WO2006117885A1

WO2006117885A1 - 皮膚外用剤

Info

Publication number: WO2006117885A1
Application number: PCT/JP2005/017681
Authority: WO
Inventors: Yoshiyasu Ito
Original assignee: Cosmo Oil Co., Ltd.
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2005-09-27
Publication date: 2006-11-09
Also published as: EP1878421A1; JPWO2006117885A1; CA2606140C; NO20076019L; CN101166510B; RU2381022C2; NZ562874A; MX2007013623A; CA2606140A1; BRPI0520076B1; IL186871A; WO2006117885A8; AU2005331416B2; EP1878421B1; EP1878421A4; ZA200708438B; JP3991063B2; RU2007143517A; BRPI0520076A2; US20110060042A1

Abstract

　肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防・改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果に優れた、５－アミノレブリン酸類を有効成分とする皮膚外用剤を提供するものである。５－アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤を用いる。

Description

明細書

皮膚外用剤

技術分野

[0001] 本発明は、肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防'改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果に優れた皮膚外用剤及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果に優れた皮膚外用剤に関し、詳しくは、 5_アミノレブリン酸類と鉄化合物を併用した皮膚外用剤に関する。

背景技術

[0002] 従来より、肌荒れの防止、改善を目的とした皮膚外用剤が開発されてきた。そのような皮膚外用剤として、例えば、ミヨウバン、カルシウム塩及びマグネシウム塩を含有することを特徴とする肌荒れ改善皮膚外用剤（特開 2004— 284962号公報参照）、 N - a—ベンゾィル _L—アルギニン、 N—ひ一ベンゾィル一L—アルギニンェチルェステル又は N_ a—ベンゾィル _L—アルギニンェチルエステルの塩からなることを特徴とする肌荒れ防止 ·改善剤（特開 2000— 281556号参照）が挙げられる。

[0003] また、 5 _アミノレブリン酸類は、除草剤（例えば、特開平 08— 081322号参照）、植物成長調節剤 (例えば、特開平 07— 53487号参照）、頭部用外用剤 (例えば、特開平 11 _ 116446号参照）等として用いることが知られてレ、た。

[0004] しかし、 5 _アミノレブリン酸類を含む美肌用の皮膚外用剤及びその 5 _アミノレプリン酸類の肌荒れ等に対する効果は知られていなかった。

[0005] 特許文献 1 :特開 2004— 284962号公報

特許文献 2 :特開 2000— 281556号公報

特許文献 3 :特開平 08— 081322号公報

特許文献 4 :特開平 07— 53487号公報

特許文献 5：特開平 11 116446号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 5 アミノレブリン酸類は、除草剤、植物成長調節剤、頭部用外用剤等として用いることが知られてレ、たが、 5 -アミノレプリン酸類を含む美肌用の皮膚外用剤及びその 5 —アミノレブリン酸類の肌荒れ等に対する効果については知られていなかった。本発明の課題は、肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防'改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果に優れた、 5—アミノレブリン酸類を有効成分とする皮膚外用剤を提供することにある。課題を解決するための手段

[0007] 従来知られている 5—アミノレブリン酸類を有効成分とする頭部用外用剤（育毛剤）は、用量や用法を誤ると逆に頭毛に損傷が生じ、枝毛となったり、毛数が減るなどの問題があり、また、使用時遮光が絶対条件であるなど安定的に使用できるものではな力た。本発明者は、このような問題を、 5—アミノレブリン酸類と鉄化合物とを併用することで回避できることを既に見い出している

[0008] 本発明者は、鋭意研究した結果、 5—アミノレブリン酸類と鉄化合物との混合物が肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防'改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果を有していることを見い出し、本発明を完成するに至った。

[0009] すなわち本発明は、（1) 5_アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤や、（2)有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする上記（1)記載の皮膚外用剤や、（3)鉄化合物が、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリァミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジァミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥムから選ばれる 1種又は 2種以上の化合物であることを特徴とする上記（1)又は（2)記載の皮膚外用剤に関する。

[0010] また、本発明は、（4) 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする肌荒れ予防'改善剤や、（5)鉄化合物として、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリァミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジァミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥム力選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を用いることを特徴とする上記 (4)記載の肌荒れ予防 ·改善剤に関する。

[0011] さらに、（6)本発明は、 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする乾燥肌の予防'改善剤や、（7)鉄化合物として、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸タエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジァミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥムから選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を用レ、ることを特徴とする上記（6)記載の乾燥肌の予防 ·改善剤に関する。

[0012] また、本発明は、（8) 5_アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とするしわ'しみの予防 ·改善剤や、（9)鉄化合物として、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸タエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジァミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥムから選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を用レ、ることを特徴とする上記（8)記載のしわ 'しみの予防'改善剤に関する。

[0013] さらに、本発明は、（10) 5_アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、肌荒れの予防'改善方法に関する。

[0014] また、本発明は、（11) 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、乾燥肌の予防'改善方法に関する。

[0015] さらに、本発明は、（12) 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、しわ'しみの予防'改善方法に関する。

[0016] また、本発明は、（13) 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とするアトピー性皮膚炎の改善剤や、（14)鉄化合物として、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グノレコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジァミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥムから選ばれる 1種又は 2 種以上の化合物を用いることを特徴とする上記（13)記載のアトピー性皮膚炎の改善剤に関する。

[0017] さらに、本発明は、（15) 5_アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の改善方法に関する。

[0018] また、本発明は、（16) 5_アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とからなる皮膚外用剤セットや、（17)第 1剤及び/又は第 2剤が、さらに尿素を含有することを特徴とする上記（16)記載の皮膚外用剤セットや、（18)鉄化合物が、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジェチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジァミン四酢酸鉄ナトリウム、ェチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルダルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥム力選ばれる 1 種又は 2種以上の化合物であることを特徴とする（16)又は（17)記載の皮膚外用剤セットに関する。

[0019] さらに、（19) 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、肌荒れの予防'改善方法や、（20) 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、乾燥肌の予防'改善方法や、（ 21) 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、しわ'しみの予防 ·改善方法や、（22) 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の改善方法に関する。図面の簡単な説明

[0020] [図 1]第 1図は、本発明の皮膚外用剤の臨床実験例を示す写真である。製剤例 1による処置の開始後 5日目に撮影したものである。処置を行った側の頰（図 1に向かって左側の頰）が、処置を行っていない方の頰（図 1に向かって右側の頰）に比べて、肌にハリがでて、乾燥が改善した。また、処置を行った側の頰（図 1に向かって左側の頰）力処置を行っていない方の頰（図 1に向かって右側の頰）に比べて、リフトアップした。

[図 2]第 2図は、本発明の皮膚外用剤の臨床実験例を示す写真である。向かって左側の写真は製剤例 1による処置の開始前の顔写真であり、向かって右側の写真は製剤例 1による処置の開始後 14日目の顔写真である。処置前に比べて処置後は、患部の赤みと色素沈着が改善してレ、る。

[図 3]第 3図は、本発明の皮膚外用剤の臨床実験例を示す写真である。向かって左側の写真は製剤例 1による処置の開始前の肘の内側の写真であり、向かって右側の写真は製剤例 1による処置の開始後 7日目の肘の内側の写真である。処置前に比べて処置後は、患部の赤みと色素沈着が改善し、ほとんど正常な皮膚外観となっている。

[図 4]第 4図は、本発明の皮膚外用剤の臨床実験例を示す写真である。向かって左側の写真は製剤例 1による処置の開始前の腋の下の写真であり、向かって右側の写真は製剤例 1による処置の開始後 7日目の腋の下の写真である。処置前に比べて処置後は、患部の赤みと色素沈着が改善し、ほとんど正常な皮膚外観となっている。また、かゆみが治まったため、処置後の写真では引つ力き傷もなくなつている。

発明を実施するための最良の形態

[0021] 本発明の皮膚外用剤としては、 5 _アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有するものであれば特に制限されず、上記 5 _アミノレブリン酸は、 δ—アミノレブリン酸ともいい、式 H〇OC_ (CH ) - (CO) -CH -NHで表されるアミノ酸の一種である（以下

， 5—ALAともレ、う）。この 5 _アミノレブリン酸は、各種の生物に広く分布し、通常は 5 —アミノレブリン酸シンセターゼにより、スクシニル CoAとグリシンと力生合成される。この 5 _アミノレブリン酸は、ポルフィリンの生合成の中間体としても知られている。本発明の 5—アミノレブリン酸の塩としては、例えば、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クェン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の酸付加塩及びナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩が挙げられる。なお、これらの塩は使用時において水溶液、懸濁液又は粉体として用いられ、その作用は 5—アミノレブリン酸の場合と同効なものが好ましい。

[0022] 本発明の皮膚外用剤や皮膚外用剤セットの有効成分として用いられる 5—アミノレブリン酸誘導体の代表的な態様としては、 5—アミノレブリン酸のエステルや N—ァシルー 5—アミノレブリン酸等を挙げることができる。 5—アミノレブリン酸エステルの態様として、例えば置換基を有してもよい直鎖，分岐鎖又は環状の炭素数:!〜 24のアルキルエステル、好ましくは例えばメチル基，ェチル基，イソプロピル基， n キシル基，シクロへキシル基， _n—ヘプチル基， n—ォクチル基， n—ノニノレ基， n—ドデシル基， n_へキサデシル基，ベンジル基，フヱネチル基， 3—フヱニルプロピル基，ヒドロキシェチル基，エトキシェチル基等をエステル残基とした 5 _アミノレブリン酸エステノレを挙げることができる。また、これらのアルキル基が有し得る置換基としては、例えばヒドロキシ基，アルコキシ基，フヱニル基，ベンジル基，ヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、 N ァシル 5—アミノレブリン酸としては、 5—アミノレブリン酸のアミノ基力例えば炭素数 1 24のアルカノィル基，芳香属ァシル基，ベンジルォキシカルボニル基等でァシルイ匕された化合物が挙げられる。さらに具体的に好ましい N ァシル基の態様としては、例えばァセチル基， n—ペンタノィル基， n キサノィル基， n ーノナノィル基，ベンゾィル基，ペンジノレオキシカルボ二ル基等を挙げることができる

[0023] これらの 5 -アミノレブリン酸のエステル及び N -ァシル 5 -アミノレブリン酸は、例えば特開平 4— 9360号公報等に記載された方法等の公知の化学合成法によつて製造することができる。該化学合成のほかに、微生物による生産、酵素による生産のいずれの方法によっても製造することができる。また、その製造工程において得られる目的物を含む粗精製物をも、これらの粗精製物が有害な物質を含まない限り分離精製することなしに用いることができる。 5_アミノレブリン酸とその塩、誘導体はそれぞれ単独でも、これらの 2種以上を混合して用いてもよい。本発明の皮膚外用剤に含有される 5_アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体は、通常、皮膚外用剤全体に対して総量で 0. 01 40重量％、好ましくは 0. 1〜： 10重量％である。

[0024] 本発明における鉄化合物としては、鉄を分子内に有する化合物であれば特に制限されず、例えば、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン四酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥム、クェン酸鉄コリン、蟮酸第一鉄、蟮酸第二鉄、シユウ酸カリウム第二鉄アンモニゥム、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄、硫酸鉄アンモニゥム、炭酸第二鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、ピロリン酸第二鉄、酸化鉄等を例示することができるが、これらの中でもジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウムゃジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥムが好ましい。これらの鉄化合物は、それぞれ単独でも、 2種以上を混合しても用いてもよい。本発明の皮膚外用剤に含有される鉄化合物は、通常、皮膚外用剤全体に対して総量で 0. 01〜80重量％、好ましくは 0. 5〜50重量％である。

[0025] 本発明の皮膚外用剤は、皮膚の皮脂腺に作用し、皮脂の分泌を促進させる。また、本発明の皮膚外用剤は、表皮細胞および角質細胞に作用し、その細胞を活性化させる。その結果、肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防'改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果を奏するものと考えられる。したがって、本発明の皮膚外用剤は、肌荒れ予防'改善剤、乾燥肌の予防'改善剤、しわ'しみの予防'改善剤等として用いることができる。なお、本発明の肌荒れ予防'改善剤、乾燥肌の予防' 改善剤、しわ'しみの予防'改善剤における「予防'改善剤」とは、「予防及び/又は改善剤」を意味する。また、本発明の「しわ'しみ」とは、「しわ及び/又はしみ」を意味する。

[0026] また、本発明の皮膚外用剤は、アトピー性皮膚炎や湿疹、角化異常等の皮膚疾患の改善効果も有している。より具体的には、アトピー性皮膚炎や湿疹、角化異常等の皮膚疾患による皮膚の乾燥、皮膚の色素沈着、皮膚のかゆみ等の改善効果を有している。したがって、本発明の皮膚外用剤は、アトピー性皮膚炎、湿疹及び角化異常等の皮膚疾患の改善剤として用いることができる。

[0027] 本発明の皮膚外用剤は、尿素を含有していなくてもよいが、有効成分として、さらに尿素を含有するものが好ましい。尿素は、無色〜白色の結晶又は結晶性の粉末であり、水に可溶、エタノールにやや溶けやす外用剤として、ローションやクリーム等数々の剤型にすることが可能である。そして、皮膚との親和性も高皮膚外用剤の成分として適した物性を有している。尿素は、併用される基材及び他の成分によって異なる力本発明の皮膚外用剤には、 0. 01〜40 (W/W% :重量比）、好ましくは、 0. 1〜： 10%の割合で配合することができる。使用する尿素としては、市販の尿素をそのまま用いることができる

[0028] 本発明の皮膚外用剤セットは、 5 _アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体力選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とからなる。 5 _アミノレブリン酸等を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを別々にすることにより、 5_アミノレブリン酸等の活性がより長期間持続する。第 1剤に含有される 5 _アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体の量は、特に制限されない力通常、第 1剤全体に対して総量で 0. 01〜40重量％、好ましくは 0. 1〜： 10重量 %である。第 2剤に含有される鉄化合物の量は、特に制限されないが、通常、第 2剤全体に対して総量で 0. 01〜80重量％、好ましくは 0. 5〜50重量％である。

[0029] また、本発明の皮膚外用剤セットの第 1剤と第 2剤を併用すると、本発明の皮膚外用剤と同様の効果が得られる。したがって、本発明の皮膚外用剤セットは、肌荒れ予防'改善剤セット、乾燥肌の予防'改善剤セット、しわ'しみの予防 ·改善剤セットや、アトピー性皮膚炎、湿疹及び角化異常等の皮膚疾患の改善剤セットとして用いることができる。

[0030] 本発明の皮膚外用剤セットの第 1剤及び/又は第 2剤は、さらに尿素を含有していなくてもよいが、さらに尿素を含有していることが好ましい。第 1剤や第 2剤における尿素の含有量は特に制限されなレ、が、 0. 01〜40 (W/W% :重量比）、好ましくは、 0 .：!〜 10%の割合で配合することができる。

[0031] 本発明の皮膚外用剤や、本発明の皮膚外用剤セットにおける第 1剤、第 2剤には、前述の 5_アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体、鉄化合物、および尿素の他に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、 pH調整剤、抗酸化剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗炎症剤などの薬剤を 1種又は 2種以上を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。

[0032] 水性成分としては、例えば水、低級アルコール（メタノール、エタノール、変性エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール）などが挙げられる。

油性成分としては、例えば高級脂肪酸類 (ステアリン酸、ノ^レミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、およびそれらのエステル等）、高級アルコール類（セタノール、ラノリンァノレコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）及びワックス類（固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、ポリエチレンワックス、蜜ロウ、木ロウ、カルナウパロウ、キャンデリラロゥ等）、天然又は合成油状物質 (スクヮラン、流動パラフィン、ラノリン又はその誘導体、ォリーブ油、椿油、綿実油、ォレイルアルコーノレ、ひまし油、ワセリン、アジピン酸ジエトキシェチルエステル、シリコンオイル、弗素オイル等）が挙げられる。

[0033] 粉末成分としては、例えばアルミニウム粉末、酸化チタン粉末、酸化亜鉛粉末、酸化鉄粉末、アクリル粉体、シリカビーズ、タルク、セリサイト等が挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリォキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフエニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレンアルキルアミド、ポリオキシエチレンアルキルァミン、レシチン誘導体、高分子乳化剤などが挙げられる。

[0034] 保湿剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリコーノレ、ジプロピレングリコーノレ、エチレングリコーノレ、 1 , 4—ブチレングリコーノレ、ジグリセリン、トリグリセリン、ソルビット又はその誘導体、ポリエチレングリコール等の多価ァノレコーノレ；グノレコース、マノレトース、マノレチトーノレ、ショ糖、フノレクトース、スレイト一ノレ、エリスリトール、ソルビット、澱粉分解糖、ヒアノレロン酸、コンドロイチン硫酸、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、カルボキシメチルキチン、カゼインソーダ、ムチン、スフインゴ糖脂質などが挙げられる。

[0035] 増粘剤としては、例えばカルボキシビ二ルポリマー、 CPゼリー、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、ビーガム、合成へクトライト等が挙げられる。 [0036] 抗酸化剤としては、例えばジブチル化ヒドロキシトルエン（BHT)、ブチル化ヒドロキシァニソール（BHA)、ピロ亜硫酸ナトリウム、ソジゥムビサルフェート、トコフェローノレ、ェデト酸ナトリウム、ァスコルビン酸、イソプロピルガレートなどが挙げられる。

[0037] pH調整剤としては、例えばクェン酸、乳酸、酒石酸、燐酸などが挙げられる。

抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジルなどが挙げられる。

[0038] 防腐剤としては、例えば p_ォキシ安息香酸のメチル、ェチル、プロピル、ブチルェステル、フエノキシエタノール、 o フエニルフエノール、デヒドロ酢酸又はその塩、 ρ— クレゾール、 m—クレゾール、 o クロル m—キシレノールなどが挙げられる。

[0039] 紫外線防御剤としては、例えばァスコルビン酸又はその誘導体、イソフェルラ酸又はその塩、ォキシベンゾン又はその誘導体、 p ァミノ安息香酸又はその誘導体、ゥロカニン酸又はその誘導体、コウジ酸、ジベンゾィルメタン又はその誘導体、 p—メトキシ桂皮酸又はその誘導体、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛、微粒子酸化鉄などが挙げられる。

[0040] 抗炎症剤としては、例えばグリチルレチン酸又はその誘導体、グリチルリチン酸又はその誘導体、グアイァズレン又はその誘導体、ビサボロール、ゲラニイン、マロニエ抽出物、アロエ抽出物などが挙げられる。

[0041] 前述の各成分又は薬剤はそれぞれ単独で又は 2種以上混合して使用することができる。

[0042] 本発明の皮膚外用剤や、本発明の皮膚外用剤セットにおける第 1剤、第 2剤の剤型は、粉剤、液剤、軟膏のいずれでもよい。通常用いられる方法 (例えば第 12改正日本薬局方に規定する方法等）に従ってローション、乳液、クリーム (軟膏）、ゲル、ェァゾールなどの剤型に調製することができる。また、本発明の皮膚外用剤はリポソ一ムィ匕してもよレ、。リボソーム化の方法は、特に制限されないが、例えば特開平 11 _ 1 99488等 (こ記載されてレヽる。

ローションのような水溶液、クリーム（軟膏）として調製する場合は、 5_アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体の分解を防ぐために、アルカリ性にならないように留意して調製することが好ましレ、。アルカリ性となる場合は酸素を除去することで分解を防ぐことができる。この点を注意すれば通常使用される液剤や軟膏の成分と組み合わせて使用することができる。

[0043] 本発明の皮膚外用剤の使用方法は、特に制限はないが、本発明の皮膚外用剤を、皮膚に噴霧、塗布、湿布等の方法で経皮投与することが好ましい。また、イオン導入法等のドラッグデリバリーシステムを用いた経皮投与は、皮膚組織への薬剤の吸収速度が促進されると共に、薬剤の吸収率も高まるため好ましい。

[0044] 本発明の皮膚外用剤セットの使用方法は、特に制限されず、第 1剤と第 2剤を混合し、その混合液を皮膚に用いてもよいし、第 1剤と第 2剤を同時に皮膚に用いてもよいし、第 1剤を皮膚に用いた後、その部分に第 2剤を用いてもよいし、第 2剤を皮膚に用いた後、その部分に第 1剤を用いてもよい。また、第 1剤及び第 2剤の投与方法は特に制限されないが、皮膚に噴霧、塗布、湿布等の方法や、イオン導入法等のドラッグデリバリーシステムを用いた方法が好ましい。

[0045] 本発明の皮膚外用剤や、本発明の皮膚外用剤セットの第 1剤、第 2剤の投与量については、肌荒れ等に対する効果が発揮される程度であれば特に制限はないが、皮膚に塗布する場合、皮膚 10cm²当たりに投与される 5—アミノレブリン酸又はその塩及び誘導体が、 5—アミノレブリン酸塩酸塩換算で lO x g〜： 10mg、望ましくは 100 μ g〜5mg、より望ましくは lmg〜5mgとなるように皮膚外用剤を投与することが好ましレ、。 5—アミノレブリン酸等と組み合わせる鉄化合物の投与量は同条件で鉄換算当たり 50 x g〜50mg、望ましくは 500 z g〜25mg、より望ましくは 5mg〜25mgで用レヽられる。

本発明の皮膚外用剤や、本発明の皮膚外用剤セットの第 1剤、第 2剤の投与形態としては、夕方から夜にかけて本発明の皮膚外用剤又は本発明の皮膚外用剤セットにおける第 1剤及び第 2剤を塗布等の方法で経皮投与し、その晩のうちに洗い流す方法を好適に例示することができるが、かかる投与形態に限定されるものではない。

[0046] 本発明の皮膚外用剤や皮膚外用剤セットの特徴の 1つに、 5—アミノレブリン酸単独投与（塗布等）の場合に必要であった厳密な遮光処理が不要な点にあるが、炎天下などの強力な光の照射は避けることが望ましい。本発明の皮膚外用剤や皮膚外用剤セットを用いると、多くの場合 3日目から肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果が奏される。連続して使用することも可能であるが、効果が安定した場合は一度投与を休止し、 3ヶ月おいて後に投与を再開すると再度効果が期待できる。

本発明の方法は、 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、肌荒れの予防'改善方法； 5 _アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、乾燥肌の予防' 改善方法； 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、しわ'しみの予防'改善方法； 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の改善方法； 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、肌荒れの予防'改善方法； 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、乾燥肌の予防'改善方法； 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、しわ'しみの予防'改善方法； 5 _アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1 種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の改善方法である。上記第 1剤及び第 2剤を経皮投与する方法は、特に制限されず、第 1剤と第 2剤を混合し、その混合液を皮膚に用いてもよいし、第 1剤と第 2剤を同時に皮膚に用いてもよいし、第 1剤を皮膚に用いた後、その部分に第 2剤を用いてもよいし、第 2剤を皮膚に用いた後、その部分に第 2剤を用いてもよい。 [0048] 以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。

実施例 1

[0049] 1, 3—ブチレングリコール 4%、メチルパラベン 0· 15%を溶解した精製水 20mlに、 5—アミノレブリン酸塩酸塩を 1. 5g、尿素 3g及びクェン酸第一鉄 lgを良く混ぜ、製剤例 1を作製した。

製剤例 1を被験者 (成人女性 8人）の顔面に約 2ml毎晩塗布した。塗布後 30分〜 1 時間放置し、その晩のうちに洗顔してその製剤例を洗い流した。

従来の 5—アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなぐまた、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。開始後 5日目に、被験者 8名にそれぞれ製剤例 1の評価をしてもらった。その結果を以下に示す。

被験者 1 :顔の右半分についてのみ、製剤例 1による処置を行ったところ、処置を行つた部分の肌にハリがでて、乾燥が改善した。また、処置を行った側の頰（図 1に向かつて左側の頰）力処置を行っていない方の頰に比べてリフトアップした。

被験者 2 :肌にハリが出た。鼻から口の両側にかけてできるほうれい線が浅くなつた。製剤例 1をより長く作用させると、皮脂の分泌が高まり、乾燥肌が改善した。化粧のりが良くなつた。

被験者 3 :肌にハリが出た。ほうれい線が浅くなつた。目じりの小じわが消えた。化粧のりが良くなつた。

被験者 4 :肌にハリがでた。肌の色が白くなつた。

被験者 5 :肌にハリがでた。乾燥肌が改善した。化粧のりが良くなつた。

被験者 6 :肌にハリがでた。肌にうるおいがでた。

被験者 7：特に変わらなかった。

被験者 8：特に変わらなかった。

以上のように、被験者 8人のうち 6人について、肌にハリがでる等の肌の状態の改善についての自覚症状が見られた。被験者 2のコメントからも分かるとおり、本発明の皮膚外用剤には皮脂の分泌を促す作用があり、その結果、肌のハリゃ乾燥肌が改善したり、ほうれい線が浅くなるなどの効果を奏するものと考えられた。なお、被験者 1はアトピー性皮膚炎の患者であった力肌にハリがでて乾燥が改善したことから、本発明の皮膚外用剤はアトピー性皮膚炎に起因する肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみの予防 ·改善にも有効であることが示唆された。さらに被験者 4のように色が白くなる効果もみられた。

実施例 2

実施例 1の製剤例 1を、アトピー性皮膚炎の患者 6名（被験者 9〜： 13及び実施例 1 の被験者 1)及び慢性湿疹の患者 2名（被験者 14〜15)の患部に、皮膚 100cm²当たり約 lml、毎晩 1回塗布した。塗布後 30分〜 1時間放置し、その晚のうちに製剤例を塗布した部分を洗ってその製剤例を洗い流した。製剤例 1の投与を開始してから 1 、 2週間後の患部と、投与前の患部とを比較し、「著明改善」、「改善」、「変化なし」、「悪化」の判定評価を医師である発明者が行った。判定評価は、皮膚の赤み、色素沈着、かゆみの改善の程度や、皮膚の軟化の程度を指標に評価した。その結果、アトピー性皮膚炎の患者 6例中 4例が「著明改善」、 2例が「改善」であり、慢性湿疹の患者 2例中 1例が「著明改善」、 1例が「改善」であった。このこと力ら、本発明の皮膚外用剤は、アトピー性皮膚炎はもちろんのこと、湿疹や角化異常などの皮膚を改善させることが示された。

なお、 8例中 3例のアトピー性皮膚炎の患者について以下により詳細に述べる。

被験者 1 :「改善」

アトピー性皮膚炎を患っている。顔の右半分についてのみ、製剤例 1による処置を行つたところ、処置を行った部分の肌にノ、リがでて、乾燥が改善した。また、処置を行つた部分の皮膚が柔ら力べなり、処置を行った側の頰が、処置を行っていない方の頰に比べてリフトアップした。

被験者 9 :「著明改善」

小学生以来、アトピー性皮膚炎を患い、ステロイド外用剤を数十年来断続的に使用している。病変部は主に顔及び首である。患部の皮膚は硬ぐ赤みと色素沈着が見られ（図 2の向かって左側の顔写真を参照）、かゆみを伴っており、典型的なアトピー様外観を呈していた。ステロイド外用剤とともに、製剤例 1を使用させると、三日後には力ゆみが消失したので、ステロイド外用剤の使用を止めた。その後、製剤例 1のみを使用したが、患部の赤みと色素沈着が改善し、皮膚が柔ら力べなった（図 2の向かつて右側の顔写真を参照）。また、皮膚のしわ、しみの状態も改善した。

被験者 10 :「著明改善」

小学生以来、アトピー性皮膚炎を患い、ステロイド外用剤を数十年来断続的に使用している。病変部は主に腋の下及び肘の内側である。患部はかゆみがあり、患部の皮膚は硬ぐ赤み、色素沈着、引つ力 ^傷が見られ〔図 3 (肘の内側)及び図 4 (腋の下）の向かって左側の写真を参照〕、典型的なアトピー様外観を呈していた。ステロイド外用剤とともに、製剤例 1を使用させると、三日後にはかゆみが消失したので、ステロイド外用剤の使用を止めた。その後、製剤例 1のみを使用したところ、患部の赤みと色素沈着が改善し、皮膚が柔らかくなり、ほとんど正常な皮膚外観となった〔図 3 (肘の内側）及び図 4 (腋の下）の向かって右側の写真を参照〕。

産業上の利用可能性

5—アミノレブリン酸類を含む本発明の皮膚外用剤は、肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防'改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピ一性皮膚炎等の皮膚炎の改善効果を有している。また、本発明の皮膚外用剤は、 5 —アミノレブリン酸類と鉄化合物を併用しているので、使用時遮光が絶対条件ではなく用法が簡便であるばかりか、肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防'改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果についても、 5 _アミノレブリン酸類単独使用に比べて同等若しくはそれ以上の顕著な効果を奏する。

Claims

請求の範囲

[1] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤。

[2] 有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする請求項 1記載の皮膚外用剤

[3] 鉄化合物が、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジァミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラァミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥムから選ばれる 1種又は 2種以上の化合物であることを特徴とする請求項 1又は 2記載の皮膚外用剤。

[4] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする肌荒れ予防 ·改善剤

[5] 鉄化合物として、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥムから選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を用いることを特徴とする請求項 4記載の肌荒れ予防'改善剤。

[6] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする乾燥肌の予防'改善剤。

[7] 鉄化合物として、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥムから選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を用いることを特徴とする請求項 6記載の乾燥肌の予防'改善剤。

[8] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とするしわ ·しみの予防 ·改善剤。

[9] 鉄化合物として、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥムから選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を用いることを特徴とする請求項 8記載のしわ ·しみの予防 ·改善剤。

[10] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、肌荒れの予防'改善方法。

[11] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、乾燥肌の予防'改善方法。

[12] 5 _アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、しわ'しみの予防'改善方法。

[13] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とするアトピー性皮膚炎の改善剤。

[14] 鉄化合物として、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥムから選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を用いることを特徴とする請求項 13記載のアトピー性皮膚炎の改善剤。

[15] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の改善方法。

[16] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とからなる皮膚外用剤セット。

[17] 第 1剤及び/又は第 2剤が、さらに尿素を含有することを特徴とする請求項 16記載の皮膚外用剤セット。

[18] 鉄化合物が、クェン酸第一鉄、クェン酸鉄ナトリウム、クェン酸鉄アンモニゥム、酢酸鉄、シユウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クェン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、ダルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニゥム、エチレンジァミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジァミン五酢酸鉄アンモニゥム、トリエチレンテトラァミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニゥムから選ばれる 1種又は 2種以上の化合物であることを特徴とする請求項 16又は 17記載の皮膚外用剤セット。

[19] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、肌荒れの予防'改善方法。

[20] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、乾燥肌の予防 ·改善方法。

[21] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、しわ'しみの予防'改善方法。

[22] 5—アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる 1種又は 2種以上の化合物を含む第 1剤と、鉄化合物を含む第 2剤とを、経皮投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の改善方法。