WO2014097721A1 - アスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、アスコルビン酸誘導体溶液、皮膚外用剤 - Google Patents

アスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、アスコルビン酸誘導体溶液、皮膚外用剤 Download PDF

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ascorbic acid
salt
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acid
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圭一 中村
隆典 青木
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昭和電工株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an ascorbic acid derivative composition and a method for producing the same, an ascorbic acid derivative solution, and a skin external preparation.
  • This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2012-278725 for which it applied to Japan on December 20, 2012, and uses the content here.
  • Ascorbic acid has actions such as lipid peroxide suppression, collagen formation suppression, melanin formation delay, immune function enhancement, etc., and has been used for such purposes as pharmaceuticals, agricultural chemicals, animal drugs, foods, feeds, cosmetics, etc. Used in the field.
  • Ascorbic acid is poor in stability and poor in fat solubility, the amount of ascorbic acid that permeates the cell membrane and accumulates in the cell is limited. Therefore, when ascorbic acid itself is used, there is a tendency that the physiological action of vitamin C cannot always be obtained sufficiently.
  • various ascorbic acid derivatives have been proposed.
  • Patent Document 1 describes a production method of 6-O-higher acylascorbic acid-2-phosphate ester and a result of structure determination of the substance. It is described that 6-O-higher acylascorbic acid-2-phosphate produced by this method is improved in both stability and fat solubility and is easily taken up into cells.
  • 6-O-higher acylascorbic acid-2-phosphate is usually used in the form of a salt.
  • Patent Document 2 discloses an emulsified skin external preparation containing 0.03 to 25% by mass of a salt of 6-O-higher acylascorbic acid-2-phosphate and 0.05 to 25% by mass of glycerin monofatty acid ester. It is disclosed. In this emulsified skin external preparation, it is described that the decrease due to decomposition of the salt of 6-O-higher acylascorbic acid-2-phosphate ester can be suppressed by the coexistence of glycerin monofatty acid ester.
  • 6-O-higher acylascorbic acid-2-phosphate ester salts especially 6-O-palmitoyl ascorbic acid-2-phosphate sodium salt
  • 6-O-higher acylascorbic acid-2-phosphate ester salt is used in the above-mentioned applications, particularly for skin external preparations such as cosmetics, it is used in an aqueous medium (for example, water or water containing alcohol).
  • an aqueous medium for example, water or water containing alcohol.
  • 6-O-higher acylascorbic acid-2-phosphate ester salt has a problem of poor solubility in them.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an ascorbic acid derivative composition having excellent stability and solubility in an aqueous medium, a method for producing the same, and an ascorbic acid containing the ascorbic acid derivative composition
  • An object is to provide an acid derivative solution and a skin external preparation.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 6 to 20 carbon atoms
  • R 2 represents a linear or branched alkyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 may be the same or different from each other.
  • the salt of the compound (1) and the salt of the compound (2) are each a salt with at least one metal selected from the group consisting of sodium, potassium, magnesium, and calcium.
  • An external preparation for skin comprising the ascorbic acid derivative composition according to any one of [1] to [5] or the ascorbic acid derivative solution according to [6].
  • the cosmetic according to [7] which is a cosmetic.
  • a method for producing an ascorbic acid derivative composition according to any one of [1] to [5] A method for producing an ascorbic acid derivative composition, comprising a step of mixing the salt of the compound (1) and the salt of the compound (2).
  • a method for producing an ascorbic acid derivative composition according to any one of [1] to [5], Obtaining a mixture of the compound (1) and the compound (2) by isomerizing a part of the compound (1) under acidic conditions; And a step of neutralizing the mixture.
  • a method for producing an ascorbic acid derivative composition. [11] The production method according to [10], wherein the acidic condition is pH 1-6.
  • an ascorbic acid derivative composition having excellent stability and solubility in an aqueous medium, a production method thereof, an ascorbic acid derivative solution containing the ascorbic acid derivative composition, and a skin external preparation. it can.
  • the ascorbic acid derivative composition of the present invention comprises a salt of the compound (1) represented by the following general formula (1) and a salt of the compound (2) represented by the following general formula (2),
  • the ratio of the salt of the compound (2) to the total amount of the salt of the compound (1) and the salt of the compound (2) is 0.1 to 10% by mass.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 6 to 20 carbon atoms
  • R 2 represents a linear or branched alkyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 may be the same or different from each other.
  • Compound (1) is a so-called 6-O-higher acylascorbic acid-2-phosphate ester (also referred to as ascorbic acid-2-phosphate-6-higher fatty acid).
  • R 1 is a linear or branched alkyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • R 1 is preferably a linear or branched alkyl group having 10 to 18 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkyl group having 12 to 16 carbon atoms, and from the viewpoint of availability of raw materials Therefore, a straight-chain alkyl group having 15 carbon atoms is particularly preferable. That is, the compound (1) is particularly preferably 6-O-palmitoyl ascorbic acid-2-phosphate (also referred to ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid).
  • the salt of compound (1) is a compound formed by neutralizing compound (1) with a base and an anion derived from compound (1) and a counter ion (a cation derived from a base).
  • the anion derived from the compound (1) usually has 4 hydroxyl groups in the compound (1) (two hydroxyl groups bonded to the phosphorus atom and hydroxyl groups bonded to the 3rd and 5th carbon atoms of ascorbic acid, respectively). It is a monovalent to tetravalent anion in which a hydrogen atom is dissociated from at least one.
  • the counter ion that forms a salt with the anion is not particularly limited as long as it does not substantially inhibit the use of the ascorbic acid derivative.
  • alkali metal ions such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium, calcium, and barium
  • metal ions such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium, calcium, and barium
  • metal ions such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium, calcium, and barium
  • metal ions such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium, calcium, and barium
  • metal ions such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as magnesium, calcium, and barium
  • metal ions such as counter ions
  • alkali metal ions and alkaline earths can be used because the salt of compound (1) and its raw materials are easily available, and the ascorbic acid derivative composition can be easily blended into a preparation containing an aqueous medium.
  • the salt of compound (1) is preferably a salt of at least one metal selected from the group consisting of alkali metals and alkaline earth metals.
  • the metal at least one selected from the group consisting of
  • the compound (2) is a so-called 6-O-higher acyl ascorbic acid-3-phosphate ester (also referred to as ascorbic acid-3-phosphate-6-higher fatty acid).
  • R 2 is a linear or branched alkyl group having 6 to 20 carbon atoms. Preferred alkyl groups for R 2 are the same as the preferred alkyl groups for R 1 .
  • R 1 and R 2 may be the same or different from each other. From the viewpoint of ease of preparation of the preparation, R 1 and R 2 are preferably the same. Further, when R 1 and R 2 are the same group, it is also preferable in that the solubility in the preparations of the compounds (1) and (2) is equivalent. Among these, from the viewpoint of raw material availability, it is particularly preferable that R 1 and R 2 are each a linear alkyl group having 15 carbon atoms.
  • the salt of compound (2) is obtained by neutralizing compound (2) with a base, and is a compound formed from an anion derived from compound (2) and a counter ion (a cation derived from a base). .
  • the anion derived from the compound (2) usually has four hydroxyl groups in the compound (2) (two hydroxyl groups bonded to the phosphorus atom and hydroxyl groups bonded to the 2nd and 5th carbon atoms of ascorbic acid, respectively). It is a monovalent to tetravalent anion in which a hydrogen atom is dissociated from at least one.
  • the counter ion that forms a salt with the anion is not particularly limited as long as it does not substantially inhibit the use of the ascorbic acid derivative, and includes the same counter ions as mentioned in the description of the salt of compound (1). .
  • alkali metal ions and alkaline earths can be used because the salt of compound (2) and its raw materials are easily available, and the ascorbic acid derivative composition can be easily blended into a preparation containing an aqueous medium. It is preferably at least one metal ion selected from the group consisting of similar metal ions. That is, the salt of compound (2) is preferably a salt of at least one metal selected from the group consisting of alkali metals and alkaline earth metals. As described above, the metal is more preferably at least one selected from the group consisting of sodium, potassium, magnesium and calcium. As the salt of compound (2), one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • the ratio of the salt of the compound (2) to the total amount of the salt of the compound (1) and the salt of the compound (2) is 0.1 to 10% by mass. It is preferably 10% by mass, more preferably 5 to 10% by mass. Compared with the case where the ratio of the salt of the compound (2) is 0.1 to 10% by mass, the ratio of the salt of the compound (2) is less than 0.1% by mass or more than 10% by mass.
  • the stability of the acid derivative composition is improved, and the solubility in an aqueous medium such as water and alcohol is also improved.
  • the improvement in stability is that two kinds of phosphate compounds coexist by allowing a predetermined amount of the compound (2) salt to coexist with the salt of the compound (1). It is presumed that the buffering action due to the above occurs and the pH in the solution can be kept constant. Moreover, it is estimated that the improvement in solubility is due to the decrease in crystallinity of the salt of the compound (1) due to the presence of the salt of the compound (2).
  • the ascorbic acid derivative composition of the present invention can be produced using a known method, and the production method is not particularly limited.
  • a production method including a step of mixing the salt of the compound (1) and the salt of the compound (2) can be mentioned.
  • the salt of the compound (1) and the salt of the compound (2) commercially available ones may be used, and those produced by a known production method may be used.
  • the salt of compound (1) can be produced by adding a base to compound (1) for neutralization.
  • the salt of compound (2) can be produced by adding a base to compound (2) and neutralizing, as described above.
  • Compound (1) and compound (2) used for neutralization may be commercially available or may be produced by a known production method.
  • Compound (1) can be produced, for example, by the method [I] described later.
  • Compound (2) can be produced, for example, by the method [II] described later.
  • Another example of the method for producing the ascorbic acid derivative composition of the present invention includes a production method including a step of neutralizing a mixture of the compound (1) and the compound (2).
  • the mixture can be prepared by mixing compound (1) and compound (2).
  • the manufacturing method includes a step of mixing the compound (1) and the compound (2) to obtain a mixture, and a step of neutralizing the mixture.
  • the mixture can also be prepared by the method [III] or [IV] described later. In the method of [III], a part of compound (1) is isomerized under acidic conditions to obtain a mixture of the compound (1) and the compound (2), and the mixture is neutralized. Process.
  • compound (3) and compound (5) are obtained by isomerizing a part of compound (3) (ascorbic acid-2-phosphate ester).
  • the ratio of the compound (2) to the total amount of the compound (1) and the compound (2) is particularly 0.1 as the isomerization conditions when preparing the mixture by the method [III]. It is preferable to adjust so as to obtain a mixture of ⁇ 10% by weight. Thereby, the ascorbic acid derivative composition of this invention can be obtained only by neutralizing the obtained mixture.
  • the present invention is not limited to this.
  • the compound (1) or the compound (2) is further added to the mixture obtained by isomerization so that the ratio of the compound (2) to the total amount of the compound (1) and the compound (2) becomes a predetermined ratio. You may adjust it.
  • the compound (1) and the compound (2) in the mixture may be isolated and then mixed again. Neutralization of the mixture can be carried out by adding a base to the mixture as in the neutralization of the compound (1) and compound (2).
  • [I] Production method of compound (1) In this method, compound (1) is produced by the following reaction. That is, the compound (1) is obtained by reacting the compound (3) represented by the following formula (3) with at least one compound (4) represented by the following general formula (4).
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • X 1 represents a hydrogen atom, a cation or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Compound (3) is ascorbyl 2-phosphate ester.
  • the compound (3) a commercially available product may be used, or a compound synthesized by a conventional method may be used.
  • Compound (4) is a fatty acid, an ester or a salt thereof.
  • R 1 in the general formula (4) is the same as R 1 in the general formula (1).
  • X 1 is a hydrogen atom, a cation, or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Examples of the cation include alkali metal ions and alkaline earth metal ions. Among them, sodium ions, potassium ions, magnesium ions and calcium ions are preferable.
  • X 1 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the compound (4) include enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, methyl enanthate, ethyl enanthate, propyl enanthate, enanthate Butyl, methyl caprylate, ethyl caprylate, propyl caprylate, butyl caprylate, methyl pelargonate, ethyl pelargonate, propyl pelargonate, butyl pelargonate, methyl caprate, ethyl caprate, propyl caprate, butyl caprate, Methyl laurate, ethyl laurate, propyl laurate, butyl laurate, methyl myristate, ethyl myristate, propyl myristate, butyl myristate, methyl palmitate, e
  • lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, methyl laurate, methyl myristate, methyl palmitate, methyl stearate, ethyl laurate, ethyl myristate, ethyl palmitate, Ethyl stearate is preferred.
  • the compound (4) one produced by a known production method may be used, or a commercially available product may be used.
  • a compound (4) may be used individually by 1 type, or may use 2 or more types together.
  • the reaction between the compound (3) and the compound (4) is preferably performed in the presence of a condensing agent and / or a dehydrating agent.
  • the condensing agent is not particularly limited.
  • N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide, benzotriazol-1-yl-tris (Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphide salt, diphenylphosphoryl azide and the like can be suitably used.
  • N, N′-diisopropylcarbodiimide is preferably used.
  • phosphorus pentoxide, solid phosphoric acid, a titanium oxide, an alumina, a sulfuric acid etc. can be used conveniently.
  • sulfuric acid more preferably 95% by mass or more concentrated sulfuric acid.
  • the reaction is carried out using only the condensing agent and / or the dehydrating agent as the solvent, and no other solvent is added.
  • a solvent for example, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, acetone, toluene, ethylbenzene, methyl-t-butyl ether and the like can be used.
  • the amount of the raw materials (compound (3), compound (4)) used in the above reaction is preferably an equimolar amount. That is, it is preferable to react the compound (3) with an equimolar amount of the compound (4) with respect to the compound (3).
  • the present invention is not limited to this, and either one of compound (3) and compound (4) may be excessive as long as no problem occurs in isolation and purification.
  • the reaction time and reaction temperature are determined in consideration of the type of the compound (4) (whether the compound (4) is a free fatty acid, an ester, or a salt), and the amount and type of the condensing agent and / or dehydrating agent. Can be set arbitrarily.
  • the reaction time is preferably 1 to 60 hours, more preferably 1 to 12 hours.
  • the reaction temperature is preferably 5 ° C to 70 ° C, more preferably 15 ° C to 50 ° C.
  • the amount of water brought into the reaction solution from the condensing agent and / or dehydrating agent as the raw material and catalyst is suitably 10% by mass or less, preferably 5% by mass or less.
  • the compound (1) may be isolated and purified.
  • the isolation and purification method is not particularly limited, and general methods such as solvent extraction, washing, salting out and column chromatography can be used. For example, it can be isolated and purified by ether extraction or washing with a nonpolar solvent such as hexane. If necessary, it can be further purified by a method such as reverse phase chromatography.
  • a salt of compound (1) can be obtained by neutralizing compound (1) by adding a base.
  • the base used for neutralization can be appropriately selected from known bases according to the type of salt to be produced. Specific examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, ammonia, monoethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, metal alkoxide (sodium methoxide, potassium methoxide). Sodium ethoxide, potassium-t-butoxide, etc.), metal oxides (magnesium oxide, calcium oxide, etc.) and the like.
  • metal alkoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium oxide, calcium oxide and the like are preferable.
  • water and alcohols such as methanol and ethanol can be used as a solvent. It is preferable to carry out the reaction by adding the compound (1) so that the concentration of the compound (1) is about 1 to 30% by mass with respect to the solvent, and then adding a base.
  • the pH during the reaction is preferably about 5 to 9.
  • the salt produced and precipitated by the reaction can be collected and purified by a conventional method such as filtration and solvent washing.
  • R 2 represents a linear or branched alkyl group having 6 to 20 carbon atoms.
  • X 2 represents a hydrogen atom, a cation or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • Compound (5) is ascorbic acid-3-phosphate.
  • the compound (5) a commercially available product may be used, or a compound synthesized by a conventional method may be used.
  • ascorbic acid-3-phosphate ester described in Japanese Patent Publication No. 43-9218 is prepared by reacting ascorbic acid with phosphorus oxychloride in the presence of a tertiary amine using a ketone as a solvent. Examples include production methods.
  • Compound (6) is a fatty acid, ester or salt thereof.
  • R 2 in the general formula (6) is the same as R 2 in the general formula (2).
  • R 2 may be the same as or different from R 1 .
  • Examples of X 2 include the same as X 1 in the general formula (4).
  • Examples of the compound (6) include the same as the compound (4).
  • a compound (6) may be used individually by 1 type, or may use 2 or more types together.
  • the reaction between compound (5) and compound (6) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (3) and compound (4).
  • a salt of compound (2) is obtained by neutralizing the obtained compound (2) with a base. Neutralization can be performed in the same manner as described in [I] above.
  • R 1 has the same meaning as R 1 in the formula (1)
  • R 2 has the same meaning as R 2 in the formula (1).
  • “Acid conditions” in the above reaction are preferably pH 1 to 6, more preferably pH 2 to 4. If the pH is higher than 6, the reaction takes time and is inefficient, and if it is lower than 1, the compound (1) or the compound (2) is likely to be decomposed.
  • pH is a value in 25 degreeC.
  • the pH can be controlled by the addition of acid.
  • the acid used for controlling the pH is not particularly limited. Specific examples of the acid include inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid and hydrochloric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid. Of these, hydrochloric acid is preferred.
  • the reaction temperature is preferably 10 to 55 ° C, more preferably 20 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on pH and temperature, but is preferably between 1 and 24 hours. If the reaction time is too long, the proportion of the compound (2) may be excessive.
  • By stopping the isomerization reaction at an appropriate time a composition containing the compounds (1) and (2) in a predetermined ratio can be obtained. An appropriate time point for stopping the isomerization reaction can be confirmed by a method such as monitoring the composition of the reaction system by a known method. Examples of the method for stopping the isomerization reaction include a method of removing an acid by neutralization with a base or solvent extraction. After completion of the reaction, the mixture of the compound (1) and the compound (2) may be further purified. A mixture of the salt of compound (1) and the salt of compound (2) is obtained by adding a base to the obtained mixture of compound (1) and compound (2) and neutralizing. Neutralization can be performed in the same manner as described in [I] above.
  • the “acidic condition” in the method [IV] is preferably pH 1 to 6, more preferably pH 2 to 4, as in the method [III].
  • the method of making the inside of the system acidic conditions is not particularly limited, and examples thereof include a method of adding an acid.
  • any known acid may be used, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfonic acids, nitric acid, boric acid, or carboxylic acids such as acetic acid, citric acid, formic acid, oxalic acid, tartaric acid, and lactic acid. It is done. Of these, acetic acid, sulfuric acid and hydrochloric acid are preferable, and sulfuric acid or concentrated sulfuric acid is most preferable.
  • a solvent may be used.
  • the solvent include dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, acetone, toluene, ethylbenzene, and methyl-t-butyl ether.
  • the ascorbic acid derivative composition of the present invention contains a salt of the compound (1) and a salt of the compound (2) at a specific mass ratio, thereby being excellent in stability and solubility in an aqueous medium. ing. Therefore, the ascorbic acid derivative composition of the present invention can be dissolved in at least one aqueous medium selected from the group consisting of water and alcohol to form an ascorbic acid derivative solution. Moreover, the ascorbic acid derivative solution obtained by this is a thing in which content of an ascorbic acid derivative is hard to reduce during a preservation
  • the alcohol in the aqueous medium may be any alcohol that is homogeneously miscible with water.
  • lower monoalcohols such as ethanol, methanol, isopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, and benzyl alcohol
  • isostearyl alcohol, octyl Higher alcohols such as dodecanol, hexyldecanol, cholesterol, phytosterol, lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetanol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, behenyl alcohol, cetostearyl alcohol
  • ethanol 1,3-butanediol, and glycerin are preferable.
  • aqueous medium water or water containing an alcohol is preferable.
  • the content of the ascorbic acid derivative in the ascorbic acid derivative solution is preferably 0.01 to 20% by mass and more preferably 0.5 to 10% by mass with respect to the total mass of the ascorbic acid derivative solution.
  • the ascorbic acid derivative composition of the present invention and the ascorbic acid derivative solution obtained by dissolving this in an aqueous medium are useful as raw materials for pharmaceuticals, agricultural chemicals, animal drugs, foods, feeds, cosmetics, etc. It is particularly useful as a raw material for external preparations for skin.
  • the skin external preparation can be obtained by further adding the usual components used for the skin external preparation to the ascorbic acid derivative composition or the ascorbic acid derivative solution of the present invention.
  • the external preparation for skin include cosmetics and pharmaceuticals, and cosmetics are preferable.
  • the content of the ascorbic acid derivative composition of the present invention in the external preparation for skin is not particularly limited. The content is preferably 1 to 10% by mass, and more preferably 0.5 to 5% by mass.
  • Examples of the usual components used in the external preparation for skin include, for example, hydrocarbons, natural fats and oils, fatty acids, higher alcohols, alkyl glyceryl ethers, esters, silicone oils, polyhydric alcohols, monovalent lower Alcohols, saccharides, polymers, anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, nonionic surfactants, natural surfactants, UV absorbers, powders, coloring materials, amino acids, Peptides, vitamins, vitamin-like agents, preservatives, antioxidants, sequestering agents, moisturizers, anti-inflammatory agents, pH adjusters, salts, organic acids, whitening agents, essential oils, terpenes, fragrances , Water and the like.
  • an existing cosmetic raw material can be added at a general concentration.
  • the dosage form of the external preparation for skin is not particularly limited as long as it is used in contact with the skin at the time of use, and can be appropriately set according to the use. For example, it can be applied to lotions, emulsions, creams, packs and the like.
  • the dosage form of the external preparation for skin the aforementioned dosage form containing an aqueous medium is suitable from the viewpoint of the usefulness of the present invention.
  • Formulation of the ascorbic acid derivative composition or the ascorbic acid derivative solution into a skin external preparation or the like can be performed according to a conventional method according to the dosage form.
  • L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid obtained in Production Example 1 is added to methanol so that the concentration becomes 5% by mass, and sodium methoxide is adjusted to pH about 8 while stirring. Until the crystals were precipitated. The obtained crystals were collected by filtration, washed twice with the same amount of methanol used for the first dissolution, and dried under reduced pressure to obtain L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt. .
  • L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid sodium salt The same procedure as in Production Example 2 except that L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid obtained in Production Example 3 was used instead of L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid. To obtain L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid sodium salt.
  • ⁇ Production Example 6 Sodium salt of a mixture of L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid and L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid> The same procedure as in Production Example 2 was carried out except that the mixture obtained in Production Example 5 was used instead of L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid, and L-ascorbic acid-2-phosphorus was obtained. A mixture of acid-6-palmitic acid sodium salt and L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid sodium salt was obtained.
  • Example 1 Storage stability test> L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt obtained in Production Example 2 and L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid sodium salt obtained in Production Example 4
  • the ascorbic acid derivative compositions of Examples 1 to 3 were prepared by mixing at a ratio (mass%) shown in 1.
  • L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt obtained in Production Example 2 is used as is ascorbic acid derivative of Comparative Example 1, and L-ascorbic acid-3-phosphate-6- obtained in Production Example 4 Palmitic acid sodium salt was used as the ascorbic acid derivative of Comparative Example 2 as it was.
  • the obtained ascorbic acid derivative composition or ascorbic acid derivative was dissolved in purified water so that the concentration of the ascorbic acid derivative was 2% by mass.
  • the obtained solution was put in a glass bottle with a lid and left at 40 ° C. (light-shielding conditions) for 10 days. Before standing (immediately after preparation), the concentration of the ascorbic acid derivative in each solution was measured after standing for 10 days, and from the results, the “residual rate” was determined by the following formula.
  • the concentration of the ascorbic acid derivative contained in the solution was measured with a high-performance liquid chromatography apparatus using a Shodex SB802.5HQ column (manufactured by Showa Denko KK) under the same measurement conditions as the yield evaluation.
  • the ascorbic acid derivative is a mixture of L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt and L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid sodium salt.
  • 1-4 are Comparative Example 1 in which the ascorbic acid derivative consists only of L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt, and the ascorbic acid derivative is L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid. The residual rate was higher than that of Comparative Example 2 consisting only of sodium salt.
  • L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt and L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid sodium salt are used in combination in an aqueous medium solution. It was confirmed that the storage stability was improved.
  • Example 5 where the ascorbic acid derivative is a mixture of L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt and L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid sodium salt 10 to 10 are shorter in ascorbic acid derivatives in water or water containing alcohol than in Comparative Examples 3 to 4 in which the ascorbic acid derivative consists only of L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt. And dissolved. Therefore, by using L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt in combination with L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid sodium salt, solubility in aqueous media was confirmed to improve.
  • emulsion cream having the composition shown in Table 3 (unit: mass%) was prepared by the following procedure. First, each material shown in the column I in Table 3 was mixed and dissolved at a composition ratio shown in Table 3 at 80 ° C. to prepare an I phase (oil phase). Phase I was kept at 80 ° C. Separately, each material shown in the column II in Table 3 was mixed and dissolved at a composition ratio shown in Table 3 at 80 ° C. to prepare a phase II (aqueous phase). Phase II was kept at 80 ° C. Phase II was added to Phase I, cooled and emulsified with stirring, and cooled to 30 ° C. to prepare an O / W type emulsion cream.
  • the obtained emulsion cream was put in a glass bottle with a lid and left at 40 ° C. (light-shielding conditions) for 1 month. Before standing (immediately after preparation), after standing for one month, the concentration of the ascorbic acid derivative in each emulsion cream was measured, and from the result, the “residual rate” was determined by the following formula.
  • the method for measuring the concentration of the ascorbic acid derivative is the same as in Test Example 1.
  • the concentrations of ascorbic acid derivatives are as follows. In Examples 11 to 12 and Comparative Examples 5 and 7 to 8, L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt and L-ascorbic acid-3-phosphorus are used.
  • Ascorbic acid derivatives shown in Table 3 were used as follows.
  • L-ascorbic acid-2-phosphate-6-palmitic acid sodium salt obtained in Production Example 2.
  • L-ascorbic acid-3-phosphate-6-palmitic acid sodium salt obtained in Production Example 4.
  • L-ascorbic acid-2-phosphate-6-arachidic acid ammonium salt obtained in the same manner as in Production Examples 1 and 2, except that palmitic acid was changed to arachidic acid and sodium hydroxide was changed to ammonia (ammonia water) Things.
  • L-ascorbic acid-3-phosphate-6-capric acid barium salt obtained by the same production method as in Production Examples 3 and 4 except that palmitic acid was changed to capric acid and sodium hydroxide was changed to barium hydroxide .
  • the POE (20) sorbitan stearate in Table 3 represents polyoxyethylene sorbitan stearate having an average addition mole number of oxyethylene groups of 20.
  • Examples 11 to 11 in which the ascorbic acid derivative is a mixture of L-ascorbic acid-2-phosphate-6-higher fatty acid salt and L-ascorbic acid-3-phosphate-6-higher fatty acid salt 14 showed a high residual rate of 90% or more.
  • Comparative Example 7 consisting of the residual rate was lower than in Examples 11-14.

Abstract

　本発明の第一の態様のアスコルビン酸誘導体組成物は、下記一般式（１）で示される化合物（１）の塩と、下記一般式（２）で示される化合物（２）の塩とからなり、前記化合物（１）の塩と前記化合物（２）の塩との合計量に対する前記化合物（２）の塩の割合が０．１～１０質量％であることを特徴とする。［式中、Ｒ１は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｒ１とＲ２とは同一でもよく互いに異なってもよい。］

Description

アスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、アスコルビン酸誘導体溶液、皮膚外用剤
　本発明は、アスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、アスコルビン酸誘導体溶液ならびに皮膚外用剤に関する。
　本願は、２０１２年１２月２０日に、日本に出願された特願２０１２－２７８７２５号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　アスコルビン酸（ビタミンＣ）は過酸化脂質抑制、コラーゲン形成抑制、メラニン形成遅延、免疫機能増強等の作用があり、従来からそれらの目的で医薬、農薬、動物薬、食品、飼料、化粧料等の分野で使用されている。
　しかし、アスコルビン酸は、安定性が悪く脂溶性も乏しいため、細胞膜を透過し細胞内へ蓄積される量も限られる。そのため、アスコルビン酸そのものの使用では、必ずしもビタミンＣの生理作用が充分には得られない傾向がある。
　アスコルビン酸の安定性や脂溶性を改善するために、種々のアスコルビン酸誘導体が提案されている。アスコルビン酸誘導体のうち、アスコルビン酸の２位の水酸基をリン酸エステル化したアスコルビン酸－２－リン酸誘導体は、空気中で酸化されにくく、安定性に優れるとされている。また、アスコルビン酸の水酸基を高級脂肪酸でアシル化した誘導体は、脂溶性に優れるとされている。
　特許文献１では、６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－２－リン酸エステルの製造方法と物質の構造決定結果が述べられている。この方法で製造された６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－２－リン酸エステルは、安定性、脂溶性の両方が改善され、細胞内に取り込まれ易いと記載されている。６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－２－リン酸エステルは通常、塩の形態で用いられる。
　特許文献２では、６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－２－リン酸エステルの塩０．０３～２５質量％と、グリセリンモノ脂肪酸エステル０．０５～２５質量％とを含有する乳化皮膚外用剤が開示されている。この乳化皮膚外用剤においては、グリセリンモノ脂肪酸エステルを共存させることで、６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－２－リン酸エステルの塩の分解による減少を抑制することができると記載されている。
特開平１０－２９８１７４号公報 特開２００７－５６００９号公報
　しかし、６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－２－リン酸エステル塩、中でも６－Ｏ－パルミトイルアスコルビン酸－２－リン酸エステルナトリウム塩の安定性は未だ充分なものではない。
　また、６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－２－リン酸エステル塩を先に挙げた用途、特に化粧料等の皮膚外用剤に使用する場合、水性媒体（たとえば水、或いはアルコールを含む水）に溶解させた製剤とするのが通常であるが、６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－２－リン酸エステル塩はそれらに対する溶解性に乏しい問題もある。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、安定性に優れ、かつ水性媒体への溶解性にも優れるアスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、前記アスコルビン酸誘導体組成物を含有するアスコルビン酸誘導体溶液および皮膚外用剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－２－リン酸エステル塩に少量の６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－３－リン酸エステル塩を共存させることによって、上記課題を達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下の態様を有する。
　［１］下記一般式（１）で示される化合物（１）の塩と、下記一般式（２）で示される化合物（２）の塩とからなり、
　前記化合物（１）の塩と前記化合物（２）の塩との合計量に対する前記化合物（２）の塩の割合が０．１～１０質量％であることを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｒ１は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｒ１とＲ２とは同一でもよく互いに異なってもよい。］
　［２］前記一般式（１）中のＲ１と前記一般式（２）中のＲ２とが同一である、［１］に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
　［３］前記一般式（１）中のＲ１および前記一般式（２）中のＲ２がそれぞれ炭素数１５の直鎖アルキル基である、［１］または［２］に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
　［４］前記化合物（１）の塩および前記化合物（２）の塩がそれぞれ、アルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群から選択される少なくとも１種の金属との塩である、［１］～［３］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
　［５］前記化合物（１）の塩および前記化合物（２）の塩がそれぞれ、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種の金属との塩である、［１］～［４］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
　［６］［１］～［５］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物が、水およびアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の水性媒体に溶解したアスコルビン酸誘導体溶液。
　［７］［１］～［５］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物または［６］に記載のアスコルビン酸誘導体溶液を含む皮膚外用剤。
　［８］化粧料である、［７］に記載の化粧料。
　［９］［１］～［５］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法であって、
　前記化合物（１）の塩と、前記化合物（２）の塩とを混合する工程を含むことを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物の製造方法。
　［１０］［１］～［５］のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法であって、
　酸性条件下で前記化合物（１）の一部を異性化することによって、前記化合物（１）と前記化合物（２）との混合物を得る工程と、
　前記混合物を中和する工程とを含むことを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物の製造方法。
　［１１］前記酸性条件がｐＨ１～６である、［１０］に記載の製造方法。
　本発明によれば、安定性に優れ、かつ水性媒体への溶解性にも優れるアスコルビン酸誘導体組成物およびその製造方法、前記アスコルビン酸誘導体組成物を含有するアスコルビン酸誘導体溶液および皮膚外用剤を提供できる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明のアスコルビン酸誘導体組成物は、下記一般式（１）で示される化合物（１）の塩と、下記一般式（２）で示される化合物（２）の塩とからなり、
　前記化合物（１）の塩と前記化合物（２）の塩との合計量に対する前記化合物（２）の塩の割合が０．１～１０質量％であることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｒ１とＲ２とは同一でもよく互いに異なってもよい。］
　化合物（１）は、いわゆる６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－２－リン酸エステル（アスコルビン酸－２－リン酸－６－高級脂肪酸ともいう。）である。
　一般式（１）中、Ｒ１は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基である。
　Ｒ１としては、炭素数１０～１８の直鎖または分岐のアルキル基であることが好ましく、炭素数１２～１６の直鎖または分岐のアルキル基であることがより好ましく、原料入手性などの観点から、炭素数１５の直鎖アルキル基であることが特に好ましい。すなわち、化合物（１）としては、６－Ｏ－パルミトイルアスコルビン酸－２－リン酸エステル（アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ともいう。）が特に好ましい。
　化合物（１）の塩は、化合物（１）を塩基で中和したものであり、化合物（１）に由来する陰イオンと対イオン（塩基に由来する陽イオン）とから形成される化合物である。
　化合物（１）に由来する陰イオンは、通常、化合物（１）中の４つの水酸基（リン原子に結合した水酸基２つとアスコルビン酸の３位および５位の炭素原子にそれぞれ結合した水酸基）のうち少なくとも１つから水素原子が解離した１～４価の陰イオンである。
　前記陰イオンと塩を形成する対イオンとしては、アスコルビン酸誘導体の用途を実質的に阻害しない限り特に制限されず、たとえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオン、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属イオン、アンモニウムイオン、アルカノールアミンイオン、アルキルアミンイオン、アミノ酸等が挙げられる。化合物（１）の塩やその原料の入手が容易であること、アスコルビン酸誘導体組成物の水性媒体を含む製剤への配合が容易であること等から、対イオンとしては、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンからなる群から選択される少なくとも１種の金属イオンであることが好ましい。すなわち化合物（１）の塩としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群から選択される少なくとも１種の金属の塩であることが好ましい。前記金属としては、化合物（１）の塩やその原料の取扱いや入手が容易であることから、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種がより好ましい。
　化合物（１）の塩は１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
　化合物（２）は、いわゆる６－Ｏ－高級アシルアスコルビン酸－３－リン酸エステル（アスコルビン酸－３－リン酸－６－高級脂肪酸ともいう。）である。
　一般式（２）中、Ｒ２は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基である。
　Ｒ２として好ましいアルキル基は、Ｒ１として好ましいアルキル基と同様である。
　本発明のアスコルビン酸誘導体組成物において、Ｒ１とＲ２とは同一でもよく互いに異なってもよい。製剤調製の容易さの観点では、Ｒ１とＲ２とが同一であることが好ましい。またＲ１とＲ２が同じ基である場合、化合物（１）と（２）の製剤における溶解性が同等になるという点でも好ましい。なかでも、原料入手性などの観点から、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ炭素数１５の直鎖アルキル基であることが特に好ましい。
　化合物（２）の塩は、化合物（２）を塩基で中和したものであり、化合物（２）に由来する陰イオンと対イオン（塩基に由来する陽イオン）とから形成される化合物である。
　化合物（２）に由来する陰イオンは、通常、化合物（２）中の４つの水酸基（リン原子に結合した水酸基２つとアスコルビン酸の２位および５位の炭素原子にそれぞれ結合した水酸基）のうち少なくとも１つから水素原子が解離した１～４価の陰イオンである。
　前記陰イオンと塩を形成する対イオンとしては、アスコルビン酸誘導体の用途を実質的に阻害しない限り特に制限されず、化合物（１）の塩の説明で挙げた対イオンと同様のものが挙げられる。化合物（２）の塩やその原料の入手が容易であること、アスコルビン酸誘導体組成物の水性媒体を含む製剤への配合が容易であること等から、対イオンとしては、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンからなる群から選択される少なくとも１種の金属イオンであることが好ましい。すなわち化合物（２）の塩としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群から選択される少なくとも１種の金属の塩であることが好ましい。前記金属としては、前記と同様、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種がより好ましい。
　化合物（２）の塩は１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
　本発明のアスコルビン酸誘導体組成物においては、化合物（１）の塩と化合物（２）の塩との合計量に対する化合物（２）の塩の割合が０．１～１０質量％であり、１～１０質量％であることが好ましく、５～１０質量％であることがより好ましい。
　前記化合物（２）の塩の割合が０．１～１０質量％であることで、化合物（２）の塩の割合が０．１質量％未満または１０質量％超である場合に比べて、アスコルビン酸誘導体組成物の安定性が向上し、水、アルコール等の水性媒体への溶解性も向上する。
　上記効果が得られる理由は明確ではないが、安定性の改善は、化合物（１）の塩とともに所定量の化合物（２）の塩を共存させることにより、二種類のリン酸化合物が共存することによる緩衝作用が発生し、溶液中のｐＨを一定に保つことができるためと推定される。また、溶解性の改善は、化合物（２）の塩が存在することで、化合物（１）の塩の結晶性が低下することによると推定される。
［アスコルビン酸誘導体組成物の製造方法］
　本発明のアスコルビン酸誘導体組成物は、公知の方法を利用して製造でき、その製造方法は特に限定されない。
　本発明のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法の一例として、化合物（１）の塩と、化合物（２）の塩とを混合する工程を含む製造方法が挙げられる。
　化合物（１）の塩、化合物（２）の塩はそれぞれ、市販のものを用いてもよく、公知の製造方法により製造したものを用いてもよい。
　化合物（１）の塩は、化合物（１）に塩基を添加して中和することにより製造できる。化合物（２）の塩は、前記と同様、化合物（２）に塩基を添加して中和することにより製造できる。
　中和に用いる化合物（１）、化合物（２）はそれぞれ市販のものであってもよく、公知の製造方法により製造したものであってもよい。
　化合物（１）は、たとえば後述する［Ｉ］の方法により製造できる。
　化合物（２）は、たとえば後述する［ＩＩ］の方法により製造できる。
　本発明のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法の他の一例として、化合物（１）と化合物（２）との混合物を中和する工程とを含む製造方法が挙げられる。
　前記混合物は、化合物（１）と化合物（２）とを混合することにより調製できる。この場合、前記製造方法は、化合物（１）と化合物（２）とを混合して混合物を得る工程と、前記混合物を中和する工程とを含む。
　前記混合物は、後述する［ＩＩＩ］または［ＩＶ］の方法によっても調製できる。［ＩＩＩ］の方法は、酸性条件下で化合物（１）の一部を異性化することによって、前記化合物（１）と前記化合物（２）との混合物を得る工程と、前記混合物を中和する工程とを含む。［ＩＶ］の方法は、化合物（３）（アスコルビン酸－２－リン酸エステル）の一部を異性化することによって、化合物（３）と化合物（５）（アスコルビン酸－３－リン酸エステル）との混合物を得る工程と、前記混合物をエステル化することによって前記化合物（１）と前記化合物（２）との混合物を得る工程と、前記エステル化によって得られた混合物を中和する工程とを含む。
　本発明においては、特に、この［ＩＩＩ］の方法で混合物を調製する際の異性化の条件を、化合物（１）と化合物（２）との合計量に対する化合物（２）の割合が０．１～１０質量％である混合物が得られるように調節することが好ましい。これにより、得られた混合物を中和するだけで、本発明のアスコルビン酸誘導体組成物を得ることができる。
　ただし本発明はこれに限定されるものではない。たとえば異性化によって得られた混合物に、化合物（１）または化合物（２）をさらに加え、化合物（１）と化合物（２）との合計量に対する化合物（２）の割合が所定の割合となるように調整してもよい。また、混合物中の化合物（１）と化合物（２）をそれぞれ単離したのちに再度混合するなどの操作を行ってもよい。
　混合物の中和は、前記化合物（１）、化合物（２）の中和と同様、前記混合物に塩基を添加することにより実施できる。
［Ｉ］化合物（１）の製造方法：
　この方法では、下記の反応により化合物（１）を製造する。すなわち、下記式（３）で示される化合物（３）と、下記一般式（４）で表される化合物（４）の少なくとも１種とを反応させることにより、化合物（１）が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ１は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｘ１は水素原子、陽イオンまたは炭素数１～５のアルキル基を示す。］
　化合物（３）は、アスコルビン酸－２－リン酸エステルである。化合物（３）としては、市販のものを用いてもよいし、常法により合成されたものを用いてもよい。
　化合物（４）は脂肪酸、そのエステルまたは塩である。
　一般式（４）中のＲ１は、前記一般式（１）中のＲ１と同様である。
　Ｘ１は水素原子、陽イオンまたは炭素数１～５の直鎖または分岐のアルキル基である。陽イオンとしては、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン等が挙げられ、中でもナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンが好ましい。
　Ｘ１としては、水素原子、メチル基またはエチル基であることが好ましく、水素原子であることが特に好ましい。
　化合物（４）としては、たとえば、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、エナント酸メチル、エナント酸エチル、エナント酸プロピル、エナント酸ブチル、カプリル酸メチル、カプリル酸エチル、カプリル酸プロピル、カプリル酸ブチル、ペラルゴン酸メチル、ペラルゴン酸エチル、ペラルゴン酸プロピル、ペラルゴン酸ブチル、カプリン酸メチル、カプリン酸エチル、カプリン酸プロピル、カプリン酸ブチル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸プロピル、ラウリン酸ブチル、ミリスチン酸メチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸プロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸メチル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸プロピル、パルミチン酸ブチル、マルガリン酸メチル、マルガリン酸エチル、マルガリン酸プロピル、マルガリン酸ブチル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸プロピル、ステアリン酸ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの中では、入手容易の観点からラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、パルミチン酸メチル、ステアリン酸メチル、ラウリン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチル、ステアリン酸エチルなどが好ましい。
　化合物（４）は、公知の製造方法により製造したものを用いてもよく、市販の物を用いてもよい。
　化合物（４）は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
　化合物（３）と化合物（４）との反応は、縮合剤および／または脱水剤の存在下で行うことが好ましい。
　縮合剤としては、特に制限されないが、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－エチル－Ｎ’－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等が好適に使用可能である。これらの中では、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドを用いることが好ましい。
　脱水剤としては、特に制限されないが、例えば、五酸化リン、固体リン酸、酸化チタン、アルミナ、硫酸等が好適に使用可能である。これらの中では、硫酸（より好ましくは９５質量％以上の濃硫酸）を用いることが好ましい。
　化合物（３）と化合物（４）との反応においては、縮合剤および／または脱水剤のみを溶媒として反応を行い、他の溶媒は加えないことが好ましい。中でも、濃硫酸のみを溶媒として用いることが最も好ましい。
　溶媒を加える場合には、例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、エチルベンゼン、メチル－ｔ－ブチルエーテル等を用いることができる。
　上記反応における原料（化合物（３）、化合物（４））の使用量は、等モル量であることが好ましい。すなわち、化合物（３）と、化合物（３）に対して等モル量の化合物（４）とを反応させることが好ましい。ただし本発明はこれに限定されるものではなく、単離精製等で問題が生じない限り、化合物（３）および化合物（４）のいずれか片方が過剰であってもよい。
　反応時間、反応温度は、化合物（４）の種類（化合物（４）が遊離の脂肪酸、エステル、塩のいずれであるか等）、縮合剤および／または脱水剤の使用量や種類を考慮して任意に設定できる。反応時間は１～６０時間が好ましく、１時間～１２時間がより好ましい。反応温度は５℃～７０℃が好ましく、１５℃～５０℃がより好ましい。
　原料や触媒である縮合剤および／または脱水剤から反応液中に持ち込まれる水分量は、１０質量％以下が適当であり、好ましくは５質量％以下である。
　反応後、化合物（１）の単離精製を行ってもよい。
　単離精製方法は特に制限されないが、溶媒抽出、洗浄、塩析およびカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法が利用可能である。例えば、エーテル抽出や、非極性溶媒、例えばヘキサン洗浄することによって単離精製することができる。必要ならば、逆相クロマトグラフィー等の方法で更に精製することも可能である。
　化合物（１）に塩基を加えて中和することによって、化合物（１）の塩を得ることができる。中和に用いる塩基は、製造しようとする塩の種類に応じて公知の塩基のなかから適宜選択することができる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、アンモニア、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシド等）、金属酸化物（酸化マグネシウム、酸化カルシウム等）等が挙げられる。中でも、金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム等が好ましい。
　中和反応の際には、溶媒として水、およびメタノールやエタノール等のアルコール類などを用いることができる。溶媒に対し、化合物（１）の濃度が１～３０質量％程度の割合となるように化合物（１）を添加し、その後、塩基を加えて反応を行うことが好ましい。
　反応時のｐＨは、５～９程度であることが好ましい。
　反応により生成・析出した塩は、例えばろ過・溶媒洗浄などの常法により採取・精製することができる。
［ＩＩ］化合物（２）の製造方法：
　この方法では、下記の反応により化合物（２）を製造する。すなわち、下記式（５）で示される化合物（５）と、下記一般式（６）で表される化合物（６）の少なくとも１種とを反応させることにより、化合物（２）が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ２は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｘ２は水素原子、陽イオンまたは炭素数１～５のアルキル基を示す。］
　化合物（５）は、アスコルビン酸－３－リン酸エステルである。化合物（５）としては、市販のものを用いてもよいし、常法により合成されたものを用いてもよい。合成方法の一例として、特公昭４３－９２１８号公報に記載の、ケトン類を溶媒として第３級アミンの存在下アスコルビン酸とオキシ塩化リンとを反応させることによるアスコルビン酸－３－リン酸エステルの製造方法などが挙げられる。
　化合物（６）はの脂肪酸、そのエステルまたは塩である。
　一般式（６）中のＲ２は、前記一般式（２）中のＲ２と同様である。Ｒ２はＲ１と同じでも異なってもよい。
　Ｘ２としては、前記一般式（４）中のＸ１と同様のものが挙げられる。
　化合物（６）としては、前記化合物（４）と同様のものが挙げられる。
　化合物（６）は、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
　化合物（５）と化合物（６）との反応は、化合物（３）と化合物（４）との反応と同様にして実施できる。たとえば、使用する縮合剤および／または脱水剤、溶媒、原料使用量、反応温度、反応時間、原料や触媒から反応液中に持ち込まれる水分量、単離精製方法も同様である。
　得られた化合物（２）に塩基を加えて中和することによって、化合物（２）の塩が得られる。中和は、前記［Ｉ］において記載した方法と同様に行うことができる。
［ＩＩＩ］異性化による化合物（１）と化合物（２）との混合物の製造方法　その１：
　この方法では、酸性条件下で化合物（１）の一部を異性化し、化合物（２）を生じさせることによって、化合物（１）と化合物（２）との混合物を得る。
　具体的には、化合物（１）を水またはアルコールを含む水に溶解し、得られた溶液のｐＨを酸性条件下に制御する。これにより、下記の反応式に示すように、化合物（１）のリン酸基が転移して化合物（２）となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ１は前記式（１）中のＲ１と同義であり、Ｒ２は前記式（１）中のＲ２と同義である。］
　アルコールとしては、この後挙げる水性媒体におけるアルコールと同様のものが挙げられる。
　上記反応における「酸性条件」は、ｐＨ１～６であることが好ましく、ｐＨ２～４であることがより好ましい。ｐＨが６よりも高いと、反応に時間がかかり不効率であり、１よりも低いと化合物（１）や化合物（２）の分解が起こりやすい。
　なお、本明細書および特許請求の範囲において、ｐＨは、２５℃における値である。
　ｐＨは、酸の添加により制御できる。ｐＨの制御に用いる酸は特に制限されない。酸の具体例としては、硫酸、硝酸、塩酸などの無機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。これらの中では、塩酸が好ましい。
　反応温度は、１０～５５℃が好ましく、２０～３０℃がより好ましい。
　反応時間は、ｐＨや温度により変化するが、１～２４時間の間であることが好ましい。反応時間が長すぎる場合、化合物（２）の割合が過剰になってしまうことが考えられる。
　適切な時点で異性化反応を停止することにより、化合物（１）および（２）が所定の割合で含有された組成物を得ることができる。異性化反応を停止する適切な時点は、反応系の組成を公知手法によりモニタリングするなどの方法により確認できる。
　異性化反応の停止方法としては、塩基による中和や溶媒抽出により酸を除去する方法が挙げられる。
　反応終了後、さらに化合物（１）と化合物（２）との混合物の精製を行ってもよい。
　得られた化合物（１）と化合物（２）との混合物に塩基を加えて中和することによって、化合物（１）の塩と化合物（２）の塩との混合物が得られる。中和は、前記［Ｉ］において記載した方法と同様に行うことができる。
［ＩＶ］異性化による化合物（１）と化合物（２）との混合物の製造方法  その２：
　この方法では、まず、下記の反応式に示すように、酸性条件下で化合物（３）の一部を異性化し、化合物（５）を生じさせることによって、化合物（３）と化合物（５）との混合物を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　［ＩＶ］の方法における「酸性条件」は、［ＩＩＩ］の方法と同様、ｐＨ１～６であることが好ましく、ｐＨ２～４であることがより好ましい。
　上記反応において系内を酸性条件とする方法としては特に制限されないが、例えば、酸を添加する方法が挙げられる。用いられる酸としては、公知の酸のいずれを用いてもよく、例えば塩酸、硫酸、スルホン酸類、硝酸、ホウ酸、または酢酸、クエン酸、ギ酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸などのカルボン酸類が挙げられる。中でも酢酸、硫酸、塩酸が好ましく、硫酸あるいは濃硫酸が最も好ましい。
　上記反応の際、溶媒を用いないことが好ましいが、溶媒を用いても構わない。具体的な溶媒としては、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、エチルベンゼン、メチル－ｔ－ブチルエーテル等が挙げられる。
　この異性化反応は、前記［ＩＩＩ］にて説明した、化合物（１）から化合物（１）と（２）の混合物への異性化反応と同様の方法により行ってもよい。
　次に、上記異性化反応により得られた混合物（化合物（３）と化合物（５）との混合物）と、化合物（４）とを反応させる（エステル化する）。これによって化合物（１）と化合物（２）との混合物が得られる。
　エステル化は、前記［Ｉ］において記載した、化合物（３）と化合物（４）との反応と同様に行うことができる。
　得られた化合物（１）と化合物（２）との混合物に塩基を加えて中和することによって、化合物（１）の塩と化合物（２）の塩との混合物が得られる。中和は、前記［Ｉ］において記載した方法と同様に行うことができる。
　本発明のアスコルビン酸誘導体組成物は、化合物（１）の塩と化合物（２）の塩とを特定の質量比で含有することにより、安定性に優れ、かつ水性媒体への溶解性にも優れている。
　そのため、本発明のアスコルビン酸誘導体組成物は、水およびアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の水性媒体に溶解して、アスコルビン酸誘導体溶液とすることができる。また、これによって得られるアスコルビン酸誘導体溶液は、保存中に、アスコルビン酸誘導体の含有量が減少しにくいものである。
　水性媒体におけるアルコールとしては、水と均一に混和可能なものであればよく、たとえば、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、ベンジルアルコールなどの低級モノアルコール；イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、コレステロール、フィトステロール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコールなどの高級アルコール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、３－メチル－１，３－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオールなどの多価アルコール；などが挙げられる。中でも、エタノール、１，３－ブタンジオール、グリセリンが好適である。
　水性媒体としては、水、またはアルコールを含む水が好ましい。
　アスコルビン酸誘導体溶液中のアスコルビン酸誘導体の含有量は、アスコルビン酸誘導体溶液の総質量に対し、０．０１～２０質量％が好ましく、０．５～１０質量％がより好ましい。
　上記効果を奏することから、本発明のアスコルビン酸誘導体組成物およびこれを水性媒体に溶解したアスコルビン酸誘導体溶液は、医薬、農薬、動物薬、食品、飼料、化粧料等の原料として有用であり、特に皮膚外用剤の原料として有用である。
　たとえば本発明のアスコルビン酸誘導体組成物またはアスコルビン酸誘導体溶液に、皮膚外用剤に用いられる通常の成分をさらに加えて皮膚外用剤とすることができる。
　皮膚外用剤としては、化粧料、医薬品等が挙げられ、化粧料が好適である。
　皮膚外用剤における本発明のアスコルビン酸誘導体組成物の含有量（化合物（１）の塩と化合物（２）の塩との合計量）は特に限定されないが、皮膚外用剤の全量に対し、０．１～１０質量％であることが好ましく、０．５～５質量％であることがより好ましい。
　皮膚外用剤に用いられる通常の成分としては、たとえば、炭化水素類、天然油脂類、脂肪酸類、高級アルコール類、アルキルグリセリルエーテル類、エステル類、シリコーン油類、多価アルコール類、一価の低級アルコール類、糖類、高分子類、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、ノニオン界面活性剤、天然系界面活性剤、紫外線吸収剤、粉体類、色材類、アミノ酸類、ペプチド類、ビタミン類、ビタミン様作用因子類、防腐剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、保湿剤、抗炎症剤、ｐＨ調整剤、塩類、有機酸類、美白剤、精油類、テルペン類、香料、水等が挙げられる。
　皮膚外用剤が化粧料である場合、さらに、既存の化粧品原料を一般的な濃度で添加することもできる。たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書教会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、および化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）等に記載されている全ての化粧品原料を使用することができる。
　皮膚外用剤の剤型としては、使用時に皮膚に接触させて用いられるものであれば特に制限はなく、用途に応じて適宜設定できる。たとえばローション、乳液、クリーム、パック等に適用することができる。皮膚外用剤の剤型としては、本発明の有用性の点で、前述した水性媒体を含む剤型が好適である。
　アスコルビン酸誘導体組成物またはアスコルビン酸誘導体溶液の皮膚外用剤等への製剤化は、剤型に応じて、常法に従って実施できる。
　以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら制限されるものではない。
　後述する製造例で合成した化合物の収率は、以下に示す測定条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による測定を行い、その結果から算出した。
（収率の評価における高速液体クロマトグラフィー測定条件）
　カラム：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＨｐａｋ　ＳＢ８０２．５ＨＱ（昭和電工株式会社製）　２本。
　温度：４０℃。
　溶離液：硫酸ナトリウム・リン酸水溶液（０．０３Ｍ　Ｎａ２ＳＯ４＋０．０３Ｍ　Ｈ３ＰＯ４）／テトラヒドロフラン＝１／２（体積比）。
　流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ。
　注入量：２０μＬ。
　検出：ＵＶ検出器、波長２７０ｎｍ。
＜製造例１：Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸＞
　Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸マグネシウム塩１０ｍｍｏｌ（３．８ｇ）（昭和電工株式会社製）を室温で濃硫酸６０ｍＬに溶解し、この溶液にパルミチン酸１５ｍｍｏｌ（３．８ｇ）を添加、均質に攪拌した。室温で２４時間放置後、反応混合物を氷水約３００ｍＬに注入し、沈殿物をジエチルエーテル２００ｍＬで２回抽出した。抽出液を合わせ、これを３０％イソプロパノールを含む２Ｎ塩酸３００ｍＬで洗浄し、減圧下でジエチルエーテルを留去した。析出物をｎ－ヘキサン約２００ｍＬで２回洗浄後、減圧乾燥し、Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸３．２ｇを得た（収率６５％）。
＜製造例２：Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩＞
　メタノールに、製造例１で得られたＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸を、濃度が５質量％となるように添加し、攪拌しながらナトリウムメトキシドをｐＨ約８になるまで徐々に加え、結晶を析出させた。得られた結晶を濾取したのち、最初の溶解に用いた量と同量のメタノールで２回洗浄、減圧乾燥してＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩を得た。
＜製造例３：Ｌ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸＞
　Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸マグネシウム塩の代わりにＬ－アスコルビン酸－３－リン酸マグネシウム塩を用いた以外は製造例１と同様の操作を実施して、Ｌ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸３．０ｇを得た（収率６１％）。
＜製造例４：Ｌ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩＞
　Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸の代わりに製造例３で得られたＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸を用いた以外は製造例２と同様の操作を実施して、Ｌ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩を得た。
＜製造例５：２－リン酸体の３－リン酸体への異性化＞
　製造例１で得られたＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸２．０ｇを１００ｍＬのメタノールに溶解し、３６％塩酸でｐＨ２に調整した。この溶液を３０℃で５時間攪拌し、減圧下でメタノールを留去した。析出物をｎ－ヘキサン約１５０ｍＬで２回洗浄後、減圧乾燥し、Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸とＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸の混合物２．０ｇを得た（収率１００％）。
＜製造例６：Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸とＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸混合物のナトリウム塩＞
　Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸の代わりに製造例５で得られた混合物を用いた以外は製造例２と同様の操作を実施して、Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩とＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩との混合物を得た。
　この混合物の組成比は、Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩：Ｌ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩＝９７．７：２．３（質量比）であった。
＜試験例１：保存安定性試験＞
　製造例２で得たＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩と、製造例４で得たＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩とを、表１に示す割合（質量％）で混合して実施例１～３のアスコルビン酸誘導体組成物を調製した。
　製造例６で得た混合物（Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩：Ｌ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩＝９７．７：２．３（質量比））をそのまま実施例４のアスコルビン酸誘導体組成物とした。
　製造例２で得たＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩をそのまま比較例１のアスコルビン酸誘導体、製造例４で得たＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩をそのまま比較例２のアスコルビン酸誘導体とした。
　得られたアスコルビン酸誘導体組成物またはアスコルビン酸誘導体を、アスコルビン酸誘導体の濃度が２質量％となるよう精製水に溶解した。得られた溶液を、蓋付きガラス瓶中に入れ４０℃（遮光条件）で１０日間放置した。
　放置前（調製直後）、１０日間の放置後それぞれの溶液中のアスコルビン酸誘導体の濃度を測定し、その結果から、下記式にて「残存率」を求めた。
　溶液中に含まれるアスコルビン酸誘導体の濃度は、Ｓｈｏｄｅｘ　ＳＢ８０２．５ＨＱ　カラム（昭和電工株式会社製）を用いて、高速液体クロマトグラフィー装置で、収率の評価と同様の測定条件にて測定した。
　なお、実施例１～４および比較例１～２において、アスコルビン酸誘導体の濃度としては、Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩およびＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩の合計濃度（質量％）を求めた。
　残存率（％）＝　１００×［放置後の溶液中のアスコルビン酸誘導体の濃度（質量％）／放置前の溶液中のアスコルビン酸誘導体の濃度（質量％）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　上記結果に示すとおり、アスコルビン酸誘導体がＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩とＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩との混合物である実施例１～４は、アスコルビン酸誘導体がＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩のみからなる比較例１、アスコルビン酸誘導体がＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩のみからなる比較例２に比べて残存率が高かった。このことから、Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩とＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩とを併用することで、水性媒体溶液中での保存安定性が改善することが確認できた。
＜試験例２：溶解性試験＞
　表２に示す各物質を、表２に示す割合（質量％）で、全量が１００ｇとなるように準備した。まず溶媒となる、純水または純水とメタノールの混合液を容量２００ｍＬのビーカーに入れ、これを２０℃にコントロールした水浴に漬けた。その後、径が２．５ｃｍのスターラーチップで回転速度５００ｒｐｍにて攪拌し、液温が２０℃になった時点で、アスコルビン酸誘導体を混合した。この時を零点として混合物中から固体がなくなるまでの時間（分）を計測した。終点は、撹拌開始から５分毎に目視で観測し、混合物が澄明になった時間を終点と判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　上記結果に示すとおり、アスコルビン酸誘導体がＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩とＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩の混合物である実施例５～１０は、アスコルビン酸誘導体がＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩のみからなる比較例３～４に比べて、アスコルビン酸誘導体が水、またはアルコールを含む水に短時間で溶解した。このことから、Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩とＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩とを併用することで、水性媒体への溶解性が改善することが確認できた。
＜試験例３：保存安定性試験 （エマルジョンクリーム）＞
　表３に示す組成（単位：質量％）のエマルジョンクリームを以下の手順で調製した。
　まず、表３中のＩ欄に示す各材料を、表３に示す組成割合で、８０℃で混合溶解してＩ相（油相）を調製した。Ｉ相は８０℃に保った。
　別途、表３中のＩＩ欄に示す各材料を、表３に示す組成割合で、８０℃で混合溶解してＩＩ相（水相）を調製した。ＩＩ相は８０℃に保った。
　ＩＩ相をＩ相に加え、攪拌しつつ冷却して乳化させ、３０℃まで冷却してＯ／Ｗ型のエマルジョンクリームを調製した。
　得られたエマルジョンクリームを蓋付きガラス瓶中に入れ、４０℃（遮光条件）で１か月間放置した。
　放置前（調製直後）、１か月間の放置後それぞれのエマルジョンクリーム中のアスコルビン酸誘導体の濃度を測定し、その結果から、下記式にて「残存率」を求めた。
　アスコルビン酸誘導体の濃度の測定方法は試験例１と同様である。
　なお、アスコルビン酸誘導体の濃度としては、実施例１１～１２、比較例５、７～８においてはＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩およびＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩の合計濃度（質量％）、実施例１３～１４、比較例６においてはＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－アラキジン酸アンモニウム塩およびＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－カプリン酸バリウム塩の合計濃度（質量％）を求めた。
　残存率（％）＝　１００×［放置後のエマルジョンクリーム中のアスコルビン酸誘導体の濃度（質量％）／放置前のエマルジョンクリーム中のアスコルビン酸誘導体の濃度（質量％）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表３に示すアスコルビン酸誘導体はそれぞれ以下のものを使用した。
　Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩：製造例２で得たもの。
　Ｌ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－パルミチン酸ナトリウム塩：製造例４で得たもの。
　Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－アラキジン酸アンモニウム塩：パルミチン酸をアラキジン酸に変え、水酸化ナトリウムをアンモニア（アンモニア水）に変えた以外は製造例１，２と同様の製法で得たもの。
　Ｌ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－カプリン酸バリウム塩：パルミチン酸をカプリン酸に変え、水酸化ナトリウムを水酸化バリウムに変えた以外は製造例３，４と同様の製法で得たもの。
　なお、表３中のステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンは、オキシエチレン基の平均付加モル数が２０のステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンを示す。
　上記結果に示すとおり、アスコルビン酸誘導体がＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－高級脂肪酸塩とＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－高級脂肪酸塩との混合物である実施例１１～１４は、９０％以上の高い残存率を示した。
　一方、アスコルビン酸誘導体がＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－高級脂肪酸塩のみからなる比較例５～６、アスコルビン酸誘導体がＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－高級脂肪酸塩のみからなる比較例７は、実施例１１～１４に比べて残存率が低かった。
　アスコルビン酸誘導体がＬ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－高級脂肪酸塩とＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－高級脂肪酸塩との混合物であっても、それらの合計量に対するＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－高級脂肪酸塩の割合が２０質量％の比較例８の残存率は、比較例５～７より改善したが、実施例１１～１４よりも低かった。
　このことから、Ｌ－アスコルビン酸－２－リン酸－６－高級脂肪酸塩と少量のＬ－アスコルビン酸－３－リン酸－６－高級脂肪酸塩とを併用することで、エマルジョンクリーム中での保存安定性が改善することが確認できた。

Claims (11)

  1. 　下記一般式（１）で示される化合物（１）の塩と、下記一般式（２）で示される化合物（２）の塩とからなり、
    　前記化合物（１）の塩と前記化合物（２）の塩との合計量に対する前記化合物（２）の塩の割合が０．１～１０質量％であることを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数６～２０の直鎖または分岐のアルキル基を示す。Ｒ１とＲ２とは同一でもよく互いに異なってもよい。］
  2. 　前記一般式（１）中のＲ１と前記一般式（２）中のＲ２とが同一である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
  3. 　前記一般式（１）中のＲ１および前記一般式（２）中のＲ２がそれぞれ炭素数１５の直鎖アルキル基である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
  4. 　前記化合物（１）の塩および前記化合物（２）の塩がそれぞれ、アルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群から選択される少なくとも１種の金属の塩である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
  5. 　前記化合物（１）の塩および前記化合物（２）の塩がそれぞれ、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムからなる群から選択される少なくとも１種の金属の塩である、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体組成物。
  6. 　請求項１～５のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物が、水およびアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の水性媒体に溶解したアスコルビン酸誘導体溶液。
  7. 　請求項１～５のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物または請求項６に記載のアスコルビン酸誘導体溶液を含む皮膚外用剤。
  8. 　化粧料である、請求項７に記載の皮膚外用剤。
  9. 　請求項１～５のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法であって、
    　前記化合物（１）の塩と、前記化合物（２）の塩とを混合する工程を含むことを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物の製造方法。
  10. 　請求項１～５のいずれか一項に記載のアスコルビン酸誘導体組成物の製造方法であって、
    　酸性条件下で前記化合物（１）の一部を異性化することによって、前記化合物（１）と前記化合物（２）との混合物を得る工程と、
    　前記混合物を中和する工程とを含むことを特徴とする、アスコルビン酸誘導体組成物の製造方法。
  11. 　前記酸性条件がｐＨ１～６である、請求項１０に記載の製造方法。
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