SK284484B6 - Spôsob extrakcie kyseliny klavulánovej - Google Patents

Abstract

Opísaný je spôsob spätnej extrakcie, v ktorom sa beta-laktámové antibiotikum, kyselina klavulánová, extrahuje z organickej rozpúšťadlovej fázy do vodnej fázy s využitím pásma zmiešavania, v ktorom sa účinkom vysokej turbulencie a šmykového namáhania uvedené fázy rýchlo zmiešavajú.ŕ

Description

Vynález sa týka spôsobu vodnej extrakcie kyseliny klavulánovej. Vynález sa bližšie týka spôsobu, v ktorom prvá kvapalná fáza, obsahujúca rozpustenú kyselinu klavulánovú, je v styku s vodnou fázou, ktorá je tiež rozpúšťadlom pre kyselinu klavulánovú, ale nie je miesiteľná s prvou kvapalnou fázou, a kyselina klavulánová sa extrahuje do druhej kvapalnej fázy.

Doterajší stav techniky

V niektorých známych extrakčných spôsoboch sa nízko koncentrovaný roztok organickej extrahovanej látky v organickom rozpúšťadle privádza do styku s vodným prostredím, aby sa extrahovaná látka extrahovala do uvedeného vodného prostredia. Postup sa označuje ako „spätná extrakcia“ alebo „vyťahovanie“ (back extraction, stripping). V niektorých prípadoch sa extrahovaná látka v roztoku v organickom rozpúšťadle podrobí chemickému účinku, aby sa inter alia zvýšila rozpustnosť extrahovanej látky vo vodnom prostredí. Napríklad, vznikom soli extrahovanej látky v organickom rozpúšťadle sa zvýši jej rozpustnosť vo vode.

Niektoré spôsoby využívajú cirkuláciu vodného prostredia, pričom sa prúd vodného prostredia nechá prichádzať do styku s prúdom extrahovanej látky, rozpustenej v organickom rozpúšťadle, čím sa vycxtrahuje jej podstatný podiel z rozpúšťadla do vodného prostredia. Vodné prostredie s obsahom extrahovanej látky potom cirkuluje a privádza sa do styku s čerstvo prichádzajúcim roztokom extrahovanej látky, rozpustenej v organickom rozpúšťadle.

V jednej úprave uvedeného cirkulačného spôsobu sa vodné prostredie nechá niekoľkokrát cirkulovať, aby sa vo vodnom prostredí zvýšila koncentrácia extrahovanej látky na optimum. V niektorých prípadoch, keď vodné prostredie cirkuluje v uvedenej cirkulačnej slučke, aj samotné organické rozpúšťadlo môže cirkulovať v inej slučke ak napríklad organické rozpúšťadlo vychádza z predchádzajúcej extrakcie extrahovanej látky zo zdroja vo vodnom prostredí, ako je produkt chemickej reakcie alebo fermentácie, do organického rozpúšťadla, aby sa získal ďalší podiel extrahovanej látky a dosiahla sa jej vyššia koncentrácia v rozpúšťadle.

Uvedené extrakčné spôsoby majú všeobecný nedostatok v tom, že ak je v cirkulačnej slučke vodné prostredie, potom sa dosahuje iba obmedzený styk medzi extrahovanou látkou v organickom rozpúšťadle a vodným prostredím; v pásme zmiešania sa vyžaduje pomerne vysoký objemový podiel vodného prostredia k prvému organickému rozpúšťadlu. To môže viesť k potrebe pomerne objemných prevádzkových zariadení.

Niektoré extrahované látky sú navyše vo vodnom prostredí a v bežne používaných organických rozpúšťadlách pomerne nestále, najmä ak sú organické rozpúšťadla vlhké. Ak sa dosahuje iba obmedzený stupeň zmiešania medzi roztokom v organickom rozpúšťadle a vodným prostredím, najmä však ak vodné prostredie veľakrát cirkuluje v slučke, predlžuje sa čas styku extrahovanej látky s vodným prostredím a vlhkým organickým rozpúšťadlom, čo znehodnocuje extrahovanú látku. Táto okolnosť je osobitne významná v prípade zlúčenín pre farmáciu, ktoré sú v roztokoch často citlivé na hydrolýzu a pod. Takou zlúčeninou je aj kyselina klavulánová.

Kyselina klavulánová, (Z)-(2R,5R)-3-(2-hydroxyetyliden)-7-oxo-4-oxa-1 -azabicyklo[3,2.0]heptán-2-karboxylová kyselina, je β-laktamázový inhibítor, ktorý sa komerčne používa zvyčajne vo forme jej solí ako zložka farmaceutických formulácií, osobitne ako klavulanát draselný. Kyselina klavulánová sa vyrába kultiváciou mikroorganizmu Streptomyces clavuligerus, napríklad tak, ako sa opisuje v patente GB-A-1508977.

Kyselina klavulánová alebo jej soli sa môžu extrahovať priamo z kultivačného prostredia rôznymi postupmi, ale bežne sa bunky .S', clavuligerus pred začatím extrakčného postupu najprv oddelia z kultivačného prostredia spôsobmi, ako je filtrácia alebo odstredenie. Môže sa využiť tiež extrakcia celého bujónu.

Kyselina klavulánová alebo jej soli sa môžu extrahovať rôznymi spôsobmi z vyčíreného kultivačného prostredia. Ako osobitne vhodné sa ukázali spôsoby extrakcie z chladného vyčíreného prostredia, nastaveného do kyslej oblasti pH a spôsoby, ktoré využívajú aniónový charakter klavulánovej kyseliny pri neutrálnom pH, ako je použitie aniónových živicových vymieňačov iónov (anexov). Ďalší užitočný spôsob je vytváranie esteru klavulánovej kyseliny, čistenie esteru a regenerácia kyseliny alebo jej soli z esteru.

Extrakčné spôsoby získavania kyseliny klavulánovej, alebo jej solí možno teoreticky rozdeliť na primárny proces izolácie a následne na proces ďalšieho čistenia.

Vhodný primárny proces izolácie zahŕňa rozpúšťadlovú extrakciu voľnej klavulánovej kyseliny. V procese rozpúšťadlovej extrakcie sa extrahuje kyselina klavulánová do organického rozpúšťadla z chladného vyčíreného kultivačného prostredia, ktorým môže byť úplný bujón, nastavený do kyslej oblasti hodnôt pH.

V jednom postupe rozpúšťadlovej extrakcie klavulánovej kyseliny sa vyčírené prostredie vychladí, prídavkom kyseliny a za miešania s organickým rozpúšťadlom (ktoré je v podstate s vodou nemiešateľné) sa zníži pH do oblasti 1 až 2. Na znižovanie pH vhodné kyseliny zahŕňajú kyselinu chlorovodíkovú, sírovú, dusičnú, fosforečnú a podobné minerálne kyseliny. Vhodné organické rozpúšťadlá zahŕňajú n-butanol, octan etylnatý, n-butylacetát a metylizobutylketón, a iné obdobné rozpúšťadla. Na extrakciu okyslených filtrátov kultivačného prostredia je vhodný najmä metylizobutylketón. Po oddelení fáz sa kyselina klavulánová nachádza v roztoku v organickej fáze.

Kyselina klavulánová sa môže extrahovať späť z organickej fázy do novej vodnej fázy zvýšením jej rozpustnosti vo vode, napríklad vznikom solí klavulánovej kyseliny s alkalickými kovmi alebo alkalickými zeminami, ktoré sú viac rozpustné vo vode, ako v organických rozpúšťadlách. Tak sa kyselina klavulánová môže extrahovať späť z organického rozpúšťadla do vodného roztoku alebo suspenzie zásady alkalického kovu alebo alkalickej zeminy, ako je hydrogenuhličitan sodný, tlmivý roztok hydrogenfosforečnanu draselného alebo uhličitan draselný, alebo do vody, pričom sa pH udržiava približne neutrálne, napríklad na hodnote 7. Získaný vodný extrakt sa po oddelení fáz môže skoncentrovať za zníženého tlaku. Môže sa tiež použiť technika sušenia vymrazovaním, čím sa získa surový preparát soli klavulánovej kyseliny. Takéto tuhé preparáty sú pri skladovaní stále, ak sa skladujú v suchom stave pri -20 °C. Obdobný spôsob sa opisuje v GB-A-1563103. Uvedený spôsob sa môže upraviť známymi modifikáciami, napríklad dodatočným čistiacim krokom, ktorý sa použije na organickú rozpúšťadlovú fázu na odstránenie nečistôt s vysokou molekulovou hmotnosťou zo znečistenej kyseliny klavulánovej.

Ďalší spôsob sekundárneho čistenia klavulánovej kyseliny je spôsob, opísaný napríklad v EP-A-0026044, v ktorom sa roztok klavulánej kyseliny v organickom rozpúšťadle privádza do styku s terc-butylamínom, čím vzniká terc-butylamínová soľ kyseliny klavulánovej, ktorá sa potom izoluje, pričom sa kyselina klavulánová oddeluje od nečistôt, ktoré ostávajú v organickom rozpúšťadle. Soľ sa potom premení späť na kyselinu klavulánová alebo na derivát kyseliny klavulánovej ako je jej soľ alkalického kovu alebo ester. Ďalšie známe sekundárne čistiace spôsoby klavulánovej kyseliny využívajú ďalšie organické amíny ako je dietylamín, tri-(nižší alkyljamíny, dimetylanilín a N,N'-diizopropyletylendiamín za vzniku soli a/alebo ich derivátov s kyselinou klavulánovou. Uvedené spôsoby čistenia majú sprievodnú nevýhodu v tom, že môžu vnášať znečistenie amínmi, alebo zanechávať v konečnom výrobku zvyšky solí kyseliny klavulánovej s amínmi.

Pri príprave kyseliny klavulánovej uvedenými spätnými extrakciami je nevýhodou, že kyselina klavulánová je veľmi citlivá na vodu. V bežnom spätnom extrakčnom spôsobe môže byť kyselina klavulánová v styku s vodou dlhý čas, typicky asi hodinu alebo dlhšie, kým sa za pomerne mierneho miešania a bežne používaných separačných podmienok dostatočne nezvýši koncentrácia kyseliny klavulánovej. Dlho trvajúci styk s vodou môže viesť k rozsiahlemu hydrolytickému odbúravaniu kyseliny klavulánovej.

Podstata vynálezu

Autori tohto vynálezu neočakávane zistili, že známy typ zmiešavacieho zariadenia, použitý novým spôsobom, zlepšuje podmienky miešania, ktoré sú vhodné najmä pre uvedené spôsoby extrakcie.

Vynález poskytuje pôsob vodnej extrakcie, v ktorom sa prúd (1) organického rozpúšťadla, celkom alebo čiastočne nemiesiteľného s vodou a obsahujúceho voľnú kyselinu klavulánová, privádza do styku s prúdom vodného prostredia v prvom pásme (3) zmicšavania, a do prvého pásma (3) zmiešavania sa zavádza amín na in situ vytvorenie vo vode rozpustnej organickej rozpustenej látky, ktorou je soľ kyseliny klavulánovej s amínom, v prvom pásme (3) zmiešavania prostredníctvom reakcie medzi amínom a kyselinou klavulánovou, pričom rozpustená látka prechádza z organického rozpúšťadla do vodného prostredia v prvom pásme zmiešavania, potom sa organické rozpúšťadlo a vodné fázy fyzikálne oddelia počas separačného kroku.

Výhodne nasleduje ďalší stupeň, v ktorom sa kyselina klavulánová izoluje z prostredia vodného roztoku.

Organické rozpúšťadlo má byť v podstate nemiesiteľné s vodným prostredím ako je alifatický ketón, napríklad metylizobutylketón. V prípade kyseliny klavulánovej, jej solí alebo derivátov, vhodné organické rozpúšťadla zahŕňajú uvedené rozpúšťadlá, napríklad n-butanol, octan etylnatý, n-butylacetát a ketóny všeobecného vzorca R’-CO-R², kde R¹ a R² sú vzájomne nezávisle od seba Ci.ioalkylové skupiny, výhodne metylizobutylketón. Roztok alebo suspenzia môže obsahovať nečistoty, napríklad nečistoty s vysokou molekulovou hmotnosťou, ktoré môžu byť prítomné, ak sa roztok získal primárnym izolačným postupom, ako bolo uvedené. Roztok sa môže výhodne podrobiť predbežnému čisteniu na odstránenie pri najmenšom aspoň niektorých nečistôt. Vhodný predbežný čistiaci postup zahŕňa filtráciu a spracovanie s adsorpčným uhlím. Roztok môže tiež obsahovať malé množstvá rozpustenej alebo rozptýlenej vody, ale bude výhodné, ak sa roztok získaný z primárneho izolačného postupu môže podrobiť odvodneniu, napríklad odstredením na odstránenie kvapôčok suspendovanej vody.

Organickou extrahovanou látkou je kyseliny klavulánová vo forme soli s amínom. Všeobecne, ak je v organickej rozpúšťadlovej fáze prítomná soľ, bude vo forme suspenzie, nakoľko soli zvyčajne nie sú rozpustné v organických rozpúšťadlách. Suspenzia môže obsahovať častice tuhej soli alebo emulziu malých kvapôčiek roztoku uvedenej soli vo vode. Emulzia sa môže vytvoriť v samotnom rozpúšťadle, ak je rozpúšťadlo vlhké od rozpustenej alebo rozptýlenej vody.

Vhodná koncentrácia roztoku alebo suspenzie kyseliny klavulánovej, jej soli alebo jej derivátov je približne 500 až 20 000 pg.mľ¹ (0,0025 M až 0,1 M roztok), napríklad približne 1 000 až 5 000 pg.mľ¹ (to je 0,005 až 0,025 M roztok), typicky okolo 3 000 ± 1 000 (to znamená 0,015 M ± 0,005 M), vyjadrované v jednotkách obsahu kyseliny klavulánovej. Spôsob podľa tohto vynálezu je vhodný pre vyššie koncentrácie kyseliny klavulánovej, napríklad spolu so zlepšením výťažkov z fermentačných kultúr.

Vhodné amínové soli kyseliny klavulánovej, pre ktoré je spôsob podľa tohto vynálezu vhodný, zahŕňajú soli kyseliny klavulánovej s terciámym butylamínom, s amínmi zverejnenými vWO-A-93/25 557 a v EP-A-0562583, ktorých obsah je tu zahrnutý týmto odkazom.

Všeobecne vhodné amíny sú kovalentné zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec R-NH₂, kde R je vodík (to znamená, že zlúčenina je amoniak), alebo niektorá organická skupina. Podrobnejšie, také amíny zahŕňajú fenyletylamín, terc-amylamín, terc.oktylamín, l-hydroxy-2-metyl-2-propylamín, cyklopentylamín, cykloheptylamín, 1-adamantánamín, N-etylpiperidín, Ν',Ν'-diizopropyletylendiamín a N,N-dimetylcyklohexyl/amín.

Príklady ďalších aminov zahŕňajú Cj-Cio n-, izo- a terc.alkylaminy, dicyklohexylamín, adamantylamín, N,N-dietylcyklohexylamín, N-izopropylcyklohexylamín, N-metylcyklohexylamín, cyklopropylamín, cyklobutylamín, norbomylamín, dehydroabietylamín, l-hydroxy-2-metyl-2-propylamín, tri-n-propylamín, tri-n-oktylamín, tri-n-butylamín, dimetylamín, izopropylamín, di-n-hexylamín, di-n-butylamín, dietylamín, 2-aminoetanol, N,N-dictyletanolamín, Ν,Ν-dimetyletanolamín, etanolamín, n-butylamín, n-hexylamín. n-oktadecylamín, N-etyletanolamín, 1-hydroxyetylamín, dietanolamín, N,N-dimetyletanolamín, N-etyl-dietanolamín, 1,6-diaminohexán, trietanolamín, diizobutylamín, diizopropylamín, 2-metoxyetylamín, hydroxylamín, amoniak, metylamín, etylamín, n-propyl-amín, n-butylamín, n-pentylamín, n-hexylamín, n-heptylamín, n-oktylamín, n-nonylamín, n-decylamín, n-undecylamín, n-dodecylamín, n-prop-2-ylamín, n-but-2-ylamín, n-pent-2-ylamín, n-hex-2-ylamín, n-hept-2-ylamin, n-okt-2-ylamín, n-non-2-yl-amín, n-dec-2-ylamín, n-undec-2-ylamín, n-dodec-2-ylamín, n-hex-3-ylamín, n-hept-3-ylamín, n-oct-3-ylamín, n-non-3-ylamín, n-dec-3-ylamín, n-undec-3-ylamín, n-dodec-3-ylamín, n-okt-4-ylamín, n-non-4-ylamin, n-dec-4-ylamín, n-undec-4-ylamín, n-dodecyl-4-ylamín, n-non-5-ylamín, n-undec-4-ylamín, n-dodec-5-ylamín a n-oktadecylamín, 1-fenyletylamín, p-toluidín, p-aminobenzoovú kyselinu, p-brómanilín, etyl-4-aminobcnzoát (t. j. benzokain), benzylamín, difenylamín, p-metylaminobenzénsulfónamid, m-nitroanilín, N,N'-dibenzyletyléndiamín (t. j. benzatín), difenylmetylamín, 4-metylbenzyl-amín, 4-fenylbutylamín, N-etylpiperidín, 2,6-dimetylpiperidín, 2-metyl-N-hydroxypropylpiperidín (t. j. cyklometykán), 4-metylpiperazín, l-metyl-4-fenylpiperazín, Netylmorfolamín, hexametylénimin, pyridín, 2-propylpyridín, 3-chlór-2-aminopyridín, morfolamín, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-én, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán, pyrolidón, chinuklidín, xantinol, N,N-dietyletyléndiamín,

Ν,Ν'-diizopropyletyléndiamín, trietyléntetramín, arginín, omitín, histidín, lyzin, benzylglycín, 3-amino-3-metylbutánovú kyselinu, L-etyllyzinát, L-etylhistidinát, metyl N-karbobenzyloxy-L-lyzinát, metyl L-fenylalanát, etylglycylglycinát, etyl-p-hydroxyfenylglycinát, etyl p-hydroxyfenylglycinát, etylglycinát, etyl L-tyrozinát, p-metoxybenzyl, α-aminofenylacetát, n-butyl a-amino-fenylacetát, metylarginát, benzylglycín, benzylfenylglycín, l-nitrobenzylfenylglycín, n-butylfenylglycín, p-metoxy-benzylfenylglycin, etylfenylglycín, p-nitrobenzyl-p-hydroxyfenylglycín, p-nitrobenzylserín, n-butylserin, metylarginin, dimetylglutamát, p-nitrobenzyltyrozinát, p-nitrobenzylglycinát, benzylglycinát, p-nitrobenzyl-a-ammo-p-hydroxyfenylacctát, p-nitrobenzyl-a-aminoacetát, etyl-ot-amino-p-hydroxy-fenylacetát, etyl L-tyrozinát.

V prípade kyseliny klavulánovej niektoré z jej uvedených solí s amínmi vytvárajú s niektorými organickými rozpúšťadlami solváty a/alebo hydráty. Postupy, v ktorých sa tvoria také solváty a hydráty solí, sú v tomto vynáleze tiež zahrnuté.

Uvedené vodné prostredie môže byť napríklad voda, alebo, ako sa uvádza v ďalšom texte, v dvoj- alebo viacstupňových postupoch podľa tohto vynálezu to môže byť zriedený roztok extrahovanej látky.

Podmienky pri spracovaní, napríklad koncentrácie reaktantov, vzájomné podiely použitých roztokov, prietoky, čas styku a podobné sa inter alia vyberú podľa možností tak, aby sa extrahovala kyselina klavulánová z roztoku v organickom rozpúšťadle do vodnej fázy v krátkom čase a tak, aby vznikol vo vodnej fáze koncentrovaný roztok kyseliny klavulánovej, amínovej soli.

Styk príslušných tokov organického rozpúšťadla, obsahujúceho extrahovanú látku, a vodného prostredia sa môže napríklad vykonať spájaním oddelených prúdov organickej rozpúšťadlovej fázy a vodnej fázy v zmiešavacej komore zmiešavacieho zariadenia, pričom zmiešavacia komora zahŕňa pásmo styku - zmiešavania prúdov kvapalín.

V pásme zmiešavania sa vyžaduje, aby sa dosiahol čo najrýchlejší a najviac účinný styk medzi uvedenými zložkami, t. j. medzi fázou organického rozpúšťadla a fázou vodného prostredia. Vyžaduje sa, aby fáza vodného prostredia, ktorá je prítomná ako samostatná fáza, sa v pásme zmiešavania nachádzala vo forme, ktorá má vysokú styčnú plochu s organickou fázou; vodná fáza môže byť napríklad dispergovaná ako emulzia, t. j. rozptýlená do formy malých kvapôčok, čím sa medzi uvedenými dvoma fázami vytvára veľký styčný povrch.

Účinný styk medzi uvedenými zložkami sa môže vhodne dosiahnuť použitím známych zmiešavacích zariadení, ktoré majú v pásme zmiešavania vysoký stupeň turbulencie tekutín a šmykového namáhania, pričom sa kvapaliny, privádzané do zmiešavacieho zariadenia v pásme zmiešavania miešajú. Zmiešavacie zariadenia majú byť schopné oddelenú vodu alebo vodnú fázu rozptýliť do malých kvapôčok. Také zariadenia sú v odbore známe. Odborníkom v danej oblasti sú zrejmé možnosti výberu takého zariadenia.

Vhodné miešacie zariadenie zahŕňa známe prietokové zmiešavače - mixéry, napríklad takého typu, v ktorom je jeden alebo viac turbulenciu vyvolávajúcich prvkov umiestených v potrubí, ktorým uvedené zložky musia pretiecť. Iný vhodný typ mixéra je homogenizér, napríklad takého typu, v ktorom sa dve kvapalné fázy tlakom pretláčajú ventilom. Vhodné miešacie zariadenia môžu tiež zahŕňať dutiny vystavené vysokej turbulencii a/alebo šmykovému namáhaniu, vyvolávaných pomocou turbín, vrtúľ a podobne.

Ďalší a výhodný mixér je komora, v ktorej sa privádzané kvapaliny vystavia intenzívnemu rotačnému víreniu, napríklad vírivá komora typu všeobecne opísaného v EP 0 153 843-A (UK Atomic Energy Authority, ktorej obsah sa tu zahŕňa týmto odkazom); vírivá komora pozostáva z komory, ktorá je v podstate kruhového prierezu, na príklad všeobecne valcového tvaru, (voliteľne môže byť komora v podstate guľového, guľovo-ploského, elipsoidného, kužeľového, lomeného alebo iného tvaru) a má najmenej jeden tangenciálny vstup a axiálny výtok. V takých mixéroch sa zložky privádzajú tangenciálnym(i) vstupom (vstupmi), dosahuje sa ich kruhové vírenie, ktorého výsledkom je účinné zmiešanie. Zložky sa môžu podávať samotným tangenciálnym vstupom, ak sú už pred vstupom do vírivej komory zmiešané, alebo každá z nich sa môže privádzať osobitným tangenciálnym vstupom, aby sa zmiešali vo vírivej komore. Vnútorné steny komory môžu byť hladké, alebo voliteľne môžu mať vnútorné priehradky alebo vodiče na usmerňovanie toku kvapalín, alebo na podporu zmiešavacieho vírenia, alebo turbulencie. Organická rozpúšťadlová fáza a fáza vodného prostredia sa môžu privádzať každá samostatne jednotlivými tangenciálnymi vstupmi, alebo voliteľne sa môžu privádzať spoločne jediným vstupom.

Opísaný postup vyúsťuje do vzniku emulzie, obsahujúcej drobné kvapôčky vodnej fázy, napríklad obsahujúcej roztok amínových solí kyseliny klavulánovej, dispergovaných v spojitej fáze organického rozpúšťadla. Obidve fázy, vodná fáza aj fáza organického rozpúšťadla sa potom fyzikálne oddeľujú v separačnom stupni. Separácia sa môže vykonať použitím známych separačných zariadení, najmä odstredivých separátorov. Vhodný typ odstredivého separátom je disková (lamelová alebo tanierová) odstredivka. Diskové odstredivky všeobecne pozostávajú z komory všeobecne kruhového vnútorného tvaru v reze, v ktorom je stredová zostava diskov (tanierov) a pri obvode prázdny priestor medzi vonkajším okrajom zostavy diskov (tanierov) a stenami uvedenej komory. Z hľadiska používaného vysokého pomeru organickej fázy k vodnej fáze v spôsobe podľa tohto vynálezu, ako sa už opisovalo, vyžaduje sa, aby prázdny priestor bol pomerne malý. Konštrukcia a ovládanie odstredivky je odborníkom v danej oblasti dobre známe.

Emulzia sa môže privádzať zo zmiešavacieho zariadenia priamo do separačného zariadenia, čo je výhodné z hľadiska čo najkratšom možnom čase, potrebnom na prenos a tým aj z hľadiska minimalizácie hydrolytického odbúravania extrahovanej látky v styku s vodným prostredím.

Voliteľne možno použiť mixér typu, ktorý- sa opisuje v EP-153 843 A, ktorý pozostáva z vírivej komory, ako sa opisuje, a ktorý je spojený so separačným stupňom, ktorý pozostáva z kolóny, vytvárajúcej predĺženie výstupu emulzie a ktorá má na, alebo v blízkosti konca, vzdialenejšieho od vírivej komory, od seba oddelené otvory. Kvapaliny s rôznymi hustotami, privádzané do komory vstupným(i) otvorom (otvormi) víria v komore a vírivý tok z komory preteká kolónou, čoho výsledkom je odstredivá separácia kvapalín, vychádzajúcich z kolóny otvormi, ktoré sú od seba oddelené.

Pri použití zložiek a zariadení na zmiešanie a separáciu aké už boli opísané, môžu sa uvedené zložky privádzať do zmiešavacieho zariadenia, v zmiešavacom zariadení vytvorená emulzia organickej a vodnej fázy sa môže privádzať do separačného zariadenia, zo separačného zariadenia potom vychádza vodná fáza ako samostatná oddelená fáza. Vzájomné pomery zložiek, podávaných do zmiešavacieho zariadenia sa budú meniť podľa podmienok, v zásade podľa koncentrácie extrahovanej látky a podľa použitého rozpúšťadla. Na stanovenie vzájomných pomerov zložiek je výhodné monitorovať koncentráciu extrahovanej látky, t. j. amínovej soli kyseliny klavulánovej vo vodnej fáze, vychádzajúcej zo separačného zariadenia a nastavovať podanie vodnej fázy podľa experimentálnych výsledkov, aby sa dosahovala a udržiavala vyžadovaná koncentrácia. V pásme zmiešavania napríklad môže byť zmiešavací objemový pomer fázy vodného prostredia k fáze organického rozpúšťadla v rozmedzí 1 : 50, napríklad 1 : 100, výhodne 1 : 100 až 200.

Za uvedených podmienok zmiešavania nastáva v pásme zmiešavania prestup vo vode rozpustnej extrahovanej látky z fázy organického rozpúšťadla pomerne rýchlo a účinne. Pomáha to podstatne znížiť čas, počas ktorého je extrahovaná látka vo vodnom prostredí a môže sa tým znížiť stupeň hydrolýzy extrahovanej látky.

Stav vysokej turbulencie a/alebo šmykového namáhania v pásme zmiešavania/styku umožňuje, aby sa spôsob podľa tohto vynálezu vykonával mimoriadne rýchlo tak, aby čas potrebný na styk vodnej fázy s organickou fázou a v dôsledku toho aj potrebný čas styku extrahovanej látky s vodným prostredím bol veľmi krátky. Celkový čas styku organickej fázy a vodnej fázy môže byť menej ako jedna hodina. Výhodne je organická fáza v styku s vodnou fázou podstatne kratší čas, vhodne 15 minút alebo menej, výhodnejšie 10 minút alebo menej, najvýhodnejšie 5 minút alebo menej, ideálne čo najkratší čas, za aký sa však dosiahne tiež vhodný stupeň prestupu extrahovanej látky z organickej fázy do fázy vodnej. Zložky v tomto spôsobe môžu byť spolu v styku v pásme zmiešavania a v separačnom stupni počas 0,5 až 3 minút, napríklad zdržný čas organickej fázy v pásme styku môže byť 0,5 až 2,0 minúty, napríklad 1 minútu ±15 sekúnd a zdržný čas v stupni separácie môže vhodne byť 1,5 až 3,0 minúty, napríklad 2 minúty až 15 sekúnd. V prípade kyseliny klavulánovej a jej solí je tento zdržný čas vysoko výhodný z hľadiska zníženia rozsahu odbúravania kyseliny klavulánovej.

Čas pobytu zložiek v pásme zmiešavania a v separačnom stupni podľa tohto spôsobu môže závisieť od veľkosti zariadení, ale všeobecné zásady a osobitné podrobnosti spôsobu z tohto vynálezu poskytujú návod odborníkom, skúseným v danej oblasti, ako vhodne nastaviť spôsob na priemyselné využitie.

V priebehu uskutočňovania spôsobu podľa tohto vynálezu nastáva prestup extrahovanej látky z organickej roztokovej fázy do vodnej fázy. Je výhodné, ak uvedený prenos látky nastáva čo možno najrýchlejšie. Je vhodné, ak počas styku organickej fázy s vodnou fázou v stupni zmiešavania a separácie nastáva prenos viac ako 75 % extrahovanej látky z organickej fázy do vodnej fázy, výhodne viac ako 80 %, napríklad prenos 90 % extrahovanej látky alebo viac. Extrakcia uvedených podielov extrahovanej látky, ako je klavulanátový ión, do vodnej fázy je merateľnou vlastnosťou uskutočnenia uvedeného spôsobu a môže sa použiť ako riadiaca veličina na riadenie napríklad podávania zložiek na vstupe.

Výstupom zo separačného stupňa uvedeného spôsobu je koncentrovaný vodný roztok amínovej soli klavulánovej kyseliny, napríklad soli klavulánovej kyseliny s niektorým z uvedených amínov, ktorý môže tiež obsahovať rozpustené organické rozpúšťadlo a ďalšie nečistoty. Súčasne vychádzajúca fáza organického rozpúšťadla zasa obsahuje v roztoku zvyšky kyseliny klavulánovej. Tento vyčerpaný roztok v organickom rozpúšťadle sa môže podrobiť v dvojalebo viac- stupňovom spôsobe podľa tohto vynálezu spracovaniu v zmiešavacom a v separačnom stupni po druhý krát alebo voliteľne ďalšíkrát, aby sa získali ďalšie podiely extrahovanej látky. Z počiatočného množstva extrahovanej látky v roztoku v organickom rozpúšťadle sa touto cestou môže vhodne vyextrahovať do vodnej fázy 90 % alebo viac, napríklad 93 % alebo viac, typicky 96 až 98 % z počiatočného obsahu kyseliny klavulánovej. Extrakcia celkového podielu kyseliny klavulánovej je opäť merateľnou charakteristikou vodnej fázy a môže sa použiť ako riadiaca veličina, ako bolo naznačené.

Uvedené zložky sa môžu do pásma zmiešavania privádzať oddelene, alebo sa môžu vopred zmiešať, alebo protiprúdne zmiešavať mimo pásmo zmiešavania a potom privádzať spoločne do pásma styku.

Podľa vynálezu sa amínová soľ kyseliny klavulánovej vytvára in situ v organickom rozpúšťadle. V organickom rozpúšťadle sa nachádza najprv kyselina klavulánová, ktorá sa nechá reagovať s amínom. Takýto roztok prekurzora, napríklad voľnej kyseliny, môže byť produktom z rozpúšťadlovej extrakcie vodného prostredia, obsahujúceho kyselinu klavulánovú, získaný opísaným spôsobom v primárnom extrakčnom postupe. Takýto roztok prekurzora, napríklad voľnej kyseliny klavulánovej, môže byť celkom zriedený, obsahujúci 1 % (hmotnostné) alebo menej, napríklad 0,1 až 0,5 % (hmotnostriého) voľnej kyseliny. V rozpúšťadle sa potom vytvorí soľ, buď ako roztok uvedenej soli v rozpúšťadle, alebo bežnejšie, ak je soľ v podstate nerozpustná v rozpúšťadle, ako heterogénna suspenzia častíc soli alebo emulzia drobných kvapôčok koncentrovaného vodného roztoku v rozpúšťadle.

Ak sa soľ vytvára týmto spôsobom, potom sa primiešanie soľ vytvárajúceho amínu a roztoku v organickom rozpúšťadle môže vykonať súčasným zavedením amínu do (prvého) zmiešavacieho pásma spolu s organickou rozpúšťadlovou fázou a vodným prostredím, alebo sa amín a organická rozpúšťadlová fáza pred ich zavedením do pásma zmiešavania s vodným prostredím môžu zmiešať vopred.

Vlastné predzmiešanie amínu a organickej ropúšťadlovej fázy sa môže dosiahnuť zavedením amínu do prúdu organickej rozpúšťadlovej fázy, alebo sa môže dosiahnuť zavedením amínu a organickej rozpúšťadlovej fázy do druhého zmiešavacieho pásma, to znamená do oblasti predzmiešavania. Rovnako ako v prvom zmiešavacom pásme, aj v druhom sa vyžaduje, aby zmiešanie bolo rýchle a preto druhé zmiešavacie pásmo môže byť zmiešavacia komora druhého zmiešavacieho zariadenia, napríklad jeden z typov zmiešavacích zariadení, už opísaných, napríklad nepretržitý miešač-mixér alebo vírivá komora. Zmes vytvorená zmiešavaním amínu a organickej rozpúšťadlovej fázy sa potom môže privádzať do prvého zmiešavacieho pásma, ako je opísaná. Soľ vytvárajúce amíny, ako sú spomínané amíny, sú vo všeobecnosti rozpustné v organických rozpúšťadlách.

Ak sa soľ vytvára uvedeným spôsobom, potom sa množstvo amínu, zmiešavaného s organickou rozpúšťadlovou fázou môže určovať a riadiť napríklad monitorovaním pH zmesi, vychádzajúcej z prvého zmiešavacieho pásma. Podľa meraní možno riadiť pridávanie amínu tak, aby napríklad bola zabezpečená úplná neutralizácia voľnej kyseliny, alebo napríklad zistenie alkalickej reakcie poukazuje na použitie nadbytku amínu.

V prvom zmiešavacom pásme môže byť pomer objemu vodného prostredia ku organickej rozpúšťadlovej fáze napríklad v rozmedzí 1 : 50 až 1 : 200, vhodne 1 : 100 až 200. Prestup vo vode rozpustnej extrahovanej látky z organickej rozpúšťadlovej fázy nastáva v podmienkach zmiešavame v prvom pásme zmiešavania pomerne rýchlo a účinne, čo podstatne napomáha znížiť zdržný čas, počas ktorého je extrahovaná látka vo vodnom prostredí, čím sa môže dosiahnuť zníženie rozsahu hydrolýzy extrahovanej látky.

Ako už bolo uvedené, v separačnom stupni sa vodná fáza a organická rozpúšťadlová fáza po výstupe z prvého zmiešavacieho pásma od seba oddelia. Oddelenie nastáva všeobecne na základe ich vzájomnej nemiesiteľnosti a/alebo rozdielov v ich hustotách, λ/hodnou separáciou môže byť mechanická separácia, napríklad státím v separačných nádržiach až do oddelenia dvoch kvapalných fáz. Mechanická separácia sa výhodne vykoná rýchlejšie odstreďovaním, napríklad použitím odstredivého separátora, alebo napríklad privádzaním prúdu zmiešaného vodného prostredia s organickou rozpúšťadlovou fázou do tekutinového kontaktora, pozostávajúceho zo stupňa vírenia a zo separačného stupňa, ako sa opisuje v EP 0 153 843A, ako už bolo uvedené.

Vodná fáza, odseparovaná od organickej rozpúšťadlovej fázy môže obsahovať rozpustenú extrahovanú látku vo vysokej koncentrácii, napríklad 25 až 250- násobnú koncentráciu ako bola pôvodne koncentrácia solvátu alebo prekurzora solvátu v organickom rozpúšťadle. Koncentrácia rozpustenej látky vo vodnom prostredí sa zvyčajne môže stanovovať meraním hustoty alebo ďalšími zaužívanými spôsobmi. Koncentrácia rozpustenej látky vo vodnej fáze je inter alia určená pomerom objemov vodného prostredia a organickej rozpúšťadlovej fázy v prvom pásme zmiešavania. Monitorovaním hustoty vodnej fázy po separácii možno riadiť uvedený pomer objemov. Separovaná vodná fáza sa môže ďalej spracovať, ako sa uvádza v ďalšom texte.

Časť fázy vodného prostredia, ktoré sa oddeľuje od organického rozpúšťadla v prvom separačnom stupni sa môže privádzať ako podanie-nástrek do toku vodného prostredia, vstupujúceho do prvého zmiešavacieho pásma, aby vzniklo vodné prostredie, ktoré je zriedeným vodným roztokom rozpustenej látky. Použitím zriedeného vodného roztoku rozpustenej látky ako vodného prostredia v uvedenom prvom pásme zmiešavania a ovládaním koncentrácie rozpustenej látky v tomto zriedenom vodnom roztoku, napríklad v odozve na kolísanie koncentrácie vodného prostredia, ktoré sa oddeluje následne za prvým pásmom zmiešavania, možno vykonávať vyrovnávanie uvedených kolísaní koncentrácií rozpustenej látky alebo jej prekurzora v organickom rozpúšťadle.

Podstatná časť rozpustenej látky vo fáze organického rozpúšťadla v opísanom spôsobe extrakcie môže prechádzať do fázy vodného prostredia v prvom pásme zmiešavania, napríklad okolo 80 % alebo viac. Oddelená organická rozpúšťadlová fáza môže však obsahovať významné zvyškové množstvo rozpustenej látky, nakoľko sa používa oveľa väčší celkový objem organickej rozpúšťadlovej fázy ako vodnej fázy, hoci samotná koncentrácia zvyškového množstva rozpustenej látky môže byť iba okolo 0,05 % (hmotnostne). Preto sa vyžaduje, aby sa organická rozpúšťadlová fáza spracovala ešte v druhom separačnom stupni.

Preto vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa oddelené organické rozpúšťadlo, obsahujúce zvyškové množstvá rozpustenej látky rýchlo privádza do styku v treťom pásme zmiešavania s ďalším vodným prostredím tak, aby do vodného prostredie prešiel ďalší podiel rozpustenej látky. Organická fáza a fáza vodného prostredia sa následne oddelia. Uvedenou vodnou fázou môže byť voda alebo zriedený vodný roztok rozpustenej látky.

V tomto výhodnom uskutočnení sa opäť vyžaduje, aby zmiešavame v treťom pásme zmiešavania nastávalo rýchlo. Môže sa použiť zmiešavacia komora tretieho zmiešavacieho zariadenia, čo môže byť zariadenie niektorého z opísaných typov, napríklad nepretržitý mixér alebo vírivá komo ra. Môže sa vyžadovať, aby sa primiešaval ďalší podiel amínu, ktorý (obdobne ako je uvedené už skôr) sa privádza spolu s organickou rozpúšťadlovou fázou a vodným prostredím, alebo sa môže vopred zmiešať s organickou rozpúšťadlovou fázou, ako je opísané. Či sa uvedený ďalší podiel amínu privádza alebo neprivádza, môže sa jej množstvo stanovovať a ovládať meraním pH oddelenej fázy vodného prostredia.

Separácia fázy vodného prostredia od organickej fázy po opustení tretieho pásma zmiešavania sa môže vykonávať mechanickou separáciou, ako sa opisuje.

V tomto druhom separačnom stupni sa môže optimalizovať koncentrácia rozpustenej látky v separovanej fáze vodného prostredia na úroveň blízku koncentrácii, aká je vo vodnom prostredí, získanom v prvom separačnom stupni. Koncentrácia rozpustenej látky v oddelenej fáze vodného prostredia sa môže monitorovať obdobne ako pomocou napríklad hustoty a monitorovanie, rovnako sa môže použiť na ovládanie množstva vodného prostredia, privádzaného do tretieho stupňa zmiešavania.

Keďže roztok rozpustenej látky v organickom rozpúšťadle, privádzaný do tretieho pásma zmiešavania už bol spracovaný s vodnou fázou v prvom pásme zmiešavania, je oveľa zriedenej ší ako roztok v rozpúšťadlovej fáze, vstupujúcej do prvého pásma zmiešavania; na dosiahnutie vysokej koncentrácie vo fáze vodného prostredia v tomto treťom pásme zmiešavania je nevyhnutný vysoký pomer objemov fázy vodného prostredia k organickej rozpúšťadlovej fáze, napríklad 1:250, napríklad 1 :750, vhodne okolo 1 : 500. Pomer objemov vodného prostredia k rozpúšťadlovej organickej fáze v prvom aj treťom pásme môže byť približne úmerný príslušným koncentráciám rozpustenej látky v organických rozpúšťadlových fázach, privádzaných do zodpovedajúceho prvého alebo do tretieho pásma zmiešavania.

Fáza vodného prostredia z tohto separačného stupňa, oddelená následne po treťom zmiešavacom pásme sa môže spájať s fázou vodného prostredia s podobnými koncentráciami, ktorá vychádza zo separačného stupňa, nasledujúceho po prvom pásme zmiešavania.

V separačnom stupni, nasledujúcom po treťom pásme zmiešavania sa koncentrácia rozpustenej látky v oddelenej fáze vodného prostredia môže voliteľne optimalizovať na nižších úrovniach koncentrácií, napríklad okolo 5 % alebo menej. Tým sa dosiahne vytvorenie vodného prostredia, ktoré je zriedeným vodným roztokom rozpustenej látky a ktoré môže cirkulovať tak, aby tvorilo prinajmenšom časť vodného prostredia, privádzaného spolu s organickou rozpúšťadlovou fázou do prvej oblasti zmiešavania. Koncentrácia solvátu vo vodnom prostredí, oddelenom po treťom pásme zmiešavania môže byť rovnako monitorovaná napríklad pomocou hustoty a monitorovanie sa môže využiť na ovládanie objemového pomeru vodného prostredia k organickej rozpúšťadlovej fáze v treťom pásme zmiešavania. Vodné prostredie z tohto separačného stupňa je výhodne privádzané späť do cyklu do prvého pásma zmiešavania ako celé množstvo alebo iba časť zriedeného vodného roztoku rozpustenej látky. Objemový pomer vodného prostredia k rozpúšťadlovej organickej fáze v treťom pásme zmiešavania môže byť rovnaký ako v prvom pásme zmiešavania.

Organické rozpúšťadlo, oddelené po treťom zmiešavacom pásme a do vysokej miery zbavené rozpustenej látky môže cirkulovať na extrakciu čerstvej násady kyseliny kiavulánovej alebo jej prekurzora z fázy, ktorá obsahuje jej vodný zdroj. Typickým zdrojom môže byť produkt chemickej reakcie alebo produkt fermentácie, v ktorých sa vytvorila kyselina klavulánová. Zdroj vo vodnom prostredí sa môže pred vlastným spracovaním podrobiť jednému alebo viacerým stupňom v podstate bežného čistenia, ako je filtrácia, usadzovanie, flokulácia a podobne, a/alebo fyzikálno-chemickým spracovaniam, ako jc úprava pH alebo úprave teploty. Roztok kyseliny klavulánovej v organickom rozpúšťadle sa môže ďalej čistiť a fyzikálno-chemicky upravovať, napríklad už spomínaným vytvorením soli pred privedením do prvého pásma zmiešavania, ako sa opisuje.

Pred tým, ako sa organické rozpúšťadlo privedie do styku s čerstvým zdrojom, ale po treťom pásme zmiešavania, môže sa voliteľne spracovať napríklad v podstate bežným čistením, alebo ďalšou fyzikálno-chemickou úpravou. Ak bola pred cirkuláciou napríklad rozpustená látka vystavená chemickému pôsobeniu počas styku s prvým rozpúšťadlom, napríklad primiešaním amínu, môže sa vyžadovať použitie ďalšieho chemického spracovania pred uvedením do styku s čerstvým zdrojom, aby sa napríklad neutralizoval vplyv predchádzajúceho chemického spracovania, napríklad priechodom živicovým lôžkom na zachytenie nečistôt.

Extrakcia čerstvej kyseliny klavulánovej alebo jej prekurzora zo zdroja vo vodnom prostredí uvedeným cirkulujúcim organickým rozpúšťadlom sa môže dosiahnuť uvedením rozpúšťadla a zdroja do vzájomného styku v podmienkach miešania. Napríklad, príslušné prúdy organického rozpúšťadla a zdroja vo vodnom prostredí sa môžu privádzať do styku v štvrtom pásme zmiešavania tak, že podiel, ideálne podstatný podiel, kyseliny klavulánovej alebo jej prekurzora sa zo zdroja extrahuje do organického rozpúšťadla. Nasleduje separácia organického rozpúšťadla od zdrojovej vodnej fázy. V tomto štvrtom pásme zmiešavania sa opäť môže vyžadovať, aby zmiešavame nastávalo rýchlo. Posledná zmiešavacia oblasť môže byť zmiešavacia komora štvrtého zmiešavacieho zariadenia, niektorého z typov uvedených vpredu, napríklad nepretržitý miešač-mixér alebo vírivá komora. Nasledujúce oddelenie organických rozpúšťadlových fáz a zdrojovej vodnej fázy môže byť obdobné, aké sa opísalo vo vzťahu k prvému pásmu zmiešavania a k nemu nadväzujúcou separáciou.

Bez ohľadu na to, či organické rozpúšťadlo cirkuluje uvedeným spôsobom alebo nie, môže sa vyžadovať, pred privádzaním organického rozpúšťadla, obsahujúceho kyselinu klavulánovú do prvého pásma zmiešavania, aby sa použil v podstate bežný postup čistenia, ako je odvodnenie, filtrácia, čistenie odstraňovaním nečistôt a podobne.

Následné spracovanie vodného prostredia po separácii sa môže vykonávať niektorým z celkom bežných spôsobov, ako sú v odbore známe a môžu zahŕňať čistiace stupne, napríklad s aktívnym uhlím, filtráciu a podobne.

Vytvorená amínová soľ sa môže následne premeniť do formy farmaceutický prípustnej soli alebo esteru, ako je napríklad klavulanát draselný. Na ďalšie zníženie úrovne obsahov nečistôt môže byť pri tejto premene výhodná rekryštalizácia soli amínu s kyselinou klavulánovou alebo kryštalizácia zrážaním vo forme solvátu, ako je napríklad acetónový solvát. Uvedená rekryštalizácia sa môže vykonať bežným spôsobom, napríklad sa soľ vo vodnom roztoku spracuje s veľkým objemom solvatujúceho rozpúšťadla, ako je napríklad acetón, voliteľne miešaním a/alebo chladením tak, aby sa získal kryštalický produkt.

Soľ kyseliny klavulánovej s amínom (II), voliteľne vo forme jej solvátu sa môže premeniť na kyselinu klavulánovú alebo na jej farmaceutický prípustnú soľ, alebo jej ester, pomocou napríklad náhrady/výmeny iónov v prípade voľnej kyseliny alebo solí, alebo esterifikáciou.

Náhrada/výmena iónov sa môže vykonať použitím iónovýmenných živíc, napríklad priechodom roztoku soli lôž kom katiónovo výmennej živice v sodnom, draselnom alebo vápenatom cykle. Vhodné katiónovo výmenné živice zahŕňajú Amberlit IR 120 ajemu rovnocenné živice.

Náhrada/výmena iónov sa môže vyvolať reakciou protónovaného amínového katiónu s prekurzorovou zlúčeninou, ktorou môže byť zásada, napríklad uhličitan, hydrogenuhličitan alebo hydroxid farmaceutický prípustného alkalického kovu, alebo kovu alkalických zemín, alebo soľ organickej karboxylovej kyseliny s farmaceutický prípustným katiónom ako je alkalický kov alebo kov alkalických zemín, napríklad soľ alkánovej kyseliny so vzorcom (IV):

R¹⁰-COOH (IV), v ktorom R¹⁰ je alkylová skupina, obsahujúca napríklad 1 až 20 uhlíkových atómov, výhodne 1 až 8 uhlíkových atómov. Príklady vhodných solí zahŕňajú octany, propionáty alebo etylhexanoáty, výhodné sú 2-etylhexanoát draselný, a 2-etyl-hexanoát sodný. Soľ kyseliny klavulánovej s amínom môže v roztoku typicky reagovať s roztokom alebo suspenziou soli alkalického kovu a kyseliny (IV) vo vhodnom rozpúšťadle, ktorým napríklad môže byť organické rozpúšťadlo, voda alebo zmes vody a organického rozpúšťadla, ako je izopropanol. Vhodné roztoky soli kyseliny klavulánovej s amínom a soľné prekurzorové zlúčeniny (IV) sa môžu zmiešať a nechať kryštalizovať na farmaceutický prípustnú soľ. Táto reakcia sa môže vhodne vykonať pri teplote nižšej ako je teplota okolia, napríklad pri 0 až 15 °C, napríklad pri 0 až 10 °C, vhodne pri 0 až 0,5 °C.

Vhodné esterifikačné spôsoby zahŕňajú:

a) reakciu soli kyseliny klavulánovej s amínom (II) so zlúčeninou so vzorcom Q-Rⁿ, v ktorom Q je ľahko vymeniteľná skupina a R¹¹ je organická skupina;

b) reakciu soli kyseliny klavulánovej s amínom (II) s alkoholom alebo tiolom za prítomnosti činidla podporujúceho kondenzáciu, ako je napríklad karbodiimid;

c) reakciu soli kyseliny klavulánovej s amínom (II) s diazozlúčeninou.

Naposledy uvedené spôsoby sú mimo aspektov, v ktorých sa soľ kyseliny klavulánovej s amínom (II) najprv premení na kyselinu klavulánovú alebo na inú soľ, ktoré sa potom následne premenia na vyžadovaný ester. Ďalšie podrobnosti o spôsoboch esterifikácie sú zverejnené v GB 1 508 977 a 1 508 978. Využitie terajšieho vynálezu umožňuje ľahšie získavať soli a estery kyseliny klavulánovej v čistej forme, ako doterajšie spôsoby podľa GB 1 508 977 a 1 543 563.

Vynález sa v ďalšom texte opisuje pomocou príkladu s odkazom na obrázky.

Prehľad obrázkov na výkresov

Obr. 1, ktorý schematicky znázorňuje celkový priebeh spôsobu podľa tohto vynálezu.

Obr. 2, ktorý znázorňuje vírivú komoru, ako je použitá v spôsobe podľa tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Na obr. 1 je schematicky znázornený proces, v ktorom sa použil spôsob vodnej extrakcie podľa tohto vynálezu. Prúd roztoku kyseliny klavulánovej v organickom rozpúšťadle, nemiesiteľnom s vodou, napríklad s koncentráciou 0,25 % (hmotnostných) kyseliny klavulánová, sa privádza v smere toku potrubím 1. Prúd vstupuje do zariadenia vstu pom 2 do prvej zmiešavacej komory 3. V smere toku potrubím 4 sa privádza prúd vody vstupom 5, tiež do prvej zmiešavacej komory 3, objemový pomer voda : rozpúšťadlo v komore 3 je okolo 1 : 100.

Do systému sa tiež privádza amín, napríklad terciámy amín, ako je terciámy butylamin, alebo jeden, alebo viac z ďalších uvedených amínov. Uvedená soľ sa privádza jednou z troch voliteľných ciest 6A, 6B alebo 6C ako sa uvádza ďalej, a s kyselinou klavulánovou vytvára solvát vo vode rozpustnej soli. V podmienkach miešania v zmiešavacej komore 3 sa solváty soli extrahujú do vodnej fázy za vzniku vodného roztoku.

Zmiešaný tok organického rozpúšťadla a vodného roztoku spoločne vychádzajú výstupom 7 zmiešavacej komory

3. Zmes sa kontroluje pH metrom 8, údaje z tohto prístroja 8 sa využívajú na ovládanie parametrov množstva amínu, podávaného do systému cestou 6A, 6B alebo 6C, napríklad elektronickým ovládaním 9 ventilu podávania amínu (nie je znázornený); napríklad, ak je vodná fáza je nadbytočné zásaditá, množstvo podávaného amínu sa zníži a obrátene.

Amín sa môže podávať do zariadenia troma voliteľnými cestami. Cestou 6A sa amín podáva jednoducho do potrubia 1 cez ovládací ventil (nie je znázornený). Cestou 6B sa amín môže podávať vstupom 10 prvého zmiešavania 3. Cestou 6C sa prítok 1 a tok amínu privádzajú do druhej zmiešavacej komory 11 vstupmi 12 a 13, nastáva zmiešavame v druhej zmiešavacej komore 11 a zmes vychádza výstupom 14 druhej zmiešavacej komory pred tým, ako vstupuje do prvej zmiešavacej komory 3.

Zmesový tok vodného roztoku a organického rozpúšťadla opúšťa spoločný výstup 7 prvej zmiešavacej komory 3 a vedie sa do separátora 15, ktorým je odstredivka bežnej konštrukcie a ovládania, ale s malým neužitočným priestorom, v ktorej sa oddeľuje vodný roztok od rozpúšťadlo vej organickej fázy. Vodný roztok vychádza z výstupu 16 separátora 15; zariadením na meranie hustoty 17 sa meria jeho hustota. Meranie hustoty sa využije ako parameter na elektronické ovládanie 18 vstupu vody potrubím 4. Tento tok sa nastaví tak, aby vodný roztok mal vyžadovanú koncentráciu rozpustenej látky.

Vodný roztok 19, vychádzajúci zo separátora 15 sa môže ďalej upravovať, ako je bežné v danom odbore, napríklad kryštalizáciou, zrážaním alebo iným ďalším chemickým spracovaním rozpustenej látky. Prídavný odber 20 vodného roztoku sa môže privádzať do prúdu vody v potrubí 4, čím sa dosiahne extrakcia rozpustenej látky z organického rozpúšťadla zriedeným vodným roztokom. Množstvo týmto spôsobom odoberaného vodného roztoku do potrubia 4 sa môže tiež riadiť 21 vo vzťahu k hustote výstupu z 16.

Prúd organickej rozpúšťadlovej fázy 22 zo separátora 15, je ochudobnený o rozpustenú látku, ale zvyškové množstvo rozpustenej látky je také, že je oprávnená druhá extrakcia vodným prostredím, aby sa získal ďalší podiel rozpustenej látky. Organická rozpúšťadlová fáza sa preto privádza do tretej zmiešavacej komory 3A spolu s prítokom vody 4A, a zmiešaný výstupný prúd sa spracuje v druhom cyklu miešania a separácie zodpovedajúcim spôsobom ako bol uvedený, pričom zodpovedajúce časti majú zodpovedajúce funkcie a sú zodpovedajúco číslované.

V tomto druhom cykle zmiešavania a separácie sa niektoré aspekty odlišujú od prvého cyklu. Pridávanie soľ-vytvárajúcej zlúčeniny, ako je amín, je voliteľné; množstvo uvedenej zlúčeniny môže byť dostatočné už z prvého cyklu, aby postačovalo viazať všetok prekurzor soli. Prúd vody alebo zriedeného vodného roztoku soli, privádzaný do tretej zmiešavacej komory 3A sa môže nastaviť tak, aby poskytoval dva voliteľné výstupy, dve alternatívy roztokov 19A. Môže byť nastavené na prípravu roztoku rozpustenej látky podobnej koncentrácie ako je na výstupe 19 a ktorá sa môže miešať s výtokom 19. V tejto prvej alternatíve môže byť objemový pomer vodnej fázy k organickej rozpúšťadlovej fáze v tretej zmiešavacej komore 3A nižší ako v prvej zmiešavacej komore 3, typicky okolo 1 : 500. Výtok môže byť v druhej alternatíve nastavený na prípravu zriedeného vodného roztoku rozpustenej látky, napríklad 5 % (hmotnostných), ktorý sa môže spätne podávať cez 23 do prichádzajúceho prúdu potrubím 4 prvej zmiešavacej komory 3. V tejto druhej alternatíve sa vyžaduje, aby objemový pomer vodnej fázy : organická rozpúšťadlová fáza v tretej zmiešavacej komore 3A bol približne rovnaký ako v prvej zmiešavacej komore 3.

Tok organického rozpúšťadla 22A z výstupu separátora 15A sa môže recyklovať a čistiť (nie je znázornené) a môže sa použiť na extrakciu ďalšieho podielu rozpustenej látky alebo prekurzora rozpustenej látky z vodného prostredia jej zdroja.

Odborníkom skúseným v danej oblasti bude zrejmé, že v schéme uskutočnenia spôsobu, znázornenej na obraze, môžu byť rôzne meracie zariadenia, ovládacie systémy, ventily, čerpadlá, vyrovnávacie nádrže, monitory a podobné, ktoré sú bežným vybavením v odbore na obsluhu a riadenie systému s optimálnou účinnosťou. Tieto sú pre názornosť schémy vynechané.

Zmiešavacie komory 3, 3A, 11,11A môžu byť zmiešavacie komory v podstate bežných zmiešavacích zariadení všeobecne známeho typu, napríklad nepretržitých miešačov- mixérov. Zmiešavacími komorami môžu voliteľne byť vírivé komory, ktoré majú jeden alebo viac tengenciálnych vstupov a axiálny výstup, typu všeobecne znázorneného na obr. 2.

Vírivá komora z obr. 2 pozostáva z v podstate valcovej komory 22, ktorá má prvý a druhý tangenciálny vstup 23 a 24, a jeden axiálny výstup 25, je znázornená v čiastočnom reze na obr. 2A a rez v rovine A - A z obr. 2A je na obr. 2B. Pri činnosti sa privádza prvá a druhá kvapalina (nie sú znázornené) vysokou rýchlosťou príslušnými prvým a druhým vstupom, 23 a 24, v smere znázornených šípok. V komore 22 sa vytvára vír, v ktorom sa prvá a druhá kvapalina miešajú. Prúd zmiešaných prvej a druhej kvapaliny opúšťa komoru 22 axiálnym výstupom 25. Zmiešavacie komory 3, 3A, 11 a 11Α môžu byť takéto vírivé komory.

Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že schematické znázornenie na obr.l je zjednodušené a neobsahuje špecifické detaily ako sú ventily, čerpadlá, vyrovnávacie nádrže, potrubia a podobné zariadenia, bežné v odbore chemického strojárenstva. Konštrukcia systému potrubia, znázorneného na obr. 1 je v schopnostiach strojného konštruktéra s bežnými skúsenosťami v odbore chemických strojov a zariadení.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Vodný extrakčný spôsob, vyznačujúci sa t ý m , že prúd (1) organického rozpúšťadla, celkom alebo čiastočne nemiesiteľného s vodou a obsahujúceho voľnú kyselinu klavulánovú, sa privádza do styku s prúdom vodného prostredia v prvom pásme (3) zmiešavania, a do prvého pásma (3) zmiešavania sa zavádza amín na in situ vytvorenie vo vode rozpustnej organickej rozpustenej látky, ktorou je soľ kyseliny klavulánovej s amínom, v prvom pásme (3) zmiešavania prostredníctvom reakcie medzi amínom a kyselinou klavulánovou, pričom rozpustená látka prechá8 dza z organického rozpúšťadla do vodného prostredia v prvom pásme zmiešavania, potom sa organické rozpúšťadlo a vodné fázy fyzikálne oddelia počas separačného kroku.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že po separačnom kroku nasleduje ďalší spôsobový krok, v ktorom sa soľ kyseliny klavulánovej s amínom izoluje z vodného prostredia.
3. 3. Spôsob podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa t ý m , že organické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej n-butanol, etylacetát, n-butylacetát a ketóny všeobecného vzorca RCO.R², kde R¹ a R² nezávisle znamenajú Ci.io-alkylové skupiny.
4. 4. Spôsob podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že amm je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje terciámy butylamín, amoniak, fenyletylamín, to'c-amylamín. terc-oktylamín, l-hydroxy-2-metyl-2-propylamín, cyklopentylamín, cykloheptylamín, 1-adamantanamín, /V-etylpiperidín, A/iV'-diizopropyletyléndiamín a Λζλ'-dimetylcyklohexylamín.
5. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že pásmo zmiešavania zahŕňa zmiešavacie zariadenie (21), ktorým sa v pásme zmiešavania dosahuje turbulencia tekutín a šmykové namáhanie, kde sa do zmiešavacieho zariadenia privádzané kvapaliny zmiešavajú, na rozptyľovanie oddelenej vody alebo vodnej fázy do malých kvapôčok.
6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že zmiešavacie zariadenie zahŕňa vortexovú komoru (21) s kruhovým prierezom, ktorá má najmenej jeden tangenciálny vstup (23) a axiálny výstup (25).
7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že prúd organického rozpúšťadla, celkom alebo čiastočne nemiesiteľného s vodou a obsahujúceho voľnú kyselinu klavulánovú obsahuje 1 % hmotn. alebo menej voľnej kyseliny klavulánovej.
8. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že v prvom pásme (3) zmiešavania je objemový pomer vodného média a organického rozpúšťadla v rozsahu 1 : 200 až 1 : 50.
9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že v prvom pásme (3) zmiešavania je objemový pomer vodného média a organického rozpúšťadla v rozsahu 1:100 až 1:200.
10. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že organická rozpúšťadlová fáza zo separačného kroku sa podrobí druhým a voliteľne ďalším následným krokom zmiešavania a separácie na extrahovanie ďalšieho podielu kyseliny klavulánovej.