CN101166510A - 皮肤外用剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供预防/改善肌肤皲裂、干燥肌肤、皮肤的皱纹、下垂、斑点、改善角质的再生等的美肌效果优异以及过敏性皮肤炎等的皮肤疾病的改善效果优异的皮肤外用剂。所用的皮肤外用剂含有选自5－氨基乙酰丙酸或者其盐、或者它们的衍生物中的1种或者2种以上和铁化合物作为有效成分。

Description

皮肤外用剂
技术领域
本发明涉及预防/改善肌肤皲裂、干燥肌肤、皮肤的皱纹、下垂、斑点、改善角质的再生等的美肌效果优异的皮肤外用剂以及过敏性皮肤炎等的皮肤疾病的改善效果优异的皮肤外用剂，详细地说，涉及并用5-氨基乙酰丙酸类和铁化合物的皮肤外用剂。
背景技术
一直以来就在开发以防止、改善肌肤皲裂作为目的的皮肤外用剂。作为那样的皮肤外用剂，可举出例如以含有明矾、钙盐以及镁盐为特征的改善肌肤皲裂的皮肤外用剂(参照特开2004-284962号公报)、以包含N-α-苯甲酰-L-精氨酸、N-α-苯甲酰-L-精氨酸甲基酯或者N-α-苯甲酰-L-精氨酸乙基酯的盐为特征的防止/改善肌肤皲裂的药剂(参照特开2000-281556号)。
此外，已知5-氨基乙酰丙酸类作为除草剂(例如参照特开平08-081322号)、植物成长调节剂(例如参照特开平07-53487号)、头部用外用剂(例如参照特开平11-116446号)等使用。
但是，含有5-氨基乙酰丙酸类的美肌用的皮肤外用剂以及该5-氨基乙酰丙酸类对肌肤皲裂等的效果并不知道。
专利文献1：特开2004-284962号公报
专利文献2：特开2000-281556号公报
专利文献3：特开平08-081322号公报
专利文献4：特开平07-53487号公报
专利文献5：特开平11-116446号公报
发明内容
已知5-氨基乙酰丙酸类作为除草剂、植物成长调节剂、头部用外用剂等使用，但是含有5-氨基乙酰丙酸类的美肌用的皮肤外用剂以及该5-氨基乙酰丙酸类对肌肤皲裂等的效果却不知道。本发明的课题是提供预防/改善肌肤皲裂、干燥肌肤、皮肤的皱纹、下垂、斑点、改善角质的再生等的美肌效果以及过敏性皮肤炎等的皮肤疾病的改善效果优异的、以5-氨基乙酰丙酸类作为有效成分的皮肤外用剂。
以前已知的以5-氨基乙酰丙酸类作为有效成分的头部用外用剂(育毛剂)如果弄错了用量或者用法相反却产生对头发的损伤，形成发毛分叉，或者毛发数减少等的问题，此外，使用时必须在遮光的绝对条件等，不能稳定地使用。本发明人已经发现通过并用5-氨基乙酰丙酸类和铁化合物可以避免这样的问题。
本发明人经过深入研究的结果，发现了5-氨基乙酰丙酸类和铁化合物的混合物具有预防/改善肌肤皲裂、干燥肌肤、皮肤的皱纹、下垂、斑点、改善角质的再生等的美肌效果以及过敏性皮肤炎等的皮肤疾病的改善效果，进而完成了本发明。
即，本发明涉及(1)皮肤外用剂，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物、和铁化合物作为有效成分；(2)上述1记载的皮肤外用剂，其特征在于，作为有效成分，进一步含有尿素；(3)上述1或者2记载的皮肤外用剂，其特征在于，铁化合物是选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物；(4)肌肤皲裂的预防/改善剂，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分；(5)上述4记载的肌肤皲裂的预防/改善剂，其特征在于，作为铁化合物，使用选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
进一步，本发明涉及(6)干燥肌肤的预防/改善剂，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物、和铁化合物作为有效成分；(7)上述6记载的干燥肌肤的预防/改善剂，其特征在于，作为铁化合物，使用选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
另外，本发明涉及(8)皱纹·斑点的预防/改善剂，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分，(9)上述8记载的皱纹·斑点的预防/改善剂，其特征在于，作为铁化合物，使用选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
进一步，本发明涉及(10)肌肤皲裂的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
此外，本发明涉及(11)干燥肌肤的预防/改善方法，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
进一步，本发明涉及(12)皱纹·斑点的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
此外，本发明涉及(13)过敏性皮肤炎的改善剂，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分；(14)上述13记载的过敏性皮肤炎的改善剂，其特征在于，作为铁化合物，使用选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
进一步，本发明涉及(15)过敏性皮肤炎的改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
此外，本发明涉及(16)皮肤外用剂组，含有第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物；(17)上述16记载的皮肤外用剂组，其特征在于，第1剂以及/或者第2剂还含有尿素；(18)上述16或者17记载的皮肤外用剂组，铁化合物是选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
进一步，本发明涉及(19)肌肤皲裂的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物；(20)干燥肌肤的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物；(21)皱纹·斑点的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物；(22)过敏性皮肤炎的改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物。
附图的简单说明
[图1]第1图是表示本发明的皮肤外用剂的临床实验例的照片。是根据制剂例1处置的开始后第5天摄取的照片。进行过处置的一侧的脸颊(面向图1左侧的脸颊)与没有进行处置的一侧的脸颊(面向图1右侧的脸颊)相比，皮肤出现了活力，改善了干燥。此外，处置过的一侧的脸颊(面向图1左侧的脸颊)与没有进行处置一侧的脸颊(面向图1右侧的脸颊)相比提升起来。
[图2]第2图是表示本发明的皮肤外用剂的临床实验例的照片。面向图2左侧的照片是根据制剂例1处置的开始前的脸照片，面向图2右侧的照片是根据制剂例1处置的开始后第14天的脸照片。与处置前相比，处置后改善了患部的发红以及色素沉着。
[图3]第3图是表示本发明的皮肤外用剂的临床实验例的照片。面向图3左侧的照片是根据制剂例1处置的开始前的肘的内侧的照片，面向图3右侧的照片是根据制剂例1处置的开始后第7天的肘的内侧的照片。与处置前相比，处置后改善了患部的发红和色素沉着，呈现几乎正常的皮肤外观。
[图4]第4图是表示本发明的皮肤外用剂的临床实验例的照片。面向图4左侧的照片是根据制剂例1处置的开始前的腋下的照片，面向图4右侧的照片是根据制剂例1处置的开始后第7天的腋下的照片。与处置前相比，处置后改善了患部的发红和色素沉着，呈现几乎正常的皮肤外观。此外，由于瘙痒得以治疗，故处置后的照片中挠的伤也没有了。
具体实施方式
作为本发明的皮肤外用剂，如果是含有以选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物和铁化合物作为有效成分的皮肤外用剂，就不做特别的限制，上述5-氨基乙酰丙酸可以是δ-氨基乙酰丙酸，也可以是式HOOC-(CH2)2-(CO)-CH2-NH2表示的氨基酸的一种(以下也称为5-ALA)。该5-氨基乙酰丙酸广泛分布在各种的生物中，通常利用5-氨基乙酰丙酸合成酶由琥珀酰CoA和甘氨酸生合成。已知该5-氨基乙酰丙酸也作为卟啉的生合成的中间体。
作为本发明的5-氨基乙酰丙酸的盐，可举出例如盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐等的酸加成盐以及钠盐、钾盐、钙盐等的金属盐。另外这些盐在使用时用作水溶液、悬浊液或者粉体，其作用和5-氨基乙酰丙酸的场合同等效果，故优选。
本发明的皮肤外用剂和作为皮肤外用剂组的有效成分所用的5-氨基乙酰丙酸衍生物的代表性形态，可以举出5-氨基乙酰丙酸的酯和N-酰基-5-氨基乙酰丙酸等。作为5-氨基乙酰丙酸酯的形态，可举出例如可以具有取代基的直链、支链或者环状的碳数1～24的烷基酯、优选例如甲基，乙基，异丙基基，n-己基，环己基，n-庚基，n-辛基，n-壬基，n-十二烷基，n-十六烷基，苄基，苯乙基，3-苯基丙基，羟乙基，乙氧乙基等作为酯残基的5-氨基乙酰丙酸酯。另外，作为这些烷基可有的取代基，可举出例如羟基，烷氧基，苯基，苄基，羟甲基等。作为N-酰基-5-氨基乙酰丙酸，可举出5-氨基乙酰丙酸的氨基用例如碳数1～24的烷酰基、芳香属酰基、苄基氧基羰基等酰基化了的化合物。具体地，作为进一步优选的N-酰基的形态，可举出例如乙酰基，n-戊酰基，n-己酰基，n-壬酰基，苯甲酰基，苄基氧基羰基等。
这些5-氨基乙酰丙酸的酯以及N-酰基-5-氨基乙酰丙酸可以通过例如特开平4-9360号公报等中记载的方法等的公知的化学合成法进行制造。除了该化学合成，也可以通过利用微生物生产、利用酶的生产的任意的方法进行制造。另外，含有该制造工序得到的目的物的粗精制物，只要这些粗精制物不含有有害的物质，不需要分离精制也可以使用。5-氨基乙酰丙酸和其盐、衍生物可以分别单独使用，也可以混合它们的2种以上进行使用。本发明的皮肤外用剂中含有的5-氨基乙酰丙酸或者其盐、或者它们的衍生物，通常相对于皮肤外用剂全体总量计，为0.01～40重量％、优选0.1～10重量％。
作为本发明中的铁化合物，只要是分子内含有铁的化合物，就没有特别的限制，可举出例如、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺四乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵、胆酸亚铁、甲酸亚铁、甲酸铁、乙二酸钾铁铵、硫酸亚铁、硫酸铁、硫酸铁铵、碳酸铁、氯化亚铁、氯化铁、焦磷酸铁、氧化铁等，这些中优选二亚乙基三胺五乙酸铁钠和二亚乙基三胺五乙酸铁铵。这些铁化合物可以单独使用，也可以2种以上混合使用。本发明的皮肤外用剂中含有的铁化合物，通常相对于皮肤外用剂全体总量计，为0.01～80重量％、优选0.5～50重量％。
本发明的皮肤外用剂作用于皮肤的皮脂腺，促进皮脂的分泌。另外本发明的皮肤外用剂作用于表皮细胞以及角质细胞，使该细胞活化。其结果，认为发挥预防/改善肌肤皲裂、干燥肌肤、皮肤的皱纹、下垂、斑点、改善角质的再生等的美肌效果。因此，本发明的皮肤外用剂可以作为肌肤皲裂的预防/改善剂、干燥肌肤的预防/改善剂、皱纹·斑点的预防/改善剂等。予以说明，本发明中所谓的肌肤皲裂的预防/改善剂、干燥肌肤的预防/改善剂、皱纹·斑点的预防/改善剂中“预防/改善剂”是指“予防以及/或者改善剂”的意思。另外，本发明中所谓的“皱纹·斑点”是指“皱纹以及/或者斑点”的意思。
另外，本发明的皮肤外用剂还具有过敏性皮肤炎和湿疹、角化不良症等的皮肤疾病的改善效果。更具体地，具有改善由于过敏性皮肤炎和湿疹、角化不良症等的皮肤疾病导致的皮肤的干燥、皮肤的色素沉着、皮肤的瘙痒等的效果。因此，本发明的皮肤外用剂可以作为过敏性皮肤炎、湿疹以及角化不良症等的皮肤疾病的改善剂使用。
本发明的皮肤外用剂可以不含有尿素，作为有效成分，优选还含有尿素。尿素是无色～白色的结晶或者结晶性的粉末，在水中可溶，在乙醇中稍微易溶，作为外用剂，可以制成洗液或者膏等多种剂型。并且，与皮肤的亲合性也高，作为皮肤外用剂的成分，具有适宜的物性。尿素根据所并用的基材以及其它成分而不同，本发明的皮肤外用剂中，可以以0.01～40(W/W％：重量比)、优选0.1～10％的比例配合。作为所使用的尿素，可以直接使用市售的尿素。
本发明的皮肤外用剂组包括含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物的第1剂、和含有铁化合物的第2剂。可以通过分别制成含有5-氨基乙酰丙酸等的第1剂、和含有铁化合物的第2剂，更长时间地持续5-氨基乙酰丙酸等的活性。第1剂中含有的5-氨基乙酰丙酸或者其盐、或者它们的衍生物的量不做特别的限制，通常，相对于第1剂全体总量计，为0.01～40重量％、优选0.1～10重量％。第2剂中含有的铁化合物的量通常，相对于第2剂全体总量计，为0.01～80重量％、优选0.5～50重量％。
另外，如果并用本发明的皮肤外用剂组的第1剂和第2剂，能得到和本发明的皮肤外用剂同样的效果。因此，本发明的皮肤外用剂组可以作为肌肤皲裂的预防/改善剂组、干燥肌肤的预防/改善剂组、皱纹·斑点的预防/改善剂组、以及过敏性皮肤炎、湿疹以及角化不良症等的皮肤疾病的改善剂组使用。
本发明的皮肤外用剂组的第1剂以及/或者第2剂还可以不含尿素，但是优选还含有尿素。第1剂或者第2剂中尿素的含有量没有特别的限制，可以以0.01～40(W/W％：重量比)、优选0.1～10％的比例配合。
本发明的皮肤外用剂或者、本发明的皮肤外用剂组中的第1剂、第2剂中除了前述的5-氨基乙酰丙酸或者其盐、或者它们的衍生物、铁化合物、以及尿素以外，可以在不损害本发明的效果范围内配合医药品、化妆品等中一般使用的各种成分、即水性成分、油性成分、粉末成分、表面活性剂、保湿剂、增粘剂、色素、香料、pH调整剂、抗氧化剂、防腐剂、或者紫外线防御剂、抗炎症剂等的药剂中的1种或者2种以上。
作为水性成分，可举出例如水、低级醇(甲醇、乙醇、改性乙醇、丙醇、异丙醇)等。
作为油性成分，可举出例如高级脂肪酸类(硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、以及它们的酯等)、高级醇类(十六醇、羊毛脂醇、十八醇、十六十八醇等)以及蜡类(固形石蜡、微晶蜡、纯地蜡、聚乙烯蜡、蜂蜡、木蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡等)、天然或者合成油状物质(三十碳烷、液体石蜡、羊毛脂或者其衍生物、橄榄油、椿油、棉籽油、油醇、蓖麻油、凡士林、己二酸二乙氧基乙酯、硅油、氟油等)。
作为粉末成分，可举出例如铝粉末、氧化钛粉末、氧化锌粉末、氧化铁粉末、丙烯酸酯类粉体、二氧化硅珠、滑石、绢云母等。
作为界面活性剂，可举出例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蜂蜡衍生物、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、聚氧乙烯烷基酰胺、聚氧乙烯烷基胺、卵磷脂衍生物、高分子乳化剂等。
作为保湿剂，可举出例如甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、二丙二醇、乙二醇、1，4-丁二醇、二甘油、三甘油、山梨糖醇或者其衍生物、聚乙二醇等的多元醇；葡萄糖、麦芽糖、麦芽糖醇、蔗糖、果糖、苏糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、淀粉分解糖、透明质酸、硫酸软骨素、水解胶原、水解弹性素、羧甲基壳多糖、酪素钠、粘蛋白、糖鞘脂等。
作为增粘剂，可举出例如羧乙烯聚合物、cP凝胶、羧甲基纤维素、角叉菜胶、海藻酸钠、膨润土、硅酸镁铝、合成锂蒙脱石等。
作为抗氧化剂，可举出例如二丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、焦亚硫酸钠、硫酸氢钠、生育酚、依地酸钠、抗坏血酸、没食子酸异丙酯(isopropyl gallate)等。
作为pH调整剂，可举出例如柠檬酸、乳酸、酒石酸、磷酸等。
作为抗组胺剂，可举出例如盐酸苯海拉明、盐酸异西喷地等。
作为防腐剂，可举出例如p-羟基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苯氧基乙醇、ο-苯基酚、乙酸酐或者其盐、p-甲酚、m-甲酚、ο-氯代-m-二甲酚等。
作为紫外线防御剂，可举出例如抗坏血酸或者其衍生物、异阿魏酸或者其盐、羟甲氧苯酮或者其衍生物、p-氨基苯甲酸或者其衍生物、尿刊酸或者其衍生物、曲酸、二苯酰甲烷或者其衍生物、p-甲氧基桂皮酸或者其衍生物、微粒子氧化钛、微粒子氧化锌、微粒子氧化铁等。
作为抗炎症剂，可举出例如甘草亭酸或者其衍生物、甘草酸或者其衍生物、愈疮薁或者其衍生物、甜没药醇、牻牛儿素、七叶树提取物、芦荟提取物等。
前述的各成分或者药剂可以分别单独使用或者2种以上混合使用。
本发明的皮肤外用剂或者、本发明的皮肤外用剂组中的第1剂、第2剂的剂型可以是粉剂、液剂、软膏中的任意种类。根据通常所用的方法(例如第12改正日本药局方中规定的方法等)，可以调制成洗剂、乳液、膏(软膏)、凝胶、气雾剂等的剂型。另外，本发明的皮肤外用剂也可以制成脂质体化。脂质体化的方法没有特别的限制，例如记载在特开平11-199488等中。
作为洗剂那样的水溶液、膏(软膏)调制的场合，为了防止5-氨基乙酰丙酸或者其盐、或者它们的衍生物的分解，注意不要形成碱性进行调制是优选的。形成碱性的场合，通过除脱氧可以妨碍分解。如果注意这一点，就可以与通常使用的液剂或软膏的成分组合使用。
本发明的皮肤外用剂的使用方法没有特别的限制。优选用对皮肤喷雾、涂布、湿敷等的方法经皮给予本发明的皮肤外用剂。另外，利用离子导入法等的药物传递系统的经皮给予由于促进了药剂向皮肤组织的吸收速度，同时还提高了药剂的吸收率，故是优选的。
本发明的皮肤外用剂组的使用方法没有特别的限制。可以混合第1剂和第2剂，将该混合液用于皮肤上，可以同时将第1剂和第2剂用于皮肤上，可以在将第1剂用于皮肤后在该部分上使用第2剂，还可以将第2剂用在皮肤上后在该部分使用第1剂。另外，第1剂以及第2剂的给予方法没有特别的限制，优选在皮肤上喷雾、涂布、湿敷等的方法、利用离子导入法等的药物传递系统的方法。
对于本发明的皮肤外用剂和、本发明的皮肤外用剂组的第1剂、第2剂的给予量，只要在对肌肤皲裂等发挥效果的程度，就不做特别的限制，涂布在皮肤上的场合，皮肤每10cm2给予的5-氨基乙酰丙酸或者其盐以及衍生物用5-氨基乙酰丙酸盐酸盐换算，优选给于皮肤外用剂使其为10μg～10mg、优选100μg～5mg、更优选1mg～5mg。与5-氨基乙酰丙酸等组合的铁化合物的给予量在相同条件下以铁换算每当量为50μg～50mg、优选500μg～25mg、更优选5mg～25mg。
作为本发明的皮肤外用剂和、本发明的皮肤外用剂组的第1剂、第2剂的给予形态，可以优选示例从傍晚到夜里将本发明的皮肤外用剂或者本发明的皮肤外用剂组中第1剂以及第2剂用涂布等的方法经皮给予，在该晚上期间洗掉的方法，但是并不限于该给予形态。
本发明的皮肤外用剂和皮肤外用剂组的特征之一在于，不需要在5-氨基乙酰丙酸单独给予(涂布等)的场合必要的严格的遮光处理，优选避开烈日下等的强光照射。如果使用本发明的皮肤外用剂或者皮肤外用剂组，在多数场合，从第3天开始发挥改善肌肤皲裂、干燥肌肤、皮肤的皱纹、下垂、斑点的、改善角质的再生等的美肌效果以及过敏性皮肤炎等的皮肤疾病的改善效果。可以连续使用，但是在效果稳定的场合，暂时不给予，在3个月后再开始给予的话可以再次期待效果。
本发明的方法是，肌肤皲裂的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分；干燥肌肤的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分皱纹·斑点的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分；过敏性皮肤炎的改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分；肌肤皲裂的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物；干燥肌肤的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物；皱纹·斑点的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物；过敏性皮肤炎的改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物。经皮给予上述第1剂以及第2剂的方法不做特别的限制，可以混合第1剂和第2剂，将该混合液用于皮肤；可以同时将第1剂和第2剂用于皮肤；可以在将第1剂用于皮肤后在该部分上使用第2剂；也可以将第2剂用于皮肤后在该部分上使用第2剂。
以下，根据实施例对本发明作更具体的说明，但是本发明的技术范围并不限定在这些实施例所表示的范围。
实施例1
在溶解了1，3-丁二醇4％、对羟基苯甲酸甲酯0.15％的精制水20ml中充分混合5-氨基乙酰丙酸盐酸盐1.5g、尿素3g以及柠檬酸亚铁1g，得到制剂例1。
将制剂例1涂在被试验者(成人女性8人)的脸面上，每晚涂布约2ml。涂布后放置30分～1小时，然后在该晚上期间洗脸，洗掉该制剂例。
不实施以前的5-氨基乙酰丙酸类单独使用时的严格的遮光条件，另外，也没有发现部分用量过剩时的脱毛现象。开始后第5天，让被试验者8名分别对制剂例1进行评价。该结果如以下所示。
被试验者1：仅仅对于脸的右半分进行用制剂例1的处置时，处置过的部分肌肤出现活力，改善了干燥。另外，与没有进行过处置的一侧的脸颊相比，进行了处置的一侧的脸颊(面向图1左侧的脸颊)提升起来。
被试验者2：肌肤出现活力。从鼻子向嘴的两侧出现的鼻唇线变浅。如果使制剂例1更长时间起作用，皮脂的分泌增高，改善了干燥肌肤。上妆变好。
被试验者3：肌肤出现活力。鼻唇线变浅。眼角皱纹消失。上妆变好。
被试验者4：肌肤出现活力。肤色变白。
被试验者5：肌肤出现活力。干燥肌肤改善。上妆变好。
被试验者6：肌肤出现活力。肌肤出现滋润。
被试验者7：没有特别变化。
被试验者8：没有特别变化。
如以上，在被试验者8人中的6人，发现了肌肤出现活力等皮肤状态改善的自觉症状。从被试验者2的评价中认为本发明的皮肤外用剂有促进皮脂的分泌的作用，其结果起到改善肌肤的活力和干燥肌肤以及鼻唇线变浅等的效果。予以说明，被试验者1是过敏性皮肤炎的患者，由肌肤出现活力、改善干燥暗示了本发明的皮肤外用剂有效地预防/改善由过敏性皮肤炎引起的肌肤皲裂、干燥肌肤、皮肤的皱纹、下垂。进一步，被试验者4还发现了肤色变白的效果。
实施例2
将实施例1的制剂例1涂布在过敏性皮肤炎的患者6名(被试验者9～13以及实施例1的被试验者1)以及慢性湿疹的患者2名(被试验者14～15)的患部上，皮肤每100cm2涂布约1ml、每晚1回。涂布后放置30分～1小时，在该晚上期间清洗涂布制剂例的部分，将该制剂例洗掉。把从开始给予制剂例1至1、2周期间后的患部与给予前的患部比较，是医师的发明人作“显着改善”、“改善”、“没变化”、“恶化”这样的判定评价。判定评价以皮肤发红、色素沉着、瘙痒的改善程度、以及皮肤的软化程度作为指标进行评价。其结果，过敏性皮肤炎的患者6例中4例为“显着改善”、2例为“改善”，慢性湿疹的患者2例中1例为“显着改善”、1例为“改善”。由此显示了本发明的皮肤外用剂对过敏性皮肤炎当然可以改善，对湿疹和角化不良症等的皮肤也可以改善。
予以说明，对8例中3例的过敏性皮肤炎的患者，以下进行详细说明。
被试验者1：“改善”
患有过敏性皮肤炎。仅仅在脸的右半分进行用制剂例1的处置时，处置过的部分肌肤有活力，改善了干燥。另外，处置过的部分的皮肤变得柔软，没有进行处置一侧的脸颊相比，处置过的一侧的脸颊提升起来。
被试验者9：“显著改善”
从小学生开始就患有过敏性皮肤炎，数十年来断续使用类固醇外用剂。病变部主要在脸以及颈部。患部的皮肤硬，发现发红和色素沉着(参照面向图2的左侧的脸照片)、伴有瘙痒，呈现典型的过敏样外观。与类固醇外用剂一起使用制剂例1，第3天后瘙痒消失，因此停止类固醇外用剂的使用。其后，只使用制剂例1，改善了患部发红和色素沉着，皮肤变柔软(参照面向图2的右侧的脸照片)。另外，还改善了皮肤的皱纹、斑点的状态。
被试验者10：“显著改善”
从小学生开始就患有过敏性皮肤炎，数十年来断续使用类固醇外用剂。病变部主要在腋下以及肘的内侧。患部瘙痒，患部的皮肤硬、呈现发红、色素沉着，挠的伤[参照面向图3(肘的内侧)以及图4(腋下)的左侧的照片]，呈现典型的过敏样外观。与类固醇外用剂一起使用制剂例1，第3天后瘙痒消失，因此停止类固醇外用剂的使用。其后，只使用制剂例1，改善了患部发红和色素沉着，皮肤变柔软，成为几乎正常的皮肤外观[参照面向图3(肘的内侧)以及图4(腋下)的右侧的照片]。
产业上的利用可能性
含有5-氨基乙酰丙酸类的本发明的皮肤外用剂具有预防/改善肌肤皲裂、干燥肌肤、皮肤的皱纹、下垂、斑点、改善角质的再生等的美肌效果以及过敏性皮肤炎等的皮肤炎的改善效果。另外，本发明的皮肤外用剂由于并用5-氨基乙酰丙酸类和铁化合物，所以使用时不是绝对的遮光条件下可以简便使用，不仅如此，而且预防/改善肌肤皲裂、干燥肌肤、皮肤的皱纹、下垂、斑点、改善角质的再生等的美肌效果以及过敏性皮肤炎等的皮肤疾病的改善效果也比5-氨基乙酰丙酸类单独使用发挥了同等或者其以上的显着的效果。

Claims (22)

1.皮肤外用剂，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物、和铁化合物作为有效成分。
2.权利要求1记载的皮肤外用剂，其特征在于，作为有效成分，进一步含有尿素。
3.权利要求1或2记载的皮肤外用剂，其特征在于，铁化合物是选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
4.肌肤皲裂的预防/改善剂，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
5.权利要求4记载的肌肤皲裂的预防/改善剂，其特征在于，作为铁化合物，使用选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
6.干燥肌肤的预防/改善剂，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物、和铁化合物作为有效成分。
7.权利要求6记载的干燥肌肤的预防/改善剂，其特征在于，作为铁化合物，使用选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
8.皱纹·斑点的预防/改善剂，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
9.权利要求8记载的皱纹·斑点的预防/改善剂，其特征在于，作为铁化合物，使用选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
10.肌肤皲裂的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
11.干燥肌肤的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
12.皱纹·斑点的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸或其盐、或它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
13.过敏性皮肤炎的改善剂，其特征在于，含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
14.权利要求13记载的过敏性皮肤炎的改善剂，其特征在于，作为铁化合物，使用选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
15.过敏性皮肤炎的改善方法，其特征在于，经皮给予皮肤外用剂，所述的皮肤外用剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，和铁化合物作为有效成分。
16.皮肤外用剂组，含有第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物。
17.权利要求16记载的皮肤外用剂组，其特征在于，第1剂以及/或者第2剂还含有尿素。
18.权利要求16或者17记载的皮肤外用剂组，其特征在于，铁化合物是选自柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸铁铵、乙酸铁、乙二酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、焦磷酸亚铁、焦磷酸铁、血红素铁、葡聚糖铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、乙二胺四乙酸铁钠、乙二胺五乙酸铁铵、三亚乙基四胺铁、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铵中的1种或者2种以上的化合物。
19.肌肤皲裂的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物。
20.干燥肌肤的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物。
21.皱纹·斑点的预防/改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物。
22.过敏性皮肤炎的改善方法，其特征在于，经皮给予第一剂和第二剂，所述的第一剂含有选自5-氨基乙酰丙酸、其盐、以及它们的衍生物中的1种或者2种以上的化合物，所述的第二剂含有铁化合物。
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