WO2018021544A1 - ６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及びそれを含有する組成物並びにそれらの製造方法 - Google Patents

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acyl
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maltosyl
glucopyranosyl
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晃典 梅山
彰太 大倉
正明 田村
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カーリットホールディングス株式会社
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid, a composition containing the same, and a method for producing them.
  • L-ascorbic acid (vitamin C) is known as a whitening effect and is useful as a cosmetic material.
  • various L-ascorbic acid derivatives have been researched and developed in the 1990s.
  • 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid (L-ascorbic acid-2-glycoside) has been developed as a derivative that is stable and decomposed and absorbed in the body (Patent Documents 1 to 3).
  • 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid which is a typical 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid, has the following chemical formula (2)
  • 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid is less oxidized and more stable than L-ascorbic acid, but is easily hydrolyzed in the body and has the same physiological activity as L-ascorbic acid
  • Patent Documents 2 and 3 are known (Patent Documents 2 and 3), and are expected to have wide applications such as cosmetics, foods and pharmaceuticals.
  • an acyl group is introduced into the hydroxyl group at the 6-position of the L-ascorbic acid residue in 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid was developed (Patent Document 4).
  • the issue is to provide goods.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid and / or a composition containing the compound is soluble in water and / or an organic solvent.
  • the present invention has been completed by finding that it exhibits excellent skin permeability and excellent moisture retention and wettability to the skin. Embodiments of the present invention are exemplified below.
  • a composition comprising 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid and 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid.
  • 6-Acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is represented by the following general formula (3):
  • n is an integer of 1 to 8
  • R represents an alkyl group
  • the carbon number as a —C ( ⁇ O) R group is 12 to 18.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid represented by 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is represented by the following general formula (1):
  • n is an integer of 1 to 8.
  • the composition according to (1) which is 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid represented by the formula: (3)
  • the content of 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is 5 to 60% by weight, 10 to 50% by weight, or 20 to 40% by weight.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid has 3 to 24, 4 to 20, 8 to 20, 12 to 18, or 14 to 16 carbon atoms in the acyl group
  • the 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid comprises 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbine (1) to (5)
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is 6-acyl-2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid, 6-acyl-2-O- The composition according to any one of (1) to (6), comprising one or a mixture selected from the group consisting of ⁇ -D-maltriosyl-L-ascorbic acid.
  • 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is 2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid, 2-O- ⁇ -D-maltotriosyl-L-ascorbic acid
  • the composition according to (8), wherein the 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid comprises 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbine.
  • a powder comprising the composition according to any one of (1) to (9).
  • a skin external preparation comprising the composition according to any one of (1) to (9).
  • R represents a hydrocarbon group.
  • 6-Acyl-2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid represented by (14) The 6-acyl group according to (13), wherein R in the general formula (4) is an alkyl group, and the —C ( ⁇ O) R group has 12 to 18 carbon atoms.
  • a powder comprising 6-acyl-2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid according to (13) or (14).
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid has excellent solubility in alcohol and water, excellent permeability to skin, and / or excellent Moisture retention and wettability to the skin.
  • 6-Acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid has an L-ascorbic acid-like physiological activity, is excellent in permeability to the skin, and is deeper than the stratum corneum of the skin. Since it can penetrate to the dermis and / or the skin, it is useful as a skin whitening agent.
  • the composition comprising 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid and 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is water And / or exhibits excellent solubility in organic solvents, excellent permeability to skin, and / or excellent moisture retention and wettability to skin.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is a raw material for external preparations for skin such as cosmetics.
  • the present invention includes a plurality of embodiments. Terms used and / or defined with respect to one embodiment are considered to have the same meaning with respect to all other embodiments, unless otherwise specified.
  • 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is represented by the following general formula (1):
  • n represents an integer of 1 or more.
  • N in the general formula (1) is an integer of 1 or more which means the number of sugars (glucose) bonded to the ⁇ -position of the glucose residue bonded to the 2-position of L-ascorbic acid. Alternatively, 1 to 3 is preferable, and 1 is particularly preferable.
  • 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is at least 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid, 2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid, and / or Alternatively, it preferably contains 2-O- ⁇ -D-maltotriosyl-L-ascorbic acid.
  • 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid having a specific number of glucose contains other 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid as an impurity.
  • the purity is preferably 90 mol% or more, 95 mol% or more, 98 mol% or more, 99 mol% or more, 99.5 mol% or more, or 99.9 mol% or more.
  • 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid can be produced by a known method, for example, the method described in Patent Document 2.
  • a method for producing 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid is described below. (1) Containing 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid by allowing a glycosyltransferase to act on a solution containing L-ascorbic acid and an ⁇ -glucosyl sugar compound, followed by glucoamylase Make a solution.
  • a 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid-containing solution is purified using an ion exchange resin or the like to obtain a high-purity 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid-containing solution. Manufacturing.
  • 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid is crystallized to obtain 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid has an acyl group at the 6-position of 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid.
  • R represents a hydrocarbon group. N is the same as described above.
  • the hydrocarbon group represented by R in the general formula (3) may be a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group, preferably an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group. More preferably a linear alkyl group.
  • the carbon number of the hydrocarbon group is 3 to 24, 4 to 20, 8 to 20, or 12 to 18 when counted as the carbon number of the acyl group, that is, the —C ( ⁇ O) R group. Is preferable, and 14 to 16 is particularly preferable.
  • N in the general formula (3) means the number of sugars (glucose) bonded to the ⁇ -position of the glucose residue bonded to the 2-position of L-ascorbic acid, as in the general formula (1). It is an integer of 1 or more, preferably 1 to 8 or 1 to 3, and particularly preferably 1.
  • 6-Acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is at least 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid, 6-acyl-2-O- ⁇ . It preferably contains -D-maltosyl-L-ascorbic acid and / or 6-acyl-2-O- ⁇ -D-maltotriosyl-L-ascorbic acid.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid having a specific glucose number may be used as an impurity for other 6-acyl-2-O- ⁇ - It may contain D-glycosyl-L-ascorbic acid and / or unacylated 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is 90 mol% or more, 95 mol% or more, 98 mol% or more, 99 mol% or more, 99.5 mol% or more, 99.9 mol % Purity or higher is preferable.
  • n 4 or more of 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid and / or 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is 10 mol% or less, 5 mol% or less, 2 mol% or less, 1 mol% or less, 0.5 mol% or less, and 0.1 mol% or less are preferable, and it is preferable not to contain substantially.
  • the unacylated 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid as an impurity is 10 mol% or less, 5 mol% or less, 2 mol% or less, 1 mol% or less, 0.5 mol%
  • 6-Acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid can be produced by a method in which an acyl group is substituted at the 6-position of 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid.
  • a known method for example, the method described in Patent Document 4 can be used.
  • 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is converted to organic acid, acid halide, acid anhydride, acid ester.
  • the method of making it react chemically using acylating agents is mentioned.
  • the acylating agent is preferably a saturated or unsaturated fatty acid having 3 to 24, 4 to 20, 8 to 20, 12 to 18, preferably 14 to 16 carbon atoms, or an anhydride thereof, such as lauric acid.
  • Myristic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, stearic acid, oleic acid, ricinoleic acid and anhydrides thereof are preferred.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid, 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid, and L-ascorbic acid are free acids Or a salt, which may be an inorganic or organic cation salt.
  • Inorganic cations include metal ions of group 1 elements such as sodium ions and potassium ions; metal ions of group 2 elements such as magnesium ions and calcium ions; transition metal ions such as iron ions and copper ions; and It may be a metal ion selected from the group consisting of other metal ions such as zinc ions and aluminum ions, or a combination thereof.
  • ⁇ Method for producing powder of 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid Preparing a solution in which the 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid is dissolved in a solvent; and spray-drying the solution to produce 6-acyl-2-O—
  • a powder of 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid can be produced by a method comprising: powdering ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid.
  • the solvent any known solvent can be used as long as it dissolves the composition, but water and / or alcohol is preferable, and water is particularly preferable.
  • the alcohol is preferably ethanol.
  • the spray drying can be performed using, for example, a spray dryer.
  • the spray drying is preferably performed at a spray dryer inlet temperature of 140 to 180 ° C. If the temperature is lower than 140 ° C., there is a possibility that the solvent cannot be sufficiently evaporated, and there is a possibility that a dry powder cannot be obtained. On the other hand, when the temperature is higher than 180 ° C., 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid and 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid are decomposed or volatilized during the process. There is a risk of doing.
  • the outlet temperature of the spray dryer is preferably 50 to 100 ° C.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid-containing composition By mixing 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid and 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid, 6-acyl-2-O- ⁇ -D- It can be a glycosyl-L-ascorbic acid-containing composition.
  • the composition may further comprise L-ascorbic acid.
  • Such a composition has an excellent effect on the solubility in organic solvents and the permeation performance to the skin.
  • the content of 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid in the composition is preferably 5 to 60% by weight, 10 to 50% by weight, and more preferably 20 to 40% by weight. preferable. By making it into this range, particularly excellent effects are exhibited in the solubility in organic solvents and the permeation performance to the skin.
  • the glucosyl group (C 6 H 11) relative to the total weight of 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid and 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid in the composition The proportion by weight of O 5 ) is preferably 30% to 60%, more preferably 35% to 55%.
  • ⁇ Method for producing powder of 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid-containing composition Preparing a solution in which the 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid-containing composition is dissolved in a solvent; and spray-drying the solution to thereby produce 6-acyl-2- Powdering the O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid-containing composition by a method comprising the step of: 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid-containing composition powder Can be manufactured.
  • any known solvent can be used as long as it dissolves the composition, but water and / or alcohol is preferable, and water is particularly preferable.
  • the alcohol is preferably ethanol.
  • the spray drying can be performed using, for example, a spray dryer.
  • the spray drying is preferably performed at a spray dryer inlet temperature of 140 to 180 ° C. If the temperature is lower than 140 ° C., there is a possibility that the solvent cannot be sufficiently evaporated, and there is a possibility that a dry powder cannot be obtained. On the other hand, if the temperature is higher than 180 ° C., 2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid may be decomposed or volatilized during the process.
  • the outlet temperature of the spray dryer is preferably 50 to 100 ° C.
  • 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid and / or a composition containing the compound has high solubility in organic solvents and high skin permeation performance. It is excellent in skin familiarity and skin permeability, and is useful as a skin external preparation for cosmetics and the like.
  • the topical skin preparation means a composition applied to the outer skin, and includes, for example, cosmetics, pharmaceuticals, and quasi drugs.
  • the outer skin includes hair and nails.
  • known bases and carriers that are generally used in the preparation of external preparations for skin can be appropriately selected and applied according to the purpose of use, formulation characteristics, and form of use.
  • ком ⁇ онент such as surfactants, skin absorption accelerators, antioxidants, adjuvants, UV absorbers, thickeners, extenders, stabilizers, colorants, flavoring agents, It can be used in combination with antiseptics, fungicides, and the like.
  • External preparations for skin include ointments, creams, sprays, lotions, powders, gels, sols, aerosols, poultices, tapes, liniments, emulsions, lotions, cosmetics, packs, undermakes
  • the dosage form such as up and foundation, the purpose of use and the form of use can be appropriately selected and prepared as desired.
  • the external preparation for skin is 0.001 to 50% by weight, 0.01 to 20% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight of 6-
  • An acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid-containing composition is included.
  • the external preparation for skin is 0.001 to 50% by weight, 0.01 to 20% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight of 6- Acyl-2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid.
  • the external preparation for skin is 0.001 to 50% by weight, preferably 0.01 to 20% by weight, preferably in terms of L-ascorbic acid, based on the total external preparation for skin. Contains 0.1% to 10% by weight of L-ascorbic acid derivative.
  • 2-O- such as 2-O- ⁇ -maltosyl-L-ascorbic acid, 2-O- ⁇ -maltotriosyl-L-ascorbic acid, 2-O- ⁇ -maltotetraosyl-L-ascorbic acid
  • a reaction solution containing ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid was obtained.
  • the obtained reaction solution was heated to inactivate the enzyme to stop the reaction, and then 1.5 g of a glucoamylase enzyme preparation (Gluczyme AF6, manufactured by Amano Enzyme Co., Ltd.) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 16 hours.
  • a reaction solution containing 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid was obtained. After the reaction, the enzyme was deactivated by heating to stop the reaction.
  • the anion exchange resin adsorbed with 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid was washed with water to remove unreacted sugars, and then passed through 0.1N sodium hydroxide to give 2-O - ⁇ -D-Glucopyranosyl-L-ascorbic acid was eluted. Further, this eluate was passed through a column packed with an H-type cation exchange resin to obtain a purified solution of 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid from which metal ions had been removed.
  • the obtained purified solution was heated and concentrated under reduced pressure at 50 ° C., and concentrated to a solid concentration of about 60%, and then the aqueous solution was cooled to 10 ° C. to precipitate crystals.
  • the precipitate was collected by filtration, washed with a small amount of water, and then dried under reduced pressure to obtain 21 g of 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid powder.
  • Example 2 The 6-palmitoyl-2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid, 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid, and L-ascorbic acid described in (4) of Example 1 are as follows. A powder of a composition containing 6-palmitoyl-2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid was obtained in the same manner as in Example 1 except that the ratio was changed.
  • the weight ratio of 6-palmitoyl-2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid: 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid: L-ascorbic acid is as follows in each example. did. (Example 2) 6:47:47 (Example 3) 10:45:45 (Example 4) 20:40:40 (Example 5) 50:25:25 (Example 6) 60:20:20
  • Example 7 6-lauroyl-2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid was added in the same manner as in Example 1 except that palmitic anhydride in Example 1 (3) was replaced with lauric anhydride. 18 g of powder of the composition was obtained.
  • Example 8 6-Myristoyl-2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid was added in the same manner as in Example 1 except that palmitic anhydride in Example 1 (3) was replaced with myristic anhydride. 22 g of a powder of the composition was obtained.
  • Example 9 6-stearoyl-2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid was added in the same manner as in Example 1 except that palmitic anhydride in Example 1 (3) was replaced with stearic anhydride. 26 g of powder of the composition was obtained.
  • Solubility in ethanol 10 g of each composition was added to 20 ml of ethanol, subjected to ultrasonic dispersion treatment for 10 minutes, and the solution filtered through a 0.2 ⁇ m filter was subjected to high performance liquid chromatography (HPLC) with L-ascorbic acid, 2- O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid was quantitatively analyzed, and the dissolution rate was calculated and evaluated.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the filtrate was passed through a column filled with an H-type cation exchange resin to remove metal ions, and then passed through a column filled with an OH-type anion exchange resin to give 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L.
  • -Ascorbic acid, 2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid, 2-O- ⁇ -D-maltotriosyl-L-ascorbic acid were adsorbed.
  • the adsorbed anion exchange resin is washed with water to remove unreacted saccharides, and then passed through 0.1N sodium hydroxide to give 2-O- ⁇ -D-glucopyranosyl-L-ascorbic acid, 2-O - ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid and 2-O- ⁇ -D-maltotriosyl-L-ascorbic acid were separated and eluted. Further, the purified liquid containing 2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid is passed through a column packed with an H-type cation exchange resin to remove 2-O- ⁇ - from which metal ions have been removed.
  • a purified solution containing D-maltosyl-L-ascorbic acid was obtained.
  • 2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid powder is obtained by spray drying the filtrate with a spray dryer (Nippon Büch, B-290) at an inlet temperature of 160 ° C. and an outlet temperature of 75 ° C. Got.
  • Measurement conditions are 80% MeOH in 1% acetic acid; 0.3 ml / min; 40 ° C .; UV 240 nm.
  • Measurement mode ESI (ES-) capillary voltage; 3.5 V, cone voltage; 150 V, source temperature; there were.
  • Example 10 ⁇ Evaluation of solubility in water and ethanol> 10 g of each ascorbic acid derivative synthesized in Example 10 and Comparative Examples 4 and 5 was added to 20 ml of water or ethanol, subjected to ultrasonic dispersion treatment for 10 minutes, and the solution filtered through a 0.2 ⁇ m filter was subjected to high performance liquid chromatography.
  • Each ascorbic acid derivative was quantitatively analyzed by the method (HPLC), and the dissolution rate was calculated and evaluated. The results are shown in Table 1.
  • the dissolution rate is represented by the ratio of the amount of substance in the solution determined by HPLC to the amount of substance contained in 10 g of each ascorbic acid derivative.
  • 6-palmitoyl-2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid of Example 10 has excellent solubility in alcohol and water, and has high permeability to the skin. all right.
  • 6-palmitoyl-2-O- ⁇ -D-maltosyl-L-ascorbic acid a disaccharide, is surprisingly related to the order of sugar chain length. In particular, it showed excellent solubility and skin permeability. Furthermore, also in evaluation of moisture retention and a sticky feeling, the property equivalent to or higher than that of the comparative example was exhibited in both points.
  • composition containing 6-acyl-2-O- ⁇ -D-glycosyl-L-ascorbic acid and / or the compound of the present invention is particularly useful as a skin external preparation for cosmetics and the like.

Abstract

本発明は、下記一般式（３）： （式中、ｎは１以上の整数、Ｒは炭化水素基を示す。）　で示される６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及び／又は当該化合物を含有する組成物並びにその製造方法を提供する。

Description

６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及びそれを含有する組成物並びにそれらの製造方法
　本発明は、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及びそれを含有する組成物並びにそれらの製造方法に関する。
　Ｌ－アスコルビン酸（ビタミンＣ）は美白効果などが知られ化粧品材料として有用であるが、不安定で酸化されやすいため、種々のＬ－アスコルビン酸誘導体の研究開発がなされており、１９９０年代には安定でかつ体内で分解吸収される誘導体として２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸（Ｌ－アスコルビン酸－２－グリコシド）が開発された（特許文献１～３）。
　典型的な２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸である２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸は下記化学式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　で示される化学構造を有し、加水分解によりＬ－アスコルビン酸とＤ－グルコースを生成する。２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸はＬ－アスコルビン酸よりも酸化されにくく安定性に優れる一方で、体内では容易に加水分解されＬ－アスコルビン酸と同等の生理活性を有することが知られており（特許文献２及び３）、化粧品、食品及び医薬品など、広い応用が期待される。また、さらに油溶性を高めたＬ－アスコルビン酸誘導体として、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸中のＬ－アスコルビン酸残基の６位の位置のヒドロキシル基にアシル基が導入された、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸が開発された（特許文献４）。
特許第２８３２８４８号公報 特開平０３－１３５９９２号公報 特開平０３－１８３４９２号公報 特開平１１－２８６４９７号公報
　２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸誘導体又は該誘導体を含有する組成物であって、水及び／又は有機溶媒に対する溶解性及び／又は皮膚への透過性に優れた化合物又は組成物を提供することを課題とする。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及び／又は該化合物を含有する組成物が水及び／又は有機溶媒に対する溶解性に優れ、皮膚への透過性に優れ、さらに優れた保湿性及び肌への濡れ性を示すことを見出し、本発明を完成させた。
　本発明の実施形態は以下に例示される。
（１）６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸、及び２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸、を含有することを特徴とする組成物。
　（２）
　６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、下記一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　（式中、ｎは１～８の整数であり、Ｒはアルキル基を示し、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基としての炭素数が１２～１８である。）
で示される６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸であり、
　２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　（式中、ｎは１～８の整数である。）
で示される２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸である、（１）に記載の組成物。
　（３）さらに、Ｌ－アスコルビン酸を含有することを特徴とする（１）又は（２）に記載の組成物。
　（４）６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の含有量が５～６０重量％、１０～５０重量％、又は２０～４０重量％であることを特徴とする（１）～（３）のいずれかに記載の組成物。
　（５）６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の、アシル基の炭素数が３～２４、４～２０、８～２０、１２～１８又は、１４～１６であることを特徴とする（１）～（４）のいずれかに記載の組成物。
　（６）６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビンを含む（１）～（５）のいずれかに記載の組成物。
　（７）６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸からなる群より選ばれる一種又はそれらの混合物を含む、（１）～（６）のいずれかに記載の組成物。
　（８）２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸からなる群より選ばれる一種又はそれらの混合物を含む、（１）～（７）のいずれかに記載の組成物。
　（９）２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビンを含む（８）に記載の組成物。
　（１０）（１）～（９）のいずれかに記載の組成物からなる粉末。
　（１１）（１）～（９）のいずれかに記載の組成物を含有してなる皮膚外用剤。
　（１２）水及び／又はアルコールの溶媒に（１）～（９）のいずれかに記載の組成物を溶解させた溶液を作製する工程と、前記溶液を噴霧乾燥することによって、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が含有した組成物を粉末化させる工程を特徴とする６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有する組成物の製造方法。
　（１３）　下記一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　（式中、Ｒは炭化水素基を示す。）
　で示される６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸。
　（１４）　一般式（４）のＲがアルキル基であり、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基としての炭素数が１２～１８であることを特徴とする、（１３）に記載の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸。
　（１５）　（１３）又は（１４）に記載の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸からなる粉末。
　（１６）　（１３）又は（１４）に記載の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有してなる皮膚外用剤。
　（１７）　水及び／又はアルコールの溶媒に（１３）又は（１４）に記載の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸を溶解させた溶液を作製する工程と、前記溶液を噴霧乾燥することによって、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸を粉末化させる工程を特徴とする６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末の製造方法。
　本発明の第１の実施形態において、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸はアルコール及び水に対する優れた溶解性、皮膚への優れた透過性、及び／又は優れた保湿性及び肌への濡れ性を示す。６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は、Ｌ－アスコルビン酸様の生理活性を有し、さらに皮膚への透過性に優れ、皮膚の角質層よりも奥の表皮及び／又は真皮まで浸透することができるため、皮膚の美白剤として有用である。
　本発明の第２の実施形態において、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及び２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有する組成物は水及び又は有機溶媒に対する優れた溶解性、皮膚への優れた透過性、及び／又は優れた保湿性及び肌への濡れ性を示す。
　本発明の一つの実施様態において、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は化粧品などの皮膚外用剤の原料である。
　本発明は複数の実施形態を含む。一つの実施形態に関して使われ、及び／もしくは定義された用語は、他に別段の定めのない限り、他の全ての実施形態に関して同じ意味を有しているとみなされる。
＜２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸＞
　本発明の一つの実施形態において、２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸とは下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　（式中、ｎは１以上の整数を示す。）
で表される２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の１種又はそれらの混合物である。前記一般式（１）のｎは、Ｌ－アスコルビン酸の２位に結合しているグルコース残基のα位に結合する糖（グルコース）の数を意味する１以上の整数であり、１～８又は１～３が好ましく、１が特に好ましい。本発明の２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝１）、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝２）、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝３）、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトテトラオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝４）、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトペンタオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝５）、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトヘキサオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝６）、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトヘプタオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝７）、又は２－Ｏ－α－Ｄ－マルトオクタオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝８）のいずれか又はそれらの混合物であってよい。２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は、少なくとも、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸、及び／又は２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸を含むことが好ましい。
　本明細書において、特定のグルコースの数を有する２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は、不純物として他の２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を含んでいてもよいが９０モル％以上、９５モル％以上、９８モル％以上、９９モル％以上、９９．５モル％以上、９９．９モル％以上の純度であることが好ましい。特に、不純物としてのｎ＝４以上の２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は、１０モル％以下、５モル％以下、２モル％以下、１モル％以下、０．５モル％、０．１モル％以下であることが好ましく、実質的に含まないことが好ましい。
　２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は公知の方法、例えば特許文献２に記載の方法により製造することができる。一例として、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の製造方法を以下に記載する。
　（１）Ｌ－アスコルビン酸とα－グルコシル糖化合物とを含有する溶液に、糖転移酵素を作用させ、次いでグルコアミラーゼを作用させることによって２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸含有溶液を作製する。
　（２）２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸含有溶液を、イオン交換樹脂などを用いて精製し、高純度の２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸含有溶液を製造する。
　（３）２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を晶析させて、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を得る。
　また、ｎ＝４以上の２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を実質的に含まない、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝２）は例えば以下のような工程によって得ることができる。
（１）Ｌ－アスコルビン酸とα－グルコピラノシル糖化合物とを含有する溶液に、糖転移酵素を作用させ、２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝１～７）の混合溶液を得、次いで当該混合溶液にβ－アミラーゼを作用させることによってｎ＝４以上となる糖鎖を切断し、２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝１～３）含有溶液を作製する。
（２）当該２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝１～３）含有溶液を、イオン交換樹脂等を用いて、未反応のＬ－アスコルビン酸と糖類を除去し精製する。
（３）溶媒を除去して粉末の２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝１～３）を得る。
　工程（２）の精製の条件によって２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の含有比率を制御することができる。
＜６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸＞
　本発明の一つの実施形態において、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は、２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の６位にアシル基を有している下記一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　（式中、Ｒは炭化水素基を示す。ｎは前記と同じ。）
で示される化合物である。
　前記一般式（３）中のＲで示される炭化水素基は、直鎖、分岐又は環状の、飽和又は不飽和の炭化水素基であってよく、好ましくはアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり、より好ましくは直鎖のアルキル基である。前記炭化水素基の炭素数は、アシル基すなわち－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基の炭素数として数えたときに、炭素数が３～２４、４～２０、８～２０、１２～１８であることが好ましく、１４～１６であることが特に好ましい。
　前記一般式（３）のｎは、一般式（１）と同様に、Ｌ－アスコルビン酸の２位に結合しているグルコース残基のα位に結合する糖（グルコース）の数を意味する１以上の整数であり、１～８又は１～３が好ましく、１が特に好ましい。６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝１）、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝２）、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝３）、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトテトラオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝４）、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトペンタオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝５）、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトヘキサオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝６）、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトヘプタオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝７）、又は６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトオクタオシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝８）のいずれか又はそれらの混合物であってよい。６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は、少なくとも、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸、及び／又は６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸を含むことが好ましい。
　本発明の一つの実施形態において、特定のグルコースの数を有する６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は、不純物として他の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸、及び／又は未アシル化体の２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を含んでいてもよい。６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は９０モル％以上、９５モル％以上、９８モル％以上、９９モル％以上、９９．５モル％以上、９９．９モル％以上の純度であることが好ましい。不純物としての、ｎ＝４以上の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及び／又は２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は１０モル％以下、５モル％以下、２モル％以下、１モル％以下、０．５モル％以下、０．１モル％以下であることが好ましく、実質的に含まないことが好ましい。不純物としての、未アシル化体である２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は１０モル％以下、５モル％以下、２モル％以下、１モル％以下、０．５モル％以下、０．１モル％以下であることが好ましく、実質的に含まないことが好ましい。
　６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸は、２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の６位にアシル基を置換させる方法によって製造することができ、６位にアシル基を置換させる方法としては、公知の方法、例えば特許文献４に記載の方法によることができる。
　６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の製造方法としては２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸に有機酸、酸ハライド、酸無水物、酸エステルなどのアシル化剤を用いて化学反応させる方法が挙げられる。前記アシル化剤としては、炭素数が３～２４、４～２０、８～２０、１２～１８、好ましくは１４～１６である飽和若しくは不飽和の脂肪酸又はその無水物が好ましく、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸及びリシノレイン酸並びにその無水物などが好ましい。
　本発明の一実施形態では、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸、及びＬ－アスコルビン酸は遊離酸又は塩のいずれであってよく、塩は無機又は有機陽イオンの塩であってよい。無機陽イオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオンのような第一族元素の金属イオン；マグネシウムイオン、カルシウムイオンのような第二族元素の金属イオン；鉄イオン、銅イオンのような遷移金属イオン；及び亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどのその他の金属イオンからなる群より選ばれる金属イオン又はその組み合わせであってよい。６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸、及び２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を塩とすることにより、ｐＨが中性となり、他の物質と混合したときに他の物質を分解しにくくすることができる。
＜６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末の製造方法＞
　溶媒に前記６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を溶解させた溶液を作製する工程；及び、前記溶液を噴霧乾燥することによって、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を粉末化させる工程；を含む方法によって６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末を製造することができる。
　前記溶媒は前記組成物が溶解するものであれば公知の溶媒を自由に用いることができるが、好ましくは水及び／又はアルコールであり、特に好ましくは水である。前記アルコールとしてはエタノールが好ましい。
　前記噴霧乾燥は、例えば、スプレードライヤーを用いて行うことができる。噴霧乾燥は、スプレードライヤーの入口温度を１４０～１８０℃で行うことが好ましく挙げられる。
１４０℃よりも低温であると溶媒を十分に蒸発させることができない可能性があるため、乾燥粉末が得られない恐れがある。一方、１８０℃よりも高温であると工程中に６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及び２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が分解又は揮散してしまう恐れがある。また、スプレードライヤーの出口温度は５０～１００℃で行うことが好ましく挙げられる。
＜６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸含有組成物＞
　６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及び２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を混合することにより６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸含有組成物とすることができる。本発明の一つの実施形態では、組成物はさらにＬ－アスコルビン酸を含んでいてもよい。そのような組成物は、有機溶媒に対する溶解度と皮膚への透過性能において優れた効果を奏する。前記組成物における６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の含有量は５～６０重量％、１０～５０重量％が好ましく、２０～４０重量％であることがより好ましい。該範囲にすることで、有機溶媒に対する溶解度と皮膚への透過性能において特に優れた効果を奏する。また、組成物中の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及び２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の合計重量に対するグルコシル基（Ｃ６Ｈ１１Ｏ５）の重量の割合は、３０％～６０％であることが好ましく、３５％～５５％であることがより好ましい。
＜６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸含有組成物の粉末の製造方法＞
　溶媒に前記６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸含有組成物を溶解させた溶液を作製する工程と、前記溶液を噴霧乾燥することによって、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸含有組成物を粉末化させる工程と、を含む方法によって６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸含有組成物の粉末を製造することができる。
　前記溶媒は前記組成物が溶解するものであれば公知の溶媒を自由に用いることができるが、好ましくは水及び／又はアルコールであり、特に好ましくは水である。前記アルコールとしてはエタノールが好ましい。
　前記噴霧乾燥は、例えば、スプレードライヤーを用いて行うことができる。噴霧乾燥は、スプレードライヤーの入口温度を１４０～１８０℃で行うことが好ましく挙げられる。
１４０℃よりも低温であると溶媒を十分に蒸発させることができない可能性があるため、乾燥粉末が得られない恐れがある。一方、１８０℃よりも高温であると工程中に２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が分解又は揮散してしまう恐れがある。また、スプレードライヤーの出口温度は５０～１００℃で行うことが好ましく挙げられる。
　本発明の一実施形態では、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及び／又は該化合物を含有する組成物は、有機溶媒に対する高い溶解度と高い皮膚への透過性能を有し、肌なじみや皮膚透過性に優れ、化粧品などの皮膚外用剤として有用である。
　皮膚外用剤とは、外皮に適用する組成物を意味し、例えば化粧品、医薬品、医薬部外品を含む。外皮は、毛髪及び爪を含む。
　皮膚外用剤としては、使用目的、製剤特性及び使用形態に応じて、一般的に皮膚外用剤の調製に際して使用される公知の基剤や担体などを適宜選択し、適用することができる。
また、必要に応じて、他の成分、例えば、界面活性剤、皮膚吸収促進剤、酸化防止剤、補助剤、紫外線吸収剤、増粘剤、増量剤、安定剤、着色剤、着香剤、防腐剤、防カビ剤、などと併用することができる。
　皮膚外用剤は、軟膏剤、クリーム剤、噴霧剤、ローション剤、粉剤、ゲル剤、ゾル剤、エアロゾル剤、パップ剤、テープ剤、リニメント剤、乳液、化粧水、美容液、パック剤、アンダーメークアップ、ファンデーションなどの剤形として、使用目的及び使用形態など所望により適宜選択し、調製することができる。
　本発明の一実施形態では、皮膚外用剤は、皮膚外用剤全体に対して０．００１～５０重量％、０．０１～２０重量％、好ましくは０．１重量％～１０重量％の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸含有組成物を含む。本発明の一実施形態では、皮膚外用剤は、皮膚外用剤全体に対して０．００１～５０重量％、０．０１～２０重量％、好ましくは０．１重量％～１０重量％の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸を含む。また、本発明の一実施形態では、皮膚外用剤は、皮膚外用剤全体に対して、Ｌ－アスコルビン酸に換算した重量として、０．００１～５０重量％、０．０１～２０重量％、好ましくは０．１重量％～１０重量％のＬ－アスコルビン酸誘導体を含む。
　以下の例において、本発明をより詳しく説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
　本発明におけるその他の用語や概念は、当該分野において慣用的に使用される用語の意味に基づくものであり、本発明を実施するために使用する様々な技術は、特にその出典を明示した技術を除いては、公知の文献等に基づいて当業者であれば容易かつ確実に実施可能である。また、各種の分析などは、使用した分析機器又は試薬、キットの取り扱い説明書、カタログなどに記載の方法を準用して行った。
　なお、本明細書中に引用した先行技術文献、特許公報及び特許出願明細書中の記載内容は、本発明の記載内容として参照されるものとする。
（実施例１）
　６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有する組成物の製造
（１）２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の合成
　水１０００ｇに液化澱粉１２５ｇとＬ－アスコルビン酸５０ｇを加えて溶解させ、ｐＨを５に調整した。これに、シクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼ酵素製剤（Ｔｏｒｕｚｙｍｅ３．０Ｌ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ社製）を２０ｇ加えて、５０℃にて４８時間反応させることで、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－マルトテトラオシル－Ｌ－アスコルビン酸などの２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の含有する反応液を得た。
　得られた反応液を加熱することで酵素失活させて反応を停止させた後、グルコアミラーゼ酵素製剤（グルクザイムＡＦ６、天野エンザイム（株）製）を１．５ｇ加えて、５０℃にて１６時間反応させることで、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を含む反応液を得た。反応後、加熱することで酵素を失活させて反応を停止させた。
（２）２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の精製
　得られた反応液を加熱して酵素を失活させて反応を停止させた後、活性炭を加えて脱色、ろ過した。ろ液を、Ｈ型カチオン交換樹脂を充填したカラムに通液して金属イオンを取り除いた後、ＯＨ型アニオン交換樹脂を充填したカラムに通液して２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を吸着させた。２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸が吸着したアニオン交換樹脂を水洗して未反応の糖類を除去した後、０．１Ｎの水酸化ナトリウムを通液することで、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を溶出させた。さらに、この溶出液を、Ｈ型カチオン交換樹脂を充填したカラムに通液することで、金属イオンを除去した２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の精製液を得た。
　得られた精製液を５０℃にて加熱減圧濃縮を行い、固形分濃度６０％程度まで濃縮した後、水溶液を１０℃に冷却することで結晶を析出させた。析出物をろ過にて回収、少量の水にて洗浄した後、析出物を減圧乾燥させることで、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末２１ｇを得た。
（３）６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の合成
　２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末２０ｇを無水ピリジン３００ｍｌに溶解させ、２５℃にて無水パルミチン酸２０ｇを１時間かけて加えた後、さらに２５℃にて１時間反応させた。次いで、上記反応液を水１５００ｍｌ中に加え、生じた沈殿物をろ過にて回収し、水１５００ｍｌにて洗浄した後、４０℃にて減圧乾燥させた。
　得られた反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ナカライテスク（株）製）に担持させた後、展開溶媒として酢酸エチル：メタノール＝８：２を用いて分離精製を行った。得られた精製液を減圧乾燥にて溶媒を除去した後、エタノールにて溶解、再結晶を行い、得られた結晶を乾燥させることで、６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸１２ｇを得た。
（４）６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有させた組成物の噴霧乾燥
　６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸１０ｇをエタノール１００ｇに溶解させた溶液と、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸１０ｇ、Ｌ－アスコルビン酸１０ｇを水１００ｇに溶解させた水溶液とを混合し、混合液をスプレードライヤー（日本ビュッヒ社製、Ｂ－２９０）にて入口温度１６０℃、出口温度７５℃で噴霧乾燥を行うことで、６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有させた組成物の粉末２４ｇを得た。
（実施例２～６）
　実施例１の（４）に記載の６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸を下記に示す割合に代えた以外は、実施例１と同様にして６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有させた組成物の粉末を得た。
　６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸：２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸：Ｌ－アスコルビン酸の重量比は各実施例において以下の通りとした。
（実施例２）　６：４７：４７
（実施例３）　１０：４５：４５
（実施例４）　２０：４０：４０
（実施例５）　５０：２５：２５
（実施例６）　６０：２０：２０
（実施例７）
　実施例１（３）の無水パルミチン酸を無水ラウリン酸に代えた以外は、実施例１と同様にして、６－ラウロイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有させた組成物の粉末１８ｇを得た。
（実施例８）
　実施例１（３）の無水パルミチン酸を無水ミリスチン酸に代えた以外は、実施例１と同様にして、６－ミリストイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有させた組成物の粉末２２ｇを得た。
（実施例９）
　実施例１（３）の無水パルミチン酸を無水ステアリン酸に代えた以外は、実施例１と同様にして、６－ステアロイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有させた組成物の粉末２６ｇを得た。
（比較例１）
　２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸１０ｇ、Ｌ－アスコルビン酸１０ｇを水１００ｇに溶解させた水溶液をスプレードライヤー（日本ビュッヒ社製、Ｂ－２９０）にて入口温度１６０℃、出口温度７５℃で噴霧乾燥を行うことで、組成物の粉末１４ｇを得た。
（比較例２）
　パルミチン酸ナトリウム１０ｇをエタノール１００ｇに溶解させた溶液と、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸１０ｇ、Ｌ－アスコルビン酸１０ｇを水１００ｇに溶解させた水溶液とを混合し、混合液をスプレードライヤー（日本ビュッヒ社製、Ｂ－２９０）にて入口温度１６０℃、出口温度７５℃で噴霧乾燥を行うことで、組成物の粉末２１ｇを得た。
（比較例３）
　ステアリン酸ナトリウム１０ｇをエタノール１００ｇに溶解させた溶液と、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸１０ｇ、Ｌ－アスコルビン酸１０ｇを水１００ｇに溶解させた水溶液とを混合し、混合液をスプレードライヤー（日本ビュッヒ社製、Ｂ－２９０）にて入口温度１６０℃、出口温度７５℃で噴霧乾燥を行うことで、組成物の粉末２１ｇを得た。
＜溶解度の評価＞
　エタノールに対する溶解度
　各組成物１０ｇをエタノール２０ｍｌに加えて、１０分間超音波分散処理を行い、０．２μｍフィルターにてろ過した溶液を、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）によりＬ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を定量分析し、溶解率を算出して評価した。結果を表１に示す。溶解率は、組成物１０ｇに含有する物質量に対するＨＰＬＣで定量した溶液中の物質量の比で表される。ＨＰＬＣ法はＷａｔｅｒｓ社製高速液体クロマトグラフ装置を用い、カラムはＳｈｏｄｅｘ　Ａｓａｈｉｐａｋ ＮＨ２Ｐ－５０　４Ｅ　４．６×２５０ｍｍを使用した。（カラム温度：４０℃、移動相：アセトニトリル／０．１％リン酸緩衝液＝６０／４０、流速：０．７ｍＬ／分、波長：２５４ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
＜皮膚への透過性能の評価＞
　各組成物１ｇにエタノール５ｍｌ、水５ｍｌを加えて１０分間超音波分散処理を行って溶解させた。前腕部の皮膚の２ｃｍ×２ｃｍの面積に溶液５ｍｌを塗布して乾燥させた。
塗布後６０分間経過してから、テープストリッピング法によって、塗布した箇所の角質を採取した。ストリッピング用テープとして、ＯＰＰテープ（３７５ＳＮ、３Ｍ社製）を用いて、塗布した同一箇所の皮膚を３回採取した。３回目の皮膚が付着したテープを密閉容器に入れて、水１ｍｌ、エタノール１ｍｌを加えて１時間振とうして、各成分を抽出した。抽出した液を、ＨＰＬＣによりＬ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の濃度を測定した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表１の結果は、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸及びＬ－アスコルビン酸のアルコールへの溶解を助ける効果を有することを示している。実施例２のようにわずかな量であっても大きな効果を有する。また、比較例２、３との比較から明らかな通り、通常の界面活性剤から予想される効果よりもはるかに大きい。表２の結果は、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸及びＬ－アスコルビン酸の皮膚への浸透を助ける効果を有することを示している。
（実施例１０）
６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の合成
（１）２－Ｏ－α－Ｄ－グルコシル－Ｌ－アスコルビン酸（ｎ＝１～３）の合成
　水１０００ｇに液化澱粉１２５ｇとＬ－アスコルビン酸５０ｇを加えて溶解させ、ｐＨを５に調整した。これに、シクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼ酵素製剤（Ｔｏｒｕｚｙｍｅ３．０Ｌ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ社製）を２０ｇ加えて、５０℃にて４８時間反応させることで、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトテトラオシル－Ｌ－アスコルビン酸などの２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有する反応液を得た。
　得られた反応液を加熱することで酵素失活させて反応を停止させた後、β－アミラーゼ酵素製剤（β－アミラーゼ Ｆ「アマノ」、天野エンザイム（株）製）を０．７ｇ加えて、５０℃にて２時間反応させることで、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸を含む反応液を得た。反応後、加熱することで酵素を失活させて反応を停止させた。
（２）２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の精製
　得られた反応液に活性炭を加えて脱色、ろ過した。ろ液を、Ｈ型カチオン交換樹脂を充填したカラムに通液して金属イオンを取り除いた後、ＯＨ型アニオン交換樹脂を充填したカラムに通液して２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸を吸着させた。吸着したアニオン交換樹脂を水洗して未反応の糖類を除去した後、０．１Ｎの水酸化ナトリウムを通液することで、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸、それぞれを分離させて溶出させた。
　さらに、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有する精製液を、Ｈ型カチオン交換樹脂を充填したカラムに通液することで、金属イオンを除去した２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有する精製液を得た。
（３）２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の噴霧乾燥
　２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有した水溶液を固形分１５％程度まで加熱減圧濃縮した後、活性炭を加えて脱色精製を行い、ろ過した。ろ液をスプレードライヤー（日本ビュッヒ社製、Ｂ－２９０）にて入口温度１６０℃、出口温度７５℃で噴霧乾燥を行うことで、２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末を得た。
（４）６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の合成
　２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末２０ｇを無水ピリジン３００ｍｌに溶解させ、２５℃にて無水パルミチン酸２０ｇを１時間かけて加えた後、さらに２５℃にて１時間反応させた。次いで、上記反応液を水１５００ｍｌ中に加え、生じた沈殿物をろ過にて回収し、水１５００ｍｌにて洗浄した後、４０℃にて減圧乾燥させた。得られた反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ナカライテスク（株）製）に担持させた後、展開溶媒として酢酸エチル：メタノール＝８：２を用いて分離精製を行った。得られた精製液を減圧乾燥にて溶媒を除去した後、エタノール水溶液にて溶解させ、スプレードライヤー（日本ビュッヒ社製、Ｂ－２９０）にて入口温度１７０℃、出口温度８５℃で噴霧乾燥を行うことで、６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末を１４ｇ得た。
　６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の同定
１Ｈ　ＮＭＲ(300 MHz, CD3OD)： δ 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (m, 24H), 1.62 (qn, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 10.3, 9.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.0, 9.6 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 9.9, 9.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 12.6, 2.2 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 10.0, 3.6, 2.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.6, 9.3 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 10.3, 3.6, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J = 7.2, 6.0, 1.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 3.9 Hz, 1H)。
１３Ｃ　ＮＭＲ(75 MHz, CD3OD)： δ 14.4, 23.7, 26.0, 30.2, 30.4, 30.5, 30.6, 30.8(6), 33.1, 34.9, 61.5, 62.7, 65.6, 67.9, 71.5, 73.1, 73.3, 74.2, 74.3, 74.8, 75.1, 77.5, 80.8, 101.1, 102.9, 119.8, 163.2, 172.3, 175.1。
ＭＳ：ESI m/z [M-H]-：計算値（Ｃ３４Ｈ５８Ｏ１７） 737.3595; 実測値 737.3624。
　ＭＳは、Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ Ｐｈ分析カラム（φ４．６×２５０ｎｍ, ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＩＮｃ.）を使用して測定した。測定条件は、１％酢酸の８０％ＭｅＯＨ水溶液； ０．３ｍｌ／ｍｉｎ； ４０℃； ＵＶ２４０ｎｍ. 測定モード: ESI (ES-)キャピラリー電圧; ３．５Ｖ、コーン電圧; １５０Ｖ、ソース温度; １２０℃であった。
（比較例４）
６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の合成
　２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末２０ｇを無水ピリジン３００ｍｌに溶解させ、２５℃にて無水パルミチン酸２９ｇを１時間かけて加えた後、さらに２５℃にて１時間反応させた。次いで、上記反応液を水１５００ｍｌ中に加え、生じた沈殿物をろ過にて回収し、水１５００ｍｌにて洗浄した後、４０℃にて減圧乾燥させた。得られた反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ナカライテスク（株）製）に担持させた後、展開溶媒として酢酸エチル：メタノール＝８：２を用いて分離精製を行った。得られた精製液を減圧乾燥にて溶媒を除去した後、エタノール水溶液にて溶解させ、スプレードライヤー（日本ビュッヒ社製、Ｂ－２９０）にて入口温度１７０℃、出口温度８５℃で噴霧乾燥を行うことで、６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末を１２ｇ得た。
（比較例５）
６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸の合成
　２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末２０ｇを無水ピリジン３００ｍｌに溶解させ、２５℃にて無水パルミチン酸１５ｇを１時間かけて加えた後、さらに２５℃にて１時間反応させた。次いで、上記反応液を水１５００ｍｌ中に加え、生じた沈殿物をろ過にて回収し、水１５００ｍｌにて洗浄した後、４０℃にて減圧乾燥させた。　得られた反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ナカライテスク（株）製）に担持させた後、展開溶媒として酢酸エチル：メタノール＝８：２を用いて分離精製を行った。得られた精製液を減圧乾燥にて溶媒を除去した後、エタノール水溶液にて溶解させ、スプレードライヤー（日本ビュッヒ社製、Ｂ－２９０）にて入口温度１７０℃、出口温度８５℃で噴霧乾燥を行うことで、６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトトリオシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末を１０ｇ得た。
（実験例）
＜水及びエタノールへの溶解度の評価＞
　実施例１０及び比較例４、５で合成した各アスコルビン酸誘導体１０ｇを水又はエタノール２０ｍｌに加えて、１０分間超音波分散処理を行い、０．２μｍフィルターにてろ過した溶液を、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）により各アスコルビン酸誘導体を定量分析し、溶解率を算出して評価した。結果を表１に示す。溶解率は、各アスコルビン酸誘導体１０ｇに含有する物質量に対するＨＰＬＣで定量した溶液中の物質量の比で表される。ＨＰＬＣ法はＷａｔｅｒｓ社製高速液体クロマトグラフ装置を用い、カラムはＩｎｅｒｔｓｉｌ Ｐｈ－３ ＨＰ　３μｍ　４．６×２５０ｍｍを使用した（カラム温度：４０℃、移動相：メタノール／１％酢酸水溶液＝８０／２０、流速：０．６ｍＬ／分、波長２４０ｎｍ）。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
※表中の数値は溶解率（％）を示す。
＜皮膚への透過性能の評価＞
　実施例１０及び比較例４、５で合成した各アスコルビン酸誘導体０．１ｇにエタノール４ｍｌ、水６ｍｌを加えて１０分間超音波分散処理を行い、希水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５に調整した。前腕部の皮膚の２ｃｍ×２ｃｍの面積に溶液５ｍｌを塗布して乾燥させた。塗布後７時間経過してから、テープストリッピング法によって、塗布した箇所の角質を採取した。ストリッピング用テープとして、ＯＰＰテープ（３７５ＳＮ、３Ｍ社製）を用いて、塗布した同一箇所の皮膚を１０回採取した。３・５・１０回目の皮膚が付着したテープを密閉容器に入れて、水／エタノール＝４：６の混合溶媒２ｍｌを加えて１時間振とうして、各成分を抽出した。抽出した液を、ＨＰＬＣにより各アスコルビン酸誘導体の濃度を測定した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
※表中の数値は濃度(mg/ml)を示す。
＜保湿性の評価＞
　恒温恒湿室（２５℃、５０％Ｒ．Ｈ．）内でヒト前腕屈側部に、１ｃｍ２当たり１０μＬの各試料溶液を塗布した後、３０分間放置した。
　ついで、皮表角層水分量測定装置［ＳＫＩＣＯＮ－２００（アイ・ビイ・エス（株）社製）］により、塗布直後の表皮コンダクタンス（ｋ２）を測定し、塗布直前の表皮コンダクタンス（ｋ１）との比（ｋ２／ｋ１）を求めた。
　同様に、他のパネラー８人についても、この比を求め、９人のパネラーの算術平均値（小数点以下１桁を四捨五入）を以下の評価基準で評価した。値が大きいほど皮膚に対する保湿効果が高いことを示す。結果を表５に示す。
（評価基準）
◎：１．６以上
○：１．３～１．５
△：１．０～１．２
×：０．９以下
＜べたつき感評価＞
９名のパネラーによりべたつき感を評価した。
　前腕部に各１質量％エタノール・水（４：６）溶液を０．２ｍＬ塗布した後、官能評価により判定した。べたつき感の評点による評価基準は以下の通りである。
　　２点：好ましい
　　１点：やや好ましい
　　０点：ふつう
　－１点：やや好ましくない
　－２点：好ましくない
　次に、９人のパネラーの算術平均値（小数点以下１桁を四捨五入）を求め、以下の評価基準で○から×の３段階で評価した。結果を表３に示す。
　　○：１．０点以上（べたつき感を感じない）
　　△：－０．５～０．９（べたつき感を僅かに感じる）
　　×：－０．６点以下（べたつき感を多く感じる）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　実験の結果、実施例１０の６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸は、アルコール及び水に対する優れた溶解度を有しており、皮膚への浸透性が高いことがわかった。比較例４と比較例５の化合物と比べると、２糖類である６－パルミトイル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸は、意外にも糖鎖の長さの順とは関係なく、特異的に優れた溶解度及び皮膚への浸透性を示した。さらに、保湿性及びべたつき感の評価においても、両方の点において比較例と同等かそれ以上の性質を示した。
　本発明の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及び／又は当該化合物を含有する組成物は化粧品などの皮膚外用剤として特に有用である。

Claims (13)

  1. 　６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸、及び２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸、を含有することを特徴とする組成物。
  2. 　６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、下記一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（式中、ｎは１～８の整数であり、Ｒはアルキル基を示し、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基としての炭素数が１２～１８である。）
    で示される６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸であり、
    　２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　（式中、ｎは１～８の整数である。）
    で示される２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　さらに、Ｌ－アスコルビン酸を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸の含有量が１０～５０重量％であることを特徴とする１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 　６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を含み、
    　２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が、２－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｌ－アスコルビン酸を含むことを特徴とする、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物からなる粉末。
  7. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物を含有してなる皮膚外用剤。
  8. 　水及び／又はアルコールの溶媒に請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物を溶解させた溶液を作製する工程と、前記溶液を噴霧乾燥することによって、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸が含有した組成物を粉末化させる工程を特徴とする６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有する組成物の製造方法。
  9. 　下記一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    　（式中、Ｒは炭化水素基を示す。）
    　で示される６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸。
  10. 　一般式（４）のＲがアルキル基であり、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基としての炭素数が１２～１８であることを特徴とする、請求項９に記載の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸。
  11. 　請求項９又は１０に記載の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸からなる粉末。
  12. 　請求項９又は１０に記載の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸を含有してなる皮膚外用剤。
  13. 　水及び／又はアルコールの溶媒に請求項１又は２に記載の６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸を溶解させた溶液を作製する工程と、前記溶液を噴霧乾燥することによって、６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸を粉末化させる工程を特徴とする６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－マルトシル－Ｌ－アスコルビン酸の粉末の製造方法。
PCT/JP2017/027487 2016-07-29 2017-07-28 ６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及びそれを含有する組成物並びにそれらの製造方法 WO2018021544A1 (ja)

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