WO2006049184A1 - ４－アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤 - Google Patents

４－アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2006049184A1
WO2006049184A1 PCT/JP2005/020137 JP2005020137W WO2006049184A1 WO 2006049184 A1 WO2006049184 A1 WO 2006049184A1 JP 2005020137 W JP2005020137 W JP 2005020137W WO 2006049184 A1 WO2006049184 A1 WO 2006049184A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
resorcinol
alkylresorcinol
derivative
general formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/020137
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hirotada Fukunishi
Takuya Hiruma
Masaru Suetsugu
Kiyoshi Sato
Masato Hatao
Original Assignee
Shiseido Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shiseido Co., Ltd. filed Critical Shiseido Co., Ltd.
Publication of WO2006049184A1 publication Critical patent/WO2006049184A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a 4-alkylresorcinol derivative, particularly a 4-alkylresorcinol derivative excellent in whitening effect and safety.
  • Pigmentation of skin spots, freckles, etc. is caused by hormonal abnormalities and ultraviolet light stimulation, resulting in increased production of melanin in epidermal pigment cells and excessive deposition of melanin in the epidermis. .
  • whitening agents For the purpose of preventing and improving such abnormal deposition of melanin pigments, whitening agents have been added to topical skin preparations.
  • whitening agents vitamin C, hydroquinone, kojic acid and the like have been known for a long time, and these suppress melanin production by inhibiting the activity of tyrosinase essential for melanin production.
  • Patent Document 1 describes a 4-alkylresorcinol derivative having an inhibitory action on tyrosinase activity.
  • Patent Document 1 describes a resorcinol derivative in which the 4-position alkyl group is a linear alkyl group or an isoamyl group, and the 4-position alkyl group is an alkyl group having a branched chain at the 1-position. Further, alkyl groups having a branched chain other than the 4-position alkyl group methyl group are described.
  • Patent Document 1 JP-A-2-49715
  • the present invention has been made in view of the above-described background art, and an object thereof is to provide a compound excellent in whitening effect and safety.
  • an object thereof is to provide a compound excellent in whitening effect and safety.
  • the 4 alkylresorcinol derivative or its salt that is useful in the present invention is represented by the following general formula (I).
  • R 1 is a branched alkyl group selected from 1-ethylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1-isopropyl-2-methylpropyl, 1-butylpentyl and 1-isobutyl-3-methylbutylca.
  • R 1 is 1 ethylpropyl.
  • the whitening agent used in the present invention contains the 4-alkylresorcinol derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the melanin production inhibitor useful in the present invention contains, as an active ingredient, a pharmacologically acceptable salt thereof other than the 4-alkylresorcinol derivatives described above.
  • the external preparation for skin according to the present invention is formulated with any of the aforementioned 4 alkylresorcinol derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the method for producing a 4-one (one-branched alkyl) resorcinol derivative according to the present invention comprises reacting 4-acylresorcinol with an organometallic compound to introduce an alkyl group into the carbonyl carbon. It is characterized by reducing.
  • an organometallic compound is reacted with the compound represented by the following general formula (II) to introduce an alkyl group selected from ethyl, isopropyl, isobutyl, and n-butyl into the carbon carbon. Thereafter, reduction is preferably performed to obtain a 4-alkylresorcinol derivative represented by the general formula (I).
  • R 2 is an alkyl group selected from ethyl, isopropyl, isobutyl, and n-butyl.
  • the compound of the present invention has an excellent melanin production inhibitory action and low cytotoxicity. Therefore, high whitening effect and safety are exhibited by applying to the skin. Further, according to the production method of the present invention, an alkyl group branched at the 1-position to the 4-position of resorcinol can be easily and efficiently introduced.
  • the 4-alkylresorcinol derivative (I) of the present invention is selected from 1-ethylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1-isopropyl-2-methylpropyl, 1-butylpentyl, and 1-isobutyl-3-methylbutyl at the 4-position of resorcinol.
  • 1 Derivative having a branched alkyl group R 1 introduced, specifically, the following compounds 1 to 5
  • IT is an alkyl group having ethyl, isopropyl, isobutyl, or n-butyl as a branched chain at the 1-position thereof.
  • R 1 is particularly preferably 1 ethylpropyl.
  • each isomer or a mixture thereof is also included in the present invention.
  • a 4-alkylresorcinol derivative (I) can be produced as shown in Reaction Formula A below.
  • R 2 is as defined above and R 3 is ethyl, isopropyl, isobutyl, or n-butyl.
  • reaction formula A the reaction between resorcinol and carboxylic acid represented by ITCOOH
  • 4-acylresorcinol represented by the general formula (II) is obtained.
  • carboxylic acid its halide or acid anhydride is used.
  • the first step of the reaction formula A can be carried out by a known Friedel-Kravsasil-i reaction.
  • acid catalysts include salt and aluminum, salt and antimony, iron chloride, titanium chloride, bismuth chloride, zinc chloride, tin chloride, phosphoric acid, polyphosphoric acid, sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, and boron trifluoride.
  • the solvent for example, nitromethane, acetonitrile, carbon disulfide, dichloromethane, chloroform, water, and the like are used, but may be selected according to the raw material compound or acid catalyst used.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting materials and compounds to be used. Usually, the reaction is carried out in the range of 0 ° C force solvent reflux temperature.
  • the organometallic compound used in the second stage alkylation reaction of Reaction Formula A includes a Grignard reagent represented by R 3 MgX (X represents a halogen atom.
  • R 3 MgX represents a halogen atom.
  • X represents a halogen atom.
  • R 3 A1 alkylaluminum represented by R 3 A1.
  • examples of the solvent include
  • Ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran, and aromatics such as toluene are used, but may be selected according to the raw material compound or organometallic compound to be used.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compound used, but the temperature of 78 ° C is usually within the range of the reflux temperature of the solvent.
  • the reduction in the third step is carried out by catalytic reduction using, for example, a catalyst such as noradium carbon or palladium hydroxide, or reduction using a tin compound such as tin metal chloride. It can be carried out.
  • the catalytic reduction is usually carried out in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or acetic acid at normal pressure or under pressure.
  • Reduction using a tin compound is usually carried out under acidic conditions in combination with hydrochloric acid.
  • the reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compound used.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the solvent It is carried out in the range of the reflux temperature.
  • Patent Document 1 As a method of obtaining a 4 alkylresorcinol derivative,
  • the alkyl group R 1 having a branched chain at the 1-position cannot be introduced into resorcinol as in the present invention.
  • a polysubstituted product in which a plurality of alkyl groups are introduced into resorcinol tends to be by-produced. For this reason, the yield of mono-substituted products is as low as about 30%.
  • the electrophilic site (cation) of alkyl alcohol is transferred, even if a mono-substituted product with a force of 4 position is obtained, it is a complex product or a product that cannot be obtained by transfer. For example, it is difficult to obtain the target compound as a single compound.
  • the target 1-branched alkyl group can be easily introduced into the 4-position of resorcinol.
  • the 4 alkylresorcinol derivative (I) provided in the present invention can be converted into a salt as required, for example, an alkali metal or alkaline earth metal salt such as sodium, potassium, calcium, Mention may also be made of salts such as magnesium and salts in which forces are also induced, especially sodium and potassium.
  • a salt for example, an alkali metal or alkaline earth metal salt such as sodium, potassium, calcium
  • salts such as magnesium and salts in which forces are also induced, especially sodium and potassium.
  • salts can be easily produced by a usual method. For example, a corresponding acidic compound is treated with an aqueous solution containing a desired pharmacologically acceptable cation, and a solution obtained subsequently is obtained. It can be easily prepared by evaporating to dryness (preferably under reduced pressure). Alternatively, the lower alcohol solution of the acidic compound and the desired metal alkoxide can be mixed together and then the resulting solution can be evaporated to dryness in the same manner as described above. These salts can also be prepared. In any case, it is preferred to use reagents in stoichiometric amounts to ensure completion of the reaction and maximum yield of the desired final product.
  • the 4 alkylresorcinol derivative of the present invention is useful as a whitening agent and is suitably blended into a skin external preparation. Further, since the 4-alkylresorcinol derivative of the present invention has very low cytotoxicity, the blending amount can be set high.
  • the 4-alkylresorcinol derivatives (I) 4 (1-ethylpropyl) resorcinol is particularly preferred.
  • the external preparation for skin of the present invention can be produced by a conventional method in which the 4 alkylresorcinol derivative (I) is blended with an ordinary external preparation for skin.
  • the 4-alkylresorcinol derivative of the present invention When used in a skin external preparation, it is usually added in an amount of 0.001 to 20 mass%, preferably 0.01 to 10 mass% in the total amount of the external preparation. If the blending amount is too small, the effect is not sufficiently exhibited. On the other hand, even if the blending amount is excessive, no significant improvement in the effect commensurate with the increase is observed.
  • the external preparation for skin of the present invention within the range that does not impair the effects of the present invention, other components usually used in external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals, such as oil, Wetting agents, UV protection agents, antioxidants, sequestering agents, surfactants, preservatives, moisturizers, fragrances, water, alcohol, thickeners, powders, coloring materials, crude drugs, and other various medicinal ingredients are required Depending on the case, it can be blended appropriately.
  • cosmetics and pharmaceuticals such as oil, Wetting agents, UV protection agents, antioxidants, sequestering agents, surfactants, preservatives, moisturizers, fragrances, water, alcohol, thickeners, powders, coloring materials, crude drugs, and other various medicinal ingredients are required Depending on the case, it can be blended appropriately.
  • whitening agents such as vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, darcoside ascorbate, arbutin, and kojic acid can be appropriately blended.
  • the external preparation for skin of the present invention is widely applicable in the fields of cosmetics, pharmaceuticals, and quasi drugs.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it can be applied to the skin.
  • it is in the form of a solution, an emulsion, a solid, a semisolid, a powder, a powder dispersion, a water / oil two-layer separation, a water / oil powder
  • Arbitrary dosage forms such as three-layer separation, ointment, gel, aerosol, mousse, and stick are applicable.
  • the form of use is arbitrary, for example, cosmetics such as cosmetic water, milky lotion, tarium, knock, essence, jewel, foundation, cosmetics. Make-up cosmetics such as foundations and concealers.
  • test substance solution (solvent: dimethyl sulfoxide) was added (final concentration of test substance: 5 ⁇ 10_4 wt%).
  • Buffer 1 phosphate buffer 50 mM, pH 6.8
  • E-MEM medium containing 0.001% of the fluorescent reagent (Hoechst 33342). 100 1 was added and reacted at 37 ° C.
  • Table 1 shows the results. As shown in Table 1, all of the compounds of the present invention suppressed melanin production and had low cytotoxicity.
  • the test method is as follows.
  • Mouse B16 melanoma cells were seeded in 96-well plates at 2,000-3,500 cell Z-wells. The next day, the medium is removed by aspiration, washed with 100 L of buffer (phosphate buffer 50 mM, pH 6.8) twice, and then buffer containing l% Triton X-100 (phosphate buffer 50 mM, pH 6.8) 45 / zl was added to break the cells, and the absorbance at 475 nm was measured. Further, 5 ⁇ l of 10 mM L dopa solution and a test substance solution (solvent: dimethyl sulfoxide) were added (final concentration of test substance: 2 ⁇ 10 _3 wt%) and reacted at 37 ° C.
  • buffer phosphate buffer 50 mM, pH 6.8
  • buffer containing l% Triton X-100 phosphate buffer 50 mM, pH 6.8 45 / zl was added to break the cells, and the absorbance at 475 nm was measured. Further, 5
  • the absorbance at 475 nm was measured again.
  • the value obtained by subtracting the measured value before addition of L-dopa was calculated, and the tyrosinase activity rate of the test substance addition group was calculated with the value of the test substance addition group as 100% tyrosinase activity rate.
  • Table 2 shows 4 (1 ethylpropyl) resorcinol (compound 1), and 4 1 (3-methylbutyl) resorcinol (comparative compound 1), 4 n-butyl resorcinol (comparative compound). 2), 4 (2 methylpropyl) resorcinol (Comparative Compound 3) shows tyrosinase activity inhibitory action and cytotoxicity.
  • Comparative Compound 2 (1 ⁇ is linear alkyl), Comparative Compound 1 and Comparative Compound 3 (R 1 is an alkyl having a branched chain other than position 1) has a cell number. It decreased to less than 50%, and cytotoxicity appeared strongly. Compared to these, Compound 1 of the present invention has cytotoxicity. It was also excellent in inhibiting tyrosinase activity. In this study, when the number of cells decreased significantly (less than 60%), the tyrosinase activity rate was judged to be ineffective because cytotoxicity appeared.
  • an ether solution of tilmagnesium bromide (3.04M, 39.6 ml) was added dropwise over 50 minutes.
  • 1N hydrochloric acid was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Compound 6 is considered to be generated by the transfer of the electrophilic site of 3 pentanol as described below.
  • Example 2 4- (1-ethyl-2-methylpropyl) resorcinol (compound 2)
  • Compound 7 was formed by the transfer of the electrophilic site (cation) as shown below.
  • n-valeryl chloride (4. l lg) was added to a black mouth form suspension (40 ml) of aluminum chloride (4.54 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Resorcinol (2.50 g) was added to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then added with 1N hydrochloric acid under ice cooling and concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Ion-exchanged water was dissolved in propylene glycol and ethylenediammine tetraacetate disodium salt, and kept at 70 ° C (aqueous phase). Mix the other ingredients and dissolve them by heating to maintain 70 ° C (oil phase). Gradually add the oil phase to the aqueous phase and pre-emulsify at 70 ° C. Emulsify uniformly with a homomixer. Cooled to 30 ° C with good mixing.
  • soap powder and borax to ion-exchanged water, dissolve by heating and maintain at 70 ° C (aqueous phase). Mix other ingredients, heat and melt and keep at 70 ° C (oil phase). Slowly add the oil phase to the water phase and react. After completion of the reaction, uniformly emulsify with a homomixer, and cool to 30 ° C while stirring well after emulsification.
  • a phase Dissolve the carboxyvinyl polymer in a small amount of ion-exchanged water (A phase).
  • a phase Add polyethylene glycol 1500 and triethanolamine to the remaining ion-exchanged water, dissolve by heating and maintain at 70 ° C (aqueous phase). Mix and heat the other ingredients and keep at 70 ° C (oil phase).
  • oil phase to the water phase, preliminarily emulsify, add phase A, uniformly emulsify with a homomixer, and cool to 30 ° C while stirring well after emulsification.
  • Microcrystalline wax 1. 0 3 ⁇ 43 ⁇ 4%
  • Propylene glycol is added to ion-exchanged water and heated to 70 ° C (aqueous phase). Mix other ingredients, heat and melt and keep at 70 ° C (oil phase). While stirring the oil phase, gradually add the aqueous phase to it and emulsify uniformly with a homomixer. Cool to 30 ° C while stirring well after emulsification.
  • the powder components of talc to black acid and ferrous iron are thoroughly mixed in a blender, and the oily components of squalene to isocetyl octoate, compound preservative, and fragrance are added and kneaded well, and then filled into a container and molded.
  • Titanium dioxide 10. 3 3 ⁇ 43 ⁇ 4%
  • aqueous phase After the aqueous phase is heated and stirred, a powder part sufficiently mixed and pulverized is added and treated with a homomixer. After adding the heated and mixed oil phase and treating with a homomixer, add a fragrance while stirring and cool to room temperature.
  • the alcohol phase of A was added to the aqueous phase of B and dissolved to obtain a lotion.
  • the external preparation for skin according to the above-mentioned prescription example exhibits a whitening effect even if it is displaced.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

　美白効果や安全性に優れる４－アルキルレソルシノール誘導体を提供する。下記一般式（Ｉ）で示される４－アルキルレソルシノール誘導体又はその塩である。 （一般式（Ｉ）中、Ｒ１は１－エチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル、１－イソプロピル－２－メチルプロピル、１－ブチルペンチル及び１－イソブチル－３－メチルブチルから選ばれる分岐アルキル基である。）　４－アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）は、良好なメラニン生成抑制効果を有し、かつ細胞毒性が低い。本誘導体（Ｉ）は、４－アシルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にアルキル基を導入した後、還元することにより得られる。

Description

明 細 書
4 -アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤 関連出願
[0001] 本出願は、 2004年 11月 1日付け出願の日本国特許出願 2004— 318481号の優 先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
技術分野
[0002] 本発明は、 4 アルキルレソルシノール誘導体、特に美白効果と安全性に優れる 4 —アルキルレソルシノール誘導体に関する。
背景技術
[0003] 皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきつ かけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に 沈着するため生ずる。
このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用 剤に配合することが行われている。美白剤としては、古くはビタミン Cやハイドロキノン 、コウジ酸などが知られており、これらはメラニン生成に不可欠なチロシナーゼの活性 を阻害することなどにより、メラニン生成を抑制する。
[0004] また、美白を目的とした化合物も合成されており、例えば特許文献 1には、チロシナ ーゼ活性阻害作用を有する 4 アルキルレソルシノール誘導体が記載されて 、る。 し力しながら、その効果や安全性等において十分満足できるものはなぐさらなる改 善が望まれるところであった。また、特許文献 1には 4位アルキル基が直鎖アルキル 基やイソアミル基であるレソルシノール誘導体が記載されて 、るが、 4位アルキル基 がその 1位に分岐鎖を有するアルキル基であるものや、 4位アルキル基力メチル基以 外の分岐鎖を有するアルキル基であるものは記載されて 、な 、。
特許文献 1 :特開平 2— 49715号公報
発明の開示
[0005] 本発明は前記背景技術に鑑みなされたものであり、その目的は、美白効果や安全 性に優れる化合物を提供することにある。 [0006] 前記課題を達成するために本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定の 4 アル キルレソルシノール誘導体に優れたメラニン生成抑制作用があり、安全性も高いこと を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明に力かる 4 アルキルレソルシノール誘導体又はその塩は、下記 一般式 (I)で示される。
Figure imgf000003_0001
(一般式（I)中、 R1は 1—ェチルプロピル、 1—ェチル—2—メチルプロピル、 1—イソ プロピル - 2-メチルプロピル、 1 ブチルペンチル及び 1 イソブチル 3 メチル ブチルカ 選ばれる分岐アルキル基である。 )
[0008] 本発明において、 R1が 1 ェチルプロピルであることが好適である。
また、本発明にカゝかる美白剤は、前記何れかに記載の 4—アルキルレソルシノール 誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする。
また、本発明に力かるメラニン生成抑制剤は、前記何れかに記載の 4 アルキルレ ソルシノール誘導体な ヽしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする。
また、本発明にカゝかる皮膚外用剤は、前記何れかに記載の 4 アルキルレソルシノ ール誘導体な 、しその薬理的に許容できる塩を配合する。
[0009] また、本発明に力かる 4一（1一分岐アルキル)レソルシノール誘導体の製造方法は 、 4—ァシルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素に アルキル基を導入した後、還元することを特徴とする。
本発明の製造方法において、下記一般式 (II)で示される化合物に対し、有機金属 化合物を反応させてカルボ-ル炭素にェチル、イソプロピル、イソブチル、 n—ブチ ルから選ばれるアルキル基を導入した後、還元し、前記一般式 (I)で示される 4ーァ ルキルレソルシノール誘導体とすることが好適である。
Figure imgf000004_0001
(一般式（II)中、 R2はェチル、イソプロピル、イソブチル、 n—ブチルから選ばれるァ ルキル基である。）
[0011] 本発明化合物は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、細胞毒性も低い。よって、 皮膚に塗布することにより、高い美白効果と安全性が発揮される。また、本発明の製 造方法によれば、レソルシノールの 4位に 1位が分岐したアルキル基を容易かつ効率 的に導入することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明の 4 アルキルレソルシノール誘導体（I)は、レソルシノールの 4位に、 1 ェチルプロピル、 1ーェチルー 2—メチルプロピル、 1 イソプロピル 2—メチルプロ ピル、 1 ブチルペンチル及び 1 イソブチルー 3 メチルブチルから選ばれる 1 分岐アルキル基 R1が導入された誘導体であり、具体的には、次の化合物 1〜5である
[0013] 化合物 1： 4一（ 1 ェチルプロピル）レソルシノール
[0014]
Figure imgf000004_0002
[0015] 化合物 3 :4—（1 イソプロピル 2 一ノレ
Figure imgf000004_0003
[0016] 化合物 4： 4一（ 1 ブチルペンチル）レソルシノール
Figure imgf000005_0001
[0018] ITは、その 1位に分岐鎖としてェチル、イソプロピル、イソブチル、又は n ブチルを 有するアルキル基である。 R1として特に好ましくは 1 ェチルプロピルである。
なお、本発明の 4 アルキルレソルシノール誘導体 (I)がキラル炭素を有する場合 には、各異性体あるいはその混合物も本発明に包含される。
[0019] レソルシノールの 4位に 1 分岐アルキル基を導入するには、 4ーァシルレソルシノ ールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にアルキル基を導入した 後、還元すること〖こより行うことができる。
例えば、 4 アルキルレソルシノール誘導体 (I)は、次の反応式 Aのようにして製造 することができる。なお、反応式 Aにお
Figure imgf000005_0002
R2は前記定義の通りであり、 R3はェ チル、イソプロピル、イソブチル、又は n ブチルである。
[0020] 反応^ A
Figure imgf000005_0003
[0021] 反応式 Aにおいて、レソルシノールと ITCOOHで示されるカルボン酸とのフリ ル クラフツァシル化反応により、一般式（II)で示される 4 ァシルレソルシノールが 得られる。なお、前記カルボン酸は、そのハロゲンィ匕物あるいは酸無水物を用いるこ とちでさる。
次！、で、 4 ァシルレソルシノール（Π)に有機金属化合物によるアルキル化を行つ て R3をカルボ-ル炭素に導入し、化合物（III)とする。
最後にこれを還元し、本発明の 4—アルキルレソルシノール誘導体 (I)が得られる。
[0022] 反応式 Aの第 1段階は、公知のフリーデルークラフツァシルイ匕反応により行うことが できる。酸触媒として、例えば塩ィ匕アルミニウム、塩ィ匕アンチモン、塩化鉄、塩化チタ ン、塩化ビスマス、塩化亜鉛、塩化スズ、リン酸、ポリリン酸、硫酸、五酸化二リン、三 フッ化ホウ素などが用いられる。溶媒としては例えば、ニトロメタン、ァセトニトリル、二 硫化炭素、ジクロロメタン、クロ口ホルム、水などが用いられるが使用する原料化合物 あるいは酸触媒に応じて選択すれば良い。反応温度、反応時間は使用する原料ィ匕 合物に応じて変化させれば良いが、通常 0°C力 溶媒の還流温度の範囲で行われる
[0023] 反応式 Aの第 2段階のアルキルィ匕反応で用いる有機金属化合物としては、 R3MgX で示されるグリニャール試薬 (Xはハロゲン原子を表す。 Xの定義は以下においても 同じである）、 R3Liで示されるアルキルリチウム、 R3 Cdで示されるジアルキル力ドミゥ
2
ム、 R3 A1で示されるトリアルキルアルミニウム等が挙げられる。溶媒としては、例えば
3
ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トル ェン等の芳香族類等が用いられるが、使用する原料化合物あるいは有機金属化合 物に応じて選択すれば良い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて 変化させれば良いが、通常 78°C力も溶媒の還流温度の範囲で行われる。
[0024] 第 3段階の還元は、触媒として、例えば、ノ ラジウム 炭素、水酸化パラジウムを触 媒として用いた接触還元や、金属スズゃ塩化スズ等のスズィ匕合物を用いた還元によ り行うことができる。接触還元は、通常、メタノールやエタノール、酢酸ェチル、酢酸の ような溶媒中、常圧もしくは加圧下にて行われる。スズィ匕合物を用いた還元は、通常 塩酸等を併用して酸性条件下で行われる。いずれの場合も反応温度、反応時間は 使用する原料化合物に応じて変化させれば良い。反応温度は通常、 0°Cから溶媒の 還流温度の範囲で行われる。
なお、上記の反応式において用いられている原料ィ匕合物のうち、特に記載のない ものは商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて対応する原料力 容 易に合成することができる。
[0025] 前記特許文献 1では、 4 アルキルレソルシノール誘導体を得る方法として、
(i)レソルシノールと、飽和カルボン酸とを塩ィ匕亜鉛存在下で縮合させ、該縮合物を 亜鉛アマルガム Z塩酸で還元する方法、
(ii)レソルシノールと、アルキルアルコールとをアルミナ触媒を使用して高温下で反応 させる方法
が記載されている。
しかし、（i)の方法では、ァシル化に続いて還元しているため、本発明のように 1位 に分岐鎖を有するアルキル基 R1をレソルシノールに導入することはできない。
また、（ii)の方法では、レソルシノールに複数のアルキル基が導入された多置換体 が副生しやすい。そのため、モノ置換体の収率は低ぐ高くても 30%前後である。ま た、アルキルアルコールの求電子部位 (カチオン）が転移してしまうため力 4位のモ ノ置換体を得たとしても複雑な生成物であったり、転移体しカゝ得られなカゝつたりするな ど、 目的化合物を単一化合物として得ることは難しい。
本発明の製造方法によれば、 目的とする 1 分岐アルキル基をレソルシノールの 4 位に容易に導入することができる。
[0026] 本発明で提供される 4 アルキルレソルシノール誘導体 (I)は、必要に応じて塩とす ることができ、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム、 カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなど力も誘導される塩、特にナトリウムおよ びカリウムの塩を挙げることができる。
これらの塩は通常の方法により容易に製造することができ、例えば、相当する酸性 化合物を、所望の薬理的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で処理し、 続ヽて得られた溶液を蒸発乾固 (好ましくは減圧下)すること〖こより、容易に調製する ことができる。あるいは、酸性化合物の低級アルコール溶液と、所望する金属アルコ キシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固させるこ とによっても、これらの塩を調製することができる。いずれの場合でも、反応の完了お よび所望する最終生成物の最大収量を保証するために、試薬を化学量論的量で使 用することが好ましい。
[0027] 本発明に力かる 4 アルキルレソルシノール誘導体 (I)はメラニン生成を抑制する。
よって、本発明の 4 アルキルレソルシノール誘導体は美白剤として有用であり、皮 膚外用剤に好適に配合される。そして、本発明の 4—アルキルレソルシノール誘導体 は細胞毒性が非常に低いため、配合量を高く設定することができる。なお、 4—アル キルレソルシノール誘導体（I)のうち、 4一（1 ェチルプロピル）レソルシノールが特 に好ましい。
[0028] 本発明の皮膚外用剤は、 4 アルキルレソルシノール誘導体 (I)を通常の皮膚外用 剤に配合し、常法により製造することができる。
本発明の 4 -アルキルレソルシノール誘導体を皮膚外用剤に配合して用 ヽる場合 、外用剤全量中に通常 0. 001〜20質量％、好ましくは 0. 01〜10質量％配合する 。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されず、一方、過剰に配合しても増量に 見合った効果の大きな向上は認められない。
[0029] 本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分に加えて、本発明の効果を損なわない 範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油 分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤 、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分 等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、ビタミン C、ァスコルビン酸リン酸マグネシウム、ァスコルビン酸ダルコシド、 アルブチン、コウジ酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。
[0030] 本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用 可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液 状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水 油二層分離状、水 油 —粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任 意の剤型が適用される。また、その使用形態も任意であり、例えばィ匕粧水、乳液、タリ ーム、ノ ック、エッセンス、ジエル等のフエ一シャル化粧料や、ファンデーション、化粧 下地、コンシ一ラー等のメーキャップィ匕粧料などが挙げられる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、これらに限定されるものではな い。
実施例
[0031] 試,験例 ί メラユン ^¾葡1 カ菜、 M^ W
メラニン生成抑制効果、ならびに細胞毒性を次のようにして調べた。
(メラニン生成抑制試験）
マウス B16メラノーマ細胞を 96ゥエルプレートに 2, 000〜3, 500細胞 Zゥエルで 播種した。翌日、試験物質溶液 (溶媒：ジメチルスルホキシド)を添加した (試験物質 終濃度： 5 X 10"4wt%) o試験物質添加から 3日後に、細胞の黒さを顕微鏡下で観 察し、黒さの度合いを試験物質無添加群と比較して、以下の基準に従って判定した
2 :非常に黒い、 1 :黒い、 0 :同等、 1 :白い、 2 :非常に白い
視感判定値が小さ 、ほど、メラニン生成が抑制されて 、ることを意味する。
[0032] (細胞毒性）
マウス B16メラノーマ細胞を 96ゥエルプレートに 2, 000〜3, 500細胞 Zゥエルで 播種した。翌日、試験物質溶液 (溶媒：ジメチルスルホキシド)を添加した (試験物質 終濃度： 5 X 10_4wt%)。試験物質添加から 3日後に、培地を吸引除去してバッファ 一（リン酸緩衝液 50mM、 pH6. 8)で 2回洗浄後、蛍光試薬 (へキスト 33342)を 0. 001%含む E— MEM培地を 100 1添カ卩して、 37°Cで反応させた。 30分後に励起 波長 355nm、測定波長 460nmで蛍光を測定し、その値を細胞数の相対値として試 料無添加群に対する試料添加群の細胞数比率 (％細胞数)を算出した。％細胞数が 高 、ほど細胞毒性が低 、ことを意味する。
[0033] 結果を表 1に示す。表 1からわ力るように、本発明化合物は何れもメラニン生成を抑 制し、また細胞毒性が低かった。
(表 1) 試験物質 視感判定値 ％細胞数 化合物 1 ― 1 5 9 8 %
化合物 2 1 0 1 1 5
化合物 3 - 1 0 1 0 6
化合物 4 - 1 0 1 0 7
化合物 5 1 0 1 0 7
[0034] 試験例 2 チロシナーゼ活件阳.害作用
さらに、チロシナーゼ活性阻害作用を調べた。試験方法は、次の通り。
(チロシナーゼ活性阻害試験）
マウス B16メラノーマ細胞を 96ゥエルプレートに 2, 000〜3, 500細胞 Zゥエルで 播種した。翌日、培地を吸引除去してバッファー（リン酸緩衝液 50mM、 pH6. 8) 10 0 Lで 2回洗浄後、 l%Triton X— 100を含むバッファー（リン酸緩衝液 50mM、 p H6. 8)を 45 /z l加えて細胞を壊し、 475nmの吸光度を測定した。さらに、 10mM L ドーパ溶液 5 μ 1と、試験物質溶液 (溶媒：ジメチルスルホキシド）を添加し (試験物 質終濃度： 2 X 10_3wt%)、 37°Cで反応させた。 60分後に再度 475nmの吸光度を 測定した。この値力 L—ドーパ添加前の測定値を差し引いた値を算出し、試験物質 無添加群の値をチロシナーゼ活性率 100%として、試験物質添加群のチロシナーゼ 活性率を計算した。チロシナーゼ活性率が小さ!/ヽほどチロシナーゼ活性阻害作用が 高いことを意味する。
[0035] 表 2は、 4一（1一ェチルプロピル）レソルシノール（ィ匕合物 1)、ならびに 4一（3—メ チルブチル）レソルシノール (比較化合物 1)、 4 n—ブチルレソルシノール（比較化 合物 2)、 4一（2 メチルプロピル）レソルシノール（比較化合物 3)のチロシナーゼ活 性阻害作用と、細胞毒性を示している。
表 2からわ力るように、比較ィ匕合物 2 (1^が直鎖アルキル)や、比較化合物 1、比較 化合物 3 (R1が 1位以外に分岐鎖を有するアルキル)では細胞数が 50%未満にまで 減少し、細胞毒性が強く現れた。これらに比較して、本発明の化合物 1は細胞毒性が 弱ぐチロシナーゼ活性阻害作用にも優れていた。なお、本試験においては、細胞 数が著しく減少した場合 (60%未満）には、細胞毒性が現れているとしてチロシナー ゼ活性率は無効と判断した。
[0036] (表 2)
試験物質 チロシナーゼ活性率 %細胞数 化合物 1 2 8 % 6 4 %
比較化合物 1 * 4 9 %** 4 6 %
比較化合物 2 1 0 %** 3 8 %
比較化合物 3 0 %** 3 8 %
*比較化合物 1のみ終濃度 1 X 10 ^%で測定。
**細胞毒性のため、無効
[0037] 比較化合物 1 4一（3—メチルブチル）レソルシノール
Figure imgf000011_0001
[0038] 比較化合物 2 4— n—ブチルレソルシノール
Figure imgf000011_0002
[0039] 比較化合物 3 4—（2 メチルプロピル）レソルシノール
Figure imgf000011_0003
[0040] 製诰例 1 4一（ 1 ェチルプロピル）レソルシノール（化合物 1)
2' , 4，一ジヒドロキシプロピオフエノン（5. OOg)のテトラヒドロフラン溶液（80 ml) に、氷冷下、臭化工チルマグネシウムのエーテル溶液（3. 04M、 39. 6ml)を 50分 間かけて滴下した。室温で 3時間撹拌した後、氷冷下、 1N塩酸を加え、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。 残渣（6. 57g)の酢酸ェチル溶液（60ml)に 10%パラジウム 炭素（0. 60g)を加 え、水素ガス雰囲気下、室温で 40時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残 渣（6. 81g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 130g、へキサン：酢酸 ェチル =4 : 1)に付し、淡黄色固体の標題化合物 (4. 57g)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ： 0.71(6H, t, J=7.2 Hz), 1.40 - 1.59(4H, m), 2.67(1H, m), 6.1
6
6(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.24(1H, d, J=2.4 Hz), 6.75(1H, d, J=8.8 Hz), 8.77(1H, s), 8.79(1H, s).
[0041] 比較製诰例 1 4一（ 1 ェチルプロピル）レソルシノール（化合物 1)
前記特許文献 1記載の (ii)の方法に準じ、下記反応式のように化合物 1の合成を試 みた。具体的には、レソルシノール（2. 50g)とリン酸（11. 60g)の混合物に、 3 ぺ ンタノール（2. 20g)をカ卩え、 90°Cで 4時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（150ml) にて希釈し、有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 1N塩酸および飽和食塩水で順 次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸ェチルを濃縮した。残渣（2. 51g)をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 252g、クロ口ホルム：酢酸ェチル = 19 : 1 〜4： 1 )に付し、茶褐色粘性液体（ 1. 12g)を得た。
これは、 NMRの積分値から、 目的化合物 1と下記化合物 6との混合物 (混合比約 1 : 1)であると推察された。この混合物に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等による 精製を試みたが非常に困難であり、 目的化合物 1を単離することはできなかった。
[0042] 化合物 6 :4—（1ーメチルブチル)レソルシノール
Figure imgf000012_0001
化合物 1 : H-NMR (CDC1 ) δ： 0.79(6H, t, J=7.3 Hz), 1.45— 1.60(4H, m), 2.63(1H, m
3
), 5.19(2H, brs), 6.31(1H, d, J=2.4 Hz), 6.40(1H, d, J=8.2 Hz), 6.95(1H, dd, J=8.2,
2.4 Hz). 化合物 6 : 1H- NMR (CDCl ) δ： 0.87(3H, t, J=7.2 Hz), 1.18(3H, d, J=7.2 Hz), 1.21—1
3
.34(2H, m), 1.62-1.72(m, 2H), 2.95(1H, sextet, J=7.2 Hz), 5.19(2H, brs), 6.31(1H, d, J=2.4 Hz), 6.40(1H, d, J=8.2 Hz), 6.95(1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz).
[0043] 化合物 6は、下記のような 3 ペンタノールの求電子部位の転移により生じたものと 考えられる。
Figure imgf000013_0001
[0044] 製诰例 2 4—（1ーェチルー 2 メチルプロピル）レソルシノール（化合物 2)
七ドロキシ一 2- '一ノレ
Figure imgf000013_0002
[0045] 2，， 4，一ジヒドロキシプロピオフエノン（1. OOg)のテトラヒドロフラン溶液（20ml)に 氷冷下、臭化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（1M) (24. 1ml)を 3 0分間かけて滴下した。室温で 6時間撹拌した後、氷冷下、 1N塩酸を加え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し た。残渣（1. 39g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30g、クロ口ホルム ：酢酸ェチル =6 : 1)に付し、淡黄色固体の標題化合物（1. 14g)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ ： 0.66(3H, t, J=7.2 Hz), 0.69(3H, d, J=6.8 Hz), 0.85(3H, d, J
6
=6.8 Hz), 1.64-1.73(1H, m), 1.86— 1.95(1H, m), 1.98— 2.06(1H, m), 5.32(1H, brs), 6. 08(1H, d, J=2.8 Hz), 6.14(1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 6.78(1H, d, J=8.8 Hz), 8.92(1H, b rs), 10.00(1H, brs).
[0046] (2) 4- (1ーェチルー 2 メチルプロピル）レソルシノール
4— (1—ェチル 1—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル）レソルシノール（0. 55g)の酢 酸ェチル溶液（10ml)に 20%水酸ィ匕パラジウム 炭素（55mg)をカ卩え、水素ガス雰 囲気下、室温で 16時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣 (0. 61g)をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20g、へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)に付 し、白色固体の標題ィ匕合物（0. 49g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.64(3H, t, J=7.2 Hz), 0.68(3H, d, J=6.8 Hz), 0.87(3H, d, J
6
=6.8 Hz), 1.40-1.52(1H, m), 1.60- 1.70(1H, m), 1.72— 1.81(1H, m), 2.52(1H, m), 6.1 6(1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 6.24(1H, d, J=2.4 Hz), 6.73(1H, d, J=8.0 Hz), 8.74(1H, s), 8.78(1H, s).
[0047] 製造例 3 4—（1 イソプロピル 2 メチルプロピル）レソルシノール（化合物 3)
(1) 4 イソブチリルレソルシノール
Figure imgf000014_0001
[0048] 塩化アルミニウム（6. 66g)のクロ口ホルム懸濁液（50ml)に、氷冷下、塩化イソブチ リル (4. 84g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に氷冷下、レソルシノール（5. OOg)を加え、室温で 19時間撹拌した。反応液を 1N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、濃縮した。残渣（7. 66g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル 80g、へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)に付し、無色油状の標題化合物（7. 62g)を 得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.11(6H, d, J=6.8 Hz), 3.60(1H, septet, J=6.8 Hz), 6.25(1H
6
, d, J=2.4 Hz), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.80(1H, d, J=8.8 Hz), 10.53(1H, s), 12 .76(1H, s).
[0049] (2) 4- (1—ヒドロキシ一 1—イソプロピル一 2—メチルプロピル）レソルシノール
Figure imgf000014_0002
4—イソブチリルレソルシノール（1. 33g)のテトラヒドロフラン溶液（10ml)に一 70 °Cで、イソプロピルリチウムのペンタン溶液（0. 7M、42. 2ml)を 1時間かけて滴下し た。室温で 3時間撹拌した後、氷冷下、 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣 (2. 03g) をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲノレ 80g、へキサン：酢酸ェチノレ = 10 : 1 〜5 : 1〜2 : 1)に付し、白色固体の標題ィ匕合物（0. 85g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.73(6H, d, J=6.8 Hz), 0.83(6H, d, J=6.8 Hz), 2.22(2H, m),
6
5.68(1H, brs), 6.05(1H, d, J=2.4 Hz), 6.14(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.71(1H, d, J=8. 8 Hz), 8.96(1H, s), 10.70(1H, brs).
[0051] (3) 4- (1—イソプロピル一 2—メチルプロピル）レソルシノール
4— (1—ヒドロキシ一 1—イソプロピル一 2—メチルプロピル）レソルシノール（0. 65 g)の酢酸ェチル溶液（10ml)に 20%水酸化パラジウム 炭素（65mg)を加え、水素 ガス雰囲気下、室温で 8日間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣 (0. 62g )をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 32g、へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1 )に付し、白色固体の標題ィ匕合物 (0. 58g)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ： 0.67(6H, d, J=6.8 Hz), 0.82(6H, d, J=6.8 Hz), 1.95-2.04(2
6
H, m), 2.63(1H, m), 6.15(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.24(1H, d, J=2.4 Hz), 6.72(1H, d, J=8.8 Hz), 8.69(1H, s), 8.78(1H, s).
[0052] 比較製诰例 3 4—（1 イソプロピル 2 メチルプロピル）レソルシノール（化合物 3
1
前記特許文献 1記載の (ii)の方法に準じて、下記反応式のように化合物 3の合成を 試みた。具体的には、レソルシノール（2. 50g)とリン酸（10. Og)の混合物に、 2,4— ジメチルー 3 ペンタノール（3. 50ml)をカ卩え、 110°Cで 5.5時間攪拌した。反応液を 酢酸ェチル (80ml)にて希釈し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣 (4. 88g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シ リカゲル： 246g、クロロホルム：酢酸ェチル= 19 : 1〜9 : 1)に付し、茶色粘性液体（1 . 86g)を得た。
これは、下記構造の化合物 7であり、 目的化合物 3は得られな力つた。
[0053] 化合物 7： 4—（ 1 ジメチルー 3—メチルブチル）レソルシノール
Figure imgf000015_0001
化合物 7 : H- NMR (CDCl ) δ： 0.71(6H, d, J=6.6 Hz), 1.34(6H, s), 1.42(1H, quintet,
3
J=6.6 Hz), 1.73(2H, d, J=6.6 Hz), 5.11(2H, brs), 6.21(1H, d, J=2.2 Hz), 6.24(1H, d d, J=8.8, 2.2 Hz), 7.04(1H, d, J=8.8 Hz).
化合物 7は、下記のような求電子部位 (カチオン)の転移により生成したものと推察 される。
Figure imgf000016_0001
[0055] 製造例 4 4一 （ 1一ブチルペンチル）レソルシノール（化合物 4)
(1) 4—パレリルレソルシノール
Figure imgf000016_0002
[0056] 塩化アルミニウム（4. 54g)のクロ口ホルム懸濁液 (40ml)に、氷冷下、塩化 n—バレ リル (4. l lg)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液に氷冷下、レソルシノール（2 . 50g)を加え、室温で 3時間撹拌後、氷冷下、 1N塩酸を加え、濃縮した。残渣を酢 酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、濃縮した。残渣（5. 09g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 1 75g、へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1〜4 : 1)に付し、淡黄色油状の標題ィ匕合物（3. 53 g)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ： 0.88(3H, t, J=7.3 Hz), 1.33(2H, sextet, J=7.3 Hz), 1.57(2H,
6
quintet, J=7.3 Hz), 2.88(2H, t, J=7.3 Hz), 6.25(1H, d, J=2.9 Hz), 6.36(1H, dd, J=8. 8, 2.9 Hz), 7.74(1H, d, J=8.8 Hz), 10.49(1H, brs), 12.68(1H, s).
[0057] (2) 4—（ 1 ブチルペンチル）レソルシノール Λ(—^ Λ( Λ {Λ^ ^^ - S - - X )一 （S) [0900]
•(s Ήΐ)3 ·ζΐ '(sjq Ήΐ)½ ΐ '(ΖΗ 8
•8=1" 'Ρ Ήΐ)8Ζ·Ζ '(ΖΗ Ζ·Ζ '8·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ)Ζε·9 '(ΖΗ S =1" 'Ρ 'ΗΙ) Ζ'9 '(ΖΗ 9·9=ί" 'Ρ
Η2)8Ζ"2 '(ΖΗ 9'9=f ss 'Ηΐ)εΐ '(ΖΗ 9·9=ί" 'Ρ 'Η9) 6·0： 9 (V-OSViQ) Η顺— Η / ί 、）一 ^Ι^Μム ( 、¾(si9 ·ε)«。： m ^ ^
Figure imgf000017_0001
[6S00]
Figure imgf000017_0002
Λί—ί^Λί^Λ ( / -S- -X)→ [8S00] •(s 'Ηΐ)8Γ8 '(s 'Ηΐ)9Γ8 '(ΖΗ Γ8=Γ 'Ρ 'Ηΐ)3Ζ·9 '( ΖΗ 6 =1" 'Ρ Ήΐ)εζ·9 '(ΖΗ 6 T8=f 'ΡΡ Ήΐ)3Γ9 '(ω 'ΗΙ)Ζ8'Ζ '(ω 'Η )ΐ3·ΐ— ΐ ·ΐ ' (ω 'HWl-fVl '(ω 'Η ) ΐ·ΐ— Ϊ0·ΐ '(ΖΗ S- =f 'Η9)6Ζ ： 9 ( OS ） Η顺 Ητ ε) ^MU^ ^ 、0^^(1: 〜"[:9= ェ邈4§:べ ^^ ^ΟΙΙΛ
Figure imgf000017_0003
(§09 - )mi、 m 、 辛鄴
Figure imgf000017_0004
。： m ^a m、止^^ " ^^m^ ^ ° つ止縱ェ
^iH^foz^ (1^8 ·9ε) (no ^)m ^^ ^^o ^ ^^^-u^ .CT0Z0/S00Zdf/X3d 91· 6tO/900Z OAV 4—イソパレリルレソルシノール（2. 84g)のテトラヒドロフラン溶液（30ml)に氷冷下 、臭化イソブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（1. OM、 58. 5ml)を 20分間 かけて滴下した。室温で 14時間撹拌した後、氷冷下、 1N塩酸を加え、濃縮した。残 渣を酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、濃縮した。残渣（3. 86g)の酢酸ェチル溶液 (40ml)に 20%水酸ィ匕 パラジウム—炭素 (0. 38g)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で 16時間撹拌した。触 媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣（3. 73g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ 力ゲル 175g、へキサン:酢酸ェチル = 8 : 1〜4： 1)に付し、淡黄色油状の標題化合 物（1. 77g)を得た。
JH-NMR (DMSO-d ) δ： 0.77(6H, d, J=6.8 Hz), 0.83(6H, d, J=6.3 Hz), 1.16—1.35(4
6
H, m), 1.37-1.47(2H, m), 3.05(1H, m), 6.15(1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.22(1H, d, J=2 .4 Hz), 6.76(1H, d, J=8.2 Hz), 8.77(1H, s), 8.79(1H, s).
^m^mm irm
処方例 1 クリーム
(処方）
ステアリン酸 5 . 0 n %
ステアリルアルコーノレ 4 . 0
ィソブロビルミ リステート 1 8 . 0
グリセリンモノステアリン酸エステノレ 3 . 0
プロビレングリコール 1 0 . 0
化合物 1 0 . 1
竒性カリ 0 . 2
亜硫酸水 ナトリウム 0 . 0 5
防腐剤 適量
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して 70°Cに保 つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して 70°Cに保つ（油相）。水相に油相を徐々 に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、 ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら 30°Cまで冷却する。
処方例 2 クリーム
(処方)
ステアリン酸 5. 0
ソルビタンモノステアリン酸エステル 2. 5
ポリオキシエチレン （20モル）
ソノレビタンモノステアリン酸エステル 1. 5
アルブチン 7. 0
亜硫酸水^ナトリウム 0. 0
プロビレングリコール 10. 0
化合物 2 0. 0
グリセリントリオクタノエ一卜 10. 0
スクヮレン 5. 0
バラジメチルァミノ安息香酸ォクチル 3. 0
エチレンジァミン四酢酸ニナトリウム 0. 0
ェチノレバラベン 0. 3
香料 適 量
イオン交換水 残 余
(製法）
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジァミン四酢酸ニナトリウム塩 をカロえて溶解し、 70°Cに保った (水相）。その他の成分を混合して過熱溶解して 70 °Cに保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて 70°Cで予備乳化を行い、ホモミキサ 一にて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら 30°Cまで冷却した。
処方例 3 クリーム (処方)
闶形バラフイン 5. 0
ミツロウ 10. 0
ワセリン 15. 0
流動バラフィン 41. 0
グリセリンモノステアリン酸エステル 2. 0
POE (20) ソルビタンモノラウリン酸エステル 2. 0
けん粉末 0. 1
硼砂 0. 2
化合物 3 0. 05
化合物 4 0. 05
亜硫酸水^ナトリウム 0. 03
ェチノレノ ラベン 0. 3
香料 適！:
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して 70°Cに保つ（水相）。他の 成分を混合し加熱融解して 70°Cに保つ（油相）。水相に油相を力きまぜながら徐々 に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜ ながら 30°Cまで冷却する。
処方例 4 乳液
(処方)
ステアリン酸 2. 5
セチノレア/レコ—ノレ 1. 5
ワセリン 5. 0
流動バラフィン 10. 0
POE (1 0) モノォレイン酸エステル 2. 0
ボリエチレングリコール 1 500 3. 0
トリエタノールァミン 1. 0
力ルボキシビニルポリマ一 0. 05
(商品名：カーボポール 9il, Noveon.Inc.)
化合物 1 0. 0 1
亜硫酸水尜ナトリウム 0. 0 1
ェチノレ /·；：ラベン 0. 3
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビ二ルポリマーを溶解する（A相）。残りのイオン 交換水にポリエチレングリコール 1500とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して 70 °Cに保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して 70°Cに保つ（油相）。水相に油相 を加え予備乳化を行い、 A相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜ ながら 30°Cまで冷却する。
処方例 5 乳液
(処方)
マイクロクリスタリンワックス 1. 0 ¾¾%
密ロウ 2. 0
ラノ リン 20. 0
流動バラフィン 10. 0
スクヮラン 5. 0
ソルビタンセスキォレイン酸エステノレ 4. 0
POE (20) ソルビタンモノォレイン酸エステル 1. 0
プロビレングリコール 7. 0
化合物 5 1. 0
亜硫酸水尜ナトリウム 0. 01
ェチノレノ ラベン 0. 3
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水にプロピレングリコールをカ卩え、加熱して 70°Cに保つ（水相）。他の成 分を混合し、加熱融解して 70°Cに保つ（油相）。油相を力きまぜながらこれに水相を 徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら 30°Cまで冷 却する。
処方例 6 ゼリー
方)
95%エチルアルコール 10. 0 ¾¾%
ジプロピレングリコール 1 5. 0
POE (50) ォレイルェ一テル 2. 0
力ルボキシビニルポリマー 1. 0
(商品名 ： カーボポール 940， Noveon, Inc.)
Figure imgf000023_0001
2—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシ
ベンゾフエノンスルホン酸ナトリウム 0. 05
エチレンジアミンテトラァセテ一卜 ·
3ナトリウム · 2水 0. 05
メチルバラベン 0. 2
香料 適量
イオン交換水 残余
(製法）
イオン交換水にカーボポール 940を均一に溶解し、一方、 95%エタノールに化合 物 1、 POE (50)ォレイルエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成 分をカ卩えたのち苛性ソーダ、 L アルギニンで中和させ増粘する。
処方例 7 美容液
(処方）
(A相）
エチルアルコール （95%) 10. 0
POE (20) ォクチルドデカノ一ル 1. 0
バ'ン卜テ二一ノレェチノレエーテノレ 0. 1
化合物 1 2. 0
メチルバラベン 0. 1 5
(13相）
水酸化カリウム 0. 1
(C相）
グリセリン 5. 0
ジプロピレングリコール 10. 0
亜硫酸水尜ナトリウム 0. 03
力ルボキシビニルポリマ一 0. 2
(商品名 ： カーボポール 940, Noveon, Inc.)
精製水 残余
(製法)
A相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 C相に A相をカ卩えて可溶ィ匕する。次いで B相 を加えたのち充填を行う。
処方例 8 パック
(処方）
(A相）
ジプロピレングリコ一ル 5, 0
POE (60) 硬化ヒマシ油 5 0
(議
化合物 1 0. 05
ォリーブ油 5. 0
醉酸トコフエロール 0. 2
ェチノレバラベン 0. 2
香料 0. 2
(C相）
亜硫酸水 ナトリウム 0. 03
ポリビニルアルコーノレ 13. 0
(ケン化度 90、 重合度 2， 000)
ェタノ一ノレ 7. 0
精製水 残余
(製法）
A相、 B相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 A相に B相を加えて可溶化する。次いで これを C相に加えたのち充填を行う。
処方例 9 固形ファンデーション
(処方)
タルク 43. 1
カオリン 15. 0
セリサイ 卜 10. 0
亜鉛^ 7. 0
二酸化チタン 3. 8
黄色酸化鉄 2. 9
黒色酸化鉄 0. 2
スクヮラン 8. 0
ィソステアリン酸 4. 0
モノォレイン酸 POEソルビタン 3. 0
オクタン酸ィソセチル 2. 0
化合物 1 0. 5
防腐剤 適量
香料 適量
(製法）
タルク〜黒色酸ィ匕鉄の粉末成分をプレンダ一で十分混合し、これにスクヮラン〜ォ クタン酸イソセチルの油性成分、化合物 防腐剤、香料を加え良く混練した後、容 器に充填、成型する。
処方例 10 乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
(処方)
(粉体部）
二酸化チタン 10. 3 ¾¾%
セリサイ ト 5. 4
カオリン 3. 0
黄色酸化鉄 0. 8
ベンガラ 0. 3
黒色酸化鉄 0. 2
(油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン 1 1. 5
流動バラフイン 4. 5
ポリオキシエチレン変性
ジメチルボリシロキサン 4. 0
化合物 1 0. 5
(水相）
精製水 50. 0
1， 3—ブチレングノレコール 4. 5
ソルビタンセスキォレイン酸エステノレ 3. 0
防腐剤 適！：
香料 適！：
(製法)
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する 。更に加熱混合した油相をカ卩えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加 して室温まで冷却する。
処方例 11 化粧水 良 (I)化合物 1 0. 05 ¾¾%
(2>法ァスバラギン酸 1. 0
(3)酢酸トコフエロール 0. 0
(4)グリセリン 4. 0
(5) 1 , 3-ブチレングリコ一ル 4. 0
(6)ェタノ一ル 8. 0
(7) POE (60) 硬化ヒマシ油 0. 5
(8)メチルバラベン 0. 2
(9)クェン酸 0. 0
(10)クェン酸ナトリウム 0. 1
(II)香料 0. 0
(12)讀水 残 余
(12)に (2)、 (4)、 (5)、 (9)及び（10)を溶解して精製水溶液とした。別に、 (6)に ( 1)、 （3)、（7)、（8)、及び（11)を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化 し、濾過して化粧水を得た。
処方例 12 化粧水
A ： アルコール相
ェタノ一ル 5. 0
POEォレイルェ一テル 2. 0
2ーェチルへキシル一 p—ジメチルァミノベンゾエー -卜 0. 1 化合物 2 0. 1 香料 0. 0
：水相
1 , 3ブチレングリコール 9. 5 ピロリ ドンカルボン酸ナトリウム 0. 5 乳消抽出液 5. 0 ニコチン酸アミ ド 0. 3 グリセリン 5. 0 ヒ ドロキシプロビル一 βーシクロデキストリン 1. 0 エチレンジアミンヒ ドロキシェチル 3 酸 3 N a 1. 0 リジン 0. 0 トラネキサム酸 1. 0 精製水 残余
(製法）
Aのアルコール相を Bの水相に添カ卩し、可溶ィ匕して化粧水を得た。 上記処方例の皮膚外用剤は 、ずれも美白効果を発揮するものである。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)で示される 4 アルキルレソルシノール誘導体又はその塩。
Figure imgf000030_0001
(一般式（I)中、 R1は 1—ェチルプロピル、 1—ェチル—2—メチルプロピル、 1—イソ プロピル - 2-メチルプロピル、 1 ブチルペンチル及び 1 イソブチル 3 メチル ブチルカ 選ばれる分岐アルキル基である。 )
[2] 請求項 1記載の化合物において、 R1が 1—ェチルプロピルであることを特徴とする 4 アルキルレソルシノール誘導体及びその塩。
[3] 請求項 1又は 2記載の 4 アルキルレソルシノール誘導体な 、しその薬理的に許容 できる塩を有効成分とする美白剤。
[4] 請求項 1又は 2記載の 4 -アルキルレソルシノール誘導体な 、しその薬理的に許容 できる塩を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
[5] 請求項 1又は 2記載の 4 アルキルレソルシノール誘導体な 、しその薬理的に許容 できる塩を配合した皮膚外用剤。
[6] 4ーァシルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素に アルキル基を導入した後、還元することを特徴とする、 4一（1一分岐アルキル)レソル シノール誘導体の製造方法。
[7] 請求項 6記載の方法にぉ 、て、下記一般式 (II)で示される 4—ァシルレソルシノー ルに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にェチル、イソプロピル、ィ ソブチル、 n—プチルカゝら選ばれるアルキル基を導入した後、還元することを特徴と する、前記一般式 (I)で示される 4 アルキルレソルシノール誘導体の製造方法。
Figure imgf000030_0002
(一般式（II)中、 R2はェチル、イソプロピル、イソブチル、 n—ブチルから選ばれるァ ルキル基である。）
PCT/JP2005/020137 2004-11-01 2005-11-01 ４－アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤 WO2006049184A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004318481A JP2006124357A (ja) 2004-11-01 2004-11-01 ４−アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤
JP2004-318481 2004-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006049184A1 true WO2006049184A1 (ja) 2006-05-11

Family

ID=36319189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/020137 WO2006049184A1 (ja) 2004-11-01 2005-11-01 ４－アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2006124357A (ja)
WO (1) WO2006049184A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008019208A (ja) * 2006-07-13 2008-01-31 Pola Chem Ind Inc 新規化合物及びそれを含有する皮膚外用剤

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5244400B2 (ja) * 2005-12-26 2013-07-24 株式会社林原 アルキルレゾルシノール配糖体とその製造方法並びに用途
JP5132095B2 (ja) * 2006-07-13 2013-01-30 ポーラ化成工業株式会社 エマルション剤形の皮膚外用剤
JP5069965B2 (ja) * 2007-07-19 2012-11-07 株式会社クラレ 皮膚外用剤
JP6370590B2 (ja) * 2014-04-24 2018-08-08 ポーラ化成工業株式会社 油中水乳化組成物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0249715A (ja) * 1988-05-09 1990-02-20 Kuraray Co Ltd 美白剤
JPH02240037A (ja) * 1989-03-13 1990-09-25 Terumo Corp フェノール誘導体およびこれを含有する消化性潰瘍治療剤
JP2003300855A (ja) * 2002-04-05 2003-10-21 Kuraray Co Ltd 皮膚外用剤
JP2004010598A (ja) * 2002-06-11 2004-01-15 Kuraray Co Ltd 皮膚外用剤
WO2004052329A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Unilever Plc Di-substituted resorcinols as skin lightening agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0249715A (ja) * 1988-05-09 1990-02-20 Kuraray Co Ltd 美白剤
JPH02240037A (ja) * 1989-03-13 1990-09-25 Terumo Corp フェノール誘導体およびこれを含有する消化性潰瘍治療剤
JP2003300855A (ja) * 2002-04-05 2003-10-21 Kuraray Co Ltd 皮膚外用剤
JP2004010598A (ja) * 2002-06-11 2004-01-15 Kuraray Co Ltd 皮膚外用剤
WO2004052329A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Unilever Plc Di-substituted resorcinols as skin lightening agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MCENROE F J ET AL: "Structures and synthesis of some new antibacterial sesquiterpenoids from the gorgonian coral Pseudopterogorgia rigida.", TETRAHEDRON., vol. 34, no. 11, 1978, pages 1661 - 1664, XP002995298 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008019208A (ja) * 2006-07-13 2008-01-31 Pola Chem Ind Inc 新規化合物及びそれを含有する皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006124357A (ja) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101037515B1 (ko) 미백제 및 피부 외용제
JP5225067B2 (ja) 肌用の新規レソルシノール誘導体
TW445252B (en) Vitamin D3 analogs
KR101118600B1 (ko) 아스코르브산 유도체 또는 그 염, 그 제조방법, 및 화장료
WO2006049184A1 (ja) ４－アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤
JP3424930B2 (ja) Ｎ−アシルグルタミン誘導体
JPH11255639A (ja) チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料
JP2007153773A (ja) キサントン誘導体並びにそれを含む皮膚外用剤及び医薬組成物
CN110121491B (zh) 3,4,5-三甲氧基肉桂酸酯衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的皮肤美白组合物
JPH11255638A (ja) チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料
JP4786419B2 (ja) アスコルビン酸−２−リン酸エステル誘導体を含有する組成物
JP2006124358A (ja) ４−アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤
JP5236335B2 (ja) ラノスタ−８−エン誘導体およびこれらを含有する皮膚外用剤
JPH06192062A (ja) 皮膚外用剤
WO2003099752A1 (fr) Analogues de gingerol et leur utilisation
JP2012131753A (ja) 皮膚外用剤
JP2001335472A (ja) チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料
WO2004085373A1 (ja) 新規ショウガオール系化合物および当該化合物によるチロシナーゼ活性阻害剤
EP2813208B1 (en) Ascorbic acid derivative composition and method for producing same, ascorbic acid derivative solution, and external preparation for skin
JPH07188208A (ja) 皮膚外用剤
JPS63280008A (ja) 皮膚外用剤組成物
JPH06227958A (ja) 皮膚外用剤
JPH0632727A (ja) 皮膚外用剤
JPH1135443A (ja) 保湿剤、肌あれ改善剤及び皮膚外用剤
JP2008231077A (ja) 皮膚外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 05805491

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1