JP2000119163A

JP2000119163A - 美白用皮膚外用剤

Info

Publication number: JP2000119163A
Application number: JP10307857A
Authority: JP
Inventors: Yuichi Yokomizo; 優一横溝
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1998-10-14
Publication date: 2000-04-25

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】本発明は、皮膚色素沈着症の予防、改善に対し
てすぐれた効果を発揮するばかりでなく、皮膚に対する
懸念がなく、安全に使用することのできる皮膚外用剤を
提供することを課題とする。【解決手段】式Ｉに表される化合物及び生理的に許容
されるその塩から選ばれる１種乃至は２種以上を含有す
ることを特徴とする皮膚外用剤を提供する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、メラニン生成を抑
制する作用を有する化粧料に好適な皮膚外用剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】シミ、ソバカスや日焼け後の皮膚色素沈
着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活
性化によりメラニン生成が著しく亢進したものであり、
中高年齢層の肌の悩みの一つになっている。これら皮膚
色素トラブルを防止、改善する目的でアスコルビン酸
類、過酸化水素水、グルタチオン、コロイド硫黄、ハイ
ドロキノン、カテコール等を配合した皮膚外用剤が知ら
れていた。尚、本発明において皮膚外用剤とは、皮膚に
投与される剤形の組成物であって、連続的に皮膚上に貯
留する化粧料、医薬部外品、皮膚外用医薬を包含した概
念を示すものである。

【０００３】しかしながら、皮膚色素沈着症の予防、改
善に関し、アスコルビン酸類は、含水化粧料の如き水分
を多く含む系においては酸化され易く不安定であり、変
色の原因となる。また、過酸化水素水は保存上の安定性
ならびに安全性上の問題があり、グルタチオンやコロイ
ド硫黄は著しい異臭を放つため製品に使用することは制
約されている。更には、ハイドロキノン、カテコールの
ようなものは皮膚刺激、アレルギー性等の安全性に問題
のある場合があり、いまだ充分に満足すべきものが得ら
れていないのが現状である。即ち、安全性に優れた美白
作用を有する新規皮膚外用剤の登場が待たれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、懸かる実状
に鑑みてなされたものであり、皮膚色素沈着症の予防、
改善に対してすぐれた効果を発揮するばかりでなく、皮
膚に対する懸念がなく、安全に使用することのできる皮
膚外用剤を提供することを課題とする。

【０００５】

【課題を解決する為の手段】本発明者らは、上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、式Ｉの化合物
に、生きた色素細胞のメラニン生成に対して強力な抑制
効果を有すること、更には、これを外用剤基剤中に含有
せしめた時に、皮膚に対する優れた皮膚色素沈着症の予
防及び改善効果を発現することを見いだし、これに基づ
き本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は下記に示す式Ｉの化合
物を含有することを特徴とする皮膚外用剤であり、好ま
しい態様としては式Ｉの化合物の含有量が、皮膚外用剤
全量に対し０．００５〜１０重量％であることを特徴と
する美白用の皮膚外用剤に関する。以下、本発明につい
て、実施の形態を中心に詳細に説明する。

【０００７】

【発明の実施の形態】（１）本発明の必須成分である式
Ｉに表される化合物本発明の必須成分である式Ｉに表される化合物におい
て、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３はそれぞれ独立に水素原
子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。ここで、特に
好ましいものは炭素数１〜４のアルキルとして好ましい
ものは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ノルマルブチル基、ターシャリーブチル基等が好
ましく例示でき、中ではメチル基が特に好ましい。又、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１
１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６で表される基とし
ては、それぞれ独立に水素原子、アシルオキシ基、糖残
基又は炭素数１〜４のアルキルオキシ基が挙げられ、且
つ、これらの少なくとも１個がアシルオキシ基、糖残基
又はアルキルオキシ基であることが必要である。これ
は、少なくとも１個のフェノール性水酸基が、体内に移
行した場合に必要であるからである。この内、水素原子
以外の置換基としては、例えば、アルキルオキシ基であ
れば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イ
ソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、セカンダリーブ
チルオキシ基、ターシャリブチルオキシ基等が例示で
き、これらの内ではメトキシ基が特に好ましい。アシル
オキシ基であれば、アセチルオキシ基、ブチロイルオキ
シ基、ペンタノイルオキシ基、イソオクタノイルオキシ
基、ステアロイルオキシ基、イソステアロイルオキシ
基、オレオイルオキシ基、オクタデカジエノイルオキシ
基が等が例示でき、例示でき、糖残基としてはグルコシ
ド結合が可能な単糖乃至は二糖であれば特段の限定なく
用いることができ、例えば、グルコース残基、キシロー
ス残基、フルクトース残基、アラビノース残基、ラムノ
ース残基、ガラクトース残基、シュークロース残基、マ
ルトース残基等が例示できる。更に、これら化合物が塩
を形成しうる場合、即ち、前記に示された基がフェノー
ル性水酸基であった場合は、生理的に許容される塩とし
て用いることもできる。この様な生理的に許容される塩
としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミンやトリ
エチルアミンなどの有機アミン塩、リジンやアルギニン
等の塩基性アミノ酸塩等が例示できる。これらの化合物
は、既に既知物質であり、その製造法は既に知られてい
る。即ち、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３に表されるアルキ
ル基を有するアルデヒドとレゾルシノール又はピロガロ
ールと酸性条件下縮合することにより、これらの化合物
（環状４量体）を製造することが出来る。更に、この環
状４量体の水酸基を常法により処理することにより、上
記のごとき置換基を導入することが出来る。即ち、アシ
ルオキシ基に誘導したければ、アシルクロライドをアル
カリ存在下反応させれば良く、アルキルオキシ基に誘導
したければ、水酸基の水素をナトリウムハイドライドで
ナトリウムに置換した後、アルキルハライドを反応させ
ればよい。又、糖残基を導入したければ、アシル化糖と
酸化銀存在下縮合させればよい。

【０００８】（製造例１）レゾルシノールとアセトアル
デヒドを当量混合し、当量の塩酸の存在下、窒素気流中
で７０℃、１０時間反応させ、沈殿を良く水洗した後、
乾燥させ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３がメチル基であ
る、レゾルシノール４量体（化合物１）を得た。

【０００９】（製造例２）ピロガロールとアセトアルデ
ヒドを当量混合し、当量の塩酸の存在下、窒素気流中で
７０℃、１０時間反応させ、沈殿を良く水洗した後、乾
燥させ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３がメチル基である、
ピロガロール４量体（化合物２）を得た。

【００１０】（製造例３）レゾルシノールとノルマルブ
タナールを当量混合し、当量の塩酸の存在下、窒素気流
中で７０℃、１０時間反応させ、沈殿を良く水洗した
後、乾燥させ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３がプロピル基
である、レゾルシノール４量体（化合物３）を得た。

【００１１】（製造例４）化合物１を過剰量の無水酢酸
ーピリジン等量混合物で処理し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１
００：０→０：１００）で精製し、化合物１のアシル化
体、即ち、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、
Ｒ１４、Ｒ１６がアシルオキシ基である化合物（化合物
４）を得た。

【００１２】（製造例５）化合物１を等量の無水のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中でナトリウムハイドライド
を反応させ、このものを等量のメチルアイオダイドで処
理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）
で精製し、化合物１のアルキル化体、即ち、Ｒ２、Ｒ
４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６がア
ルキルオキシ基である化合物（化合物５）を得た。

【００１３】しかしながら、レゾルシノール環状４量体
類及びピロガロール環状４量体類についても、これを皮
膚に直接塗布することにより、メラニン生成抑制作用に
基づく優れた皮膚色素沈着症の予防及び改善いわゆる美
白効果を有することについては全く知られておらず、本
発明者らによって初めて知見されたものである。

【００１４】更に、式Ｉに表される化合物、加えて式Ｉ
に表される化合物の内、本発明の皮膚外用剤に適用する
のに好ましいのは、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、
Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６が水酸基でＲ３、Ｒ７、Ｒ１
１、Ｒ１５が水素原子の化合物、即ちレゾルシノール環
状４量体及びＲ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１
２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１５が水
酸基である、即ちピロガロール環状４量体である。

【００１５】

【化２】式Ｉ（但し、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３はそれぞれ独立に水
素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１
２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６それぞれ独立に水素原子、
アシルオキシ基、糖残基又は炭素数１〜４のアルキルオ
キシ基を表し、且つ、これらの少なくとも１個がアシル
オキシ基、糖残基又はアルキルオキシ基であるものとす
る。）

【００１６】（２）本発明の皮膚外用剤本発明の皮膚外用剤は上記式Ｉに表される化合物を含有
することを特徴とする。式Ｉに表される化合物の内、本
発明の皮膚外用剤に特に好ましいものは、本発明の皮膚
外用剤に適用するのに好ましいのは、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ
６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６が水酸基で
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１５が水素原子の化合物、即ち
レゾルシノール環状４量体及びＲ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ
８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ
１１、Ｒ１５が水酸基である、即ちピロガロール環状４
量体である。

【００１７】本発明では、皮膚外用基剤中に式Ｉの化合
物を含有せしることによりメラニン生成抑制作用に基づ
く優れた色白効果を発揮させることが出来るが、その際
の含有量は、皮膚外用剤全体に対し０．００５〜１０重
量％が好ましく選択される。勿論本発明の皮膚外用剤に
おいて、式Ｉに表される化合物は、唯一種を含有させる
こともできるし、二種以上を組み合わせて含有させるこ
ともできる。

【００１８】すなわち、日焼けによるシミ、ソバカス、
色黒を予防することを目的とした化粧料の如き皮膚外用
剤に用いる場合は０．００５重量％以上が、また色素沈
着症の改善を目的とした医薬部外品や皮膚外用医薬に用
いる場合は、１重量％以上が有効量として望ましく用い
られる。つまり、含有量が０．００５重量％より少なく
なると後記実験結果に見られる如く、メラニン生成抑制
作用がかなり低下する傾向が見られ、一方、１０重量％
を越える量を用いても効果が頭打ちになるので、上記範
囲で含有することが望ましい。又、本発明の必須成分で
ある式Ｉに表される化合物の作用の特性上、皮膚に連続
して貯留する形態で使用される形態であることが望まし
い。従って、洗浄剤などに含有させることも可能である
が、一過性の処理になるので好ましくない。又、例え
ば、パック料等は連続する作用時間が短いが、閉塞によ
る効果があるので、好ましい形態の一つあである。

【００１９】本発明の皮膚外用剤には、上述の式Ｉの化
合物の他に、医薬品、化粧品等に一般に用いられる各種
成分、すなわち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活
性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、ｐＨ調
整剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗
炎症剤等の薬剤を配合することができる。また、式Ｉの
化合物以外の美白成分、美白剤を配合しても良く、例え
ば、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸、イソフェルラ酸、
アスコルビン酸燐酸マグネシウム塩、アルブチン、コー
ジ酸、リノール酸、リノール酸メチル等が挙げられる。

【００２０】更に、本発明の剤型は任意であり、従来こ
の種の皮膚外用剤に用いるものであればいずれでも良
く、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック
等の剤型が挙げられる。

【００２１】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明について更に
詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限
定を受けないことは言うまでもない。＜実施例１＞メラニン生成抑制作用ここで、本発明に係る式Ｉの化合物が、如何に色素細胞
に対するメラニン生成抑制作用に関して有効であるかを
評価するために、下記の実験を行った。（方法）プラスチック培養フラスコ（７５ｃｍ²）に３
×１０⁴個のマウスメラノーマ由来細胞Ｂ−１６を播種
し、１０％牛胎児血清を含むイーグルＭＥＭ培地で５％
二酸化炭素、３７℃条件下にて培養した。２日後、上記
化合物１〜５を培地中の濃度で５×１０^-5〜１×１０^-3
（Ｗ／Ｖ％）となるように添加し、さらに４日間培養し
た。培養終了後、培地を除去し、平衡リン酸緩衝塩溶液
（ＰＢＳ）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有溶液
を使用して細胞を剥離させ、遠心分離機により細胞を回
収した。細胞をＰＢＳで洗浄した後、沈渣に１Ｎ水酸化
ナトリウムを加え加熱溶解した。冷却後クロロホルムを
加えて攪拌し、再び遠心分離した。これによって得られ
た上清を４００ｎｍの吸光度で測定し、予め合成メラニ
ンを用いて作成した検量線よりメラニン量を求めた。そ
の結果を表１、２、３に示す。尚、メラニン量は１０
⁶個の細胞当たりの量として求めた。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】

【表３】

【００２５】表１、２、３の結果から明らかなように、
レゾルシノール環状４量体類及びピロガロール環状４量
体類は色素細胞に対するメラニン生成抑制作用を示し、
特に０．０１％以上ではこの作用が顕著なものであるこ
とが立証された。尚、この時、色素細胞に対する毒性は
全く認められなかった。これより、式Ｉに表される化合
物の安全性が高いことがわかる。

【００２６】＜実施例３＞実使用テスト次に、上記の結果を踏まえ、本発明の皮膚外用剤が如何
に皮膚色素沈着症の予防及び改善効果の点で優れている
かを実証するため、後記実施例６に示した水中油型クリ
ームを用いて、長期連続使用による実使用テストを行い
その効力を確認した。比較品としては、後記実施例４に
おけるレゾルシノール環状４量体（化合物１）を、精製
水に置き換えて調製した水中油型クリームを用いた。即
ち、色黒、シミ、ソバカスに悩む女性ボランティア４０
名を、統計的に同等な２群に分け、Ａ群の顔面には、本
発明品である実施例３の水中油型クリームを、Ｂ群の顔
面には比較品の水中油型クリームをそれぞれ３ヶ月間使
用してもらった。３ケ月後の色素沈着に対する改善効果
を肉眼観察により評価し、群間比較を行った。その結果
を表４に示す。尚、有効率はやや有効以上の効果が認め
られた場合を有効とした。

【００２７】

【表４】

【００２８】表４の結果に示されるように、本発明の皮
膚外用剤は比較品の皮膚外用剤に比し、格段に有効な皮
膚色素沈着症の予防及び改善効果を有することが証明さ
れた。尚、本発明品塗布部位において、皮膚に好ましく
ない反応は観察されず、本発明の皮膚外用剤は、安全性
の高いことも併せて確認された。

【００２９】＜実施例４＞製剤例下記に示す処方に従って水中油クリームを作成した。（Ａ）ＰＯＥ（３０）セチルエーテル２．０グリセリンモノステアレート１０．０流動パラフィン１０．０ワセリン４．０セタノール５．０ γ−トコフェロール０．０５ＢＨＴ０．０１ブチルパラベン０．１化合物１０．１（Ｂ）プロピレングリコール１０．０精製水５８．３４（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱す
る。、（Ｂ）の各成分を合わせ８０℃に加熱する。
（Ａ）の成分に（Ｂ）の成分を加えて攪拌乳化し、その
後３５℃まで冷却する。

【００３０】＜実施例５＞製剤例下記に示す処方に従って乳液を作成した。（Ａ）合成ゲイロウ２．５セタノール１．０スクワラン４．０ステアリン酸１．０モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５ＥＯ）２．２モノステアリン酸グリセリン０．５ブチルパラベン０．１ γ−トコフェロール０．０５ＢＨＴ０．０１４-（１,１-ジメチルエチル）-４'-メトキシ- ベンゾイルメタン０．５化合物２１．０（Ｂ）１,３−ブチレングリコール３．０プロピレングリコール７．０キサンタンガム０．１カルボキシビニルポリマー０．２水酸化カリウム０．２精製水７６．６４（製法）（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を７０℃で各々攪拌
しながら溶解する。（Ｂ）成分に（Ａ）の成分を加え予
備乳化を行いホモミキサーで均一に乳化し、乳化後かき
混ぜながら３０℃まで冷却する。

【００３１】＜実施例６＞製剤例下記に示す処方に従って化粧水を作成した。（Ａ）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラノリン酸エステル１．５ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル０．５エタノール１０．０ γ−トコフェロール０．０２化合物１０．２５（Ｂ）グリセリン５．０プロピレングリコール４．０イソフェルラ酸ナトリウム０．５クエン酸０．１５クエン酸ナトリウム０．１精製水７７．９８（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、室温下で溶解する。
一方、（Ｂ）の各成分も室温下に溶解し、これを（Ａ）
成分に加えて可溶化する。

【００３２】＜実施例９＞製剤例下記に示す処方に従ってパック料を作成した。（Ａ）ポリビニルアルコール１５精製水４０（Ｂ）ビザボロール０．５ γ−トコフェロール０．０２化合物２４イヌラボシン３ＰＯＥ（８）ポリオキシプロピレングリコール（５５）３精製水３４．４８（製法）（Ａ）を室温にて分散溶解する。これに（Ｂ）
を加えて均一に溶解する。

【００３３】＜実施例１０＞製剤例下記に示す処方に従って水中油クリームを作成した。（Ａ）ＰＯＥ（３０）セチルエーテル２．０グリセリンモノステアレート１０．０流動パラフィン１０．０ワセリン４．０セタノール５．０ γ−トコフェロール０．０５ＢＨＴ０．０１ブチルパラベン０．１化合物３０．５（Ｂ）プロピレングリコール１０．０精製水５８．３４（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱す
る。、（Ｂ）の各成分を合わせ８０℃に加熱する。
（Ａ）の成分に（Ｂ）の成分を加えて攪拌乳化し、その
後３５℃まで冷却する。

【００３４】＜実施例１１＞製剤例下記に示す処方に従って水中油クリームを作成した。（Ａ）ＰＯＥ（３０）セチルエーテル２．０グリセリンモノステアレート１０．０流動パラフィン１０．０ワセリン４．０セタノール５．０ γ−トコフェロール０．０５ＢＨＴ０．０１ブチルパラベン０．１化合物４０．５（Ｂ）プロピレングリコール１０．０精製水５８．３４（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱す
る。、（Ｂ）の各成分を合わせ８０℃に加熱する。
（Ａ）の成分に（Ｂ）の成分を加えて攪拌乳化し、その
後３５℃まで冷却する。

【００３５】＜実施例１２＞製剤例下記に示す処方に従って水中油クリームを作成した。（Ａ）ＰＯＥ（３０）セチルエーテル２．０グリセリンモノステアレート１０．０流動パラフィン１０．０ワセリン４．０セタノール５．０ γ−トコフェロール０．０５ＢＨＴ０．０１ブチルパラベン０．１化合物４０．５（Ｂ）プロピレングリコール１０．０精製水５８．３４（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱す
る。、（Ｂ）の各成分を合わせ８０℃に加熱する。
（Ａ）の成分に（Ｂ）の成分を加えて攪拌乳化し、その
後３５℃まで冷却する。

【００３６】

【発明の効果】本発明によれば、メラニン生成抑制作用
に基づく皮膚色素沈着症の予防、改善に対して優れた効
果を発揮するばかりでなく、安全性に懸念のない膚外用
剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/015 Ａ６１Ｋ 31/015 31/222 31/22 ６０２Ｆターム(参考） 4C083 AA082 AB032 AC012 AC022 AC031 AC072 AC102 AC122 AC182 AC212 AC242 AC302 AC422 AC472 AC482 AD042 AD092 AD112 AD352 AD512 AD532 AD662 BB51 CC02 CC04 CC05 CC07 DD33 EE10 EE16 4C206 AA01 AA02 BA05 KA08 MA01 MA04 MA83 NA14 ZA89

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉに表される化合物及び生理的に許容
されるその塩から選ばれる１種乃至は２種以上を含有す
ることを特徴とする皮膚外用剤。【化１】式Ｉ（但し、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３はそれぞれ独立に水
素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１
２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６それぞれ独立に水素原子、
アシルオキシ基、糖残基又は炭素数１〜４のアルキルオ
キシ基を表し、且つ、これらの少なくとも１個がアシル
オキシ基、糖残基又はアルキルオキシ基であるものとす
る。）
【請求項２】式Ｉの化合物及び生理的に許容されるそ
の塩から選ばれる１種乃至は２種以上の含有量が、外用
剤全体に対し０．００５〜１０重量％である請求項１に
記載の皮膚外用剤。
【請求項３】美白効果を有することを特徴とする、請
求項１、２の何れか一項に記載の皮膚外用剤。