TWI717540B - 6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸、含有該L-抗壞血酸之組成物、以及該L-抗壞血酸及該組成物之粉末之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供下述通式(3)所示之6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及/或含有該化合物之組成物以及該等之製造方法： (式中，n係表示1以上之整數，R係表示烴基)。

Description

6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸、含有該L-抗壞血酸之組成物、以及該L-抗壞血酸及該組成物之粉末之製造方法
本發明係關於6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸、含有該L-抗壞血酸之組成物、以及該L-抗壞血酸及該組成物等之粉末之製造方法。
已知L-抗壞血酸(維生素C)有美白效果等而有用作為化妝品材料，但是不安定且容易氧化，因此有多種L-抗壞血酸衍生物的研究開發，在1990年代開發出安定且在體內分解吸收的衍生物之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸(L-抗壞血酸-2-醣苷)(專利文獻1至3)。
屬於典型的2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸係具有下述化學式(2)所示之化學結構，且藉由水解而生成L-抗壞血酸與D-葡萄糖：
Figure 106125806-A0202-12-0002-4
已知與L-抗壞血酸相比，2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸不容易氧化且安定性優異，另一方面，在體內容易水解而具有與L-抗壞血酸同等程度之生理活性(專利文獻2及3)，期待在化妝品、食品及醫藥品等廣泛的應用。又，作為提高油溶性之L-抗壞血酸衍生物，進一步開發出在2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸中之L-抗壞血酸殘基的6位之位置之羥基導入醯基之6-醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸(專利文獻4)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第2832848號公報
[專利文獻2]日本特開平03-135992號公報
[專利文獻3]日本特開平03-183492號公報
[專利文獻4]日本特開平11-286497號公報
課題係提供2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸衍生物或含有該衍生物之組成物，對水及/或有機溶劑的溶解性及/或對皮膚的穿透性優異之化合物或組成物。
本發明者等專心研究之結果，發現6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及/或含有該化合物之組成物係對水及/或有機溶劑的溶解性優異，對皮膚的穿透性優異，並且顯示優異的保濕性及對肌膚的濕潤性，從而完成本發明。
本發明之實施形態係例示如下。
(1)一種組成物，其係含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸。
(2)如(1)所述之組成物，其中，6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸係下述通式(3)所示之6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸：
Figure 106125806-A0202-12-0004-5
(式中，n係1至8之整數，R係表示烷基，作為-C(=O)R基之碳數係12至18)；2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸係下述通式(1)所示之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸：
Figure 106125806-A0202-12-0004-6
(式中，n係1至8之整數)。
(3)如(1)或(2)所述之組成物，其係更含有L-抗壞血 酸。
(4)如(1)至(3)中任一項所述之組成物，其中，6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之含量係5至60重量%、10至50重量%、或20至40重量%。
(5)如(1)至(4)中任一項所述之組成物，其中，6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之醯基之碳數係3至24、4至20、8至20、12至18、或14至16。
(6)如(1)至(5)中任一項所述之組成物，其中，6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸包含6-醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸。
(7)如(1)至(6)中任一項所述之組成物，其中，6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸包含選自由6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸、6-醯基-2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸所構成之群組之一種或該等之混合物。
(8)如(1)至(7)中任一項所述之組成物，其中，2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸包含選自由2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸所構成之群組之一種或該等之混合物。
(9)如(8)所述之組成物，其中，2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸包含2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸。
(10)一種粉末，其係由(1)至(9)中任一項所述之組成物所構成者。
(11)一種皮膚外用劑，其係含有(1)至(9)中任一項所述之組成物而成者。
(12)一種含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之組成物之製造方法，其係包括：製作在水及/或醇之溶劑中溶解有(1)至(9)中任一項所述之組成物之溶液之步驟；以及將前述溶液噴霧乾燥而使含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之組成物粉末化之步驟。
(13)一種下述通式(4)所示之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸：
Figure 106125806-A0202-12-0006-7
(式中，R係表示烴基)。
(14)如(13)所述之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸，其中，通式(4)之R係烷基，且作為-C(=O)R基之碳數係12至18。
(15)一種粉末，其係由(13)或(14)所述之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸所構成者。
(16)一種皮膚外用劑，其係含有(13)或(14)所述之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸而成者。
(17)一種6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之粉末之製造方法，其係包括：製作在水及/或醇之溶劑中溶解有(13)或(14)所述之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之溶液之步驟；以及將前述溶液噴霧乾燥而使6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸粉末化之步驟。
本發明之第一實施形態中，6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸係顯示優異之對醇及水的溶解性、優異之對皮膚的穿透性、以及/或優異之保濕性及對肌膚的濕潤性。6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸係具有如L-抗壞血酸般的生理活性，並且對皮膚的穿透性優異，可滲透至比皮膚的角質層更內部的表皮及/或真皮，因此有用作為皮膚的美白劑。
本發明之第二實施形態中，含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之組成物係顯示優異之對水及/或有機溶劑的溶解性、優異之對皮膚的穿透性、以及/或優異之保濕性及對肌膚的濕潤性。
本發明之一實施樣態中，6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸係化妝品等皮膚外用劑之原料。
本發明包含複數個實施形態。關於一實施形態所使用及/或定義之用語，當沒有另外界定時，在其他全部的實施形態中視為具有相同意義。
<2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸>
本發明之一實施形態中，2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸係指下述通式(1)所示之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之1種或該等之混合物：
Figure 106125806-A0202-12-0008-8
(式中，n係表示1以上之整數)。
前述通式(1)之n意指與鍵結在L-抗壞血酸之2位的葡萄糖殘基之α位鍵結之糖(葡萄糖)的數為1以上之整數，較佳1至8或1至3，特佳係1。本發明之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸可為2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸(n=1)、2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸(n=2)、2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸(n=3)、2-O-α-D-麥芽四糖基-L-抗壞 血酸(n=4)、2-O-α-D-麥芽五糖基-L-抗壞血酸(n=5)、2-O-α-D-麥芽六糖基-L-抗壞血酸(n=6)、2-O-α-D-麥芽七糖基-L-抗壞血酸(n=7)或2-O-α-D-麥芽八糖基-L-抗壞血酸(n=8)中之任一者或該等之混合物。2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸較佳係至少包含2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸及/或2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸。
本說明書中，具有特定的葡萄糖數之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸可含有其他2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸作為雜質，但較佳係純度為90莫耳%以上、95莫耳%以上、98莫耳%以上、99莫耳%以上、99.5莫耳%以上、99.9莫耳%以上。尤其，作為雜質之n=4以上之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸，較佳係10莫耳%以下、5莫耳%以下、2莫耳%以下、1莫耳%以下、0.5莫耳%、0.1莫耳%以下，較佳係實質上不含有。
2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸可藉由公知方法，例如專利文獻2所記載之方法而製造。以下記載2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之製造方法作為一例。
(1)於含有L-抗壞血酸與α-葡萄糖基糖化合物之溶液，使糖基轉移酶作用，繼而使葡萄糖澱粉酶作用，而製作含有2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之溶液。
(2)將含有2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之溶液，使用離子交換樹脂等而精製，製造含有高純度之2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之溶液。
(3)使2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸晶析，得到2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸。
又，實質上不含n=4以上之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸(n=2)，可藉由例如下述步驟而得到。
(1)於含有L-抗壞血酸與α-葡吡喃糖基糖化合物之溶液，使糖基轉移酶作用，得到2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸(n=1至7)之混合溶液，繼而於該混合溶液使β-澱粉酶作用，而將會成為n=4以上之糖鏈切斷，製作含有2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸(n=1至3)之溶液。
(2)將該含有2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸(n=1至3)之溶液，使用離子交換樹脂等，將未反應之L-抗壞血酸與糖類去除並精製。
(3)將溶劑去除，得到粉末之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸(n=1至3)。
可藉由步驟(2)之精製之條件而調控2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之含有比率。
<6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸>
本發明之一實施形態中，6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸係在2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸的6位具有醯基之下述通式(3)所示之化合物：
Figure 106125806-A0202-12-0011-9
(式中，R係表示烴基。n與前述相同)。
前述通式(3)中之R所示之烴基可為直鏈、分支或環狀之飽和或不飽和之烴基，較佳係烷基、烯基或炔基，更佳係直鏈烷基。前述烴基之碳數，作為醯基亦即-C(=O)R基之碳數而計數時，碳數較佳係3至24、4至20、8至20、12至18，特佳係14至16。
前述通式(3)之n與通式(1)同樣，意指與鍵結在L-抗壞血酸之2位的葡萄糖殘基之α位鍵結之糖(葡萄糖)的數為1以上之整數，較佳係1至8或1至3，特佳係1。6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸可為6-醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸(n=1)、6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸(n=2)、6-醯基-2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸(n=3)、6-醯基-2-O-α-D-麥芽四糖基-L-抗壞血酸(n=4)、6-醯基-2-O-α-D-麥芽五糖基-L-抗壞血酸(n=5)、6-醯基-2-O-α-D-麥芽六糖基-L-抗壞血酸(n=6)、6-醯基-2-O-α-D-麥芽 七糖基-L-抗壞血酸(n=7)或6-醯基-2-O-α-D-麥芽八糖基-L-抗壞血酸(n=8)中之任一者或該等之混合物。6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸較佳係至少包含6-醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸、6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸及/或6-醯基-2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸。
本發明之一實施形態中，具有特定的葡萄糖數之6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸可含有其他6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及/或未醯化物之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸作為雜質。6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸較佳係純度為90莫耳%以上、95莫耳%以上、98莫耳%以上、99莫耳%以上、99.5莫耳%以上、99.9莫耳%以上。作為雜質之n=4以上之6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及/或2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸，較佳係10莫耳%以下、5莫耳%以下、2莫耳%以下、1莫耳%以下、0.5莫耳%以下、0.1莫耳%以下，較佳係實質上不含有。作為雜質之未醯化物之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸，較佳係10莫耳%以下、5莫耳%以下、2莫耳%以下、1莫耳%以下、0.5莫耳%以下、0.1莫耳%以下，較佳係實質上不含有。
6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸，可藉由在2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之6位取代醯基之方法而製造，在6位取代醯基之方法，可由公知方法，例如專利文獻4所記載之方法而進行。
就6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之製造方法而言，可列舉於2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸使用有機酸、醯鹵、酸酐、酸酯等醯化劑進行化學反應之方法。前述醯化劑，較佳係碳數為3至24、4至20、8至20、12至18(較佳為14至16)之飽和或不飽和之脂肪酸或者其酸酐，例如較佳係月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸及蓖麻油酸以及該等之酸酐等。
本發明之一實施形態中，6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及L-抗壞血酸可為游離酸或鹽之任一者，鹽可為無機或有機陽離子之鹽。無機陽離子可為選自由如鈉離子、鉀離子等第一族元素之金屬離子；如鎂離子、鈣離子等第二族元素之金屬離子；如鐵離子、銅離子等過渡金屬離子；及鋅離子、鋁離子等其他金屬離子所構成之群組之金屬離子或其組合。藉由使6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸為鹽，pH成為中性，可使其與其他物質混合時不易分解其他物質。
<6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之粉末之製造方法>
可藉由包括下述步驟之方法來製造6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之粉末：製作在溶劑中溶解有前述6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之溶液之步驟；以及將前述溶液噴霧乾燥而使6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸粉末化之步驟。
前述溶劑只要是溶解前述6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸者，即可自由地使用公知溶劑，但較佳係水及/或醇，特佳係水。前述醇較佳係乙醇。
前述噴霧乾燥可使用例如噴霧乾燥機而進行。噴霧乾燥，較佳可列舉使噴霧乾燥機之入口溫度為140至180℃時進行。低於140℃之低溫時，可能無法充分蒸發溶劑，故會有無法得到乾燥粉末之虞。另一方面，高於180℃之高溫時，於步驟中會有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸分解或揮發之虞。又，較佳可列舉噴霧乾燥機之出口溫度為50至100℃時進行。
<含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之組成物>
可藉由混合6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸而製成含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之組成物。本發明之一實施形態中，組成物可更含有L-抗壞血酸。如此之組成物，在對有機溶劑的溶解度與對皮膚的穿透性能方面發揮優異效果。前述組成物中之6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之含量係5至60重量%，較佳係10至50重量%，更佳係20至40重量%。藉由設為該範圍，在對有機溶劑的溶解度與對皮膚的穿透性能方面發揮特別優異之效果。又，相對於組成物中之6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之合計重量，葡萄糖基(C6H11O5)之重量比率較佳係30%至60%，更佳係35%至55%。
<含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之組成物之粉末之製造方法>
可藉由包含下述步驟之方法而製造含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之組成物之粉末：製作在溶劑中溶解有前述含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之組成物之溶液之步驟；以及將前述溶液噴霧乾燥而使含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之組成物粉末化之步驟。
前述溶劑只要是溶解前述組成物者，即可自由地使用公知溶劑，但較佳係水及/或醇，特佳係水。前述醇較佳係乙醇。
前述噴霧乾燥可使用例如噴霧乾燥機而進行。噴霧乾燥，較佳可列舉使噴霧乾燥機之入口溫度為140至180℃時進行。低於140℃之低溫時，可能無法充分蒸發溶劑，故會有無法得到乾燥粉末之虞。另一方面，高於180℃之高溫時，於步驟中會有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸分解或揮發之虞。又，較佳可列舉噴霧乾燥機之出口溫度為50至100℃時進行。
本發明之一實施形態中，6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及/或含有該化合物之組成物係具有對有機溶劑的高溶解度與高的對皮膚的穿透性能，而肌膚親和性、皮膚穿透性優異，有用於作為化妝品等皮膚外用劑。
皮膚外用劑係意指應用於外皮之組成物，包含例如化妝品、醫藥品、準藥品。外皮包含毛髮及指甲。
皮膚外用劑，可因應使用目的、製劑特性及使用形態而適當地選擇並應用一般於皮膚外用劑調製時所使用之公知之基劑、載體等。又，可依需要而併用其他成分，例如，界面活性劑、皮膚吸收促進劑、抗氧化劑、補助劑、紫外線吸收劑、增稠劑、增量劑、安定劑、著色劑、附著香味劑、防腐劑、防黴劑等。
皮膚外用劑可依使用目的及使用形態等期望而適當地選擇並調製作為軟膏劑、霜劑、噴霧劑、洗劑、粉劑、凝膠劑、溶膠劑、氣溶膠劑、泥罨劑、貼布劑、擦劑、乳液、化妝水、美容液、膜劑、底妝、粉底等劑形。
本發明之一實施形態中，相對於皮膚外用劑整體，皮膚外用劑係包含0.001至50重量%、或0.01至20重量%，較佳係0.1重量%至10重量%之含有6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之組成物。本發明之一實施形態中，相對於皮膚外用劑整體，皮膚外用劑係包含0.001至50重量%、或0.01至20重量%，較佳係0.1重量%至10重量%之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸。又，本發明之一實施形態中，相對於皮膚外用劑整體，換算為L-抗壞血酸之重量，皮膚外用劑係包含0.001至50重量%、或0.01至20重量%，較佳係0.1重量%至10重量%之L-抗壞血酸衍生物。
(實施例)
以下例子中，更詳細說明本發明，但本發明不限於此。
本發明中之其他用語及概念係依據該領域中慣用之用語的意義者，為了實施本發明而使用之各種技術，除了特別明示其出處之技術以外，只要是該技術領域人員即可依據公知文獻等而容易且確實地實施。又，各種分析等係應用所使用之析機器或試劑、套組的操作說明書、目錄等所記載之方法而進行。
再者，本說明書中所引用之先前技術文獻、專利公報及專利申請說明書中之記載內容，係參照而作為本發明之記載內容。
(實施例1)
含有6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之組成物之製造
(1)2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之合成
於水1000g中添加液化澱粉125g及L-抗壞血酸50g並使其溶解，將pH調整為5。於其中添加環麥芽糊精葡聚糖轉移酶酵素製劑(Toruzyme3.0L，Novozymes公司製)20g，在50℃反應48小時，而得到含有2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽四糖基-L-抗壞血酸等2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之反應液。
將所得之反應液加熱而使酵素去活性化並停止反應後，添加葡萄糖澱粉酶酵素製劑(GLUCZYME AF6，Amano Enzyme股份有限公司製)1.5g，在50℃反應16小時，而得到含有2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之反應液。反應 後，加熱而使酵素去活性化並停止反應。
(2)2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之精製
將所得之反應液加熱而使酵素去活性化並停止反應後，添加活性碳並脫色、過濾。將濾液於填充有H型陽離子交換樹脂之管柱通液，去除金屬離子後，於填充有OH型陰離子交換樹脂之管柱通液而使2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸吸附。將吸附有2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之陰離子交換樹脂水洗而去除未反應糖類後，將0.1N氫氧化鈉通液，而溶析出2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸。進一步，將該溶析液於填充有H型陽離子交換樹脂之管柱通液，得到金屬離子經去除之2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之精製液。
將所得之精製液在50℃進行加熱減壓濃縮，濃縮至固體成分濃度60%左右之後，將水溶液冷卻至10℃，而使結晶析出。將析出物過濾而回收，以少量水洗淨後，將析出物減壓乾燥，而得到2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之粉末21g。
(3)6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之合成
使2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之粉末20g溶解於無水吡啶300ml，在25℃花費1小時添加棕櫚酸酐20g後，進一步在25℃反應1小時。繼而，將上述反應液添加 於水1500ml中，將產生的沉澱物過濾而回收，以水1500ml洗淨後，在40℃減壓乾燥。
將所得之反應物載於矽膠層析(Silica Gel60，nacalai tesque股份有限公司製)後，使用乙酸乙酯：甲醇=8：2作為展開溶劑，進行分離精製。將所得之精製液減壓乾燥而去除溶劑後，在乙醇進行溶解、再結晶，將所得之結晶乾燥，而得到6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸12g。
(4)含有6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之組成物之噴霧乾燥
將使6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸10g溶解於乙醇100g中而成之溶液與使2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸10g、L-抗壞血酸10g溶解於水100g中而成之水溶液混合，將混合液使用噴霧乾燥機(日本BUCHI公司製，B-290)以入口溫度160℃、出口溫度75℃進行噴霧乾燥，而得含有到6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之組成物之粉末24g。
(實施例2至6)
除了將實施例1之(4)所述之6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸、L-抗壞血酸換成下述所示之比例以外，以與實施例1同樣方式得到含有6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之組成物之粉末。
在各實施例中，6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸：2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸：L-抗壞血酸之重量比係如下。
(實施例2)6：47：47
(實施例3)10：45：45
(實施例4)20：40：40
(實施例5)50：25：25
(實施例6)60：20：20
(實施例7)
除了將實施例1(3)之棕櫚酸酐換成月桂酸酐以外，以與實施例1同樣方式得到含有6-月桂醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之組成物之粉末18g。
(實施例8)
除了將實施例1(3)之棕櫚酸酐換成肉豆蔻酸酐以外，以與實施例1同樣方式得到含有6-肉豆蔻醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之組成物之粉末22g。
(實施例9)
除了將實施例1(3)之棕櫚酸酐換成硬脂酸酐以外，以與實施例1同樣方式得到含有6-硬脂醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之組成物之粉末26g。
(比較例1)
將使2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸10g、L-抗壞血酸10g溶解於水100g中而成之水溶液使用噴霧乾燥機(日本BUCHI公司製，B-290)以入口溫度160℃、出口溫度75℃進行噴霧乾燥，而得到組成物之粉末14g。
(比較例2)
將使棕櫚酸鈉10g溶解於乙醇100g中而成之溶液與使2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸10g、L-抗壞血酸10g溶解於水100g中而成之水溶液混合，將混合液使用噴霧乾燥機(日本BUCHI公司製，B-290)以入口溫度160℃、出口溫度75℃進行噴霧乾燥，而得到組成物之粉末21g。
(比較例3)
將使硬脂酸鈉10g溶解於乙醇100g中而成之溶液與使2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸10g、L-抗壞血酸10g溶解於水100g中而成之水溶液混合，將混合液使用噴霧乾燥機(日本BUCHI公司製，B-290)以入口溫度160℃、出口溫度75℃進行噴霧乾燥，而得到組成物之粉末21g。
<溶解度之評估>
對乙醇的溶解度
將各組成物10g添加於乙醇20ml中，進行10分鐘超音波分散處理，將經0.2μm過濾器過濾之溶液，以高效液 相層析法(HPLC)定量分析L-抗壞血酸、2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸，計算出溶解率而評估。將結果示於表1。溶解率係以由HPLC所定量之溶液中之物質量對組成物10g所含有之物質量之比來表示。HPLC法係使用Waters公司製高效液相層析裝置，管柱係使用Shodex Asahipak NH2P-50 4E 4.6×250mm。(管柱溫度：40℃，移動相：乙腈/0.1%磷酸緩衝液=60/40，流速：0.7mL/分鐘，波長：254nm)
Figure 106125806-A0202-12-0022-10
<對皮膚的穿透性能之評估>
於各組成物1g中添加乙醇5ml、水5ml，進行10分鐘超音波分散處理而使其溶解。將溶液5ml塗佈於前臂部皮膚之2cm×2cm面積並使其乾燥。塗佈後經過60分鐘之後，以膠帶撕貼(tape stripping)法採取經塗佈處之角質。使用 OPP膠帶(375SN，3M公司製)作為撕貼用膠帶，將經塗佈之同一處的皮膚採取3次。將第3次之附著有皮膚之膠帶放入密閉容器，添加水1ml、乙醇1ml，振動1小時，萃取各成分。將萃取液以HPLC測定L-抗壞血酸、2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之濃度。將結果示於表2。
Figure 106125806-A0202-12-0023-11
表1之結果顯示6-醯基-2-O-α-D-葡萄糖基-L-抗壞血酸係具有幫助2-O-α-D-葡萄糖基-L-抗壞血酸及L-抗壞血酸之對醇的溶解之效果。即使如實施例2之些微的量，仍有很大的效果。又，如由與比較例2、3之比較所得知，效果遠大於由通常的界面活性劑所預想的效果。表2之結果顯示6-醯基-2-O-α-D-葡萄糖基-L-抗壞血酸係具有幫助2-O-α-D-葡萄糖基-L-抗壞血酸及L-抗壞血酸之對皮膚的滲透之效果。
(實施例10) 6-棕櫚醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之合成
(1)2-O-α-D-葡萄糖基-L-抗壞血酸(n=1至3)之合成
於水1000g中添加液化澱粉125g及L-抗壞血酸50g並使其溶解，將pH調整為5。於其中添加環麥芽糊精葡聚糖轉移酶酵素製劑(Toruzyme3.0L，Novozymes公司製)20g，在50℃反應48小時，而得到含有2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽四糖基-L-抗壞血酸等2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸之反應液。
將所得之反應液加熱而使酵素去活性化並停止反應後，添加β-澱粉酶酵素製劑(β-Amylase F「Amano」，Amano Enzyme股份有限公司製)0.7g，在50℃反應2小時，而得到含有2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸之反應液。反應後，加熱而使酵素去活性化並停止反應。
(2)2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之精製
於所得之反應液添加活性碳並脫色、過濾。將濾液於填充有H型陽離子交換樹脂之管柱通液，去除金屬離子後，於填充有OH型陰離子交換樹脂之管柱通液而使2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸吸附。將經吸附之陰離子交換樹脂水洗而去除未反應糖類後，將0.1N氫氧化 鈉通液，使2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸、2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸分別分離並溶析。
進一步，將含有2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之精製液於填充有H型陽離子交換樹脂之管柱通液，而得到金屬離子經去除之含有2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之精製液。
(3)2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之噴霧乾燥
將含有2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之水溶液加熱減壓濃縮至固體成分15%左右之後，添加活性碳進行脫色精製，過濾。將濾液使用噴霧乾燥機(日本BUCHI公司製，B-290)以入口溫度160℃、出口溫度75℃進行噴霧乾燥，而得到2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之粉末。
(4)6-棕櫚醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之合成
使2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之粉末20g溶解於無水吡啶300ml，在25℃花費1小時添加棕櫚酸酐20g後，進一步在25℃反應1小時。繼而，將上述反應液添加於水1500ml中，將產生的沉澱物過濾而回收，以水1500ml洗淨後，在40℃減壓乾燥。將所得之反應物載於矽膠層析(Silica Gel60，nacalai tesque股份有限公司製)後，使用乙酸乙酯：甲醇=8：2作為展開溶劑進行分離精製。將所得之精製液減壓乾燥而去除溶劑後，在乙醇水溶液中溶解，使用噴霧乾燥機(日本BUCHI公司製，B-290)以入口溫度170℃、出口溫度85℃進行噴霧乾燥，而得到6-棕櫚醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之粉末14g。
6-棕櫚醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之鑑定
1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 0.90(t,J=6.9Hz,3H),1.28(m,24H),1.62(qn,J=6.9Hz,2H),2.35(t,J=6.9Hz,2H),3.26(dd,J=10.3,9.3Hz,1H),3.45(dd,J=9.6,3.9Hz,1H),3.58(dd,J=9.9,3.6Hz,1H),3.60(dd,J=10.0,9.6Hz,1H),3.65(dd,J=12.0,2.4Hz,1H),3.66(dd,J=12.6,3.6Hz,1H),3.67(dd,J=9.9,9.6Hz,1H),3.77(dd,J=12.6,2.2Hz,1H),3.78(ddd,J=10.0,3.6,2.2Hz,1H),3.84(dd,J=12.0,3.6Hz,1H),4.05(dd,J=9.6,9.3Hz,1H),4.09(ddd,J=10.3,3.6,2.4Hz,1H),4.11(ddd,J=7.2,6.0,1.5Hz,1H),4.15(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),4.27(dd,J=10.8,7.2Hz,1H),4.80(d,J=1.5Hz,1H),5.20(d,J=3.6Hz,1H),5.42(d,J=3.9Hz,1H)。
13C NMR(75MHz,CD3OD)：δ 14.4,23.7,26.0,30.2,30.4,30.5,30.6,30.8(6),33.1,34.9,61.5,62.7,65.6,67.9,71.5,73.1,73.3,74.2,74.3,74.8,75.1,77.5,80.8,101.1,102.9,119.8,163.2,172.3,175.1。
MS：ESI m/z[M-H]-：計算值(C34H58O17)737.3595；實測值737.3624。
MS係使用Insertsil Ph分析管柱(φ 4.6×250mm，GL Sciences INc.)而測定。測定條件為：1%乙酸之80%MeOH水溶液；0.3ml/分鐘；40℃；UV240nm，測定模式：ESI(ES-)毛細管電壓：3.5V，錐電壓：150V，源溫度：120℃。
(比較例4) 6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之合成
使2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之粉末20g溶解於無水吡啶300ml，在25℃花費1小時添加棕櫚酸酐29g後，進一步在25℃反應1小時。繼而，將上述反應液添加於水1500ml中，將產生的沉澱物過濾而回收，以水1500ml洗淨後，在40℃減壓乾燥。將所得之反應物載於矽膠層析(Silica Gel60，nacalai tesque股份有限公司製)後，使用乙酸乙酯：甲醇=8：2作為展開溶劑進行分離精製。將所得之精製液減壓乾燥而去除溶劑後，在乙醇水溶液中溶解，使用噴霧乾燥機(日本BUCHI公司製，B-290)以入口溫度170℃、出口溫度85℃進行噴霧乾燥，而得到6-棕櫚醯基-2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸之粉末12g。
(比較例5) 6-棕櫚醯基-2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸之合成
使2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸之粉末20g溶解於無水吡啶300ml，在25℃花費1小時添加棕櫚酸酐15g後，進一步在25℃反應1小時。繼而，將上述反應液添加於水1500ml中，將產生的沉澱物過濾而回收，以水1500ml洗淨後，在40℃減壓乾燥。將所得之反應物載於矽膠層析 (Silica Gel60、nacalai tesque股份有限公司製)後，使用乙酸乙酯：甲醇=8：2作為展開溶劑進行分離精製。將所得之精製液減壓乾燥而去除溶劑後，在乙醇水溶液中溶解，使用噴霧乾燥機(日本BUCHI公司製，B-290)以入口溫度170℃、出口溫度85℃進行噴霧乾燥，而得到6-棕櫚醯基-2-O-α-D-麥芽三糖基-L-抗壞血酸之粉末10g。
(實驗例) <對水及乙醇的溶解度之評估>
將實施例10及比較例4、5所合成之各抗壞血酸衍生物10g添加於水或乙醇20ml中，進行10分鐘超音波分散處理，將經0.2μm過濾器過濾之溶液，以高效液相層析法(HPLC)定量分析各抗壞血酸衍生物，計算出溶解率而評估。將結果示於表3。溶解率係以由HPLC所定量之溶液中之物質量對各抗壞血酸衍生物10g所含有之物質量之比來表示。HPLC法係使用Waters公司製高效液相層析裝置，管柱係使用Inertsil Ph-3 HP 3μm 4.6×250mm(管柱溫度：40℃，移動相：甲醇/1%乙酸水溶液=80/20，流速：0.6mL/分鐘，波長240nm)。將結果示於表3。
Figure 106125806-A0202-12-0028-12
 ※表中的數值係表示溶解率(%)。
<對皮膚的穿透性能之評估>
於實施例10及比較例4、5所合成之各抗壞血酸衍生物0.1g中添加乙醇4ml、水6ml，進行10分鐘超音波分散處理，以稀氫氧化鈉水溶液調整為pH5。將溶液5ml塗佈於前臂部皮膚之2cm×2cm面積並使其乾燥。塗佈後經過7小時之後，以膠帶撕貼法採取經塗佈處之角質。使用OPP膠帶(375SN、3M公司製)作為撕貼用膠帶，將經塗佈之同一處的皮膚採取10次。將第3、5、10次之附著有皮膚之膠帶放入密閉容器，添加水/乙醇=4：6之混合溶劑2ml，振動1小時，萃取各成分。將萃取液以HPLC測定各抗壞血酸衍生物之濃度。將結果示於表4。
Figure 106125806-A0202-12-0029-13
 ※表中的數值係表示濃度(mg/ml)。
<保濕性之評估>
在恆溫恆濕室(25℃，50%R.H.)內，於人類前臂屈側 部，每1cm2塗佈10μL各試料溶液後，放置30分鐘。
然後，藉由皮表角層水分量測定裝置[SKICON-200(IBS股份有限公司製)]，測定剛塗佈後之表皮傳導度(k2)，求取其與即將塗佈之前的表皮傳導度(k1)之比(k2/k1)。
針對另外8名官能檢查員，同樣地求取該比，將9名官能檢查員之算術平均值(四捨五入求到小數點後1位)依下述評估基準評估。值越大則表示對皮膚的保濕效果越高。將結果示於表5。
(評估基準)
◎：1.6以上
○：1.3至1.5
△：1.0至1.2
×：0.9以下
<黏搭感評估>
由9名官能檢查員評估黏搭感。
於前臂部將各1質量%乙醇-水(4：6)溶液塗佈0.2mL後，以官能評估判定。黏搭感的依評分點數之評估基準係如下。
2點：佳
1點：略佳
0點：普通
-1點：略不佳
-2點：不佳
繼而，求取9名官能檢查員之算術平均值(四捨五入求到小數點後1位)，依下述評估基準以○至×之3個階段評估。將結果示於表5。
○：1.0點以上(未感覺到黏搭感)
△：-0.5至0.9(感覺到些微黏搭感)
×：-0.6點以下(感覺到許多黏搭感)
Figure 106125806-A0305-02-0034-4
實驗結果得知，實施例10之6-棕櫚醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸係具有對醇及水的優異之溶解度，對皮膚的滲透性高。與比較例4及比較例5之化合物相比，雙糖類之6-棕櫚醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸顯示意外地與糖鏈長度順序無關，特別且優異之溶解度及對皮膚的滲透性。再者，保濕性及黏搭感之評估中，雙方點數顯示與比較例同等或其以上之性質。
[產業上之可利用性]
本發明之6-醯基-2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸及/或含有該化合物之組成物，係特別有用於化妝品等皮膚外用劑。
Figure 106125806-A0202-11-0003-3

Claims (13)

  1. 一種組成物，其係含有下述通式(4)所示之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸及2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸，
    Figure 106125806-A0305-02-0035-5
     式中，R係表示烴基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸係下述通式(1)所示之2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸：
    Figure 106125806-A0305-02-0036-6
     式中，n係1至8之整數。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之組成物，其係更含有L-抗壞血酸。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之組成物，其中，6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之含量係10至50重量%。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之組成物，其中，2-O-α-D-糖基-L-抗壞血酸係包含2-O-α-D-葡吡喃糖基-L-抗壞血酸。
  6. 一種粉末，其係由申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之組成物所構成者。
  7. 一種皮膚外用劑，其係含有申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之組成物而成者。
  8. 一種含有6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之組成物之製造方法，其係包括：製作在水及/或醇之溶劑中溶解有申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之組成物之溶液之步驟；以及將前述溶液噴霧乾燥而使含 有6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之組成物粉末化之步驟。
  9. 一種下述通式(4)所示之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸：
    Figure 106125806-A0305-02-0037-7
     式中，R係表示烴基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸，其中，通式(4)之R係烷基，且作為-C(=O)R基之碳數係12至18。
  11. 一種粉末，其係由申請專利範圍第9項或第10項所述之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸所構成者。
  12. 一種皮膚外用劑，其係含有申請專利範圍第9項或第10項所述之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸而成者。
  13. 一種6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之粉末之製造方法，其係包括：製作在水及/或醇之溶劑中溶解 有申請專利範圍第9項或第10項所述之6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸之溶液之步驟；以及將前述溶液噴霧乾燥而使6-醯基-2-O-α-D-麥芽糖基-L-抗壞血酸粉末化之步驟。
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