II) se transforma en primer lugar en ácido clavulánico u otra sal del mismo y posteriormente se transforma en el éster deseado. Otros detalles de los métodos de esterificación se describen en los documentos GB 1508977 y 1508978. La utilización de la presente invención permite a las sales y ésteres del ácido clavulánico ser obtenidas más fácilmente en forma pura que la operación de los procesos de los documentos GB 1508977 y 1543563.

La invención se describirá a continuación a título de ejemplo solamente con referencia a:

Figura 1: que presenta un diagrama esquemático general de un proceso de la invención.

Figura 2: que presenta una cámara de vórtice como la utilizada en el proceso de la invención.

Con relación a la Fig. 1, se muestra esquemáticamente un proceso en el que se utiliza un proceso de extracción acuosa de la invención. Una corriente de una solución de ácido clavulánico en un disolvente orgánico inmiscible en agua, por ejemplo 0,25% en peso de ácido clavulánico, se introduce a lo largo de una tubería en (1). La corriente se introduce por la entrada (2) en una primera cámara de mezclado (3). Se introduce también una corriente de agua en una tubería (4) por la entrada (5) en la primera cámara de mezclado (3), siendo la proporción en volumen de agua:disolvente en la cámara (3) alrededor de 1:100.

Una amina, p. ej., una amina terciaria tal como terc-butilamina o una o más de las demás aminas expuestas anteriormente, se introduce también dentro del sistema por una de las tres vías alternativas (6A), (6B) o (6C) como se expondrá a continuación y forma un solvato de sal soluble en agua con el ácido clavulánico. En las condiciones de mezclado en la cámara de mezclado (3) se extrae el solvato de la sal en la fase acuosa para formar una solución acuosa.

El flujo mezclado del disolvente orgánico y la solución acuosa sale a la superficie por la salida (7) de la cámara de mezclado (3): la mezcla se expone a un medidor de pH (8) y la lectura de este medidor (8) se utiliza como parámetro de control para determinar la cantidad de amina alimentada en el sistema por (6A), (6B) o (6C), mediante por ejemplo un control electrónico (9) de las válvulas y medidores de alimentación de la amina (no mostrados), de modo que si la fase acuosa es excesivamente alcalina, la cantidad de amina alimentada se reduce y viceversa.

Las tres vías alternativas por las que se puede alimentar la amina son las siguientes. Por (6A) la amina se puede alimentar simplemente en la tubería (1) mediante una válvula de control, etc. (no mostrada). Por (6B) la amina se puede introducir por la entrada (10) de la primera mezcla (3). Por (6C) la tubería (1) y el flujo de amina se introducen en una segunda cámara de mezclado (11) por las entradas (12) (13) de modo que el mezclado tiene lugar en la segunda cámara de mezclado (11) y la mezcla sale por la salida (14) de la segunda cámara de mezclado (11) antes de introducirse en la primera cámara de mezclado (3).

El flujo mezclado de la solución acuosa y el disolvente orgánico que sale de la salida (7) de la primera cámara de mezclado (3) se pasa a un separador (15) que es una centrifugadora de construcción y operación convencionales pero con un espacio vacío pequeño y que separa las fases de solución acuosa y del disolvente orgánico. La solución acuosa sale por la salida (16) del separador (15), y se mide su densidad utilizando un instrumento medidor de densidad (17). La medición de la densidad se utiliza como parámetro en el control electrónico (18) de la entrada de agua a lo largo de la tubería (4), estando ajustado el flujo para mantener una solución acuosa que contiene una concentración deseada de soluto.

El flujo (19) de la solución acuosa del separador (15) se puede someter a tratamiento adicional, como convencional en la técnica, por ejemplo cristalización, precipitación o tratamiento químico adicional del soluto. Además se puede introducir una purga (20) de solución acuosa en la corriente de agua en la tubería (4) de manera que tenga lugar la extracción del soluto del disolvente orgánico por una solución acuosa diluida. La cantidad de solución acuosa purgada en la tubería (4) de este modo también se puede controlar (21) por la relación a la densidad de la salida de (16).

El flujo de la fase de disolvente orgánico (22) procedente del separador (15) está reducida en soluto pero la cantidad del soluto residual es tal que es válida una segunda extracción con un medio acuoso para extraer un segundo lote de soluto. La fase de disolvente orgánico se introduce por lo tanto en una tercera cámara de mezclado (3A) junto con un flujo de agua (4A), y la corriente de salida se mezcla y se somete a un segundo ciclo de mezclado y separación, de forma análoga a la descrita anteriormente, teniendo las partes correspondientes funciones correspondientes y estando numeradas de la forma correspondiente.

En este segundo ciclo de mezclado y separación se diferencian varios aspectos del primer ciclo. La adición del compuesto formador de sales, tal como una amina es opcional, ya que puede quedar suficiente del primer ciclo para combinarse con todo el precursor del soluto. El caudal de agua o la solución acuosa diluida de soluto introducida en la tercera cámara de mezclado (3A) se puede ajustar para proporcionar dos soluciones de salida alternativas (19A). Se puede ajustar para producir una solución de soluto de concentración similar a la salida (19) y que se puede mezclar con la salida (19). Para esta primera alternativa la proporción en volumen de fase acuosa a fase de disolvente orgánico en la tercera cámara de mezclado (3A) puede ser mucho menor que en la primera cámara de mezclado (3), típicamente alrededor de 1:500. Como alternativa se puede ajustar para producir una solución acuosa diluida del soluto, p. ej. alrededor del 5% en peso, que se puede volver a alimentar por (23) a la tubería de entrada (4) de la primera cámara de mezclado (3). En esta segunda alternativa es deseable que la relación en volumen de la fase acuosa: fase de disolvente orgánico en la tercera cámara de mezclado (3A) sea aproximadamente la misma que la de la primera cámara de mezclado (3).

El flujo de disolvente orgánico (22A) a la salida del separador (15A) se puede reciclar y purificar (no mostrado) y se puede utilizar para extraer una cantidad adicional de soluto o de precursor del soluto procedente de una fuente acuosa del mismo (no mostrado).

Los expertos en la materia deben entender que en el esquema de proceso mostrado en la Fig. existirán varios medidores, sistemas de control, válvulas, bombas, depósitos reguladores, controladores, sistemas de control, etc. habituales en la técnica para operar el sistema con eficacia óptima. Estos no se muestran por simplicidad.

Las cámaras de mezclado (3), (3A), (11), (11A) pueden ser cámaras de mezclado de aparatos de mezclado esencialmente convencionales de tipo generalmente conocido, por ejemplo mezcladores en línea. Como alternativa estas cámaras de mezclado pueden ser cámaras de vórtice que tienen una o más entradas tangenciales y una salida axial del tipo ilustrado generalmente en la Fig. 2.

Con referencia a la Fig. 2, una cámara de vórtice, mostrada en conjunto (21), consistente en una cámara (22) esencialmente cilíndrica que tiene las respectivas primera y segunda entradas (23) (24) tangenciales y una sola salida axial (25) se muestra en una vista lateral en sección parcial en la Fig. 2A y en una vista en el plano en sección a través del plano A-A de la Fig. 2A, en la Fig. 2B. En la operación el primer y segundo líquidos (no mostrados) se introducen a velocidad a través de las respectivas primera y segunda entradas tangenciales (23), (24) en la dirección de las flechas mostradas y se forma un vórtice dentro de la cámara (22) en la que se mezclan el primer y segundo líquidos. El flujo del primer y segundo líquidos mezclados sale de la cámara (22) por la salida axial (25). Las cámaras de mezclado (3), (3A), (11) y (11A) pueden ser dichas cámaras de vórtice.

Los expertos en la técnica se apercibirán de que el diagrama esquemático de la Fig. 1 está simplificado para omitir detalles específicos de válvulas, bombas, depósitos de regulación, tuberías, etc. convencionales en la técnica de la ingeniería química. La construcción de un sistema de tratamiento a lo largo de las tuberías ilustrado en la Fig. 1 está dentro de las capacidades normales de un ingeniero químico experto en la técnica.

Claims (10)

1. Un proceso de extracción acuosa, en el que:

una corriente (1) de un disolvente orgánico total o parcialmente inmiscible en agua, que contiene ácido clavulánico libre,

se pone en contacto con una corriente de un medio acuoso, en una primera zona (3) de mezclado,

y se introduce una amina en la primera zona (3) de mezclado de manera que el soluto orgánico soluble en agua que es una sal de ácido clavulánico con la amina se forma in situ en la primera zona (3) de mezclado por reacción entre la amina y el ácido clavulánico,

de manera que el soluto pasa del disolvente orgánico al medio acuoso en la primera zona de mezclado,

a continuación el disolvente orgánico y las fases acuosas se separan físicamente durante una etapa de separación.

2. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de separación es seguida de una etapa de tratamiento adicional en la que la sal del ácido clavulánico con la amina se aísla del medio acuoso.

3. Un proceso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el disolvente orgánico se selecciona entre n-butanol, acetato de etilo, acetato de n-butilo y cetonas de fórmula general R^{1}COR^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente grupos alquilo C_{1-10}.

4. Un proceso según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque la amina se selecciona entre terc-butilamina, amoniaco, feniletilamina, t-amilamina, t-octilamina, 1-hidroxi-2-metil-2-propilamina, ciclopentilamina, cicloheptilamina, 1-adamantanamina, N-etilpiperidina, N,N'-diisopropiletilendiamina y N,N-dimetilciclohexilamina.

5. Un proceso según la reivindicación 1 ó 4, caracterizado porque la zona de mezclado comprende un dispositivo (21) de mezclado que proporciona turbulencia y esfuerzo de cizallamiento en el fluido en la zona de mezclado en el que se mezclan los líquidos introducidos en el dispositivo de mezclado, para disgregar de este modo el agua separada o la fase acuosa en gotitas.

6. Un proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque el dispositivo de mezclado comprende una cámara (21) de vórtice de sección transversal circular y que tiene al menos una entrada (23) tangencial y una salida (25) axial.

7. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la corriente de un disolvente orgánico total o parcialmente inmiscible en agua, que contiene ácido clavulánico libre, contiene 1% o menos en peso de ácido clavulánico libre.

8. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en la primera zona (3) de mezclado la proporción en volumen de medio acuoso: disolvente orgánico está dentro del intervalo 1:200 a 1:50.

9. Un proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque en la primera zona (3) de mezclado la proporción en volumen de medio acuoso: disolvente orgánico está dentro del intervalo 1:100 a 1:200.

10. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la fase de disolvente orgánico de la etapa de separación del proceso se somete durante una segunda vez y opcionalmente varias veces a dichas etapas de mezclado y separación para extraer una proporción adicional de ácido clavulánico.