RU96117347A

RU96117347A - Способ получения соли клавулановой кислоты

Info

Publication number: RU96117347A
Application number: RU96117347/04A
Authority: RU
Inventors: Алэн Кук Майкл; Клив Вебб Джеффри
Original assignee: Смитклайн Бичам Плс
Priority date: 1994-02-02
Filing date: 1995-01-31
Publication date: 1998-11-27

Claims

1. Способ получения соли клавулановой кислоты, отличающийся тем, что клавулановая кислота или ее лабильное производное в растворе полностью или частично несмешивающегося с водой органического растворителя контактирует в зоне контакта, которая является зоной высокой турбулентности и/или напряжения сдвига, с соединением соли предшественника соли, образующей катион с противоположным анионом в растворе или суспензии, причем противоположный анион способен к обмену с клавуланат-анионом в присутствии воды, таким образом, что в водной фазе образуется раствор соли клавулановой кислоты, затем органический растворитель и водные фазы физически разделяются на стадии разделения, за которой следует дальнейшая стадия обработки, на которой указанную соль клавулановой кислоты выделяют из раствора в виде твердого вещества.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соль является клавуланатом калия.

3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из н-бутилового спирта, этилацетата, н-бутилацетата и кетонов общей формулы R₁COR₂, где R₁ и R₂ независимо являются C_1-10 алкильными группами.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что органическим растворителем является метилизобутилкетон.

5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что концентрация раствора клавулановой кислоты составляет приблизительно 500 - 20,000 мкг/мл (0,0025М к 0,1М) клавулановой кислоты.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что противоположный анион соединения соли-предшественника выбирают из гидрокарбоната, карбоната или гидрофосфата и анионов слабой органической карбоновой кислоты формулы R-CO₂H, где R является C_1-20 алкильным радикалом.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что соединение соли-предшественника выбирают из гидрокарбоната натрия или калия, гидрофосфата калия или карбоната кальция и 2-этилгексаната калия.

8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение соли-предшественника вводят в контакт с раствором клавулановой кислоты растворением или суспендированием соединения-предшественника в растворителе и смешиванием двух растворов или раствора и суспензии.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что 2-этилгексанат калия является солью-предшественником и используется в растворе в органическом растворителе при концентрации раствора 0,5 - 5,0 М 2-этилгексаната калия.

10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта с соединением соли-предшественника, растворенным или суспендированным в воде, содержащий растворенный органический растворитель, и контактирует как таковая с раствором клавулановой кислоты.

11. Способ по любому из пп. 1 - 10, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта с раствором клавулановой кислоты, содержащим растворенную или суспендированную воду.

12. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта с соединением соли-предшественника, растворенным или суспендировнным в органическом растворителе, и растворитель включает растворенную или суспендированную воду.

13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что метилизобутилкетон используется как органический растворитель для клавулановой кислоты и предшественника и включает 0,1 - 7,5 объемн.% растворенной воды.

14. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта добавлением воды или водной среды к раствору клавулановой кислоты и раствору или суспензии соли-предшественника в органическом растворителе по мере того, как они приводятся в контакт в зоне контакта.

15. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что рабочие условия способа выбирают таким образом, чтобы по возможности больше клавулановой кислоты экстрагировалось из раствора в органическом растворителе в водную фазу в виде раствора ее соли и так, чтобы в водной фазе образовался концентрированный раствор соли клавулановой кислоты.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что соль клавулановой кислоты является клавуланат калия и концентрация клавуланата калия в водной фазе составляет приблизительно 10 - 40 мас.% (приблизительно 0,4 - 1,7 М).

17. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что объемное отношение вода : органический растворитель в зоне контакта находится в диапазоне 1 : 50 - 1 : 300.

18. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором контакт между компонентами достигается использованием действующего миксера типа, в котором один или более элементов создания турбулентности расположены в пределах трубопровода, через который направляют компоненты или гомогенизатора или вихревой камеры типа, включающего камеру, по существу, круглого сечения и имеющую по крайней мере одно тангенциальное входное отверстие и осевой выход, или впадину, в которой интенсивная турбулентность и/или напряжение сдвига производится турбиной или пропеллером.

19. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что полученной солью клавулановой кислоты является клавуланат калия и солью-предшественником является 2-этилгексанат калия, используемый в растворе метилизобутилкетона, и вода добавляется в зону смешивания, относительные объемные соотношения раствор клавулановой кислоты : раствор 2-этилгексаната калия : вода, введенная в смешивающее устройство, могут быть около 180 ± 25 : 2 ± 0,2 : 1 ± 0,2.

20. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что общее время, в течение которого органическая фаза и водная фаза находятся в контакте, составляет 1 ч или менее.

21. Способ по п. 21, отличающийся тем, что получаемой солью клавулановой кислоты является клавуланат калия и клавуланат калия остается в водном растворе в течение 1 ч или менее.

22. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что более 75% клавуланат-ионов переносится из органической фазы в течение времени, пока органическая фаза и водная фаза находятся в контакте.

23. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что продукт отработанной фазы органического растворителя, содержащий остаточную клавулановую кислоту в растворе, подвергают двух или более стадийному процессу второй и необязательно последующий раз стадиям смешивания и разделения способа, как заявлено в п.1, чтобы экстрагировать дополнительное количество клавулановой кислоты в виде соли.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что в таком двухстадийном способе продукт водной фазы стадии разделения второй стадии, включающий водный раствор соли клавулановой кислоты и непрореагировавшее остаточное соединение соли-предшественника, подается обратно в зону контакта первой стадии способа как источник водной среды.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что соединение соли-предшественника и дополнительная вода вводятся в зону контакта второй стадии.

26. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что водный раствор соли клавулановой кислоты, полученный как продукт со стадии разделения по изобретению, смешивается с органическим растворителем и необязательно охлаждается, чтобы осадить соль из раствора в виде кристаллов.

27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что солью клавулановой кислоты является клавуланат калия и органический растворитель, с которым смешивают водный раствор, является изопропиловым спиртом.

28. Клавуланат калия, полученный способом по любому из пп. 1 - 27.

29. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций, включая клавуланат калия по п. 28.

30. Использование клавуланата калия по п. 28 для изготовления фармацевтической композиции для лечения бактериальных инфекций.