CN104135997A - 抗坏血酸衍生物组合物及其制造方法、抗坏血酸衍生物溶液、皮肤外用剂 - Google Patents

抗坏血酸衍生物组合物及其制造方法、抗坏血酸衍生物溶液、皮肤外用剂 Download PDF

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Abstract

本发明的第一方式的抗坏血酸衍生物组合物的特征在于，包含下述通式(1)所示的化合物(1)的盐和下述通式(2)所示的化合物(2)的盐，相对于上述化合物(1)的盐和上述化合物(2)的盐的合计量，上述化合物(2)的盐的比例为0.1～10质量％。[式中，R1表示碳原子数6～20的直链或支链的烷基，R2表示碳原子数6～20的直链或支链的烷基。R1与R2可以相同也可以彼此不同。]。

Description

抗坏血酸衍生物组合物及其制造方法、抗坏血酸衍生物溶液、皮肤外用剂
技术领域
本发明涉及抗坏血酸衍生物组合物及其制造方法、抗坏血酸衍生物溶液以及皮肤外用剂。
本申请基于2012年12月20日在日本提出的特愿2012-278725号来主张优先权，将其内容援用至本文中。
背景技术
抗坏血酸(维生素C)有过氧化脂质抑制、胶原形成抑制、黑素形成延迟、免疫功能增强等作用，一直以来基于这些目的，被用于医药、农药、动物药、食品、饲料、化妆品等领域中。
然而，抗坏血酸的稳定性差，也缺乏脂溶性，因此透过细胞膜并蓄积在细胞内的量也受限。因此，在抗坏血酸其自身的使用时，有维生素C的生理作用不一定充分地获得的倾向。
为了改善抗坏血酸的稳定性、脂溶性，提出了各种抗坏血酸衍生物。在抗坏血酸衍生物中，将抗坏血酸的2位的羟基磷酸酯化了的抗坏血酸-2-磷酸衍生物在空气中不易被氧化，可以说稳定性优异。此外，认为抗坏血酸的羟基被高级脂肪酸酰化了的衍生物的脂溶性优异。
专利文献1中描述了6-O-高级酰基抗坏血酸-2-磷酸酯的制造方法和物质的结构确定结果。记载了由该方法制造的6-O-高级酰基抗坏血酸-2-磷酸酯的稳定性、脂溶性这两者得以改善，易于摄取至细胞内。6-O-高级酰基抗坏血酸-2-磷酸酯通常以盐的形态使用。
专利文献2中公开了，含有6-O-高级酰基抗坏血酸-2-磷酸酯的盐0.03～25质量％和甘油单脂肪酸酯0.05～25质量％的乳化皮肤外用剂。记载了在该乳化皮肤外用剂中，通过使甘油单脂肪酸酯共存，从而可以抑制6-O-高级酰基抗坏血酸-2-磷酸酯的盐的分解而导致的减少。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平10-298174号公报
专利文献2：日本特开2007-56009号公报
发明内容
发明所要解决的课题
然而，在6-O-高级酰基抗坏血酸-2-磷酸酯盐、尤其是6-O-棕榈酰抗坏血酸-2-磷酸酯钠盐的稳定性尚不充分。
此外，在将6-O-高级酰基抗坏血酸-2-磷酸酯盐用于以上列举的用途，特别是化妆品等皮肤外用剂的情况下，通常制成溶解于水性介质(例如水、或包含醇的水)的制剂，但也有6-O-高级酰基抗坏血酸-2-磷酸酯盐对于这些水性介质的溶解性缺乏的问题。
本发明是鉴于上述情况而提出的，其目的在于提供稳定性优异，并且在水性介质中的溶解性也优异的抗坏血酸衍生物组合物及其制造方法，含有上述抗坏血酸衍生物组合物的抗坏血酸衍生物溶液以及皮肤外用剂。
用于解决课题的方法
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现通过在6-O-高级酰基抗坏血酸-2-磷酸酯盐中共存少量的6-O-高级酰基抗坏血酸-3-磷酸酯盐，从而能够解决上述课题，因此完成本发明。
本发明具有以下方式。
[1]一种抗坏血酸衍生物组合物，其特征在于，包含下述通式(1)所示的化合物(1)的盐和下述通式(2)所示的化合物(2)的盐，
相对于上述化合物(1)的盐和上述化合物(2)的盐的合计量，上述化合物(2)的盐的比例为0.1～10质量％。
[式中，R1表示碳原子数6～20的直链或支链的烷基，R2表示碳原子数6～20的直链或支链的烷基。R1与R2可以相同也可以彼此不同。]
[2]根据[1]所述的抗坏血酸衍生物组合物，上述通式(1)中的R1与上述通式(2)中的R2相同。
[3]根据[1]或[2]所述的抗坏血酸衍生物组合物，上述通式(1)中的R1和上述通式(2)中的R2分别为碳原子数15的直链烷基。
[4]根据[1]～[3]的任一项所述的抗坏血酸衍生物组合物，上述化合物(1)的盐和上述化合物(2)的盐分别为与选自碱金属和碱土金属中的至少1种金属所成的盐。
[5]根据[1]～[4]的任一项所述的抗坏血酸衍生物组合物，上述化合物(1)的盐和上述化合物(2)的盐分别为与选自钠、钾、镁和钙中的至少1种金属所成的盐。
[6]一种抗坏血酸衍生物溶液，其是[1]～[5]的任一项所述的抗坏血酸衍生物组合物溶解于选自水和醇中的至少1种水性介质中而得的。
[7]一种皮肤外用剂，其包含[1]～[5]的任一项所述的抗坏血酸衍生物组合物或[6]所述的抗坏血酸衍生物溶液。
[8]根据[7]所述的化妆品，其为化妆品。
[9]一种抗坏血酸衍生物组合物的制造方法，其特征在于，是[1]～[5]的任一项所述的抗坏血酸衍生物组合物的制造方法，
其包括将上述化合物(1)的盐与上述化合物(2)的盐进行混合的工序。
[10]一种抗坏血酸衍生物组合物的制造方法，其特征在于，是[1]～[5]的任一项所述的抗坏血酸衍生物组合物的制造方法，
其包括下述工序：
通过在酸性条件下将上述化合物(1)的一部分进行异构化，从而获得上述化合物(1)与上述化合物(2)的混合物的工序，以及
将上述混合物进行中和的工序。
[11]根据[10]所述的制造方法，上述酸性条件为pH1～6。
发明的效果
根据本发明，可以提供稳定性优异，并且在水性介质中的溶解性也优异的抗坏血酸衍生物组合物及其制造方法，含有上述抗坏血酸衍生物组合物的抗坏血酸衍生物溶液以及皮肤外用剂。
具体实施方式
以下，对于本发明进行详细地说明。
本发明的抗坏血酸衍生物组合物的特征在于，包含下述通式(1)所示的化合物(1)的盐和下述通式(2)所示的化合物(2)的盐，
相对于上述化合物(1)的盐和上述化合物(2)的盐的合计量，上述化合物(2)的盐的比例为0.1～10质量％。
[式中，R1表示碳原子数6～20的直链或支链的烷基，R2表示碳原子数6～20的直链或支链的烷基。R1与R2可以相同也可以彼此不同。]
化合物(1)为所谓6-O-高级酰基抗坏血酸-2-磷酸酯(也称为抗坏血酸-2-磷酸-6-高级脂肪酸。)。
通式(1)中，R1为碳原子数6～20的直链或支链的烷基。
作为R1，优选为碳原子数10～18的直链或支链的烷基，更优选为碳原子数12～16的直链或支链的烷基，从原料获得性等观点出发，特别优选为碳原子数15的直链烷基。即，作为化合物(1)，特别优选为6-O-棕榈酰抗坏血酸-2-磷酸酯(也称为抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸。)。
化合物(1)的盐为将化合物(1)用碱中和而得，为由来源于化合物(1)的阴离子与抗衡离子(来源于碱的阳离子)形成的化合物。
来源于化合物(1)的阴离子通常为氢原子从化合物(1)中的4个羟基(与磷原子结合的2个羟基和分别与抗坏血酸的3位和5位的碳原子结合的羟基)中的至少1个羟基离解后的1～4价的阴离子。
作为与上述阴离子形成盐的抗衡离子，只要不实质上阻害抗坏血酸衍生物的用途，就没有特别限制，可举出例如钠、钾等碱金属离子、镁、钙、钡等碱土金属离子、铵离子、链烷醇胺离子、烷基胺离子、氨基酸等。从化合物(1)的盐、其原料的获得容易，抗坏血酸衍生物组合物向包含水性介质的制剂的配合容易等出发，作为抗衡离子，优选为选自碱金属离子和碱土金属离子中的至少1种金属离子。即作为化合物(1)的盐，优选为选自碱金属和碱土金属中的至少1种金属的盐。作为上述金属，从化合物(1)的盐、其原料的操作、获得容易出发，更优选为选自钠、钾、镁和钙中的至少1种。
化合物(1)的盐可以单独使用1种也可以2种以上并用。
化合物(2)为所谓6-O-高级酰基抗坏血酸-3-磷酸酯(也称为抗坏血酸-3-磷酸-6-高级脂肪酸。)。
通式(2)中，R2为碳原子数6～20的直链或支链的烷基。
作为R2优选的烷基与作为R1优选的烷基同样。
本发明的抗坏血酸衍生物组合物中，R1与R2可以相同也可以彼此不同。从制剂调制的容易性的观点考虑，优选R1与R2相同。此外在R1与R2为相同基团的情况下，从化合物(1)与(2)在制剂中的溶解性变得同等这样的方面出发，也优选。其中，从原料获得性等观点出发，特别优选R1和R2分别为碳原子数15的直链烷基。
化合物(2)的盐为将化合物(2)用碱中和而得，为由来源于化合物(2)的阴离子与抗衡离子(来源于碱的阳离子)形成的化合物。
来源于化合物(2)的阴离子通常为氢原子从化合物(2)中的4个羟基(与磷原子结合的2个羟基和分别与抗坏血酸的2位和5位的碳原子结合的羟基)中的至少1个羟基离解后的1～4价的阴离子。
作为与上述阴离子形成盐的抗衡离子，只要不实质上阻害抗坏血酸衍生物的用途，就没有特别限制，可举出与化合物(1)的盐的说明中举出的抗衡离子同样的抗衡离子。从化合物(2)的盐、其原料的获得容易，抗坏血酸衍生物组合物向包含水性介质的制剂的配合容易等出发，作为抗衡离子，优选为选自碱金属离子和碱土金属离子中的至少1种金属离子。即作为化合物(2)的盐，优选为选自碱金属和碱土金属中的至少1种金属的盐。作为上述金属，与上述同样，更优选为选自钠、钾、镁和钙中的至少1种。
化合物(2)的盐可以单独使用1种也可以2种以上并用。
本发明的抗坏血酸衍生物组合物中，相对于化合物(1)的盐和化合物(2)的盐的合计量，化合物(2)的盐的比例为0.1～10质量％，优选为1～10质量％，更优选为5～10质量％。
通过使上述化合物(2)的盐的比例为0.1～10质量％，与化合物(2)的盐的比例小于0.1质量％或超过10质量％的情况相比，抗坏血酸衍生物组合物的稳定性提高，在水、醇等水性介质中的溶解性也提高。
获得上述效果的理由不明确，但推定稳定性的改善是由于，通过使化合物(1)的盐与规定量的化合物(2)的盐一起共存，从而产生由二种磷酸化合物共存带来的缓冲作用，可以将溶液中的pH保持为一定。此外，推定溶解性的改善是通过存在化合物(2)的盐，从而化合物(1)的盐的结晶性降低带来的。
[抗坏血酸衍生物组合物的制造方法]
本发明的抗坏血酸衍生物组合物可以利用公知的方法进行制造，其制造方法没有特别限定。
作为本发明的抗坏血酸衍生物组合物的制造方法的一例，可举出包括将化合物(1)的盐与化合物(2)的盐进行混合的工序的制造方法。
化合物(1)的盐、化合物(2)的盐可以分别使用市售品，也可以使用通过公知的制造方法制造的物质。
化合物(1)的盐可以通过在化合物(1)中添加碱进行中和来制造。化合物(2)的盐与上述同样，可以通过在化合物(2)中添加碱进行中和来制造。
中和所使用的化合物(1)、化合物(2)可以分别为市售品，也可以为通过公知的制造方法制造的物质。
化合物(1)可以通过例如后述的[I]的方法来制造。
化合物(2)可以通过例如后述的[II]的方法来制造。
作为本发明的抗坏血酸衍生物组合物的制造方法的其它一例，可举出包括将化合物(1)与化合物(2)的混合物进行中和的工序的制造方法。
上述混合物可以通过将化合物(1)与化合物(2)进行混合来调制。在该情况下，上述制造方法包括：将化合物(1)与化合物(2)进行混合而获得混合物的工序，和将上述混合物进行中和的工序。
上述混合物还可以通过后述的[III]或[IV]的方法来调制。[III]的方法包括下述工序：通过在酸性条件下将化合物(1)的一部分进行异构化，从而获得上述化合物(1)与上述化合物(2)的混合物的工序，和将上述混合物进行中和的工序。[IV]的方法包括下述工序：通过将化合物(3)(抗坏血酸-2-磷酸酯)的一部分进行异构化，从而获得化合物(3)与化合物(5)(抗坏血酸-3-磷酸酯)的混合物的工序，通过将上述混合物进行酯化从而获得上述化合物(1)与上述化合物(2)的混合物的工序，和将通过上述酯化获得的混合物进行中和的工序。
在本发明中，特别优选对该[III]的方法中调制混合物时的异构化的条件进行调节，使得可获得相对于化合物(1)与化合物(2)的合计量，化合物(2)的比例为0.1～10质量％的混合物。由此，仅将获得的混合物进行中和，就可以获得本发明的抗坏血酸衍生物组合物。
然而本发明不限于此。例如可以在通过异构化获得的混合物中，进一步添加化合物(1)或化合物(2)，进行调整使得相对于化合物(1)与化合物(2)的合计量，化合物(2)的比例为规定的比例。此外，可以进行将混合物中的化合物(1)与化合物(2)分别离析后再次进行混合等的操作。
混合物的中和与上述化合物(1)、化合物(2)的中和同样，可以通过在上述混合物中添加碱来实施。
[I]化合物(1)的制造方法：
在该方法中，通过下述反应制造化合物(1)。即，通过使下述式(3)所示的化合物(3)与下述通式(4)所示的化合物(4)的至少1种进行反应，从而获得化合物(1)。
[式中，R1表示碳原子数6～20的直链或支链的烷基。X1表示氢原子、阳离子或碳原子数1～5的烷基。]
化合物(3)为抗坏血酸-2-磷酸酯。作为化合物(3)，可以使用市售品，也可以使用通过常规方法合成的化合物。
化合物(4)为脂肪酸、其酯或盐。
通式(4)中的R1与上述通式(1)中的R1同样。
X1为氢原子、阳离子或碳原子数1～5的直链或支链的烷基。作为阳离子，可举出例如碱金属离子、碱土金属离子等，其中优选为钠离子、钾离子、镁离子、钙离子。
作为X1，优选为氢原子、甲基或乙基，特别优选为氢原子。
作为化合物(4)，可举出例如，庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、庚酸甲酯、庚酸乙酯、庚酸丙酯、庚酸丁酯、辛酸甲酯、辛酸乙酯、辛酸丙酯、辛酸丁酯、壬酸甲酯、壬酸乙酯、壬酸丙酯、壬酸丁酯、癸酸甲酯、癸酸乙酯、癸酸丙酯、癸酸丁酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、月桂酸丙酯、月桂酸丁酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸丙酯、肉豆蔻酸丁酯、棕榈酸甲酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸丙酯、棕榈酸丁酯、十七烷酸甲酯、十七烷酸乙酯、十七烷酸丙酯、十七烷酸丁酯、硬脂酸甲酯、硬脂酸乙酯、硬脂酸丙酯、硬脂酸丁酯等，但不限定于这些。其中，从获得容易的观点出发，优选为月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、棕榈酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、棕榈酸乙酯、硬脂酸乙酯等。
化合物(4)可以使用通过公知的制造方法制造的化合物，也可以使用市售品。
化合物(4)可以单独使用1种也可以2种以上并用。
化合物(3)与化合物(4)的反应优选在缩合剂和/或脱水剂的存在下进行。
作为缩合剂，没有特别限制，例如，N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺、苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐、叠氮磷酸二苯酯等能够适合使用。其中，优选使用N,N’-二异丙基碳二亚胺。
作为脱水剂，没有特别限制，例如，五氧化磷、固体磷酸、氧化钛、氧化铝、硫酸等能够适合使用。其中，优选使用硫酸(更优选为95质量％以上的浓硫酸)。
在化合物(3)与化合物(4)的反应中，优选仅将缩合剂和/或脱水剂作为溶剂进行反应，不添加其它溶剂。其中，最优选仅使用浓硫酸作为溶剂。
在添加溶剂的情况下，可以使用例如二烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙苯、甲基叔丁基醚等。
上述反应中的原料(化合物(3)、化合物(4))的使用量优选为等摩尔量。即，优选使化合物(3)与相对于化合物(3)为等摩尔量的化合物(4)进行反应。然而本发明不限定于此，只要离析精制等中不产生问题，则化合物(3)和化合物(4)的任一者可以过剩。
反应时间、反应温度可以考虑化合物(4)的种类(化合物(4)为游离的脂肪酸、酯、盐的任一者等)、缩合剂和/或脱水剂的使用量、种类而任意地设定。反应时间优选为1～60小时，更优选为1小时～12小时。反应温度优选为5℃～70℃，更优选为15℃～50℃。
关于由原料、作为催化剂的缩合剂和/或脱水剂带入至反应液中的水分量，10质量％以下是适当的，优选为5质量％以下。
可以在反应后，进行化合物(1)的离析精制。
离析精制方法没有特别限制，能够利用溶剂提取、洗涤、盐析和柱色谱等一般的方法。例如，可以通过醚提取、进行非极性溶剂例如己烷洗涤来离析精制。如果有必要，还能够采用反相色谱等方法进行进一步精制。
通过在化合物(1)中添加碱来进行中和，从而可以获得化合物(1)的盐。中和所用的碱可以根据要制造的盐的种类从公知的碱中进行适宜选择。作为碱的具体例，可举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氨、单乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、金属醇盐(甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾等)、金属氧化物(氧化镁、氧化钙等)等。其中，优选为金属醇盐、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化镁、氧化钙等。
中和反应时，作为溶剂，可以使用水、和甲醇、乙醇等醇类等。优选相对于溶剂，以使化合物(1)的浓度成为1～30质量％左右的比例的方式添加化合物(1)，然后，添加碱进行反应。
反应时的pH优选为5～9左右。
通过反应生成、析出的盐可以通过例如过滤、溶剂洗涤等常规方法进行采集、精制。
[II]化合物(2)的制造方法：
在该方法中，通过下述反应来制造化合物(2)。即，通过使下述式(5)所示的化合物(5)与下述通式(6)所示的化合物(6)的至少1种进行反应，从而获得化合物(2)。
[式中，R2表示碳原子数6～20的直链或支链的烷基。X2表示氢原子、阳离子或碳原子数1～5的烷基。]
化合物(5)为抗坏血酸-3-磷酸酯。作为化合物(5)，可以使用市售品，也可以使用通过常规方法合成的化合物。作为合成方法的一例，可举出日本特公昭43-9218号公报中记载的、将酮类作为溶剂在叔胺的存在下使抗坏血酸与磷酰氯进行反应的抗坏血酸-3-磷酸酯的制造方法等。
化合物(6)为脂肪酸、其酯或盐。
通式(6)中的R2与上述通式(2)中的R2同样。R2与R1可以相同也可以不同。
作为X2，可举出与上述通式(4)中的X1同样的基团。
作为化合物(6)，可举出与上述化合物(4)同样的化合物。
化合物(6)可以单独使用1种也可以2种以上并用。
化合物(5)与化合物(6)的反应可以如化合物(3)与化合物(4)的反应同样地操作来实施。例如，所使用的缩合剂和/或脱水剂、溶剂、原料使用量、反应温度、反应时间、从原料、催化剂带入至反应液中的水分量、离析精制方法也同样。
通过在所得的化合物(2)中添加碱进行中和，从而获得化合物(2)的盐。中和可以与上述[I]中记载的方法同样地进行。
[III]利用异构化的化合物(1)与化合物(2)的混合物的制造方法其1：
在该方法中，在酸性条件下将化合物(1)的一部分进行异构化，生成化合物(2)，从而获得化合物(1)与化合物(2)的混合物。
具体而言，将化合物(1)溶解在水或包含醇的水中，将所得的溶液的pH控制在酸性条件下。由此，如下述反应式所示，化合物(1)的磷酸基转移而成为化合物(2)。
[式中，R1与上述式(1)中的R1含义相同，R2与上述式(1)中的R2含义相同。]
作为醇，可举出与随后举出的水性介质中的醇同样的醇。
上述反应中的“酸性条件”优选为pH1～6，更优选为pH2～4。如果pH高于6，则反应花费时间，效率低，如果低于1，则易于引起化合物(1)、化合物(2)的分解。
另外，在本说明书和权利要求书中，pH为25℃时的值。
pH可以通过酸的添加来进行控制。pH的控制所用的酸没有特别限制。作为酸的具体例，可举出硫酸、硝酸、盐酸等无机酸、甲磺酸、三氟乙酸等有机酸。其中，优选为盐酸。
反应温度优选为10～55℃，更优选为20～30℃。
反应时间随着pH、温度发生变化，优选为1～24小时的时间。在反应时间过长的情况下，认为化合物(2)的比例会变得过剩。
通过在适当的时刻停止异构化反应，从而可以获得以规定的比例含有化合物(1)和(2)的组合物。停止异构化反应的适当的时刻可以通过利用公知手法监测反应体系的组成等方法进行确认。
作为异构化反应的停止方法，可举出利用碱的中和、通过溶剂提取除去酸的方法。
可以在反应结束后，进一步进行化合物(1)与化合物(2)的混合物的精制。
通过在所得的化合物(1)与化合物(2)的混合物中添加碱进行中和，从而获得化合物(1)的盐与化合物(2)的盐的混合物。中和可以与上述[I]中记载的方法同样地进行。
[IV]利用异构化的化合物(1)与化合物(2)的混合物的制造方法其2：
在该方法中，首先，如下述反应式所示，在酸性条件下将化合物(3)的一部分进行异构化，生成化合物(5)，从而获得化合物(3)与化合物(5)的混合物。
[IV]的方法中的“酸性条件”与[III]的方法同样，优选为pH1～6，更优选为pH2～4。
作为在上述反应中使体系内成为酸性条件的方法，没有特别限制，可举出例如，添加酸的方法。作为所用的酸，可以使用公知的酸的任一种，可举出例如盐酸、硫酸、磺酸类、硝酸、硼酸、或乙酸、柠檬酸、甲酸、草酸、酒石酸、乳酸等羧酸类。其中优选为乙酸、硫酸、盐酸，最优选为硫酸或浓硫酸。
在上述反应时，优选不使用溶剂，但也可以使用溶剂。作为具体的溶剂，可举出二烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙苯、甲基叔丁基醚等。
该异构化反应可以通过与上述[III]中所说明的、从化合物(1)向化合物(1)与(2)的混合物的异构化反应同样的方法来进行。
接下来，使通过上述异构化反应获得的混合物(化合物(3)与化合物(5)的混合物)与化合物(4)进行反应(进行酯化)。由此，获得化合物(1)与化合物(2)的混合物。
酯化可以与上述[I]中记载的、化合物(3)与化合物(4)的反应同样地进行。
通过在所得的化合物(1)与化合物(2)的混合物中添加碱进行中和，从而获得化合物(1)的盐与化合物(2)的盐的混合物。中和可以与上述[I]中记载的方法同样地进行。
本发明的抗坏血酸衍生物组合物，通过以特定的质量比含有化合物(1)的盐与化合物(2)的盐，从而稳定性优异，并且在水性介质中的溶解性也优异。
因此，本发明的抗坏血酸衍生物组合物可以溶解在选自水和醇中的至少1种水性介质中，制成抗坏血酸衍生物溶液。此外，由此获得的抗坏血酸衍生物溶液在保存中，抗坏血酸衍生物的含量不易减少。
作为水性介质中的醇，只要能够与水均匀地混合即可，可举出例如，乙醇、甲醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、苄醇等低级一元醇；异硬脂醇、辛基十二烷醇、己基癸醇、胆固醇、植物甾醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、山嵛醇、十六醇十八醇混合物等高级醇；乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇、甘油、二甘油、聚甘油、3-甲基-1,3-丁二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇等多元醇；等。其中，乙醇、1,3-丁二醇、甘油是适合的。
作为水性介质，优选为水、或包含醇的水。
抗坏血酸衍生物溶液中的抗坏血酸衍生物的含量，相对于抗坏血酸衍生物溶液的总质量，优选为0.01～20质量％，更优选为0.5～10质量％。
从发挥上述效果出发，本发明的抗坏血酸衍生物组合物和将其溶解于水性介质而得的抗坏血酸衍生物溶液作为医药、农药、动物药、食品、饲料、化妆品等的原料是有用的，作为皮肤外用剂的原料特别有用。
例如可以在本发明的抗坏血酸衍生物组合物或抗坏血酸衍生物溶液中，进一步添加皮肤外用剂所用的通常的成分来制成皮肤外用剂。
作为皮肤外用剂，可举出化妆品、药品等，化妆品是适合的。
皮肤外用剂中的本发明的抗坏血酸衍生物组合物的含量(化合物(1)的盐与化合物(2)的盐的合计量)没有特别限定，相对于皮肤外用剂的全部量，优选为0.1～10质量％，更优选为0.5～5质量％。
作为皮肤外用剂所用的通常的成分，可举出例如，烃类、天然油脂类、脂肪酸类、高级醇类、烷基甘油基醚类、酯类、硅油类、多元醇类、一元低级醇类、糖类、高分子类、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、天然系表面活性剂、紫外线吸收剂、粉体类、色料类、氨基酸类、肽类、维生素类、维生素样作用因子类、防腐剂、抗氧化剂、多价螯合剂、保湿剂、抗炎剂、pH调节剂、盐类、有机酸类、美白剂、精油类、萜类、香料、水等。
在皮肤外用剂为化妆品的情况下，还可以进一步以一般的浓度添加现有的化妆品原料。可以使用例如，化妆品原料基准第二版注解，日本公定书教会编，1984(药事日报社)；化妆品原料基准外成分规格，厚生省药务局审查课监修，1993(药事日报社)；化妆品原料基准外成分规格追辅，厚生省药务局审查课监修，1993(药事日报社)；化妆品种别许可基准，厚生省药务局审查课监修，1993(药事日报社)；化妆品种别配合成分规格，厚生省药务局审查课监修，1997(药事日报社)；和化妆品原料辞典，平成3年(日光ケミカルズ)等中记载的全部化妆品原料。
作为皮肤外用剂的剂型，只要是在使用时与皮肤接触而使用的剂型，则没有特别限制，可以根据用途进行适宜设定。可以适用于例如化妆水、乳液、膏、面膜等。作为皮肤外用剂的剂型，从本发明的有用性方面出发，包含上述水性介质的剂型是适合的。
抗坏血酸衍生物组合物或抗坏血酸衍生物溶液向皮肤外用剂等的制剂化可以根据剂型，通过常规方法来实施。
实施例
以下，通过实施例详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。
后述的制造例所合成的化合物的收率在以下所示的测定条件下利用高效液相色谱(HPLC)进行测定，由其结果算出。
(收率的评价中的高效液相色谱测定条件)
柱：Shodex OHpak SB802.5HQ(昭和电工株式会社制)2根。
温度：40℃。
洗脱液：硫酸钠-磷酸水溶液(0.03M Na2SO4+0.03M H3PO4)/四氢呋喃＝1/2(体积比)。
流速：0.5mL/min。
进样量：20μL。
检测：UV检测器，波长270nm。
＜制造例1：L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸＞
将L-抗坏血酸-2-磷酸镁盐10mmol(3.8g)(昭和电工株式会社制)在室温下溶解于浓硫酸60mL，在该溶液中添加棕榈酸15mmol(3.8g)，搅拌至均质。在室温放置24小时，然后将反应混合物注入至冰水约300mL中，将沉淀物用乙醚200mL提取2次。合并提取液，将其用包含30％异丙醇的2N盐酸300mL进行洗涤，在减压下蒸馏除去乙醚。将析出物用正己烷约200mL洗涤2次，然后减压干燥，从而获得L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸3.2g(收率65％)。
＜制造例2：L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐＞
在甲醇中添加由制造例1获得的L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸，以使浓度成为5质量％，一边搅拌一边缓慢地添加甲醇钠直至pH为约8，使结晶析出。将所得的结晶滤取后，用与最初的溶解所用的量同量的甲醇洗涤2次，进行减压干燥，从而获得L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐。
＜制造例3：L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸＞
代替L-抗坏血酸-2-磷酸镁盐而使用L-抗坏血酸-3-磷酸镁盐，除此以外，实施与制造例1同样的操作，从而获得L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸3.0g(收率61％)。
＜制造例4：L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐＞
代替L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸而使用由制造例3获得的L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸，除此以外，实施与制造例2同样的操作，从而获得L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐。
＜制造例5：2-磷酸体向3-磷酸体的异构化＞
将由制造例1获得的L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸2.0g溶解于100mL的甲醇中，用36％盐酸调整至pH2。将该溶液在30℃搅拌5小时，在减压下蒸馏除去甲醇。将析出物用正己烷约150mL洗涤2次，然后减压干燥，从而获得L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸与L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸的混合物2.0g(收率100％)。
＜制造例6：L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸与L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸混合物的钠盐＞
代替L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸而使用由制造例5获得的混合物，除此以外，实施与制造例2同样的操作，从而获得L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐与L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐的混合物。
该混合物的组成比为L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐:L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐＝97.7:2.3(质量比)。
＜试验例1：保存稳定性试验＞
将由制造例2获得的L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐与由制造例4获得的L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐以表1所示的比例(质量％)进行混合，调制出实施例1～3的抗坏血酸衍生物组合物。
将由制造例6获得的混合物(L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐:L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐＝97.7:2.3(质量比))直接作为实施例4的抗坏血酸衍生物组合物。
将由制造例2获得的L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐直接作为比较例1的抗坏血酸衍生物，将由制造例4获得的L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐直接作为比较例2的抗坏血酸衍生物。
将所得的抗坏血酸衍生物组合物或抗坏血酸衍生物溶解于精制水中以使抗坏血酸衍生物的浓度成为2质量％。将所得的溶液放入至带盖的玻璃瓶中，在40℃(遮光条件)放置10天。
测定放置前(刚调制后)、放置10天后的各个溶液中的抗坏血酸衍生物的浓度，由其结果，利用下述式求出“残存率”。
溶液中包含的抗坏血酸衍生物的浓度使用Shodex SB802.5HQ柱(昭和电工株式会社制)，利用高效液相色谱装置，在与收率的评价同样的测定条件下进行测定。
另外，实施例1～4和比较例1～2中，作为抗坏血酸衍生物的浓度，求出L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐与L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐的合计浓度(质量％)。
残存率(％)＝100×[放置后的溶液中的抗坏血酸衍生物的浓度(质量％)/放置前的溶液中的抗坏血酸衍生物的浓度(质量％)]
[表1]
如上述结果所示，抗坏血酸衍生物为L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐与L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐的混合物的实施例1～4，与抗坏血酸衍生物仅包含L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐的比较例1、抗坏血酸衍生物仅包含L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐的比较例2相比，残存率高。因此可以确认，通过并用L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐与L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐，在水性介质溶液中的保存稳定性改善。
＜试验例2：溶解性试验＞
将表2所示的各物质以表2所示的比例(质量％)进行准备以使全部量成为100g。首先将作为溶剂的纯水或纯水与甲醇的混合液加入至容量200mL的烧杯中，将其浸泡于控制在20℃的水浴中。然后，采用直径为2.5cm的搅拌器末端以旋转速度500rpm进行搅拌，在液体温度成为20℃的时刻，将抗坏血酸衍生物进行混合。将此时设为零点，计测固体从混合物中消失为止的时间(分钟)。关于终点，从搅拌开始每隔5分钟目视观测，将混合物变得清澈的时间判断为终点。
[表2]
如上述结果所示，抗坏血酸衍生物为L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐与L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐的混合物的实施例5～10，与抗坏血酸衍生物仅包含L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐的比较例3～4相比，抗坏血酸衍生物在水、或包含醇的水中在短时间内溶解了。因此可以确认，通过并用L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐与L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐，在水性介质中的溶解性改善。
＜试验例3：保存稳定性试验(乳膏(emulsion cream))＞
按照以下的步骤调制表3所示的组成(单位：质量％)的乳膏。
首先，将表3中的I栏所示的各材料以表3所示的组成比例，在80℃进行混合溶解调制出I相(油相)。I相保持在80℃。
另行将表3中的II栏所示的各材料以表3所示的组成比例，在80℃进行混合溶解调制出II相(水相)。II相保持在80℃。
将II相添加至I相，搅拌的同时进行冷却，使其乳化，冷却至30℃而调制出O/W型的乳膏。
将所得的乳膏放入至带盖的玻璃瓶中，在40℃(遮光条件)放置1个月。
测定放置前(刚调制后)、放置1个月后的各个乳膏中的抗坏血酸衍生物的浓度，由其结果，利用下述式求出“残存率”。
抗坏血酸衍生物的浓度的测定方法与试验例1同样。
另外，作为抗坏血酸衍生物的浓度，在实施例11～12、比较例5、7～8中，求出L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐和L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐的合计浓度(质量％)，在实施例13～14、比较例6中，求出L-抗坏血酸-2-磷酸-6-花生酸铵盐和L-抗坏血酸-3-磷酸-6-癸酸钡盐的合计浓度(质量％)。
残存率(％)＝100×[放置后的乳膏中的抗坏血酸衍生物的浓度(质量％)/放置前的乳膏中的抗坏血酸衍生物的浓度(质量％)]
[表3]
表3所示的抗坏血酸衍生物分别使用以下的物质。
L-抗坏血酸-2-磷酸-6-棕榈酸钠盐：由制造例2获得。
L-抗坏血酸-3-磷酸-6-棕榈酸钠盐：由制造例4获得。
L-抗坏血酸-2-磷酸-6-花生酸铵盐：将棕榈酸变更为花生酸，将氢氧化钠变更为氨(氨水)，除此以外，由与制造例1、2同样的制法获得。
L-抗坏血酸-3-磷酸-6-癸酸钡盐：将棕榈酸变更为癸酸，将氢氧化钠变更为氢氧化钡，除此以外，由与制造例3、4同样的制法获得。
另外，表3中的硬脂酸POE(20)失水山梨糖醇表示氧乙烯基的平均加成摩尔数为20的硬脂酸聚氧乙烯失水山梨糖醇。
如上述结果所示，抗坏血酸衍生物为L-抗坏血酸-2-磷酸-6-高级脂肪酸盐与L-抗坏血酸-3-磷酸-6-高级脂肪酸盐的混合物的实施例11～14中，显示90％以上的高残存率。
另一方面，抗坏血酸衍生物仅包含L-抗坏血酸-2-磷酸-6-高级脂肪酸盐的比较例5～6、抗坏血酸衍生物仅包含L-抗坏血酸-3-磷酸-6-高级脂肪酸盐的比较例7中，与实施例11～14相比，残存率低。
即使抗坏血酸衍生物为L-抗坏血酸-2-磷酸-6-高级脂肪酸盐与L-抗坏血酸-3-磷酸-6-高级脂肪酸盐的混合物，相对于它们的合计量，L-抗坏血酸-3-磷酸-6-高级脂肪酸盐的比例为20质量％的比较例8的残存率，与比较例5～7相比虽然改善了，但低于实施例11～14。
因此可以确认，通过并用L-抗坏血酸-2-磷酸-6-高级脂肪酸盐与少量的L-抗坏血酸-3-磷酸-6-高级脂肪酸盐，乳膏中的保存稳定性改善。

Claims (11)

1.一种抗坏血酸衍生物组合物，其特征在于，包含下述通式(1)所示的化合物(1)的盐和下述通式(2)所示的化合物(2)的盐，
相对于所述化合物(1)的盐和所述化合物(2)的盐的合计量，所述化合物(2)的盐的比例为0.1～10质量％，
式中，R1表示碳原子数6～20的直链或支链的烷基，R2表示碳原子数6～20的直链或支链的烷基，R1与R2可以相同也可以彼此不同。
2.根据权利要求1所述的抗坏血酸衍生物组合物，所述通式(1)中的R1与所述通式(2)中的R2相同。
3.根据权利要求1所述的抗坏血酸衍生物组合物，所述通式(1)中的R1和所述通式(2)中的R2分别为碳原子数15的直链烷基。
4.根据权利要求1所述的抗坏血酸衍生物组合物，所述化合物(1)的盐和所述化合物(2)的盐分别为选自碱金属和碱土金属中的至少1种金属的盐。
5.根据权利要求1所述的抗坏血酸衍生物组合物，所述化合物(1)的盐和所述化合物(2)的盐分别为选自钠、钾、镁和钙中的至少1种金属的盐。
6.一种抗坏血酸衍生物溶液，其是权利要求1～5的任一项所述的抗坏血酸衍生物组合物溶解于选自水和醇中的至少1种水性介质中而得的。
7.一种皮肤外用剂，其包含权利要求1～5的任一项所述的抗坏血酸衍生物组合物或权利要求6所述的抗坏血酸衍生物溶液。
8.根据权利要求7所述的皮肤外用剂，其为化妆品。
9.一种抗坏血酸衍生物组合物的制造方法，其特征在于，是权利要求1～5的任一项所述的抗坏血酸衍生物组合物的制造方法，
其包括将所述化合物(1)的盐与所述化合物(2)的盐进行混合的工序。
10.一种抗坏血酸衍生物组合物的制造方法，其特征在于，是权利要求1～5的任一项所述的抗坏血酸衍生物组合物的制造方法，
其包括下述工序：
通过在酸性条件下将所述化合物(1)的一部分进行异构化，从而获得所述化合物(1)与所述化合物(2)的混合物的工序，以及
将所述混合物进行中和的工序。
11.根据权利要求10所述的制造方法，所述酸性条件为pH1～6。
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