JP2006124357A

JP2006124357A - ４−アルキルレソルシノール誘導体及びこれを有効成分とする美白剤

Info

Publication number: JP2006124357A
Application number: JP2004318481A
Authority: JP
Inventors: Hirotada Fukunishi; 宏忠福西; Takuya Hiruma; 卓也蛭間; Masaru Suetsugu; 勝末継; Kiyoshi Sato; 潔佐藤; Masato Hatao; 正人畑尾
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2004-11-01
Filing date: 2004-11-01
Publication date: 2006-05-18
Also published as: WO2006049184A1

Abstract

【課題】美白効果や安全性に優れる４−アルキルレソルシノール誘導体を提供する。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される４−アルキルレソルシノール誘導体又はその塩。
【化１】

（一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は１−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、１−ブチルペンチル及び１−イソブチル−３−メチルブチルから選ばれる分岐アルキル基である。）４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）は、良好なメラニン生成抑制効果を有し、かつ細胞毒性が低い。４−（１−分岐アルキル）レソルシノール誘導体は、４−アシルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にアルキル基を導入した後、還元することにより得られる。
【選択図】なし

Description

本発明は、４−アルキルレソルシノール誘導体、特に美白効果と安全性に優れる４−アルキルレソルシノール誘導体に関する。

皮膚のしみ、そばかすなどの色素沈着は、ホルモンの異常や紫外線の刺激がきっかけとなって、表皮色素細胞内でのメラニン産生が亢進し、メラニンが表皮に過剰に沈着するため生ずる。
このようなメラニン色素の異常沈着の防止、改善を目的として、美白剤を皮膚外用剤に配合することが行われている。美白剤としては、古くはビタミンＣやハイドロキノン、コウジ酸などが知られており、これらはメラニン生成に不可欠なチロシナーゼの活性を阻害することなどにより、メラニン生成を抑制する。

また、美白を目的とした化合物も合成されており、例えば特許文献１には、チロシナーゼ活性阻害作用を有する４−アルキルレソルシノール誘導体が記載されている。
しかしながら、その効果や安全性等において十分満足できるものはなく、さらなる改善が望まれるところであった。また、特許文献１には４位アルキル基が直鎖アルキル基やイソアミル基であるレソルシノール誘導体が記載されているが、４位アルキル基がその１位に分岐鎖を有するアルキル基であるものや、４位アルキル基がメチル基以外の分岐鎖を有するアルキル基であるものは記載されていない。
特開平２−４９７１５号公報

本発明は前記背景技術に鑑みなされたものであり、その目的は、美白効果や安全性に優れる化合物を提供することにある。

前記課題を達成するために本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定の４−アルキルレソルシノール誘導体に優れたメラニン生成抑制作用があり、安全性も高いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる４−アルキルレソルシノール誘導体又はその塩は、下記一般式（Ｉ）で示される。

（一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は１−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、１−ブチルペンチル及び１−イソブチル−３−メチルブチルから選ばれる分岐アルキル基である。）

本発明において、Ｒ^１が１−エチルプロピルであることが好適である。
また、本発明にかかる美白剤は、前記何れかに記載の４−アルキルレソルシノール誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする。
また、本発明にかかるメラニン生成抑制剤は、前記何れかに記載の４−アルキルレソルシノール誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする。
また、本発明にかかる皮膚外用剤は、前記何れかに記載の４−アルキルレソルシノール誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を配合する。

また、本発明にかかる４−（１−分岐アルキル）レソルシノール誘導体の製造方法は、４−アシルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にアルキル基を導入した後、還元することを特徴とする。
本発明の製造方法において、下記一般式（II）で示される化合物に対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にエチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチルから選ばれるアルキル基を導入した後、還元し、前記一般式（Ｉ）で示される４−アルキルレソルシノール誘導体とすることが好適である。

（一般式（II）中、Ｒ^２はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチルから選ばれるアルキル基である。）

本発明化合物は、優れたメラニン生成抑制作用を有し、細胞毒性も低い。よって、皮膚に塗布することにより、高い美白効果と安全性が発揮される。また、本発明の製造方法によれば、レソルシノールの４位に１位が分岐したアルキル基を容易かつ効率的に導入することができる。

本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）は、レソルシノールの４位に、１−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、１−ブチルペンチル及び１−イソブチル−３−メチルブチルから選ばれる１−分岐アルキル基Ｒ^１が導入された誘導体であり、具体的には、次の化合物１〜５である。

化合物１：４−（１−エチルプロピル）レソルシノール

化合物２：４−（１−エチル−２−メチルプロピル）レソルシノール

化合物３：４−（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）レソルシノール

化合物４：４−（１−ブチルペンチル）レソルシノール

化合物５：４−（１−イソブチル−３−メチルブチル）レソルシノール

Ｒ^１は、その１位に分岐鎖としてエチル、イソプロピル、イソブチル、又はｎ−ブチルを有するアルキル基である。Ｒ^１として特に好ましくは１−エチルプロピルである。
なお、本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体（I）がキラル炭素を有する場合には、各異性体あるいはその混合物も本発明に包含される。

レソルシノールの４位に１−分岐アルキル基を導入するには、４−アシルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にアルキル基を導入した後、還元することにより行うことができる。
例えば、４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）は、次の反応式Ａのようにして製造することができる。なお、反応式ＡにおいてＲ^１、Ｒ^２は前記定義の通りであり、Ｒ^３はエチル、イソプロピル、イソブチル、又はｎ−ブチルである。

反応式Ａにおいて、レソルシノールとＲ^２ＣＯＯＨで示されるカルボン酸とのフリーデル−クラフツアシル化反応により、一般式（II）で示される４−アシルレソルシノールが得られる。なお、前記カルボン酸は、そのハロゲン化物あるいは酸無水物を用いることもできる。
次いで、４−アシルレソルシノール（II）に有機金属化合物によるアルキル化を行ってＲ^３をカルボニル炭素に導入し、化合物（III)とする。
最後にこれを還元し、本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体（I）が得られる。

反応式Ａの第１段階は、公知のフリーデル−クラフツアシル化反応により行うことができる。酸触媒として、例えば塩化アルミニウム、塩化アンチモン、塩化鉄、塩化チタン、塩化ビスマス、塩化亜鉛、塩化スズ、リン酸、ポリリン酸、硫酸、五酸化二リン、三フッ化ホウ素などが用いられる。溶媒としては例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、二硫化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、水などが用いられるが使用する原料化合物あるいは酸触媒に応じて選択すれば良い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。

反応式Ａの第２段階のアルキル化反応で用いる有機金属化合物としては、Ｒ^３ＭｇＸで示されるグリニャール試薬（Ｘはハロゲン原子を表す。Ｘの定義は以下においても同じである）、Ｒ^３Ｌｉで示されるアルキルリチウム、Ｒ^３ _２Ｃｄで示されるジアルキルカドミウム、Ｒ^３ _３Ａｌで示されるトリアルキルアルミニウム等が挙げられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の芳香族類等が用いられるが、使用する原料化合物あるいは有機金属化合物に応じて選択すれば良い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常−７８℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。

第３段階の還元は、触媒として、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウムを触媒として用いた接触還元や、金属スズや塩化スズ等のスズ化合物を用いた還元により行うことができる。接触還元は、通常、メタノールやエタノール、酢酸エチル、酢酸のような溶媒中、常圧もしくは加圧下にて行われる。スズ化合物を用いた還元は、通常塩酸等を併用して酸性条件下で行われる。いずれの場合も反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良い。反応温度は通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
なお、上記の反応式において用いられている原料化合物のうち、特に記載のないものは商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて対応する原料から容易に合成することができる。

前記特許文献１では、４−アルキルレソルシノール誘導体を得る方法として、
（ｉ）レソルシノールと、飽和カルボン酸とを塩化亜鉛存在下で縮合させ、該縮合物を亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法、
（ｉｉ）レソルシノールと、アルキルアルコールとをアルミナ触媒を使用して高温下で反応させる方法
が記載されている。
しかし、（ｉ）の方法では、アシル化に続いて還元しているため、本発明のように１位に分岐鎖を有するアルキル基Ｒ^１をレソルシノールに導入することはできない。
また、（ｉｉ）の方法では、レソルシノールに複数のアルキル基が導入された多置換体が副生しやすい。そのため、モノ置換体の収率は低く、高くても３０％前後である。また、アルキルアルコールの求電子部位（カチオン）が転移してしまうためか、４位のモノ置換体を得たとしても複雑な生成物であったり、転移体しか得られなかったりするなど、目的化合物を単一化合物として得ることは難しい。
本発明の製造方法によれば、目的とする１−分岐アルキル基をレソルシノールの４位に容易に導入することができる。

本発明で提供される４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）は、必要に応じて塩とすることができ、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどから誘導される塩、特にナトリウムおよびカリウムの塩を挙げることができる。
これらの塩は通常の方法により容易に製造することができ、例えば、相当する酸性化合物を、所望の薬理的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で処理し、続いて得られた溶液を蒸発乾固（好ましくは減圧下）することにより、容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルコール溶液と、所望する金属アルコキシドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固させることによっても、これらの塩を調製することができる。いずれの場合でも、反応の完了および所望する最終生成物の最大収量を保証するために、試薬を化学量論的量で使用することが好ましい。

本発明にかかる４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）はメラニン生成を抑制する。よって、本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体は美白剤として有用であり、皮膚外用剤に好適に配合される。そして、本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体は細胞毒性が非常に低いため、配合量を高く設定することができる。なお、４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）のうち、４−（１−エチルプロピル）レソルシノールが特に好ましい。

本発明の皮膚外用剤は、４−アルキルレソルシノール誘導体（Ｉ）を通常の皮膚外用剤に配合し、常法により製造することができる。
本発明の４−アルキルレソルシノール誘導体を皮膚外用剤に配合して用いる場合、外用剤全量中に通常０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％配合する。配合量が少なすぎると効果が十分に発揮されず、一方、過剰に配合しても増量に見合った効果の大きな向上は認められない。

本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分に加えて、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、粉末、色材、生薬、その他各種薬効成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
さらに、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の他の美白剤も適宜配合することができる。

本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品の分野において広く適用可能である。その剤型は、皮膚に適用可能であれば特に限定されず、例えば、溶液状、乳化状、固形状、半固形状、粉末状、粉末分散状、水−油二層分離状、水−油−粉末三層分離状、軟膏状、ゲル状、エアゾール状、ムース状、スティック状等、任意の剤型が適用される。また、その使用形態も任意であり、例えば化粧水、乳液、クリーム、パック、エッセンス、ジェル等のフェーシャル化粧料や、ファンデーション、化粧下地、コンシーラー等のメーキャップ化粧料などが挙げられる。
以下、具体例を挙げてさらに本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。

メラニン生成抑制効果、細胞毒性
メラニン生成抑制効果、ならびに細胞毒性を次のようにして調べた。
（メラニン生成抑制試験）
マウスＢ１６メラノーマ細胞を９６ウェルプレートに２，０００〜３，５００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ジメチルスルホキシド）を添加した（試験物質終濃度：５×１０^−４ｗｔ％）。試験物質添加から３日後に、細胞の黒さを顕微鏡下で観察し、黒さの度合いを試験物質無添加群と比較して、以下の基準に従って判定した。
２：非常に黒い、１：黒い、０：同等、−１：白い、−２：非常に白い
視感判定値が小さいほど、メラニン生成が抑制されていることを意味する。

（細胞毒性）
マウスＢ１６メラノーマ細胞を９６ウェルプレートに２，０００〜３，５００細胞／ウェルで播種した。翌日、試験物質溶液（溶媒：ジメチルスルホキシド）を添加した（試験物質終濃度：５×１０^−４ｗｔ％）。試験物質添加から３日後に、培地を吸引除去してバッファー（リン酸緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ６．８）で２回洗浄後、蛍光試薬（ヘキスト３３３４２）を０．００１％含むＥ−ＭＥＭ培地を１００μｌ添加して、３７℃で反応させた。３０分後に励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍで蛍光を測定し、その値を細胞数の相対値として試料無添加群に対する試料添加群の細胞数比率（％細胞数）を算出した。％細胞数が高いほど細胞毒性が低いことを意味する。

結果を表１に示す。表１からわかるように、本発明化合物は何れもメラニン生成を抑制し、また細胞毒性が低かった。
（表１）
―――――――――――――――――――――――――――
試験物質視感判定値％細胞数
―――――――――――――――――――――――――――
化合物１ −１．５９８％
化合物２ −１．０１１５
化合物３ −１．０１０６
化合物４ −１．０１０７
化合物５ −１．０１０７
―――――――――――――――――――――――――――

チロシナーゼ活性阻害作用
さらに、チロシナーゼ活性阻害作用を調べた。試験方法は、次の通り。
（チロシナーゼ活性阻害試験）
マウスＢ１６メラノーマ細胞を９６ウェルプレートに２，０００〜３，５００細胞／ウェルで播種した。翌日、培地を吸引除去してバッファー（リン酸緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ６．８）１００μＬで２回洗浄後、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むバッファー（リン酸緩衝液５０ｍＭ、ｐＨ６．８）を４５μｌ加えて細胞を壊し、４７５ｎｍの吸光度を測定した。さらに、１０ｍＭＬ−ドーパ溶液５μｌと、試験物質溶液（溶媒：ジメチルスルホキシド）を添加し（試験物質終濃度：２×１０^−３ｗｔ％）、３７℃で反応させた。６０分後に再度４７５ｎｍの吸光度を測定した。この値からＬ−ドーパ添加前の測定値を差し引いた値を算出し、試験物質無添加群の値をチロシナーゼ活性率１００％として、試験物質添加群のチロシナーゼ活性率を計算した。チロシナーゼ活性率が小さいほどチロシナーゼ活性阻害作用が高いことを意味する。

表２は、４−（１−エチルプロピル）レソルシノール（化合物１）、ならびに４−（３−メチルブチル）レソルシノール(比較化合物１）、４−ｎ−ブチルレソルシノール（比較化合物２）、４−（２−メチルプロピル）レソルシノール（比較化合物３）のチロシナーゼ活性阻害作用と、細胞毒性を示している。
表２からわかるように、比較化合物２（Ｒ^１が直鎖アルキル）や、比較化合物１、比較化合物３（Ｒ^１が１位以外に分岐鎖を有するアルキル）では細胞数が５０％未満にまで減少し、細胞毒性が強く現れた。これらに比較して、本発明の化合物１は細胞毒性が弱く、チロシナーゼ活性阻害作用にも優れていた。なお、本試験においては、細胞数が著しく減少した場合（６０％未満）には、細胞毒性が現れているとしてチロシナーゼ活性率は無効と判断した。

（表２）
――――――――――――――――――――――――――――――
試験物質チロシナーゼ活性率％細胞数
――――――――――――――――――――――――――――――
化合物１２８％６４％
比較化合物１* ４９％** ４６％
比較化合物２１０％** ３８％
比較化合物３０％** ３８％
――――――――――――――――――――――――――――――
*比較化合物１のみ終濃度１×１０^−３ｗｔ％で測定。
＊＊細胞毒性のため、無効

比較化合物１４−（３−メチルブチル）レソルシノール

比較化合物２４−ｎ−ブチルレソルシノール

比較化合物３４−（２−メチルプロピル）レソルシノール

製造例１４−（１−エチルプロピル）レソルシノール（化合物１）
２’，４’−ジヒドロキシプロピオフェノン（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）に、氷冷下、臭化エチルマグネシウムのエーテル溶液（３．０４Ｍ、３９．６ｍｌ）を５０分間かけて滴下した。室温で３時間撹拌した後、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。
残渣（６．５７ｇ）の酢酸エチル溶液（６０ｍｌ）に１０％パラジウム−炭素（０．６０ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で４０時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣（６．８１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１３０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、淡黄色固体の標題化合物（４．５７ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.71(6H, t, J=7.2 Hz), 1.40 - 1.59(4H, m), 2.67(1H, m), 6.16(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.24(1H, d, J=2.4 Hz), 6.75(1H, d, J=8.8 Hz), 8.77(1H, s), 8.79(1H, s).

比較製造例１４−（１−エチルプロピル）レソルシノール（化合物１）
前記特許文献１記載の（ｉｉ）の方法に準じ、下記反応式のように化合物１の合成を試みた。具体的には、レソルシノール（２．５０ｇ）とリン酸（１１．６０ｇ）の混合物に、３−ペンタノール（２．２０ｇ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）にて希釈し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを濃縮した。残渣（２．５１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５２ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝１９：１〜４：１）に付し、茶褐色粘性液体（１．１２ｇ）を得た。
これは、ＮＭＲの積分値から、目的化合物１と下記化合物６との混合物（混合比約１：１）であると推察された。この混合物に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等による精製を試みたが非常に困難であり、目的化合物１を単離することはできなかった。

化合物６：４−(１−メチルブチル)レソルシノール

化合物１：¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.79(6H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.60(4H, m), 2.63(1H, m), 5.19(2H, brs), 6.31(1H, d, J=2.4 Hz), 6.40(1H, d, J=8.2 Hz), 6.95(1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz).
化合物６：¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.87(3H, t, J=7.2 Hz), 1.18(3H, d, J=7.2 Hz), 1.21-1.34(2H, m), 1.62-1.72(m, 2H), 2.95(1H, sextet, J=7.2 Hz), 5.19(2H, brs), 6.31(1H, d, J=2.4 Hz), 6.40(1H, d, J=8.2 Hz), 6.95(1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz).

化合物６は、下記のような３−ペンタノールの求電子部位の転移により生じたものと考えられる。

製造例２４−（１−エチル−２−メチルプロピル）レソルシノール（化合物２）
（１）４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）レソルシノール

２’，４’−ジヒドロキシプロピオフェノン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に氷冷下、臭化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）（２４．１ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。室温で６時間撹拌した後、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣（１．３９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝６：１）に付し、淡黄色固体の標題化合物（１．１４ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.66(3H, t, J=7.2 Hz), 0.69(3H, d, J=6.8 Hz), 0.85(3H, d, J=6.8 Hz), 1.64-1.73(1H, m), 1.86-1.95(1H, m), 1.98-2.06(1H, m), 5.32(1H, brs), 6.08(1H, d, J=2.8 Hz), 6.14(1H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 6.78(1H, d, J=8.8 Hz), 8.92(1H, brs), 10.00(1H, brs).

（２）４−（１−エチル−２−メチルプロピル）レソルシノール
４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）レソルシノール（０．５５ｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（５５ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣（０．６１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、白色固体の標題化合物（０．４９ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.64(3H, t, J=7.2 Hz), 0.68(3H, d, J=6.8 Hz), 0.87(3H, d, J=6.8 Hz), 1.40-1.52(1H, m), 1.60-1.70(1H, m), 1.72-1.81(1H, m), 2.52(1H, m), 6.16(1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 6.24(1H, d, J=2.4 Hz), 6.73(1H, d, J=8.0 Hz), 8.74(1H, s), 8.78(1H, s).

製造例３４−（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）レソルシノール（化合物３）
（１）４−イソブチリルレソルシノール

塩化アルミニウム（６．６６ｇ）のクロロホルム懸濁液（５０ｍｌ）に、氷冷下、塩化イソブチリル（４．８４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、レソルシノール（５．００ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣（７．６６ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、無色油状の標題化合物（７．６２ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 1.11(6H, d, J=6.8 Hz), 3.60(1H, septet, J=6.8 Hz), 6.25(1H, d, J=2.4 Hz), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.80(1H, d, J=8.8 Hz), 10.53(1H, s), 12.76(1H, s).

（２）４−（１−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチルプロピル）レソルシノール

４−イソブチリルレソルシノール（１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に−７０℃で、イソプロピルリチウムのペンタン溶液（０．７Ｍ、４２．２ｍｌ）を１時間かけて滴下した。室温で３時間撹拌した後、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣（２．０３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１〜２：１）に付し、白色固体の標題化合物（０．８５ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.73(6H, d, J=6.8 Hz), 0.83(6H, d, J=6.8 Hz), 2.22(2H, m), 5.68(1H, brs), 6.05(1H, d, J=2.4 Hz), 6.14(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.71(1H, d, J=8.8 Hz), 8.96(1H, s), 10.70(1H, brs).

（３）４−（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）レソルシノール
４−（１−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチルプロピル）レソルシノール（０．６５ｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（６５ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で８日間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣（０．６２ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３２ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、白色固体の標題化合物（０．５８ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.67(6H, d, J=6.8 Hz), 0.82(6H, d, J=6.8 Hz), 1.95-2.04(2H, m), 2.63(1H, m), 6.15(1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.24(1H, d, J=2.4 Hz), 6.72(1H, d, J=8.8 Hz), 8.69(1H, s), 8.78(1H, s).

比較製造例３４−（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）レソルシノール（化合物３）
前記特許文献１記載の（ｉｉ）の方法に準じて、下記反応式のように化合物３の合成を試みた。具体的には、レソルシノール（２．５０ｇ）とリン酸（１０．０ｇ）の混合物に、２,４−ジメチルー３−ペンタノール（３．５０ｍｌ）を加え、１１０℃で5.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（８０ｍｌ）にて希釈し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣（４．８８ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：２４６ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝１９：１〜９：１)に付し、茶色粘性液体（１．８６ｇ）を得た。
これは、下記構造の化合物７であり、目的化合物３は得られなかった。

化合物７：４−（１−ジメチルー３−メチルブチル）レソルシノール

化合物７：¹H-NMR (CDCl₃)δ: 0.71(6H, d, J=6.6 Hz), 1.34(6H, s), 1.42(1H, quintet, J=6.6 Hz), 1.73(2H, d, J=6.6 Hz), 5.11(2H, brs), 6.21(1H, d, J=2.2 Hz), 6.24(1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.04(1H, d, J=8.8 Hz).

化合物７は、下記のような求電子部位（カチオン）の転移により生成したものと推察される。

製造例４４−（１−ブチルペンチル）レソルシノール（化合物４）
（１）４−バレリルレソルシノール

塩化アルミニウム（４．５４ｇ）のクロロホルム懸濁液（４０ｍｌ）に、氷冷下、塩化ｎ−バレリル（４．１１ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に氷冷下、レソルシノール（２．５０ｇ）を加え、室温で３時間撹拌後、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣（５．０９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）に付し、淡黄色油状の標題化合物（３．５３ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.88(3H, t, J=7.3 Hz), 1.33(2H, sextet, J=7.3 Hz), 1.57(2H, quintet, J=7.3 Hz), 2.88(2H, t, J=7.3 Hz), 6.25(1H, d, J=2.9 Hz), 6.36(1H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 7.74(1H, d, J=8.8 Hz), 10.49(1H, brs), 12.68(1H, s).

（２）４−（１−ブチルペンチル）レソルシノール
４−バレリルレソルシノール（３．４８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍｌ）に氷冷下、塩化ｎ−ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ）（３５．８ｍｌ）を２０分間かけて滴下した。室温で２時間撹拌した後、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣（５．３４ｇ）の酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（０．５３ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣（４．６０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７０ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１）に付し、淡黄色油状の標題化合物（３．６０ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.79(6H, t, J=7.3 Hz), 1.01-1.14(4H, m), 1.14-1.27(4H, m), 1.41-1.51(4H, m), 2.82(1H, m), 6.15(1H, dd, J=8.1, 2.9 Hz), 6.23(1H, d, J=2.9 Hz), 6.75(1H, d, J=8.1 Hz), 8.76(1H, s), 8.78(1H, s).

製造例５４−（１−イソブチル−３−メチルブチル）レソルシノール（化合物５）
（１）４−イソバレリルレソルシノール

塩化アルミニウム（２．９１ｇ）のクロロホルム懸濁液（３５ｍｌ）に、氷冷下、塩化イソバレリル（２．６３ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応液に氷冷下、レソルシノール（２．００ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌後、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣（３．６１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５４ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）に付し、黄色油状の標題化合物（２．８６ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.94(6H, d, J=6.6 Hz), 2.13(1H, septet, J=6.6 Hz), 2.78(2H, d, J=6.6 Hz), 6.24(1H, d, J=2.2 Hz), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.78(1H, d, J=8.8 Hz), 10.54(1H, brs), 12.75(1H, s).

（２）４−（１−イソブチル−３−メチルブチル）レソルシノール
４−イソバレリルレソルシノール（２．８４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に氷冷下、臭化イソブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、５８．５ｍｌ）を２０分間かけて滴下した。室温で１４時間撹拌した後、氷冷下、１Ｎ塩酸を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣（３．８６ｇ）の酢酸エチル溶液（４０ｍｌ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（０．３８ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣（３．７３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜４：１）に付し、淡黄色油状の標題化合物（１．７７ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 0.77(6H, d, J=6.8 Hz), 0.83(6H, d, J=6.3 Hz), 1.16-1.35(4H, m), 1.37-1.47(2H, m), 3.05(1H, m), 6.15(1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.22(1H, d, J=2.4 Hz), 6.76(1H, d, J=8.2 Hz), 8.77(1H, s), 8.79(1H, s).

皮膚外用剤
処方例１クリーム
（処方）
ステアリン酸５．０質量％
ステアリルアルコール４．０
イソプロピルミリステート１８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル３．０
プロピレングリコール１０．０
化合物１０．１
苛性カリ０．２
亜硫酸水素ナトリウム０．０５
防腐剤適量
香料適量
イオン交換水残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例２クリーム
（処方）
ステアリン酸５．０質量％
ソルビタンモノステアリン酸エステル２．５
ポリオキシエチレン（２０モル）
ソルビタンモノステアリン酸エステル１．５
アルブチン７．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
プロピレングリコール１０．０
化合物２０．０５
グリセリントリオクタノエート１０．０
スクワレン５．０
パラジメチルアミノ安息香酸オクチル３．０
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余
（製法）
イオン交換水をプロピレングリコールおよびエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩を加えて溶解し、７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合して過熱溶解して７０℃に保ち（油相）、水相に油相を除々に加えて７０℃で予備乳化を行い、ホモミキサーにて均一に乳化した後、よくかき混ぜながら３０℃まで冷却した。

処方例３クリーム
（処方）
固形パラフィン５．０質量％
ミツロウ１０．０
ワセリン１５．０
流動パラフィン４１．０
グリセリンモノステアリン酸エステル２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル２．０
石けん粉末０．１
硼砂０．２
化合物３０．０５
化合物４０．０５
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余
（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例４乳液
（処方）
ステアリン酸２．５質量％
セチルアルコール１．５
ワセリン５．０
流動パラフィン１０．０
ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル２．０
ポリエチレングリコール１５００３．０
トリエタノールアミン１．０
カルボキシビニルポリマー０．０５
（商品名：カーボポール941，Noveon,Inc.）
化合物１０．０１
亜硫酸水素ナトリウム０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余
（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例５乳液
（処方）
マイクロクリスタリンワックス１．０質量％
密ロウ２．０
ラノリン２０．０
流動パラフィン１０．０
スクワラン５．０
ソルビタンセスキオレイン酸エステル４．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル１．０
プロピレングリコール７．０
化合物５１．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余
（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。

処方例６ゼリー
（処方）
９５％エチルアルコール１０．０質量％
ジプロピレングリコール１５．０
ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル２．０
カルボキシビニルポリマー１．０
（商品名：カーボポール940，Noveon, Inc.）
苛性ソーダ０．１５
Ｌ−アルギニン０．１
化合物１５．０
2−ヒドロキシ−4−メトキシ
ベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム０．０５
エチレンジアミンテトラアセテート・
３ナトリウム・２水０．０５
メチルパラベン０．２
香料適量
イオン交換水残余
（製法）
イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶解し、一方、９５％エタノールに化合物１、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。

処方例７美容液
（処方）
（Ａ相）
エチルアルコール（９５％）１０．０質量％
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール１．０
パントテニールエチルエーテル０．１
化合物１２．０
メチルパラベン０．１５
（Ｂ相）
水酸化カリウム０．１
（Ｃ相）
グリセリン５．０
ジプロピレングリコール１０．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
カルボキシビニルポリマー０．２
（商品名：カーボポール940，Noveon, Inc.）
精製水残余
（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。

処方例８パック
（処方）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール５．０質量％
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油５．０
（Ｂ相）
化合物１０．０５
オリーブ油５．０
酢酸トコフェロール０．２
エチルパラベン０．２
香料０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
ポリビニルアルコール１３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
エタノール７．０
精製水残余
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。

処方例９固形ファンデーション
（処方）
タルク４３．１質量％
カオリン１５．０
セリサイト１０．０
亜鉛華７．０
二酸化チタン３．８
黄色酸化鉄２．９
黒色酸化鉄０．２
スクワラン８．０
イソステアリン酸４．０
モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン３．０
オクタン酸イソセチル２．０
化合物１０．５
防腐剤適量
香料適量
（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、化合物１、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。

処方例１０乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
（粉体部）
二酸化チタン１０．３質量％
セリサイト５．４
カオリン３．０
黄色酸化鉄０．８
ベンガラ０．３
黒色酸化鉄０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン１１．５
流動パラフィン４．５
ポリオキシエチレン変性
ジメチルポリシロキサン４．０
化合物１０．５
（水相）
精製水５０．０
１，３−ブチレングルコール４．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル３．０
防腐剤適量
香料適量
（製法）
水相を加熱撹拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、撹拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。

処方例１１化粧水
(1)化合物１０．０５質量％
(2)アスパラギン酸１．０
(3)酢酸トコフェロール０．０１
(4)グリセリン４．０
(5)１，３−ブチレングリコール４．０
(6)エタノール８．０
(7)ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油０．５
(8)メチルパラベン０．２
(9)クエン酸０．０５
(10)クエン酸ナトリウム０．１
(11)香料０．０５
(12)精製水残余
（製法）
（１２）に（２）、（４）、（５）、（９）及び（１０）を溶解して精製水溶液とした。別に、（６）に（１）、（３）、（７）、（８）、及び（１１）を溶解し、これを前述の精製水溶液に加えて可溶化し、濾過して化粧水を得た。

処方例１２化粧水
Ａ：アルコール相
エタノール５．０質量％
ＰＯＥオレイルエーテル２．０
２−エチルヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエート０．１８
化合物２０．１
香料０．０５
Ｂ：水相
１，３ブチレングリコール９．５
ピロリドンカルボン酸ナトリウム０．５
乳清抽出液５．０
ニコチン酸アミド０．３
グリセリン５．０
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１．０
エチレンジアミンヒドロキシエチル３酢酸３Ｎａ１．０
リジン０．０５
トラネキサム酸１．０
精製水残余
（製法）
Ａのアルコール相をＢの水相に添加し、可溶化して化粧水を得た。
上記処方例の皮膚外用剤はいずれも美白効果を発揮するものである。

Claims

下記一般式（Ｉ）で示される４−アルキルレソルシノール誘導体又はその塩。

（一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は１−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−イソプロピル−２−メチルプロピル、１−ブチルペンチル及び１−イソブチル−３−メチルブチルから選ばれる分岐アルキル基である。）
請求項１記載の化合物において、Ｒ^１が１−エチルプロピルであることを特徴とする４−アルキルレソルシノール誘導体及びその塩。
請求項１又は２記載の４−アルキルレソルシノール誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする美白剤。
請求項１又は２記載の４−アルキルレソルシノール誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
請求項１又は２記載の４−アルキルレソルシノール誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を配合した皮膚外用剤。
４−アシルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にアルキル基を導入した後、還元することを特徴とする、４−（１−分岐アルキル）レソルシノール誘導体の製造方法。
請求項６記載の方法において、下記一般式（II）で示される４−アシルレソルシノールに対し、有機金属化合物を反応させてカルボニル炭素にエチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチルから選ばれるアルキル基を導入した後、還元することを特徴とする、前記一般式（Ｉ）で示される４−アルキルレソルシノール誘導体の製造方法。

（一般式（II）中、Ｒ^２はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチルから選ばれるアルキル基である。）