KR20060008913A

KR20060008913A - 아스코르브산의 안정화된 유도체

Info

Publication number: KR20060008913A
Application number: KR1020057020056A
Authority: KR
Inventors: 엠마 크비트니트스키; 발레리 벨라코브; 블라디미르 밥트소브; 유리 샤피로
Original assignee: 타그라 바이오테크놀로지스 리미티드
Priority date: 2003-04-21
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2006-01-27
Also published as: WO2004094369A2; CN1805948A; WO2004094369A3; EP1620419A4; EP1620419A2; BRPI0409628A; CA2523042A1; MXPA05011269A; AU2004232556A1; US20070167517A1; JP2006524234A

Abstract

하기 화학식 Ⅰ 의 아스코르브산 유도체 :

(식 중, R¹ 은 C₂-C₂₂ 아실기, 아미노산 기, 또는 C₁-C₁₇ 알킬기이고 ; R² 는 암모늄 또는 금속 양이온이고 ; R³ 또는 R⁴ 의 각각은 독립적으로 수소, C₂-C₂₂ 아실기, 아미노산 잔기, 또는 C₁-C₁₇ 알킬기임) 는 아스코르브산보다 더욱 안정적이고, 약학적, 영양약학적 및 미용 조성물에서 비타민 C 의 공급원으로서 이용될 수 있다.

아스코르브산 유도체

Description

아스코르브산의 안정화된 유도체 {STABILIZED DERIVATIVES OF ASCORBIC ACID}

본 발명은 신규의 안정화된 아스코르브산 유도체 및 그를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

비타민 C (아스코르브산) 는 인간에게 있어 매우 중요한 영양소이고, 신체에서 많은 중요한 기능을 가지고 있다. 비타민 C 는 콜라겐 합성에 있어 필수적이고, 결합 조직, 골양 조직, 및 상아질과 같은 간엽 조직 기원의 물질의 본래의 모습을 유지하는 것을 돕는다. 아스코르브산의 필수 기능은 건강한 피부 탄력 및 결을 유지하는데 중요한, 신체의 주요 단백질 요소인 콜라겐에서 프롤린 및 리신 잔기의 히드록실화를 위한 보조인자로서 작용하는 것이다. 아스코르브산은 추가로 상처 치료에 필수적이고, 화상으로부터의 복구를 용이하게 한다. 강한 환원제인, 아스코르브산은 신체에서 가역적으로 산화되고 감소되어, 세포에서 산화환원 시스템 (redox system) 으로서 작용하며 암의 치료에 유용하다. 이는 페닐알라닌 및 티로신의 대사에 관여한다. 비타민 C 는 철의 흡수를 용이하게 하고 폴산을 폴린산으로 전환하는 폴산 환원효소를 보호하고, 자유 폴산이 음식물에서 그의 컨쥬게이트로부터 방출되는 것을 도울 수 있다.

비타민 C 는 강력한 산화방지제로, DNA, 막지질 및 단백질에 대한 산화적 손상에 대항해 보호한다. 상기 언급된 바와 같이, 이는 콜라겐과 같은 수많은 물질, 및 또한 일부 근육 강화 스테로이드 호르몬, 및 신경계의 전달물질, 지질 및 단백질의 합성에 관여한다. 이는 적절한 면역 기능에 필요한 것으로 보이고, 그의 용도는 감기의 예방 또는 치료에 권해져왔다. 이것이 실험적 연구에 의해 설명되지 않았더라도, 비타민 C 는 감기의 심각성을 단축시키거나 또는 감소시키는 것으로 여겨진다.

비타민 C 는 또한 세포의 물 부분 및 세포간 유체에서 자유 라디칼과 반응하는 수용성 세포성 산화방지제이고, 자유 라디칼 반응을 끝내는 데 소비된 후에 그것을 화학적으로 재발생시킴으로써 비타민 E 를 "재순환" 시킬 수 있다.

비타민 C 는 미용의 활성 성분으로서 최근 이용되어 왔다. 그의 산화방지 성질로 인해, 자유 라디칼 공격 및 UV 선 손상에 대항해 피부에 산화방지 및 광보호 둘 다를 수여하는 것으로 여겨진다. 자유 라디칼이 피부 손상 및 조기 노화에 책임이 있는 것으로 여겨지기 때문에, 비타민 C 또는 그의 유도체를 함유하는 화장품이 콜라겐, 신체의 세포간 연결 부분, 및 다른 지지 구조의 생성을 통해, UVA 선에 의한 피부 자유-라디칼 손상을 예방하고, 피부 탄력 및 견고함을 회복시키기 위한 노화방지제로서 현재 팔리고 있다.

비타민 C 결핍은 멍 및 출혈을 초래하는 모세혈관 파열성, 잇몸 염증, 치아의 느슨함, 사망에까지 이를 수 있는 빈혈 및 신경의약을 특징으로 하는 괴혈병 (scurvy) 을 야기한다. 일부 조건에서, 예를 들어 에스트로겐, 경구용 피임제, 바비투레이트 (barbiturate), 테트라시클린, 아스피린을 취하고 있는 사람및 흡연자에게 증가된 비타민 C 양을 투여하는 것이 권고될 수 있다.

많은 과일 및 야채는 비타민 C 를 함유한다. 매일 식사에서 적절한 양을 권장하더라도, 영양보충적 비타민 C 가 제공되는 것을 권고한다.

그러나, 순수 비타민 C 의 최종 생성물 내로의 제형물은 그것이 쉽게 산화되기 때문에 심각한 어려움을 나타낸다. 저장 또는 빛, 산소, 수분 및/또는 고온에 노출 시, 비타민 C 는 재빠른 분해를 수행한다. 중성 pH 및 실온에서조차 수용액에서 불안정하다. 상기는 또한 더욱 재빠른 분해에 기여하는, 철 및 구리염과 같은 일부 미네랄과 반응한다.

그의 순수 형태에서 아스코브르산의 안정성 결함의 문제를 극복하기 위해, 그의 유도체가 더욱 안정한 것으로 제안되고 있다. 한 연구에 따르면, 아스코르브산 및 그의 소수성 유도체의 안정화는 시클로덱스트린, 제올라이트 또는 리포좀 내로 들어간 후에 달성된다.

또다른 연구는 그의 에네디올 기능의 유도에 의해 아스코르브산을 안정화시키는 것으로 이루어진다. 락톤 형태의 아스코르브산은 탄소 2, 3, 5 및 6 에서 4 개의 히드록실기를 가진다. 상기 히드록실기는 상이한 화학적 활성을 가진다 : 2- 및 3-히드록실기는 탄소 2 및 3 을 연결하는 이중 결합과 함께, 산화에 매우 민감하고 아스코르브산의 산화 분해에 책임이 있는 에네디올 시스템을 형성하는 반면, 5- 및 6-히드록실기는 보다 안정한 디올 시스템을 형성한다. 아스코르브산의 흔한 유도체화는 히드록실기를 알킬-, 아실-, 술포-, 또는 포스포릴-함유 기로 전환시키고, 이는 또한 물 또는 기름 내에서 아스코르브산의 가용성에 영향을 미친다. 알려진 아스코르브산 유도체는 2 개의 주요 군, 수용성 및 지용성 아스코르브산 유도체로 나뉜다. 상기 2 개의 군은 그의 잠재적인 용도에 따라 상이하다.

2-위치에서 그의 에네디올 기능의 유도체화에 의한 아스코르브산의 안정화는 L-아스코르브산 2-포스페이트 또는 L-아스코르브산 2-술페이트의 제조에 의해 시도되었다. 아스코르브산 2-포스페이트 유도체는 약간의 생물 활성을 나타내나, 아스코르브산 2-술페이트는 효과적인 생물제인 것으로 밝혀지지 않았다.

최근, 비타민 및 다른 활성제를 피부 또는 미용 조성물 내로 도입하려는 확연한 시도가 이루어지고 있다. 비타민 C 는 특히 피부 및 미용 목적으로 고려되고 있다. 콜라겐의 합성을 자극하고 조절함으로써, 비타민 C 는 인간 피부의 탄력 및 구조상 본래의 모습을 증가시키고, 주름의 형성을 억제한다. 아스코르브산의 또다른 중요한 이점은 피부로의 산화적 손상에 대항한 그의 보호적 효과이다. 피부 손상의 주요 원인은 화학적 오염물질, 흡연 및 특히 자외선 (UV) 조사에 의한 반응성 산소종의 발생이다. 반응성 산소종은 피부 세포에 있는 지질, 단백질, 및 핵산을 손상시킬 수 있고, 이는 즉 피부암 및 광노화의 발달을 초래할 수 있다. 수많은 연구자들은 비타민의 국소 적용에 의해 생성되는 피부에 있는 높은 수준의 아스코르브산이 UV 조사, 특히 UVA 에 대해 어느 정도 보호를 제공한다고 보고하고 있다 (Darr, D., S Dunston, H. Faust, 및 S. Pinnell. 1996. Acta Derm. Venereol. (Stockh). 76 : 264 - 268 ; Black H. S., 및 J. T. Chan. 1975. J. Invest. Dermatol. 65 : 412 - 414). 상기 보호 효과는 확실히 UVA 선에 의해 시토졸에서 발생된 산소 자유 라디칼의 소기 작용으로 인한 것이다.

따라서, 비타민 C 를 포함하는 국소 조성물은 노화, 건조 및 여드름 또는 색소침착 장애와 같은 다양한 피부 문제점의 구체적인 치료에 이용될 수 있다. 특히 그의 산화방지 활성으로부터 발생하는 국소 적용용 아스코르브산의 유익한 효과는 높은 수준의 비타민 C 가 조직에서 구축되고 유지되는 경우에만 최적화된다 (Uacques, P. F., 및 L. T. Chylack. 1991. Am. J. Clin. Nutr. 53 : 352S - 355S). 피부의 비타민 C 농도는 활성적인 수송 기작에 의해 조절되고 제한되기 때문에, 비타민 C 의 증가된 섭취가 아스코르브산의 증가된 피부 수준을 초래하지 않는다 (Rumsey, S. C., 및 M. Levine. 1998. J. Nutr. Biochem. 9: 116 - 130). 각질층 벽을 통해 고농도의 아스코르브산을 피부 내로 직접 운반하는 것이 보호적 산화방지제의 풀을 효과적으로 증가시키고 콜라겐 합성을 증진시킬 수 있더라도, 상기 목적에 도달하기 위해서 극복해야 하는 많은 장애가 있다. 예를 들어, 수용성 분자인 비타민 C 는 조직에 잘 저장되지 않고, 인간에서는 약 20 일의 반감기로 신체로부터 재빨리 제거된다 (Ritchey, S. J. 1965. Am. J. Clin. Nutr. 17 : 57 - 114). 또한, 그의 친수성 성질 때문에, 비타민 C 는 특정 조직, 특히 피부 내로 잘 흡수되지 않고, 이는 당연히 물 및 수용성 물질을 반발한다. 이용되는 비히클에 따라, 국소-적용된 아스코르브산의 단지 약 8% 만이 실제로 피부 내로 흡수된다 (Darr, D., S. Combs, S. Dunston, T. Manning, 및 S. Pinnell. 1991. J. Invest. Dermatol. 96 : 590). 본래, 다양한 조성물 내로 혼입된 비타민 C 는 산화에 대항해 강하게 보호되어야 한다. 비타민 C 유도체는 임의의 피부 유형에 적합한 형태로 이용가능하나, 그의 보호적 산화방지 효과를 가지기 위해 피부에 실제로 침투할 수 있는 안정화된 형태를 이용하는 것이 결정적으로 중요하다.

국소 제형물에서 이용하기 위한 안정화된 유도체 중에서, 비타민 C 의 이점을 모두 가지고 있는 아스코르브산의 매우 생체이용가능한 지용성 유도체인 6-아스코르빌 팔미테이트를 찾을 수 있으나, 수용성 형태와는 달리 신체에 의해 그것이 이용될 때까지 지질 세포막에 저장될 수 있다. 또다른 잘 알려진 비타민 C 유도체는 현대의 기능성 미백 화장품에서 첨가제로서 이용되는 수용성의, 안정하고, 비-독성이고, 비-자극적인 유도체인 마그네슘 L-아스코르브산-2-포스페이트 (MAP) 로, 상기는 티로시나제 활성의 억제에 의해 점을 제거하고, 피부에 의한 흡수 후에 자유 산소 라디칼의 제거에 의해 주름을 제거하고, 비타민 E 와 함께 시너지 효과를 가진다.

2 가지 표준 용액 및 국소 제형물에서 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 안정성은 적합한 수성-유기 용매 혼합물로 샘플 희석 후에 직접 RP-HPLC 분석에 의해 조사되었다. 결과는 2 가지 비타민 C 유도체가 아스코르브산보다 더욱 안정적인 반면, 아스코르빌 에스테르는 확실한 차이를 보였음을 나타내었다. 위치 6 에서 팔미트산에 의한 에스테르화는 용액 또는 에멀젼 내에서 분자의 가수분해를 예방하지 못했고 ; 단지 높은 점탄성을 가진 생성물의 특별한 제조물이 상기 화합물의 전형적인 행위를 감소시킬 수 있었다. 반대로, 위치 2 에서 인산기의 도입은 에네디올 시스템의 깨짐으로부터 분자를 보 호하였고, 이는 마그네슘 아스코르빌 포스페이트가 다양한 유형의 미용 제품에서 쉽게 이용될 수 있는 비타민 C 의 매우 안정한 유도체임을 확인시켜 주었다 (Austria, R., Semenzato, A., Bettero, A. Stability of vitamin C derivatives in solution and topical formulations. J. Pharm. Biomed. Anal. 1997, 15(6), 795 - 801).

US 5,098,898 은 글리세롤 에스테르 또는 에테르를 인산 잔기를 통해 L-아스코르브산에 커플링하는 것을 기술한다. 생성 화합물은 우수한 산화방지 활성뿐만 아니라 지질 퍼록시드 억제 활성을 나타낸다. 그러나, 에네디올 시스템은 적절히 보호되지 않고, 따라서 국소 제형물에서 비타민 C 의 공급원으로서 이용될 수 없다.

JP 63104971 및 DE 3613590 은 상기-언급된 포스포릴화된 L-아스코르브산보다 더 광안정적인 2,3-디-O-아실 L-아스코르브산의 합성을 개시한다. 그러나, 2,3-디-O-아실화는 물에서 생성물의 낮은 가용성으로 인해 생물 활성 및 생체이용율의 손실을 초래한다. 따라서, 상기 화합물은 미용, 피부 및 다른 적용에는 실제로 유용하지 않다.

JP 7017989, JP 8034791, JP 98363316 및 JP 98201242 는 제제의 피부로의 깊은 침투를 예방하고, 피부 자극을 감소시키기 위해 화학적 필링 및 피부 미백 조성물에 L-아스코르빌-2-포스페이트의 적용을 개시한다. L-아스코르브산의 유도체를 함유하는 2-포스페이트는 적절한 안정성을 나타내고 그 자신의 활성을 보존한다.

US 3,671,549 및 DE 1805958 은 인 할라이드, 인산 또는 할로인산 또는 그의 상응하는 무수물로의 아스코르브산의 직접적인 포스포릴화에 의한 L-아스코르빌-3-포스페이트의 합성을 개시한다. 상기 방법은 대규모 생산에 적합하다.

JP 10324627 은 항종양 약물로서 그의 적용을 위한, 위치 2 에서 포스페이트, 피로포스페이트, 트리포스페이트, 폴리포스페이트, 술페이트, 또는 글리코실기, 및 위치 3 에서 히드록실, 포스페이트, 폴리포스페이트, 술페이트, 글리코실, 알콕실, 알케닐옥실, 또는 페녹실기를 갖는 L-아스코르브산 유도체의 합성을 개시한다. 안정성의 문제는 본 출원의 목적이 아니라, 신규 약리학적 활성만이었다. 따라서, 위치 2 는 에네디올 이중 결합의 산화 보호에 충분히 효과적인 잔기로 O-치환되지 않았다.

US 5,516,919 는 아스코르브산 2-포스페이트 또는 아스코르브산 2-술페이트를 함유하는 산성 수용액을 활성화된 탄소와 같은 다공성 흡착제로 처리하고, 이어서 예를 들어, 유기산의 금속염 또는 치환되거나 또는 비-치환된 암모늄염 이온을 함유하는 염기성 수용액으로 상기 흡착제를 처리함으로써, 간단하고 쉬운 조작으로 고수율로 높은 질의 최종 생성물을 수득하는 아스코르브산 유도체의 금속 염 또는 임의로 치환된 암모늄 염의 제조 방법을 기술한다.

US 6,11O,477 은 실질적으로 무수 단일상 담체 약학적으로 허용가능한 염기에서 아스코르브산 또는 그의 유도체를 포함하는 광-노화된 피부, 햇빛에 그을림, 주름 및 관련된 피부 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 국소 조성물을 개시한다. 개시된 아스코르브산 유도체는 아스코르빅 팔미테이트, 나트륨 아스코르베이트, 칼 륨 아스코르베이트, 암모늄 아스코르베이트, 트리에탄올아민 아스코르베이트, 아스코르빌 포스페이트 또는 마그네슘 아스코르빌 포스페이트이다.

US 6,602,906 은 피부의 피부층에서 아스코르브산의 농도를 증가시키고, 피부 콜라겐의 합성을 증진시키고, 피부의 산화방지 잠재성을 증가시키기 위한 피부의 국소 치료용 5,6-0-이소프로필리덴-L-아스코르브산의 용도를 개시한다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 연장된 저장 기간을 초과하여 아스코르브산 자체보다 실질적으로 더욱 안정한 안정화된 아스코르브산 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물에 관한 것이다 :

(식 중, R¹ 은 C₂-C₂₂ 아실기, 아미노산 잔기, 또는 C₁-C₁₇ 알킬기이고 ; R² 는 암모늄 또는 금속 양이온이고 ; R³ 또는 R⁴ 의 각각은 독립적으로 수소, C₂-C₂₂ 아실 기, 아미노산 잔기, 또는 C₁-C₁₇ 알킬기임).

본 발명은 추가로 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 더 추가로 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 아스코르브산에 비해 더욱 안정한 아스코르브산 유도체이다. 상기 유도체의 안정성은 2- 및 3- 히드록실기의 동시적인 유도체화가 2,3-에네디올 시스템을 보호한다는 사실로부터 나온 것이다.

화학식 (Ⅰ) 의 아스코르브산 유도체는 인간 조직에 아스코르브산의 신뢰할만 하고, 다방면이고 효과적인 공급원으로 작용한다. 예를 들어 조직, 예를 들어 피부에 존재하는 효소에 의해 그 자리에서 (in situ) 그의 가수분해 후, 상기는 카르복실산 또는 아미노산의 공급원으로서 작용할 수 있다.

본 발명에 따르면, R² 는 암모늄 또는 임의의 적합한, 단원자가, 이원자가 또는 삼원자가 금속 양이온으로부터 선택될 수 있는 금속 양이온이다.

본 발명의 한 바람직한 구현예에서, R² 는 암모늄 또는 Na⁺, K⁺, 또는 Li⁺ 과 같은 단원자가 금속 양이온이다. 본 발명의 또다른 구현예에서, R² 는 Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, 또는 Ba⁺⁺ 와 같은 이원자가 알칼리 토금속 양이온 또는 Al⁺⁺⁺ 또는 Fe⁺⁺⁺ 와 같은 삼원자가 금속 양이온이다. 바람직한 구현예에서, R² 는 Na⁺, K⁺, Mg⁺⁺, 또는 Ca⁺⁺ 로부터 선택된다.

본원에서 정의된 바와 같이, 용어 "C₂-C₂₂ 아실기" 는 아세트산, 프로피온산, n-부티르산, 이소부티르산, 소르빈산, n-발레르산, 이소발레르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 운데칸산, 라우린산, 트리데칸산, 미리스트산, 펜타데칸산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 노나데칸산 및 아라키돈산과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 직쇄 또는 분지형, 포화된 또는 불포화된 카르복실산 유래의 카르복실릭 아실기를 말한다. 한 바람직한 구현예에서, 아실기는 C₈-C₁₈ 아실, 더욱 바람직하게는 카프릴로일이거나 또는 팔미토일이다.

본원에서 정의된 바와 같이, 용어 "C₁-C₁₇ 알킬기" 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실 및 n-헵타데실과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 직쇄 또는 분지형 알킬기를 말한다.

본원에서 정의된 바와 같이, 용어 "아미노산" 은 글리신, 알라닌, 세린, 루신, 이소루신, 페닐알라닌, 티로신, 글루탐산 등과 같은 천연 또는 비-천연 아미노산, 바람직하게는 천연 α-아미노산을 말한다. 한 바람직한 구현예에서, 아미노산은 글리신이다.

화합물이 아스코르브산의 생물적으로 이용가능한 공급원으로서 작용하기 위해, R¹, R³ 및 R⁴ 는 바람직하게는 포화된 및 불포화된 지방산 또는 아미노산으로부터의 잔기와 같은 천연 및 생리학적 융화성 부분으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

일부 용도에 대해, 조직에서 가수분해 후에 자유롭게 된 아스코르브산의 상대적으로 높은 백분율을 달성하기 위해, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 전체 분자량을 보다 낮게 유지해야 한다. 따라서, 한 바람직한 구현예에서, R³ 및 R⁴ 는 바람직하게는, 필수적이지 않더라도, 상기 기가 보다 안정하고, 유도체화가 아스코르브산 유도체의 분자량을 불필요하게 증가시킬 수 있어서, 유도체화가 5- 및 6-히드록실에 필요하지 않기 때문에, 둘 다 수소이다. 상기 분자량의 증가는 화합물의 단위 중량 당 자유롭게 된 아스코르브산의 양을 감소시킬 수 있다. 그러나, 때때로, 상기 분자량의 증가가 유익할 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 바람직한 구현예에서, R³ 및 R⁴ 는 둘 다 수소이고, R² 는 암모늄, Na⁺ 또는 K⁺ 와 같은 단원자가 금속 양이온, 또는 Mg⁺⁺ 또는 Ca⁺⁺ 와 같은 이원자가 알칼리 토금속 양이온이고, R¹ 은 C₆-C₂₂, 바람직하게는 C₈-C₁₈, 포화된 또는 불포화된 지방산 유래의 아실기이다. 한 바람직한 구현예에서, R¹ 은 카프릴로일이다. 또다른 바람직한 구현예에서, R¹ 은 팔미토일이다.

피부 세포의 것과 같은 조직에 있는 효소는 본 발명의 상기 아스코르브산 유도체를 쉽게 가수분해시킬 수 있고, 모든 가수분해 생성물은 천연 화합물이고, 따라서 생리학적 의의를 가질 수 있다. 더욱이, 그것은 온화한 극성을 가지고, 따라서 수성 및 친지성 매질 둘 다에서 가용성일 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 하기를 포함하는, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 합성 방법이 제공된다 :

(a) 아스코르브산과 화학식 R⁷R⁸CO (여기서, R⁷ 및 R⁸ 은 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 C₁-C₁₀ 알킬임) 의 케톤과의 반응에 의해 5' 및 6' 히드록실기를 보호하여, 하기 화학식 (Ⅱ) 의 화합물을 산출하고 :

(b) 생성 보호된 화학식 (Ⅱ) 의 아스코르브산 분자를 화학식 R¹Hal (여기서, R¹은 이전에 정의된 바이고, 만약 그것이 아미노산 잔기인 경우, 그의 아미노기는 보호됨) 의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (Ⅲ) 의 화합물을 산출하고 :

(c) 화학식 (Ⅲ) 의 화합물을 금속 R² 의 농축된 카르보네이트 용액과 반응시켜, 하기 화학식 (Ⅳ) 의 화합물을 산출하고 :

(d) 5- 및 6- 히드록실기를 탈보호하기 위해 화학식 (Ⅳ) 의 화합물을 가수분해하여, 화학식 (I) (여기서, R³ 및 R⁴ 는 둘 다 수소임) 의 화합물을 산출함.

화학식 (Ⅳ) 의 화합물의 가수분해는 바람직하게는 온화한 조건 하에 수행된다. 위치 5 및/또는 6 의 유도체화가 필요하다면, 첫번째 단계에서 위치 2 및 3 에서 히드록실기를 보호하고, 두번째 단계에서 위치 5 및/또는 6 에서 히드록실 기를 에테르화하거나 또는 에스테르화하고, 세번째 단계에서 위치 2 및 3 에서 히드록실기를 탈보호하고, 이어서 위치 5 및/또는 6 에서 예를 들어 아실 클로라이드와 같은 적합한 시약으로 히드록실기를 유도체화하여, 화학식 (I) (여기서, R³ 및/또는 R⁴ 는 수소가 아님) 의 화합물을 수득한다.

본 발명의 화학식 (I) 의 신규 화합물은 모든 공지된 용도에 이용될 수 있고, 아스코르브산 유도체는 아스코르브산이 치료적, 영양적 또는 미용적으로 활성인 조건, 질환 및 장애의 치료를 위한 아스코르빅의 공급원으로서 안정한 것으로 발견될 수 있다. 따라서, 본 발명의 신규 유도체는 단독 활성 성분 또는 다른 활성 성분과 조합한 것으로서, 미용, 미용약학, 영양약학 및 약학적 조성물을 포함한조성물의 성분으로서 적합하다.

한 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 암의 치료, 괴혈병에서 비타민 C 결핍의 치료 또는 면역계의 자극과 같은 아스코르브산이 치료적으로 활성인 모든 조건, 질환 및 장애에 대해 단독으로 또는 예를 들어, 리포산 (US 6,448,287 에 기술된 바와 같은) 또는 기존의 화학치료제와 같은 다른 제제와 함께 이용될 수 있다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 미용적 적용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 미용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 노화방지제로서, 잔금, 주름, 피부 거침의 감소, 피부 미백 및 콜라겐 합성의 자극과 같은 피부 케어를 위해 국소 적용용으로 이용될 수 있다.

본 발명의 미용 또는 피부 조성물은 자유 라디칼-유도된 손상이 관여되고, 콜라겐 함량이 감소되는 자연적 노화 과정에서뿐만 아니라, 햇빛에 그을리는 것과 같은 방사선-유도된 피부 손상 또는 광손상된 피부, 특히 자외선 조사-유도된 피부 손상의 치료, 햇빛에 만성적으로 노출되는 것으로부터 발생하는 피부 손상의 치료에 이용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 포유류에서 특히 잔금, 주름 및 피부 거침을 감소시키거나, 피부 미백 또는 그를 필요로 하는 콜라겐 합성의 자극을 위한 피부 케어의 방법에 관한 것으로, 이는 그를 필요로 하는 상기 포유류에 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 조성물을 국소 투여하는 것을 포함한다.

한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약학 및 미용 용도 둘 다를 위한 피부 적용용 국소 조성물이다. 상기 미용 및 피부 조성물은 피부에 비타민 C 의 효과적인 전달을 위해 이용될 수 있다. 화학식 (I) 의 안정화된 아스코르브산 유도체를 포함하는 미용 및 피부 조성물은 콜라겐 생성을 자극하기 위해, 단독으로 또는 비타민 E, 비타민 P, 레티놀, 레티놀 에스테르, 히알루론산, 및/또는 해조 추출물과 같은 다른 활성 성분과 함께, 보습 크림, 노화방지 크림, 항주름 크림, 선스크린 크림 등으로서 이용될 수 있다.

상기 조성물은 로션, 크림, 젤, 연고, 고약, 액체 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 형태로 제조될 수 있다. 제형물의 성질은 화학식 (I) 의 화합물의 전체 극성에 따라 의도된 용도에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 화 학식 (I) 의 극성 화합물은 젤과 같은 수성 제형물에서 제형될 수 있는 반면, 화학식 (I) 의 더 소수성인 화합물은 에멀젼 형태로 제형될 것이다. 국소 조성물은 물, 에멀젼화제, 천연유, 지방, 산화방지제, 안정화제, 보습제, 젤-형성제, 방부제 및 당업계에 잘 알려진 바와 같이 의도된 미용 또는 피부 목적에 적합한 임의의 다른 부형제와 같은 담체 및 부형제를 포함할 것이다.

본 발명의 미용 조성물은 또한 예를 들어 물 또는 알콜을 포함하나 이에 제한되지 않는 비히클 ; 글리세린을 포함하나 이제 제한되지 않는 습윤제 ; 시트르산 및 나트륨 시트레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 완충제 ; 카르보머 젤화제, 검 유도체 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 점도조정제 ; 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 페녹시에탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 방부제 ; 폴리소르비테이트 80 및 글리세릴 디스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 에멀젼화제 ; 옥틸 히드록시스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 컨디셔닝제 ; 콜레스테롤 NF, 페트로레이텀 (petrolatum), 광유 및 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 1-데센 중합체 (수소화된), 및 C₁₂-C₁₅ 알킬 벤조에이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는 연화제 ; 산화방지성 BHT, 토코페릴 아세테이트 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 산화방지제 ; UV 안정화제 ; UV 조사 흡수제 (선스크린 필터) ; 향수 ; 착색제 ; 또는 임의의 전술한 것의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 또는 영양양학적 조성물은 비타민 C 가 결핍된 경우 또는 비타민 C 가 유익할 수 있는 면역계 또는 임의의 다른 조건을 강화시키기 위해 증가된 양이 필요한 경우 둘 다, 비타민 C 의 영양보충적 투여를 필요로 하는 모든 경우에 이용되기 위해, 약학적으로 활성 담체와 함께 경구 투여용으로 또한 제형될 수 있다.

본 발명에 따른 영양약학적 조성물은 비타민, 아미노산, 호르몬, 프로호르몬 및 미네랄과 같으나 이에 제한되지 않는, 다른 영양약학제를 임의로 포함할 수 있다.

경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 캡슐, 정제 또는 액체로 제형될 수 있다. 정제에서, 예를 들어, 활성 성분은 적합한 부분에서 필요한 압축 성질을 갖는 담체와 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 고체 담체는 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리(비닐피롤리돈) 을 포함한다. 액체 제형물은 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 시럽을 제조함으로써 이용될 수 있다. 활성 성분은 물, 유기 용매 및 약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 액체 용매에서 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 액체 담체는 물, 알콜 및 오일을 포함한다. 조성물은 본 발명의 화합물을 가두는 마이크로캡슐 또는 나노캡슐의 형태에 있을 수 있다.

본 발명은 하기 비-제한적인 실시예에 의해 이제 설명될 것이다.

실시예 1. 2-카프릴로일 아스코르브산의 나트륨염의 합성.

단계 1. 5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산의 합성.

660 ㎖ 의 건성 아세톤 중의 20 g (0.114 몰) 의 아스코르브산의 현탁액에 20 g (0.125 몰) 의 무수 황산구리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 과정을 TLC (클로로포름-메탄올-물, 10:10:3)로 모니터링하였다. 여과 및 증발 후에 22.57 g (92%) 의 5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산을 수득하였다.

단계 2. 2-카프릴로일-5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산의 합성.

카프릴로일 클로라이드 (12.0 g, 0.074 몰) 를 0℃ 에서 건성 피리딘 (80 ㎖) 중의 5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산 (14.5 g, 0.067 몰) 의 용액에 적가하였다. 반응계를 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 과정을 TLC (클로로포름-메탄올, 3:1) 로 모니터링하였다. 후에, 얼음물 (300 ㎖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 인산 (~10 ㎖) 을 이용해 pH 3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 × 100 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 추출물을 나트륨 클로라이드의 포화 용액으로 pH 7 이하로 세척하였다. 세척된 유기층을 무수 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 잔기를 헥산으로 세척하고 진공으로 농축시켜, 22.9 g (89%) 의 2-카프릴로일-5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산을 수득하였다.

단계 3. 2-카프릴로일-5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산의 나트륨염의 합성.

3.0 g 의 2-카프릴로일-5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산을 150 ㎖ 의 에 틸 아세테이트에 용해시키고, 분리된 깔때기에 넣었다. 나트륨 카르보네이트의 3 M 용액의 50 ㎖ 을 제조된 용액에 첨가하였다. 약 10 분 동안 혼합 및 노출시킨 후, 3-상 시스템을 수득하였다. 중간상을 선택하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물의 수율은 65 - 70% 이다. 2-카프릴로일-5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산의 나트륨염을 담황색 고체 비정질 물질로서 수득하였다.

단계 4. 2-카프릴로일 아스코르브산의 나트륨염의 합성.

4℃ 에서 24 시간 동안 반응 혼합물 MeOH : H₂0 : 2N HCl = 30 : 2 : 1 (v/v/v) 로써 온화한 조건에서 단계 3 의 화합물의 5- 및 6- 히드록실기의 탈보호에 의해 최종 생성물을 수득하고, 이어서 나트륨 클로라이드로 pH 7 이하로 세척하고, 생성물을 진공 건조시켜, 유기 용매를 제거하였다. 수율 : 약 90%.

실시예 2. 2-팔미토일 아스코르브산의 나트륨염의 합성.

단계 1. 5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산의 합성.

20 g (0.125 몰) 의 무수 황산구리를 660 ㎖ 의 건성 아세톤 중의 아스코르브산의 20 g (0.114 몰) 의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 과정을 TLC (클로로포름-메탄올-물, 10:10:3)로 모니터링하였다. 여과 및 증발 후에 22.57 g (92%) 의 5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산을 수득하였다.

단계 2. 2-팔미토일-5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산의 합성.

팔미토일 클로라이드 (12.0 g, 0.074 몰) 를 0℃ 에서 건성 피리딘 (80 ㎖) 중의 5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산 (14.5 g, 0.067 몰) 의 용액에 적가하였다. 반응계를 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 방법을 TLC (클로로포름-메탄올, 3:1) 로 모니터링하였다. 후에, 얼음물 (300 ㎖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 인산 (~10 ㎖) 을 이용해 pH 3 으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (2 × 100 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 추출물을 나트륨 클로라이드의 포화 용액으로 pH 7 이하로 세척하였다. 세척된 유기층을 무수 MgSO₄ 로 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 잔기를 헥산으로 세척하고 진공으로 농축시켜, 22.9 g (89%) 의 2-팔미토일-5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산을 수득하였다.

단계 3. 2-팔미토일-5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산의 나트륨염의 합성.

3.0 g 의 2-팔미토일-5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산을 150 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 분리된 깔때기에 넣었다. 나트륨 카르보네이트의 3 M 용액의 50 ㎖ 을 제조된 용액에 첨가하였다. 약 10 분 동안 혼합 및 노출 후, 3-상 시스템을 수득하였다. 중간상을 선택하고, 여과하고, 농축시켰다. 최종 생성물의 수율은 65 - 70% 였다. 2-팔미토일-5,6-이소프로필리데닐 아스코르브산의 나트륨염을 담황색 고체 비정질 물질로서 수득하였다.

단계 4. 2-팔미토일 아스코르브산의 나트륨염의 합성.

4℃ 에서 24 시간 동안 반응 혼합물 MeOH : H₂0 : 2N HCl = 30 : 2 : 1 (v/v/v) 로써 온화한 조건에서 단계 3 의 화합물의 5- 및 6- 히드록실기의 탈보호에 의해 최종 생성물을 수득하고, 이어서 나트륨 클로라이드로 pH 7 이하로 세척하 고, 생성물의 진공 건조시켜, 유기 용매를 제거하였다. 수율 : 약 90%.

실시예 1 - 2 에서 기술된 바와 동일한 방식으로, 금속이 K, Ca 또는 Mg 인 경우 다른 화합물을 수득하고, 예를 들어, 위치 2 에서 에스테르는 다른 카르복실산, 바람직하게는 지방산, 또는 글리신 또는 알라닌과 같은 아미노산으로부터이다.

실시예 3 : 피부학적 효과 - 아스코르브산 유도체에 의한 일차 인간 포피 섬유아세포에서 콜라겐 합성의 자극

L-아스코르브산은 배양된 인간 피부 섬유아세포에서 콜라겐 합성을 자극한다. 아스코르베이트는 콜라겐 합성에서 히드록시프롤린의 충분한 히드록실화를 포함하여 다수의 대사 과정에 기여한다.

콜라겐 합성에 있어 본 발명의 아스코르브산 유도체의 효과를 평가하기 위해, 예를 들어 1 mM 내지 50 mM 의 상이한 농도에서 아스코르브산 (포지티브 대조군) 또는 실시예 1 또는 2 의 아스코르브산 유도체의 존재 하에 100 ㎍/㎖ 베타-아미노프로피오니트릴, 10 μCi [2,3-³H]프롤린을 함유하는 10% 태아 소 혈청으로 보충된 DMEM 에서 24-웰 마이크로컬쳐 플레이트에 배양된 인간 포피 섬유아세포를 심었다. 배양물을 24 시간 동안 배양하였다. 펩신-저항성 염 침전된 세포외 콜라겐 내로의 [2,3-³H]프롤린 혼입을 결정하고, 콜라겐 합성의 효율의 지수로서 이용한다. 결과를 4 개의 동일하게 처리된 웰로부터 평균으로 내고 샘플에서 세포수에 대해 보정한다. 아스코르브산 유도체는 콜라겐 합성에 있어, L-아스코르브산 또는 이상의 것과 비교해 효과적임을 나타내는 것으로 기대된다.

Claims

하기 화학식 Ⅰ 의 화합물 :

[화학식 Ⅰ]

(식 중, R¹ 은 C₂-C₂₂ 아실기, 아미노산 기, 또는 C₁-C₁₇ 알킬기이고 ; R² 는 암모늄 또는 금속 양이온이고 ; R³ 또는 R⁴ 의 각각은 독립적으로 수소, C₂-C₂₂ 아실기, 아미노산 잔기, 또는 C₁-C₁₇ 알킬기임).
제 1 항에 있어서, R² 가 암모늄 또는 Na⁺, K⁺, 또는 Li⁺ 로부터 선택되는 단원자가 금속 양이온인 화합물.
제 1 항에 있어서, R² 가 Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, 또는 Ba⁺⁺ 로부터 선택되는 이원자가 알 칼리 토금속 양이온 또는 Al⁺⁺⁺ 또는 Fe⁺⁺⁺ 로부터 선택되는 삼원자가 금속 양이온인 화합물.
제 1 항에 있어서, R² 가 Na⁺, K⁺, Mg⁺⁺, 또는 Ca⁺⁺ 로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 은 아세트산, 프로피온산, n-부티르산, 이소부티르산, 소르빈산, n-발레르산, 이소발레르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 운데칸산, 라우린산, 트리데칸산, 미리스트산, 펜타데칸산, 또는 아라키돈산으로부터 선택되는 직쇄 또는 분지형, 포화된 또는 불포화된 카르복실산 유래의 C₂-C₂₂ 카르복실릭 아실기인 화합물.
제 5 항에 있어서, R¹ 은 C₈-C₁₈ 아실기인 화합물.
제 6 항에 있어서, R¹ 은 카프릴로일 또는 팔미토일인 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 은 글리신, 알라닌, 세린, 루신, 이소루신, 페닐알라닌, 티로신 또는 글루탐산과 같은 천연 α-아미노산의 잔기인 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 은 글리신의 잔기인 화합물.
제 1 항에 있어서, R³ 및 R⁴ 는 수소이고, R² 는 암모늄 또는 금속 양이온이고, R¹ 은 지방산 유래의 C₈-C₁₈ 아실인 화합물.
제 10 항에 있어서, R² 는 Na⁺, K⁺, 또는 Li⁺ 로부터 선택되는 단원자가 금속 양이온 또는 Mg⁺⁺ 또는 Ca⁺⁺ 로부터 선택되는 이원자가 금속 양이온인 화합물.
제 1 항에 있어서, R³ 및 R⁴ 는 수소이고, R² 는 Na⁺이고, R¹ 은 카프릴로일인 화합물.
제 1 항에 있어서, R³ 및 R⁴ 는 수소이고, R² 는 Na⁺이고, R¹ 은 팔미토일인 화합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 조성물.
제 14 항에 있어서, 비타민 C 결핍 및/또는 비타민 C 의 보충적 투여가 유익할 수 있는 것과 관련된 조건, 질환 또는 장애의 치료를 위한 약학적 조성물.
제 14 항에 있어서, 암의 치료를 위한 약학적 조성물.
제 16 항에 있어서, 리포산 또는 화학치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제 15 항에 있어서, 면역계의 증진을 위한 약학적 조성물.
제 14 항에 있어서, 다른 영양약학제를 임의로 포함하는 영양약학적 조성물.
제 14 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물의 유효량을 가두는, 임의로 마이크로/나노캡슐 형태의 경구 투여용으로 채택된 약학적 또는 영양약학적 조성물.
제 14 항에 있어서, 국소 용도를 위한 약학적 조성물.
제 14 항에 있어서, 미용상 적용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 있는 미용 조성물.
제 22 항에 있어서, 피부 케어를 위한 국소 적용용 미용 조성물.
제 23 항에 있어서, 잔금, 주름 또는 피부 거침을 감소시키거나, 피부 미백 또는 콜라겐 합성의 자극을 위한 미용 조성물.
제 24 항에 있어서, 노화방지제로서 이용하기 위한 미용 조성물.
제 24 항에 있어서, 광손상된 피부의 치료를 위한 미용 조성물.
제 22 항에 있어서, 로션, 크림, 젤의 형태 또는 액체 형태의 미용 조성물.
제 22 항에 있어서, 보습 크림, 노화방지 크림, 항주름 크림, 선스크린 크림, 피부 미백 및 콜라겐 합성 자극용으로서 이용하기 위한 미용 조성물.
제 22 항에 있어서, 비타민 E, 비타민 P, 레티놀, 레티놀 에스테르, 히알루론산, 및/또는 해조 추출물과 같은 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함하는 미용 조성물.
제 14 항에 있어서, 비타민 C 결핍 및/또는 비타민 C 의 영양보충적 투여가 유익할 수 있는 것과 관련한 피부 상태 또는 조건을 치료하거나 또는 조절하기 위한 피부 조성물.
특히 잔금, 주름 및 피부 거침을 감소시키거나 또는 콜라겐 합성의 자극을 위한 피부 케어를 필요로 하는 포유류에 제 1 항의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 조성물을 국소 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 특히 잔금, 주름 및 피부 거침을 감소시키거나 또는 콜라겐 합성의 자극을 위한 피부 케어 방법.