TW201427707A - 抗壞血酸衍生物組成物及其製造方法、抗壞血酸衍生物溶液、皮膚外用劑 - Google Patents

抗壞血酸衍生物組成物及其製造方法、抗壞血酸衍生物溶液、皮膚外用劑 Download PDF

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Abstract

本發明之第一態樣之抗壞血酸衍生物組成物，其特徵在於，係由下述一般式(1)所示之化合物(1)之鹽、與下述一般式(2)所示之化合物(2)之鹽所構成，且前述化合物(2)之鹽的比例，相對於前述化合物(1)之鹽與前述化合物(2)之鹽的合計量，為0.1~10質量%。□[式中，R1表示碳數6~20之直鏈或分支之烷基，R2表示碳數6~20之直鏈或分支之烷基。R1與R2可為相同，亦可互異]。

Description

抗壞血酸衍生物組成物及其製造方法、抗壞血酸衍生物溶液、皮膚外用劑
本發明係關於抗壞血酸衍生物組成物及其製造方法、抗壞血酸衍生物溶液以及皮膚外用劑。
本案係基於2012年12月20日在日本申請之特願2012-278725號而主張優先權，將其內容援用於此。
抗壞血酸(維生素C)係有過氧化脂質抑制、膠原蛋白形成抑制、黑色素形成延遲、免疫功能增強等作用，自以往即以該等目的而使用於醫藥、農藥、動物藥、食品、飼料、化粧料等領域。
但是，抗壞血酸係安定性不佳，且缺乏脂溶性，因此穿透細胞膜而累積於細胞內的量亦被限制。因此，抗壞血酸本身的使用，係有不一定可充分得到維生素C之生理作用的傾向。
為了改善抗壞血酸之安定性或脂溶性，提出有各種抗 壞血酸衍生物。抗壞血酸衍生物當中，將抗壞血酸之2號位置的羥基予以磷酸酯化之抗壞血酸-2-磷酸衍生物，被認為於空氣中不易被氧化，且安定性優良。又，將抗壞血酸之羥基以高級脂肪酸予以醯基化之衍生物，被認為脂溶性優良。
專利文獻1中，敘述了6-O-高級醯基抗壞血酸-2-磷酸酯之製造方法與物質之構造決定結果。記載了以此方法製造之6-O-高級醯基抗壞血酸-2-磷酸酯，安定性、脂溶性兩者被改善，容易被攝入細胞內。6-O-高級醯基抗壞血酸-2-磷酸酯，通常係以鹽的形態被使用。
專利文獻2中，揭示含有6-O-高級醯基抗壞血酸-2-磷酸酯之鹽0.03~25質量%、與甘油單脂肪酸酯0.05~25質量%之乳化皮膚外用劑。記載了此乳化皮膚外用劑中，藉由使甘油單脂肪酸酯共存，可抑制6-O-高級醯基抗壞血酸-2-磷酸酯之鹽的分解所致之減少。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平10-298174號公報
[專利文獻2]日本特開2007-56009號公報
但是，6-O-高級醯基抗壞血酸-2-磷酸酯鹽， 尤其是6-O-棕櫚醯基抗壞血酸-2-磷酸酯鈉鹽之安定性尚未充分。
又，將6-O-高級醯基抗壞血酸-2-磷酸酯鹽使用於先前列舉的用途、特別是化粧料等皮膚外用劑時，通常係作為溶解在水性介質(例如水、或含有醇之水)中的製劑，但6-O-高級醯基抗壞血酸-2-磷酸酯鹽亦有對於此等缺乏溶解性的問題。
本發明係鑑於上述事實而為者，其目的為提供安定性優良、且對水性介質之溶解性亦優良的抗壞血酸衍生物組成物及其製造方法、含有前述抗壞血酸衍生物組成物之抗壞血酸衍生物溶液及皮膚外用劑。
本發明者等人，為了解決上述課題，努力研究的結果，發現了藉由於6-O-高級醯基抗壞血酸-2-磷酸酯鹽中使少量的6-O-高級醯基抗壞血酸-3-磷酸酯鹽共存，可達成上述課題，而完成了本發明。
本發明具有以下態樣。
[1]一種抗壞血酸衍生物組成物，其特徵在於，由下述一般式(1)所示之化合物(1)之鹽、與下述一般式(2)所示之化合物(2)之鹽所構成，且前述化合物(2)之鹽的比例，相對於前述化合物(1)之鹽與前述化合物(2)之鹽的合計量，為0.1~10質量%； [式中，R1表示碳數6~20之直鏈或分支之烷基，R2表示碳數6~20之直鏈或分支之烷基；R1與R2可為相同，亦可互異]。
[2]如[1]記載之抗壞血酸衍生物組成物，其中前述一般式(1)中之R1與前述一般式(2)中之R2為相同。
[3]如[1]或[2]記載之抗壞血酸衍生物組成物，其中前述一般式(1)中之R1及前述一般式(2)中之R2各自為碳數15之直鏈烷基。
[4]如[1]~[3]中任一項記載之抗壞血酸衍生物組成物，其中前述化合物(1)之鹽及前述化合物(2)之鹽各自為與選自由鹼金屬及鹼土類金屬所構成群組之至少1種金屬之鹽。
[5]如[1]~[4]中任一項記載之抗壞血酸衍生物組成物，其中前述化合物(1)之鹽及前述化合物(2)之鹽各自為與選自 由鈉、鉀、鎂及鈣所構成群組之至少1種金屬之鹽。
[6]一種抗壞血酸衍生物溶液，其係如[1]~[5]中任一項記載之抗壞血酸衍生物組成物溶解於選自由水及醇所構成群組之至少1種水性介質。
[7]一種皮膚外用劑，其係含有如[1]~[5]中任一項記載之抗壞血酸衍生物組成物或如[6]記載之抗壞血酸衍生物溶液。
[8]如[7]記載之化粧料，其係化粧料。
[9]一種抗壞血酸衍生物組成物之製造方法，其係如[1]~[5]中任一項記載之抗壞血酸衍生物組成物之製造方法，其特徵在於包含將前述化合物(1)之鹽、與前述化合物(2)之鹽混合的步驟。
[10]一種抗壞血酸衍生物組成物之製造方法，其係如[1]~[5]中任一項記載之抗壞血酸衍生物組成物之製造方法，其特徵在於包含藉由在酸性條件下將前述化合物(1)之一部分予以異構化，而得到前述化合物(1)與前述化合物(2)之混合物的步驟、與中和前述混合物之步驟。
[11]如[10]記載之製造方法，其中前述酸性條件為pH1~6。
依照本發明，可提供安定性優良、且對水性介質之溶解性亦優良之抗壞血酸衍生物組成物及其製造方法、含有前述抗壞血酸衍生物組成物之抗壞血酸衍生物溶液及皮膚外用劑。
以下，詳細地說明本發明。
本發明之抗壞血酸衍生物組成物，其特徵係由下述一般式(1)所示之化合物(1)之鹽、與下述一般式(2)所示之化合物(2)之鹽所構成，前述化合物(2)之鹽的比例，相對於前述化合物(1)之鹽與前述化合物(2)之鹽的合計量，為0.1~10質量%。
[式中，R1表示碳數6~20之直鏈或分支之烷基，R2表示碳數6~20之直鏈或分支之烷基。R1與R2可為相同，亦可互異]。
化合物(1)，係所謂6-O-高級醯基抗壞血酸-2-磷酸酯(亦稱為抗壞血酸-2-磷酸-6-高級脂肪酸)。
一般式(1)中，R1為碳數6~20之直鏈或分支之烷基。
R1較佳為碳數10~18之直鏈或分支之烷基、更佳為碳數12~16之直鏈或分支之烷基，就原料獲得性等之觀點而言，特佳為碳數15之直鏈烷基。亦即，作為化合物(1)，特佳為6-O-棕櫚醯基抗壞血酸-2-磷酸酯(亦稱為抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸)。
化合物(1)之鹽，係將化合物(1)以鹼中和者，係由來自化合物(1)之陰離子與對離子(來自鹼之陽離子)所形成之化合物。
來自化合物(1)之陰離子，通常，係氫原子由化合物(1)中之4個羥基(2個鍵結至磷原子之羥基與分別鍵結至抗壞血酸之3號位置及5號位置碳原子之羥基)當中之至少1個解離而得之1~4價陰離子。
前述陰離子與形成鹽之對離子，只要實質上不阻礙抗壞血酸衍生物之用途，則無特殊限制，可列舉例如鈉、鉀等鹼金屬離子；鎂、鈣、鋇等鹼土類金屬離子；銨離子、烷醇胺離子、烷基胺離子、胺基酸等。由化合物(1)之鹽或其原料之獲得容易、抗壞血酸衍生物組成物容易對包含 水性介質之製劑摻合等而言，對離子較佳為選自由鹼金屬離子及鹼土類金屬離子所構成群組之至少1種金屬離子。亦即化合物(1)之鹽較佳為選自鹼金屬及鹼土類金屬所構成群組之至少1種金屬之鹽。由化合物(1)之鹽或其原料之操作或獲得容易而言，前述金屬更佳為選自由鈉、鉀、鎂及鈣所構成群組之至少1種。
化合物(1)之鹽可1種單獨使用，亦可合併使用2種以上。
化合物(2)，係所謂6-O-高級醯基抗壞血酸-3-磷酸酯(亦稱為抗壞血酸-3-磷酸-6-高級脂肪酸)。
一般式(2)中，R2為碳數6~20之直鏈或分支之烷基。
作為R2較佳之烷基，係與作為R1較佳之烷基相同。
本發明之抗壞血酸衍生物組成物中，R1與R2可為相同，亦可互異。由製劑調製之容易性的觀點來看，較佳為R1與R2相同。又R1與R2為相同之基時，化合物(1)與(2)之製劑的溶解性成為同等亦佳。其中由原料獲得性等之觀點而言，特佳為R1及R2各自為碳數15之直鏈烷基。
化合物(2)之鹽，係將化合物(2)以鹼中和者，係由來自化合物(2)之陰離子與對離子(來自鹼之陽離子)所形成之化合物。
來自化合物(2)之陰離子，通常係氫原子由化合物(2)中之4個羥基(2個鍵結至磷原子之羥基與分別鍵結至抗壞血酸之2號位置及5號位置碳原子的羥基)當中之至少1 個解離而得之1~4價之陰離子。
前述陰離子與形成鹽之對離子，只要實質上不阻礙抗壞血酸衍生物之用途，則無特殊限制，可列舉與化合物(1)之鹽之說明中所列舉之對離子相同者。由化合物(2)之鹽或其原料容易獲得、抗壞血酸衍生物組成物容易對包含水性介質之製劑摻合等而言，對離子較佳為選自由鹼金屬離子及鹼土類金屬離子所構成群組之至少1種金屬離子。亦即化合物(2)之鹽較佳為選自由鹼金屬及鹼土類金屬所構成群組之至少1種金屬之鹽。前述金屬，與前述相同地，更佳為選自由鈉、鉀、鎂及鈣所構成群組之至少1種。
化合物(2)之鹽可1種單獨使用，亦可合併使用2種以上。
本發明之抗壞血酸衍生物組成物中，化合物(2)之鹽之比例，相對於化合物(1)之鹽與化合物(2)之鹽的合計量，係0.1~10質量%、較佳為1~10質量%、更佳為5~10質量%。
藉由前述化合物(2)之鹽的比例為0.1~10質量%，相較於化合物(2)之鹽的比例未達0.1質量%或超過10質量%的情況，抗壞血酸衍生物組成物之安定性會提高，對水、醇等水性介質之溶解性亦提高。
可得到上述效果之理由雖未明確，但推測安定性之改善，係因藉由使指定量之化合物(2)之鹽與化合物(1)之鹽一起共存，會產生二種磷氧化合物共存所致之緩衝作用， 可將溶液中之pH保持為一定之故。又，溶解性之改善，係推測藉由化合物(2)之鹽的存在，化合物(1)之鹽之結晶性會降低所致。
[抗壞血酸衍生物組成物之製造方法]
本發明之抗壞血酸衍生物組成物，可利用公知方法製造，其製造方法並無特殊限定。
本發明之抗壞血酸衍生物組成物之製造方法的一例，可列舉包含將化合物(1)之鹽、與化合物(2)之鹽混合的步驟之製造方法。
化合物(1)之鹽、化合物(2)之鹽，各自可使用市售者、亦可使用藉由公知之製造方法所製造者。
化合物(1)之鹽，可藉由於化合物(1)中添加鹼來中和而製造。化合物(2)之鹽，與前述同樣地，可藉由於化合物(2)中添加鹼來中和而製造。
中和所用之化合物(1)、化合物(2)各自可為市售者、亦可為藉由公知之製造方法所製造者。
化合物(1)可藉由例如後述[I]之方法來製造。
化合物(2)可藉由例如後述[II]之方法來製造。
本發明之抗壞血酸衍生物組成物之製造方法的其他一例，可列舉包含將化合物(1)與化合物(2)之混合物中和的步驟之製造方法。
前述混合物，可藉由將化合物(1)與化合物(2)混合來調製。此時，前述製造方法，係包含將化合物(1)與化合 物(2)混合而得到混合物之步驟、與中和前述混合物之步驟。
前述混合物亦可藉由後述[III]或[IV]之方法調製。[III]之方法係包含藉由在酸性條件下將化合物(1)之一部分予以異構化，得到前述化合物(1)與前述化合物(2)之混合物的步驟、與中和前述混合物之步驟。[IV]之方法，係包含藉由將化合物(3)(抗壞血酸-2-磷酸酯)之一部分予以異構化，而得到化合物(3)與化合物(5)(抗壞血酸-3-磷酸酯)之混合物的步驟、藉由將前述混合物予以酯化，而得到前述化合物(1)與前述化合物(2)之混合物的步驟、與將藉由前述酯化而得到之混合物中和的步驟。
本發明中，特別以將此[III]方法調製混合物時之異構化的條件，調節為可得到化合物(2)之比例相對於化合物(1)與化合物(2)之合計量為0.1~10質量%之混合物較佳。藉此，僅藉由中和所得之混合物，即可得到本發明之抗壞血酸衍生物組成物。
惟本發明不限定於此。例如亦可於藉由異構化所得之混合物中，進一步添加化合物(1)或化合物(2)，將化合物(2)之比例相對於化合物(1)與化合物(2)之合計量調整成為指定比例。又，亦可在將混合物中之化合物(1)與化合物(2)分別單離後，進行再度混合等之操作。
混合物之中和，與前述化合物(1)、化合物(2)之中和同樣地，可藉由於前述混合物中添加鹼來實施。
[I]化合物(1)之製造方法： 此方法中，係藉由下述反應來製造化合物(1)。亦即，藉由使下述式(3)所示之化合物(3)、與下述一般式(4)表示之化合物(4)的至少1種反應，可得到化合物(1)。 [式中，R1表示碳數6~20之直鏈或分支之烷基。X1表示氫原子、陽離子或碳數1~5之烷基]。
化合物(3)係抗壞血酸-2-磷酸酯。化合物(3)可使用市售者、亦可使用藉由一般方法合成者。
化合物(4)為脂肪酸、其酯或鹽。
一般式(4)中之R1，係與前述一般式(1)中之R1相同。
X1為氫原子、陽離子或碳數1~5之直鏈或分支之烷基。陽離子可列舉例如鹼金屬離子、鹼土類金屬離子等，其中尤以鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子較佳。
X1較佳為氫原子、甲基或乙基、特佳為氫原子。
化合物(4)可列舉例如庚酸、辛酸、壬酸、癸 酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、珠光脂酸、硬脂酸、庚酸甲酯、庚酸乙酯、庚酸丙酯、庚酸丁酯、辛酸甲酯、辛酸乙酯、辛酸丙酯、辛酸丁酯、壬酸甲酯、壬酸乙酯、壬酸丙酯、壬酸丁酯、癸酸甲酯、癸酸乙酯、癸酸丙酯、癸酸丁酯、月桂酸甲酯、月桂酸乙酯、月桂酸丙酯、月桂酸丁酯、肉豆蔻酸甲酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸丙酯、肉豆蔻酸丁酯、棕櫚酸甲酯、棕櫚酸乙酯、棕櫚酸丙酯、棕櫚酸丁酯、珠光脂酸甲酯、珠光脂酸乙酯、珠光脂酸丙酯、珠光脂酸丁酯、硬脂酸甲酯、硬脂酸乙酯、硬脂酸丙酯、硬脂酸丁酯等，但不限定為此等。此等之中，由入手容易之觀點而言較佳為月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、棕櫚酸甲酯、硬脂酸甲酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、棕櫚酸乙酯、硬脂酸乙酯等。
化合物(4)可使用藉由公知之製造方法所製造者、亦可使用市售之物。
化合物(4)可1種單獨使用，亦可合併使用2種以上。
化合物(3)與化合物(4)之反應，較佳為在縮合劑及/或脫水劑之存在下進行。
縮合劑並無特殊限制，例如可適合使用N,N’-二環己基碳二醯亞胺、N,N’-二異丙基碳二醯亞胺、N-乙基-N’-3-二甲基胺基丙基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基-參(二甲基胺基)鏻六氟磷化物鹽、疊氮磷酸二苯酯等。此等之中，較 佳為使用N,N’-二異丙基碳二醯亞胺。
脫水劑並無特殊限制，例如可適合使用五氧化磷、固體磷酸、氧化鈦、氧化鋁、硫酸等。此等之中，較佳為使用硫酸(更佳為95質量%以上之濃硫酸)。
化合物(3)與化合物(4)之反應中，較佳為僅以縮合劑及/或脫水劑作為溶劑來進行反應、且不添加其他溶劑。其中尤最佳為僅以濃硫酸作為溶劑來使用。
添加溶劑時，例如可使用二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、丙酮、甲苯、乙苯、甲基-t-丁基醚等。
上述反應中之原料(化合物(3)、化合物(4))之使用量，較佳為等莫耳量。亦即，較佳為使化合物(3)、與相對於化合物(3)為等莫耳量之化合物(4)反應。惟本發明不限定於此，只要於單離精製等不產生問題，則化合物(3)及化合物(4)任一方為過剩亦可。
反應時間、反應溫度，可考慮化合物(4)之種類(化合物(4)為游離之脂肪酸、酯、鹽之何者等)、縮合劑及/或脫水劑之使用量或種類來任意設定。反應時間較佳為1~60小時、更佳為1小時~12小時。反應溫度較佳為5℃~70℃、更佳為15℃~50℃。
由原料或觸媒之縮合劑及/或脫水劑帶入反應液中之水分量，以10質量%以下為適當、較佳為5質量%以下。
反應後亦可進行化合物(1)之單離精製。
單離精製方法並無特殊限制，可利用溶劑萃取、洗 淨、鹽析及管柱層析等之一般的方法。例如可藉由醚萃取、或非極性溶劑，例如己烷洗淨來單離精製。若有必要，亦能夠以逆相層析等方法進一步精製。
藉由於化合物(1)中添加鹼而中和，可得到化合物(1)之鹽。中和所用之鹼，可依照所欲製造之鹽種類，由公知之鹼中適當選擇。鹼之具體例子，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氨、單乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、金屬烷氧化物(甲氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鈉、t-丁氧化鉀等)、金屬氧化物(氧化鎂、氧化鈣等)等。其中尤以金屬烷氧化物、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氧化鎂、氧化鈣等較佳。
中和反應時，可使用水、及甲醇或乙醇等之醇類等作為溶劑。較佳為相對於溶劑，以化合物(1)之濃度成為1~30質量%程度的比例來添加化合物(1)，之後添加鹼來進行反應。
反應時之pH較佳為5~9程度。
由反應所生成．析出之鹽，可藉由例如過濾．溶劑洗淨等之一般方法採取．精製。
[II]化合物(2)之製造方法：此方法中，係藉由下述反應來製造化合物(2)。亦即，藉由使下述式(5)所示之化合物(5)、與下述一般式(6)表示之化合物(6)之至少1種反應，可得到化合物(2)。
[式中，R2表示碳數6~20之直鏈或分支之烷基。X2表示氫原子、陽離子或碳數1~5之烷基]。
化合物(5)係抗壞血酸-3-磷酸酯。化合物(5)可使用市售者、亦可使用藉由一般方法所合成者。作為合成方法之一例，可列舉如日本特公昭43-9218號公報記載之以酮類為溶劑，在3級胺存在下使抗壞血酸與氧氯化磷反應所進行之抗壞血酸-3-磷酸酯之製造方法等。
化合物(6)為脂肪酸、其酯或鹽。
一般式(6)中之R2，係與前述一般式(2)中之R2相同。R2可與R1相同、亦可為相異。
X2可列舉與前述一般式(4)中之X1相同者。
化合物(6)可列舉與前述化合物(4)相同者。
化合物(6)可1種單獨使用，亦可合併使用2種以上。
化合物(5)與化合物(6)之反應，能夠以與化合物(3)與化合物(4)之反應相同的方式來實施。例如，所使用之縮合劑及/或脫水劑、溶劑、原料使用量、反應溫 度、反應時間、由原料或觸媒帶入反應液中之水分量、單離精製方法亦相同。
藉由於所得之化合物(2)中添加鹼而中和，可得到化合物(2)之鹽。中和能夠以與前述[I]中記載之方法同樣方式進行。
[III]以異構化所進行之化合物(1)與化合物(2)之混合物之製造方法其1：此方法中，係在酸性條件下將化合物(1)之一部分予以異構化，使化合物(2)產生，藉以得到化合物(1)與化合物(2)之混合物。
具體而言，係將化合物(1)溶解於水或含有醇之水中，將所得溶液之pH控制在酸性條件下。藉此，如下述反應式所示，化合物(1)之磷酸基會轉移，而成為化合物(2)。
[式中，R1係與前述式(1)中之R1同義、R2係與前述式(1)中之R2同義]。
醇可列舉與之後所列舉的水性介質中之醇相同者。
上述反應中之「酸性條件」，較佳為pH1~6、更佳為pH2~4。pH高於6時，反應耗時而無效率、低於1時則容易發生化合物(1)或化合物(2)之分解。
再者，本說明書及申請專利範圍中，pH係於25℃之值。
pH可藉由添加酸來控制。pH之控制所用的酸無特殊限制。酸之具體例子可列舉硫酸、硝酸、鹽酸等之無機酸；甲烷磺酸、三氟乙酸等之有機酸。此等之中以鹽酸較佳。
反應溫度較佳為10~55℃、更佳為20~30℃。
反應時間雖隨pH或溫度而變化，但較佳為1~24小時之間。反應時間過長時，可認為化合物(2)之比例會變得過剩。
藉由在適當的時間點停止異構化反應，可得到以指定比例含有化合物(1)及(2)之組成物。停止異構化反應之適當的時間點，可藉由以公知手法偵測反應系之組成等方法來確認。
異構化反應之停止方法，可列舉以鹼中和或藉由溶劑萃取而去除酸之方法。
反應結束後，亦可進一步進行化合物(1)與化合物(2) 之混合物的精製。
藉由於所得化合物(1)與化合物(2)之混合物中添加鹼而中和，可得到化合物(1)之鹽與化合物(2)之鹽的混合物。中和能夠以與前述[I]中記載的方法同樣方式來進行。
[IV]以異構化所進行之化合物(1)與化合物(2)之混合物之製造方法其2：此方法中，首先如下述反應式所示，在酸性條件下將化合物(3)之一部分予以異構化，使化合物(5)產生，藉以得到化合物(3)與化合物(5)之混合物。
[IV]之方法中之「酸性條件」，與[III]之方法同樣地，較佳為pH1~6、更佳為pH2~4。
上述反應中使系統內成為酸性條件的方法並無特殊限 制，可列舉例如添加酸之方法。所使用之酸，係公知之酸均可使用，可列舉例如鹽酸、硫酸、磺酸類、硝酸、硼酸、或乙酸、檸檬酸、甲酸、草酸、酒石酸、乳酸等之羧酸類。其中尤以乙酸、硫酸、鹽酸較佳，硫酸或濃硫酸最佳。
上述反應時，較佳為不使用溶劑，但使用溶劑亦可。具體的溶劑可列舉二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、丙酮、甲苯、乙苯、甲基-t-丁基醚等。
此異構化反應，亦可藉由與前述[III]中說明之由化合物(1)至化合物(1)與(2)之混合物的異構化反應相同之方法來進行。
接著，使藉由上述異構化反應所得之混合物(化合物(3)與化合物(5)之混合物)、與化合物(4)反應(酯化)。藉此可得到化合物(1)與化合物(2)之混合物。
酯化能夠以與前述[I]中記載之化合物(3)與化合物(4)之反應同樣的方式來進行。
藉由於所得之化合物(1)與化合物(2)之混合物中添加鹼而中和，可得到化合物(1)之鹽與化合物(2)之鹽的混合物。中和能夠以與前述[I]中記載之方法同樣的方式進行。
本發明之抗壞血酸衍生物組成物，藉由以特定質量比含有化合物(1)之鹽與化合物(2)之鹽，安定性優良、且對水性介質之溶解性亦優良。
因此，本發明之抗壞血酸衍生物組成物，可溶解於選自由水及醇所構成群組之至少1種水性介質，而成為抗壞 血酸衍生物溶液。又，藉此所得之抗壞血酸衍生物溶液，其係於保存中，抗壞血酸衍生物之含量不易減少者。
水性介質中之醇，只要可與水均勻地混合者即可，可列舉例如乙醇、甲醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、苄醇等低級單元醇；異硬脂醇、辛基十二醇、己基癸醇、膽固醇、植物固醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、二十二醇、鯨蠟硬脂醇等之高級醇；乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、甘油、二甘油、聚甘油、3-甲基-1,3-丁二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇等之多元醇等。其中尤以乙醇、1,3-丁二醇、甘油為適宜。
水性介質較佳為水、或含有醇之水。
抗壞血酸衍生物溶液中之抗壞血酸衍生物的含量，相對於抗壞血酸衍生物溶液之總質量，較佳為0.01~20質量%、更佳為0.5~10質量%。
因發揮上述效果，本發明之抗壞血酸衍生物組成物及將其溶解於水性介質而得之抗壞血酸衍生物溶液，有用於作為醫藥、農藥、動物藥、食品、飼料、化粧料等之原料，特別是有用於作為皮膚外用劑之原料。
例如可於本發明之抗壞血酸衍生物組成物或抗壞血酸衍生物溶液中，進一步添加使用於皮膚外用劑之通常成分，成為皮膚外用劑。
皮膚外用劑可列舉化粧料、醫藥品等，化粧料為適合。
皮膚外用劑中之本發明之抗壞血酸衍生物組成物之含量(化合物(1)之鹽與化合物(2)之鹽之合計量)並無特殊限定，相對於皮膚外用劑之全量，較佳為0.1~10質量%、更佳為0.5~5質量%。
使用於皮膚外用劑之通常成分，可列舉例如烴類、天然油脂類、脂肪酸類、高級醇類、烷基甘油基醚類、酯類、聚矽氧油類、多元醇類、一價之低級醇類、糖類、高分子類、陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子界面活性劑、天然系界面活性劑、紫外線吸收劑、粉體類、色料類、胺基酸類、胜肽類、維生素類、類維生素作用因子類、防腐劑、抗氧化劑、金屬離子螯合劑、保濕劑、抗發炎劑、pH調整劑、鹽類、有機酸類、美白劑、精油類、萜烯類、香料、水等。
皮膚外用劑為化粧料時，亦可進一步以一般的濃度添加既存之化粧品原料。例如可使用化粧品原料基準第二版註解、日本公定書教會編、1984(藥事日報社)、化粧品原料基準外成分規格、厚生省藥務局審査課監修、1993(藥事日報社)、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省藥務局審査課監修、1993(藥事日報社)、化粧品種別許可基準、厚生省藥務局審査課監修、1993(藥事日報社)、化粧品種別配合成分規格、厚生省藥務局審査課監修、1997(藥事日報社)、及化粧品原料辭典、平成3年(日光Chemicals)等記載之全部的化粧品原料。
皮膚外用劑之劑型，只要係於使用時接觸於皮膚使用者則無特殊限制，可依照用途作適當設定。例如可應用於化粧水(lotion)、乳液、乳霜、面膜等。皮膚外用劑之劑型，以本發明之有用性的觀點，以含有前述水性介質之劑型為適合。
抗壞血酸衍生物組成物或抗壞血酸衍生物溶液對皮膚外用劑等之製劑化，可依照劑型，遵照一般方法實施。
[實施例]
以下，藉由實施例詳細說明本發明，但本發明不受該等實施例的任何限制。
後述製造例中合成之化合物的產率，係如以下所示測定條件以高速液體層析(HPLC)進行測定，由該結果算出。
(產率之評估之高速液體層析測定條件)
管柱：Shodex OHpak SB802.5HQ(昭和電工股份有限公司製)2支。
溫度：40℃。
溶離液：硫酸鈉．磷酸水溶液(0.03M Na2SO4+0.03M H3PO4)/四氫呋喃=1/2(體積比)。
流速：0.5mL/min。
注入量：20μL。
檢測：UV檢測器、波長270nm。
<製造例1：L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸>
將L-抗壞血酸-2-磷酸鎂鹽10mmol(3.8g)(昭和電工股份有限公司製)於室溫溶解於濃硫酸60mL，於此溶液中添加棕櫚酸15mmol(3.8g)、攪拌為均質。於室溫放置24小時後，將反應混合物注入冰水約300mL中，將沈澱物以二乙醚200mL萃取2次。合併萃取液，將其以含有30%異丙醇之2N鹽酸300mL洗淨，於減壓下餾去二乙醚。將析出物以n-己烷約200mL洗淨2次後，減壓乾燥，得到L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸3.2g(產率65%)。
<製造例2：L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽>
於甲醇中添加於製造例1中得到之L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸使濃度成為5質量%，一邊攪拌，同時慢慢添加甲氧化鈉至pH成為約8為止，使結晶析出。濾取所得之結晶後，以與最初溶解所用之量為同量的甲醇洗淨2次，減壓乾燥得到L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽。
<製造例3：L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸>
除了使用L-抗壞血酸-3-磷酸鎂鹽以取代L-抗壞血酸-2-磷酸鎂鹽以外，係實施與製造例1同樣的操作，得到L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸3.0g(產率61%)。
<製造例4：L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽>
除了使用於製造例3中所得到之L-抗壞血酸-3-磷酸- 6-棕櫚酸以取代L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸以外，係實施與製造例2同樣的操作，得到L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽。
<製造例5：2-磷酸體對3-磷酸體之異構化>
將製造例1中所得之L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸2.0g溶解於100mL之甲醇，以36%鹽酸調整為pH2。將此溶液於30℃攪拌5小時，於減壓下餾去甲醇。將析出物以n-己烷約150mL洗淨2次後，減壓乾燥，得到L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸與L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸之混合物2.0g(產率100%)。
<製造例6：L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸與L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸混合物之鈉鹽>
除了使用於製造例5中所得到之混合物以取代L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸以外，係實施與製造例2同樣的操作，得到L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽與L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽之混合物。
此混合物之組成比，係L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽：L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽=97.7：2.3(質量比)。
<試驗例1：保存安定性試驗>
將製造例2中所得之L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉 鹽、與製造例4中所得之L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽，以表1所示比例(質量%)混合，調製實施例1~3之抗壞血酸衍生物組成物。
將製造例6中所得之混合物(L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽：L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽=97.7：2.3(質量比))直接作為實施例4之抗壞血酸衍生物組成物。
將製造例2中所得之L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽直接作為比較例1之抗壞血酸衍生物；將製造例4中所得之L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽直接作為比較例2之抗壞血酸衍生物。
將所得之抗壞血酸衍生物組成物或抗壞血酸衍生物，以抗壞血酸衍生物之濃度成為2質量%的方式溶解於精製水。將所得之溶液放入附蓋子的玻璃瓶中，於40℃(遮光條件)放置10天。
測定放置前(剛調製後)、10天放置後各自的溶液中之抗壞血酸衍生物濃度，由其結果以下述式求出「殘存率」。
溶液中所含之抗壞血酸衍生物之濃度，係使用Shodex SB802.5HQ管柱(昭和電工股份有限公司製)，以高速液體層析裝置，以與產率之評估同樣的測定條件來測定。
再者，實施例1~4及比較例1~2中，係求出L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽及L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚 酸鈉鹽之合計濃度(質量%)，作為抗壞血酸衍生物之濃度。
殘存率(%)=100×[放置後溶液中之抗壞血酸衍生物濃度(質量%)/放置前溶液中之抗壞血酸衍生物濃度(質量%)]
如上述結果所示，抗壞血酸衍生物為L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽與L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽之混合物的實施例1~4，相較於抗壞血酸衍生物為僅由L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽所構成之比較例1、抗壞血酸衍生物僅由L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽所構成之比較例2，其殘存率高。由此，可確認藉由合併使用L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽與L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽，於水性介質溶液中之保存安定性有所改善。
<試驗例2：溶解性試驗>
以表2所示之比例(質量%)，準備表2所示之各物質，使全量成為100g。首先將作為溶劑之純水或純水與甲醇的混合液加入容量200mL之燒杯，將之浸漬於控制在20℃之水浴。之後，以直徑2.5cm之攪拌子，以旋轉速度500rpm攪拌，在液溫成為20℃的時間點，混合抗壞血酸衍生物。以此時為零點，計算固體自混合物中消失為止的時間(分)。終點係自攪拌開始，每5分鐘以目視觀測，將混合物變為澄清的時間判斷為終點。
如上述結果所示，抗壞血酸衍生物為L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽與L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽之混合物的實施例5~10，相較於抗壞血酸衍生物為僅由L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽所構成之比較例3~4，抗壞血酸衍生物係於短時間溶解於水、或含有醇之水中。由此，可確認藉由合併使用L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽與L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽，對水性介質之溶解性有所改善。
<試驗例3：保存安定性試驗(乳液乳脂，emulsion cream)>
如以下順序調製表3所示組成(單位：質量%)之乳液乳脂。
首先，將表3中之I欄所示各材料，以表3所示之組成比例，於80℃混合溶解而調製I相(油相)。I相係保持於80℃。
別途、表3中之II欄所示各材料，以表3所示之組成比例，於80℃混合溶解而調製II相(水相)。II相係保持於80℃。
將II相添加至I相，一邊攪拌同時冷卻使其乳化，冷卻至30℃以調製O/W型之乳液乳脂。
將所得之乳液乳脂加入附蓋子的玻璃瓶中，於40℃(遮光條件)放置1個月。
測定放置前(剛調製後)、1個月放置後各自之乳液乳脂中的抗壞血酸衍生物濃度，由其結果，以下述式求得 「殘存率」。
抗壞血酸衍生物濃度之測定方法係與試驗例1相同。
再者，作為抗壞血酸衍生物濃度，實施例11~12、比較例5、7~8中係求得L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽及L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽之合計濃度(質量%)，實施例13~14、比較例6中係求得L-抗壞血酸-2-磷酸-6-花生酸銨鹽及L-抗壞血酸-3-磷酸-6-癸酸鋇鹽之合計濃度(質量%)。
殘存率(%)=100×[放置後之乳液乳脂中的抗壞血酸衍生物濃度(質量%)/放置前之乳液乳脂中的抗壞血酸衍生物濃度(質量%)]
表3所示之抗壞血酸衍生物係分別使用以下者。
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽：製造例2中所得者。
L-抗壞血酸-3-磷酸-6-棕櫚酸鈉鹽：製造例4中所得者。
L-抗壞血酸-2-磷酸-6-花生酸銨鹽：除了將棕櫚酸變為花生酸，將氫氧化鈉變為氨(氨水)以外，係以與製造例1,2同樣之製法所得者。
L-抗壞血酸-3-磷酸-6-癸酸鋇鹽：除了將棕櫚酸變為癸酸、將氫氧化鈉變為氫氧化鋇以外，係以與製造例3,4同樣之製法所得者。
再者，表3中之硬脂酸POE(20)山梨醇酐，係表示氧乙烯基之平均加成莫耳數為20之硬脂酸聚氧乙烯山梨醇酐。
如上述結果所示，抗壞血酸衍生物為L-抗壞血酸-2-磷酸-6-高級脂肪酸鹽與L-抗壞血酸-3-磷酸-6-高級脂肪酸鹽之混合物之實施例11~14，顯示了90%以上之高殘存率。
另一方面，抗壞血酸衍生物為僅由L-抗壞血酸-2-磷酸-6-高級脂肪酸鹽所構成之比較例5~6、抗壞血酸衍生物僅由L-抗壞血酸-3-磷酸-6-高級脂肪酸鹽所構成之比較例7，相較於實施例11~14，其殘存率低。
即使抗壞血酸衍生物為L-抗壞血酸-2-磷酸-6-高級脂 肪酸鹽與L-抗壞血酸-3-磷酸-6-高級脂肪酸鹽之混合物，相對於該等之合計量，L-抗壞血酸-3-磷酸-6-高級脂肪酸鹽之比例為20質量%之比較例8的殘存率，雖較比較例5~7有改善，但仍比實施例11~14為低。
由此，可確認藉由合併使用L-抗壞血酸-2-磷酸-6-高級脂肪酸鹽與少量之L-抗壞血酸-3-磷酸-6-高級脂肪酸鹽，於乳液乳脂中之保存安定性會改善。

Claims (11)

  1. 一種抗壞血酸衍生物組成物，其特徵在於，由下述一般式(1)所示之化合物(1)之鹽、與下述一般式(2)所示之化合物(2)之鹽所構成，且前述化合物(2)之鹽的比例，相對於前述化合物(1)之鹽與前述化合物(2)之鹽的合計量，為0.1~10質量%； [式中，R1表示碳數6~20之直鏈或分支之烷基，R2表示碳數6~20之直鏈或分支之烷基，R1與R2可為相同，亦可互異]。
  2. 如申請專利範圍第1項之抗壞血酸衍生物組成物，其中前述一般式(1)中之R1與前述一般式(2)中之R2為相同。
  3. 如申請專利範圍第1項之抗壞血酸衍生物組成物，其中前述一般式(1)中之R1及前述一般式(2)中之R2各自為碳數15之直鏈烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之抗壞血酸衍生物組成物，其中前述化合物(1)之鹽及前述化合物(2)之鹽各自為選自由鹼金屬及鹼土類金屬所構成群組之至少1種金屬之鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之抗壞血酸衍生物組成物，其中前述化合物(1)之鹽及前述化合物(2)之鹽各自為選自由鈉、鉀、鎂及鈣所構成群組之至少1種金屬之鹽。
  6. 一種抗壞血酸衍生物溶液，其係如申請專利範圍第1~5項中任一項之抗壞血酸衍生物組成物溶解於選自由水及醇所構成群組之至少1種水性介質。
  7. 一種皮膚外用劑，其係含有如申請專利範圍第1~5項中任一項之抗壞血酸衍生物組成物或如申請專利範圍第6項之抗壞血酸衍生物溶液。
  8. 如申請專利範圍第7項之皮膚外用劑，其係化粧料。
  9. 一種抗壞血酸衍生物組成物之製造方法，其係如申請專利範圍第1~5項中任一項之抗壞血酸衍生物組成物之製造方法，其特徵在於包含將前述化合物(1)之鹽、與前述化合物(2)之鹽混合的步驟。
  10. 一種抗壞血酸衍生物組成物之製造方法，其係如申請專利範圍第1~5項中任一項之抗壞血酸衍生物組成 物之製造方法，其特徵在於包含藉由在酸性條件下將前述化合物(1)之一部分予以異構化，而得到前述化合物(1)與前述化合物(2)之混合物的步驟、與中和前述混合物之步驟。
  11. 如申請專利範圍第10項之製造方法，其中前述酸性條件為pH1~6。
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