CN1805948A - 抗坏血酸的稳定衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式I的抗坏血酸的衍生物：其中R1为C2－C22酰基、氨基酸基团或者C1－C17烷基；R2为铵或金属阳离子；并且R3或R4各自独立为氢、C2－C22酰基、氨基酸残基或C1－C17烷基，比抗坏血酸更稳定，可作为维生素C源在药用组合物、营养补充食品组合物和化妆用组合物中使用。

Description

抗坏血酸的稳定衍生物
                     发明领域
本发明涉及新型的稳定抗坏血酸衍生物和包含此衍生物的组合物。
                    发明背景
维生素C(抗坏血酸)是人的重要的营养素并且在体内有许多重要的功能。维生素C对于胶原合成是必需的并且有助于维持间质产生物质的完整性，例如结缔组织、类骨质和牙质。抗坏血酸的一个重要功能是作为辅因子作用于体内主要蛋白成分胶原的脯氨酸和赖氨酸残基的羟基化，这对于维护健康的皮肤弹性和结构是重要的。抗坏血酸对伤口愈合也很重要并促进烧伤的恢复。作为强效还原剂，抗坏血酸在体内可逆性氧化和还原，在细胞内起氧化还原系统的作用并有助于癌的治疗。维生素C涉及苯丙氨酸和酪氨酸的新陈代谢。维生素C促进铁的吸收并保护转换叶酸为甲酰四氢叶酸的叶酸还原酶，并且可以帮助食物中游离叶酸自其缀合物释放出来。
维生素C是一种强效抗氧化剂，保护DNA、膜脂质和蛋白质免受氧化性损害。如上所述，维生素C涉及众多物质例如胶原的合成，也涉及某些合成代谢的类固醇激素的合成和神经系统的递质、脂质、蛋白质的合成。似乎适当的免疫功能需要维生素C并且建议用来预防或治疗感冒。虽然未通过实验研究证明，但是维生素C似乎减少了或降低了感冒的严重性。
维生素C也是一种水溶性细胞内抗氧化剂，在细胞内液和细胞间液内与自由基反应，并且在自由基反应耗尽维生素E后，可以通过以化学方法再生从而“回收”维生素E。
近年来使用维生素C作为化妆品的活性成分。由于其抗氧化性质，考虑维生素C赋予抗氧化剂和光保护作用使皮肤免受自由基攻击和UV射线损害。既然认为自由基造成皮肤损害和过早衰老，现在把含有维生素C或其衍生物的化妆品作为抗衰老剂销售，用来预防UVA射线所致的皮肤自由基损害，并且通过胶原、细胞间牙骨质(cement)和其他支持结构的产生更新皮肤弹性和坚固性。
维生素C缺乏引起坏血病，其特征在于毛细管脆性导致碰伤和出血、牙龈炎症、牙齿的松弛、贫血和可导致死亡的全身性虚弱。有些情况下，可以建议用药者提高维生素C量，例如对于使用雌激素、口服避孕药、巴比妥类药物、四环素、阿司匹林的人和吸烟的人。
许多水果和蔬菜含有维生素C。然而为确保日常饮食的足够的量，建议提供补充的维生素C。
然而，将纯维生素C配制成终产物存在严重的困难，因为其易被氧化。贮藏或暴露于光线、氧、湿气和/或高温下，维生素C迅速降解。在水溶液中甚至中性pH和室温下维生素C不稳定。其也和某些矿物质例如铁盐和铜盐反应，导致更迅速的降解。
为了克服抗坏血酸在其纯净形式下稳定性不足的问题，提出了更稳定的它的衍生物。根据一种方法，包埋入环糊精、沸石或脂质体后得到了稳定抗坏血酸与其疏水性衍生物。
另一种方法通过其烯二醇(enediol)官能团衍生化作用得到稳定抗坏血酸。内酯形式的抗坏血酸在碳2、3、5和6上有4个羟基。这些羟基有不同的化学活性：2-羟基和3-羟基与连接碳2和碳3的双键一起形成了一个烯二醇系统，对氧化作用非常敏感并造成抗坏血酸的氧化降解，然而5-羟基和6-羟基形成了相当稳定的二元醇(diol)系统。抗坏血酸的衍生化通常把羟基转换为含有烷基、酰基、硫代或者磷酰基的基团，衍生化作用也影响抗坏血酸在水或油中的溶解度。已知的抗坏血酸衍生物分为两大类，水溶性抗坏血酸衍生物和油溶性抗坏血酸衍生物。此两类衍生物有不同的潜在用途。
尝试制备L-抗坏血酸2-磷酸酯或L-抗坏血酸2-硫酸酯经过其2-位烯二醇功能团衍生化作用稳定抗坏血酸。抗坏血酸2-磷酸酯衍生物显示一些生物活性，但是抗坏血酸2-硫酸酯未发现成为有效的生物剂。
近年来，采用重要步骤把维生素和其他活性剂引入皮肤病学组合物或化妆用组合物。尤其考虑维生素C的皮肤病学和化妆品用途。通过刺激和调节胶原的合成，维生素C增进人的皮肤的弹性和结构完整性，并且抑制皱纹的形成。抗坏血酸的另一个重要益处是其使皮肤免受氧化性损害的保护作用。皮肤上损害的一个重要原因是由化学污染物、抽烟、尤其是紫外线(UV)射线所致活性氧中间体(reactive oxygen species)的产生。活性氧中间体可损害皮肤细胞中脂质、蛋白质和核酸，接着可导致皮肤癌和光老化的发生。众多调查者报道维生素的局部应用产生的皮肤中高水平的抗坏血酸提供了对UV射线部分程度的保护，尤其对UVA(Darr，D.，S Dunston，H.Faust，和S.Pinnell.1996.Acta Derm.Venereol.(Stockh).76：264-268；Black H.S.，和J.T.Chan.1975.J.Invest.Dermatol.65：412-414)。此保护作用显然是由于清除了UVA射线所致细胞溶胶内产生的氧自由基。
因此，包含维生素C的局部组合物可用于特效治疗各种皮肤问题，例如老化、干燥、痤疮或色素沉着紊乱。只要组织中建立并维持高水平的维生素C，局部应用的抗坏血酸的有益的效应，尤其是其抗氧化剂活性产生的效应是乐观的。(Uacques，P.F.，和L.T.Chylack.1991.Am.J.Clin.Nutr.53：352S-355S)。因为活性转运机理调节并限制皮肤的维生素C浓度，所以维生素C摄取的增加不导致皮肤中抗坏血酸水平的增加(Rumsey，S.C.，和M.Levine.1998.J.Nutr.Biochem.9：116-130)。尽管经过角质层屏障直接递送高浓度的抗坏血酸进入皮肤可以有效地增加保护性抗氧化剂的积聚并增加胶原合成，但是必须克服许多障碍以达到这个目标。例如，水溶性的维生素C在组织中未良好的储存并迅速地排出体外，在人体内半寿期约为20天(Ritchey，S.J.1965.Am.J.Clin.Nutr.17：57-114)。同样，由于维生素C的亲水性，其不被良好的吸收进特定的组织，尤其是天然的抵制水和水溶性物质的皮肤。局部应用的抗坏血酸仅仅约8％依赖载体被皮肤真正吸收(Darr，D.，S.Combs，S.Dunston，T.Manning，and S.Pinnell.1991.J.Invest.Dermatol.96：590)。自然的，许多组合物中含有维生素C获得对抗氧化作用的强力保护。可得到维生素C衍生物适用于任何皮肤类型的形式，但是关键在于使用可真正穿透皮肤获得保护性抗氧化剂效应的稳定的形式。
在局部制剂中使用的稳定衍生物中，可找到6-抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate)，一种抗坏血酸的生物利用度高、脂溶性衍生物，拥有维生素C所有优势，但不象水溶性形式而是可在脂质细胞膜中储存直到被机体利用。另一个已知的维生素C衍生物为L-抗坏血酸-2-磷酸镁(MAP)，一种水溶性、稳定的、无毒无刺激性的衍生物，作为添加剂用于现代功能性增白化妆品，宣称通过抑制酪氨酸酶活性清除斑点，通过皮肤吸收后消除氧自由基清除皱纹，并与维生素E有协同作用。
样品稀释于合适的水-有机的溶剂混合物之后，直接RP-HPLC分析调查标准溶液和局部制剂中抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸-2-磷酸镁的稳定性。结果显示虽然这两种维生素C衍生物比抗坏血酸更稳定，但抗坏血酸酯显示出显著的差别。在6位用棕榈酸酯化阻止不了溶液中或乳剂中分子的水解。只有特别制备高粘弹特性的产品能够降低这种化合物的典型行为。相反的，2位引入含磷酸基团保护了分子不发生烯二醇系统的断裂，确证了抗坏血酸-2-磷酸镁是维生素C非常稳定的衍生物，可顺利地用于各类型的化妆产品(Austria，R.，Semenzato，A.，Bettero，A.Stability of vitamin C derivativesin solution and topical formulations.J.Pharm.Biomed.Anal.1997，15(6)，795-801).
US 5,098,898描述了甘油酯或甘油醚经由磷酸残基连接到L-抗坏血酸。所得化合物显示优良的抗氧化剂活性和脂类过氧化物抑制活性。然而，烯二醇系统未充分地保护并因而不可作为维生素C源用于局部制剂。
JP 63104971和DE 3613590公开了2，3-二-O-酰基L-抗坏血酸的合成，其比前面提及的磷酸化L-抗坏血酸更耐光。可是，由于该产品在水中溶解度低，2，3-二-O-酰化导致生物活性的丧失和生物利用度的降低。因此，这样的化合物对于化妆品、皮肤病学应用和其他的应用几乎无用。
JP 7017989、JP 8034791、JP 98363316和JP 98201242公开了L-抗坏血酸2-磷酸在化学去屑和皮肤增白组合物中的应用，以预防试剂渗透皮肤深处并降低对皮肤的刺激作用。含有L-抗坏血酸衍生物的2-磷酸酯显示适当的稳定性和保持了固有的活性。
US 3,671,549和DE 1805958公开了用卤化磷、磷酸或卤代磷酸或他们的相应酸酐通过抗坏血酸的直接磷酸化合成L-抗坏血酸-3-磷酸。该过程适于大规模生产。
JP 10324627公开了用做抗肿瘤药的L-抗坏血酸衍生物的合成，其2位有磷酸根、焦磷酸根、三磷酸根、多磷酸根、硫酸根或糖基，3位有羟基、磷酸根、多磷酸根、硫酸根、糖基、烷氧基、烯氧基或苯氧基。由于该专利的目标不是稳定性问题而是新的药理学活性，所以2位没有用足以保护烯二醇双键不受氧化的残基进行O-取代。
US 5,516,919描述了抗坏血酸衍生物的金属盐或者任选取代的铵盐的生产方法，用多孔的吸附剂例如活性碳处理含有抗坏血酸2-磷酸酯或抗坏血酸2-硫酸酯的酸性水溶液，接着用含有例如有机酸的金属盐、取代的铵盐离子或未取代的铵盐离子的碱性水溶液处理该吸附剂，从而通过简单并容易的操作获得高产高质的终产品。
US 6,110,477公开了用于预防和/或治疗光老化的皮肤、晒斑、皱纹和相关的皮肤紊乱的局部组合物，该组合物包含在基本上无水的单相载体的药学上可接受的基质中的抗坏血酸或它的衍生物。公开的该抗坏血酸衍生物为抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸铵、抗坏血酸三乙醇胺、抗坏血酸磷酸酯或抗坏血酸磷酸镁。
US 6,602,906公开了用于皮肤局部治疗的5，6-O-异亚丙基-L-抗坏血酸的用途，用于提高皮肤的真皮层中抗坏血酸浓度，增加皮肤胶原合成并提高皮肤的抗氧化剂潜力。
                  发明概述
本发明的一个目标是提供稳定抗坏血酸衍生物，在贮藏期期间基本上比抗坏血酸本身更稳定。
本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure A20048001650200101
其中R1为C2-C22酰基、氨基酸残基或C1-C17烷基；R2为铵或金属阳离子；R3或R4各自独立为氢、C2-C22酰基、氨基酸残基或C1-C17烷基。
本发明进一步提供制备式(I)的化合物的方法。
本发明更进一步提供包含式(I)化合物的组合物。
                      发明详述
本发明的式(I)的化合物是与抗坏血酸相比更稳定的抗坏血酸衍生物。这些衍生物的稳定性源于2-羟基和3-羟基的同时衍生化保护了2，3-烯二醇系统这一事实。
式I的抗坏血酸衍生物作为抗坏血酸的可靠的、通用的、有效的来源用于人的组织。原位水解后，例如被存在于如皮肤的组织内的酶水解后，它们可作为羧酸源或氨基酸源使用。
根据本发明，R2为铵或可选自任何适当的一价、二价或三价的金属阳离子。
在本发明的一个优选的实施方案中，R2为铵或例如Na+、K+或Li+的一价金属阳离子。在本发明的另一个实施方案中，R2为二价的碱土金属阳离子例如Mg++、Ca++或Ba++，或三价金属阳离子例如Al+++或Fe+++。在优选的实施方案中，R2选自Na+、K+、Mg++或Ca++。
本文所用术语″C2-C22酰基″指得自直链或支链的、饱和或不饱和的羧酸的羧基酰基(carboxylic acyl)，例如但不限于乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、山梨酸、正戊酸、异戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一酸、十二酸、十三酸、十四酸、十五酸、棕榈酸、十六碳烯酸、十八酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、十九酸和花生四烯酸。在一个优选的实施方案中，酰基为C8-C18酰基，更优选辛酰或棕榈酰。
本文所用术语″C1-C17烷基″指直链或支链烷基，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基和正十七烷基。
本文所用术语″氨基酸″指天然的或非天然的氨基酸，优选天然的α-氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸等。在一个优选的实施方案中，氨基酸为甘氨酸。
为使该化合物作为生物学可用的抗坏血酸源使用，优选R1、R3和R4为各自独立选自天然的和生理学上适合的部分，例如来自饱和的与不饱和的脂肪酸残基或来自氨基酸残基的部分。
在一些用途中，为了水解后组织中达到相对高百分率的游离抗坏血酸，通式I化合物的分子量应保持相当低。因此，在一个优选的实施方案中，R3和R4均为氢，优选的尽管不是必需的，因为这些基团相当稳定5-羟基和6-羟基不需要衍生化，并且衍生化可能不必要地增加了抗坏血酸衍生物的分子量。分子量的这种增加可减少化合物中每单位重量的游离抗坏血酸量。然而，有时分子量的这种增加可以是有利的。
因此，在本发明的一个优选的实施方案中，R3和R4均为氢，R2为铵，一价金属阳离子例如Na+或K+，或二价碱土金属阳离子例如Mg++或Ca++，R1为得自C6-C22、优选C8-C18、饱和的或不饱和的脂肪酸的酰基。在一个优选的实施方案中，R1为辛酰。在另一个优选的实施方案中，R1为棕榈酰。
组织中酶例如皮肤细胞中的可以轻易地水解，本发明的这样的抗坏血酸衍生物和所有水解产物都是天然存在的化合物，并且可因此有生理学意义。此外，它们有中等极性并因此可溶解于水性介质和亲脂性介质中。
根据本发明的另一方面，提供了合成式(1)化合物的方法，包括：
(a)通过将抗坏血酸与通式R7R8CO的酮一起反应保护5′和6′羟基，其中R7和R8相同或不同，各自为C1-C10烷基，产生通式(II)的化合物：
Figure A20048001650200121
(b)将所得的式(II)的保护的抗坏血酸分子和通式R1Hal化合物一起反应，其中R1如上述定义，并且如果为氨基酸残基其氨基被保护，产生通式(III)的化合物：
Figure A20048001650200131
(c)式(III)化合物和金属R2的浓碳酸盐溶液一起反应，产生通式(IV)的化合物：
(d)水解式(IV)化合物以脱保护5-羟基和6-羟基，产生通式(I)的化合物，其中R3和R4均为氢。
式(IV)化合物的水解优选在温和条件下进行。如果需要5位和/或6位衍生化，第一步保护2位和3位的羟基，第二步5位和/或6位羟基醚化或酯化，第三步2位和3位羟基脱保护，接着和适当的试剂例如酰氯衍生化5位和/或6位羟基，从而得到式(I)化合物，其中R3和/或R4不是氢。
本发明的式(I)的新型化合物可用来表示所有已知用途的和将被发现的稳定的抗坏血酸衍生物，作为抗坏血酸源用于抗坏血酸具有治疗上、营养上或美容上的活性的病症、疾病和紊乱的治疗。因此，本发明的新型衍生物适于用做组合物包括化妆品、药用化妆品(cosmeticeutical)、营养补充食品(nutraceutical)和药用组合物的成分，作为唯一活性成分或连同其他活性成分。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和药学上可接受载体的药用组合物。这些药用组合物可用于其中抗坏血酸有治疗活性的所有病症、疾病和紊乱，例如单独使用或与其他试剂例如硫辛酸(如US 6,448,287所述)或常规化疗剂联用治疗癌，或者治疗坏血病的维生素C缺乏，或者用来刺激免疫系统。
在另一实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和化妆品适用的载体、赋形剂或稀释剂的化妆用组合物。这些组合物可局部应用于皮肤护理，例如减少细纹(fine lines)、皱纹、皮肤粗糙、作为抗衰老剂用于皮肤增白并刺激胶原合成。
本发明的化妆用组合物或皮肤病学组合物可用于治疗辐射诱导性皮肤损害或光损害的皮肤，尤其紫外线的辐射诱导性皮肤损害，例如晒斑，用于长期暴露在目光下的皮肤损害以及自然老化过程的皮肤损害，其中涉及自由基损害和胶原含量减少。
因此，本发明也涉及皮肤护理的方法，尤其是用于减少细纹、皱纹、皮肤粗糙、用于使皮肤增白或用于刺激有此需要的哺乳动物的胶原合成，该方法包括局部给予有需要的所述哺乳动物包含本发明的通式(I)的化合物的组合物。
在一个实施方案中，本发明的组合物是用于皮肤的药用和化妆用的局部组合物。这些化妆用组合物和皮肤病学组合物可以有效递送维生素C到皮肤。包含式(I)的稳定抗坏血酸衍生物的化妆用组合物和皮肤病学组合物可用做保湿乳膏、抗衰老乳膏、抗皱乳膏、防晒霜、并用于刺激胶原合成等，单独或与其他活性成分例如维生素E、维生素P、视黄醇、视黄醇酯、透明质酸和/或藻的提取物联用。
本组合物可制成各种形式，包括但不限于洗剂、乳膏、凝胶、软膏、油膏、液体等。本制剂的性能可根据与式(I)化合物的总体极性一致的目的用途而改变。例如，式(I)的极性化合物可制成含水的制剂例如凝胶，而式(I)的更疏水的化合物将制成乳剂形式。这种局部组合物将包含载体和赋形剂例如水、乳化剂、天然油类、脂肪、抗氧化剂、稳定剂、增湿剂、胶凝形成剂、防腐剂和本领域熟知的化妆用的或皮肤病学目的的任何其他赋形剂。
本发明的化妆用组合物也可以包括，例如，载体包括但不限于水或乙醇；湿润剂包括但不限于甘油；缓冲剂包括但不限于柠檬酸和柠檬酸钠；粘度调节剂包括但不限于卡波姆凝胶剂(carbomer gellingagents)、树胶衍生物等；防腐剂包括但不限于尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯氧基乙醇；乳化剂包括但不限于吐温80和甘油基二硬脂酸酯；调节剂包括但不限于羟基硬脂酸辛基酯；润肤剂包括但不限于胆固醇NF、凡士林；矿物油类和酯类包括但不限于肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、1-癸烯聚合物(氢化)和C12-C15烷基苯甲酸酯；抗氧化剂包括但不限于抗氧化剂BHT、生育酚醋酸酯等；UV稳定剂；UV辐射吸收剂(防晒滤器sunscreen filters)；香味剂；着色剂；或任何前述的任何组合。另外，本发明的药用组合物或营养补充食品组合物也可以用药学上有效的载体制成口服形式，用于所有需要补充给予维生素C的情况，包括维生素C缺乏的情况，或者必需增加维生素C量以增强免疫系统的情况，或者维生素C可有利于其的任何其他的情况。
根据本发明该营养补充食品组合物任选包含其他的营养补充食品例如但不限于维生素、氨基酸、激素、前激素和矿物质。
为口服给药，本发明的化合物可制成胶囊剂、片剂或者液体剂。例如，片剂中该活性成分与具有必需的压缩性质的载体混合，并压缩成所需的形状和大小。固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚(乙烯基吡咯烷酮)。液体制剂可制成溶液、混悬液、乳液或糖浆应用。该活性成分可溶解于或悬浮于药学上可接受的液体溶剂中，例如水、有机溶剂和药学上可接受的油类或脂肪的混合物。口服给药的适当的液体载体包括水、醇和油类。该组合物可以微胶囊或毫微胶囊形式封闭本发明化合物。
现以下列非限制性实施例为例阐明了本发明。
                          实施例
实施例1.2-辛酰抗坏血酸钠盐的合成
步骤1. 5，6-异亚丙基(isopropylidenyl)抗坏血酸的合成
向抗坏血酸(20g(0.114mol))的660mL无水丙酮混悬液中加入20g(0.125mol)的无水硫酸铜，室温下搅拌该反应混合物20h。用TLC(氯仿-甲醇-水，10∶10∶3)监测该过程。过滤并蒸发后得到22.57g(92％)的5，6-异亚丙基抗坏血酸。
步骤2.2-辛酰-5，6-异亚丙基抗坏血酸的合成。
向5，6-异亚丙基抗坏血酸(14.5g，0.067mol)的无水吡啶(80mL)溶液中，于0℃滴加辛酰氯(12.0g，0.074mol)。0℃下搅拌该反应系统1.5h，并用TLC(氯仿-甲醇，3∶1)监测该过程。然后，加入冰水(300mL)并用磷酸(～10mL)调该反应混合物pH值到3，并用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的提取液直到pH为7。用无水硫酸镁干燥洗过的有机层并真空浓缩。用己烷洗涤残留物并真空浓缩至得到22.9g(89％)的2-辛酰-5，6-异亚丙基抗坏血酸。
步骤3.2-辛酰-5，6-异亚丙基抗坏血酸钠盐的合成
3.0g的2-辛酰-5，6-异亚丙基抗坏血酸溶解在150mL的乙酸乙酯中并置于分离漏斗中。制得的溶液中加入50mL的3M碳酸钠溶液。混合后放置约10min，得到一种三相系统。选取中间相，过滤并浓缩。终产物的产率等于65-70％。得到2-辛酰-5，6-异亚丙基抗坏血酸钠盐的浅黄色的固体无定型物质。
步骤4.2-辛酰抗坏血酸钠盐的合成。
步骤3的化合物的5-羟基和6-羟基脱保护得到终产物，在温和条件下，4℃，利用反应混合物MeOH∶H2O∶2N HCl＝30∶2∶1(v/v/v)，持续24h，然后用氯化钠洗涤直到pH 7，产物彻底的真空干燥以除去有机溶剂。产率：约90％。
实施例2. 2-棕榈酰抗坏血酸钠盐的合成
步骤1. 5，6-异亚丙基抗坏血酸的合成
向20g(0.114mol)的抗坏血酸的660mL无水丙酮混悬液中加入20g(0.125mol)的无水硫酸铜，室温下搅拌该反应混合物20h。用TLC(氯仿-甲醇-水，10∶10∶3)监测该过程。过滤并蒸发后得到22.57g(92％)的5，6-异亚丙基抗坏血酸。
步骤2.2-棕榈酰-5，6-异亚丙基抗坏血酸的合成
向5，6-异亚丙基抗坏血酸(14.5g，0.067mol)的无水吡啶(80mL)溶液中，0℃滴加棕榈酰氯(12.0g，0.074mol)。0℃下搅拌该反应系统1.5h，并用TLC(氯仿-甲醇，3∶1)监测该过程。然后，加入冰水(300mL)并用磷酸(～10mL)调该反应混合物pH值到3，并用乙酸乙酯(2×100mL)提取。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的提取液直到pH为7。用无水硫酸镁干燥洗过的有机层并真空浓缩。己烷洗涤残留物并真空浓缩，得到22.9g(89％)的2-棕榈酰-5，6-异亚丙基抗坏血酸。
步骤3. 2-棕榈酰-5，6-异亚丙基抗坏血酸钠盐的合成
3.0g的2-棕榈酰-5，6-异亚丙基抗坏血酸溶解在150mL的乙酸乙酯中并置于分离漏斗中。制得的溶液中加入50mL的3M碳酸钠溶液。混合后放置约10min，得到一种三相系统。选取中间相，过滤并浓缩。终产物的产率等于65-70％。得到2-棕榈酰-5，6-异亚丙基抗坏血酸钠盐的浅黄色的固体无定型物质。
步骤4. 2-棕榈酰抗坏血酸钠盐的合成。
步骤3的化合物的5-羟基和6-羟基脱保护得到终产物，温和条件，4℃，利用反应混合物MeOH∶H2O∶2N HCl＝30∶2∶1(v/v/v)，持续24h，然后用氯化钠洗涤直到pH 7，产物彻底的真空干燥以除去有机溶剂。产率：约90％。
如实施例1-2描述的同样的途径，当金属为K、Ca或Mg时得到其他的化合物，例如2位酯来自其他的羧酸，优选脂肪酸，或来自氨基酸例如甘氨酸或丙氨酸。
实施例3：皮肤病学效应-抗坏血酸衍生物刺激初期人包皮成纤维细胞内胶原合成
L-抗坏血酸刺激培养的(cultured)人皮肤成纤维细胞内胶原合成。抗坏血酸盐有助于数个代谢过程包括胶原合成中羟脯氨酸的有效羟基化。
为了评价本发明的抗坏血酸衍生物对胶原合成的效应，把培养的人包皮成纤维细胞放进24-孔微培养板(microculture plates)中，培养基为含有100μg/ml β-氨基丙腈、10μCi[2，3-3H]脯氨酸的补充有10％胎牛血清的DMEM，其中存在不同浓度的抗坏血酸(阳性对照)或实施例1或2的抗坏血酸衍生物，例如从1mM到50mM。培养物孵育24小时。测定[2，3-3H]-脯氨酸掺入盐沉淀的抗胃蛋白酶的细胞外胶原的情况，并用做胶原合成的效率指数。结果为四个相同处理孔的平均数并以样品细胞数修正。预期抗坏血酸衍生物显示与L-抗坏血酸相当的或更好的胶原合成的效应。

Claims (31)

1.一种通式I的化合物：
其中R1为C2-C22酰基、氨基酸基团或者C1-C17烷基；R2为铵或金属阳离子；并且R3或R4各自独立为氢、C2-C22酰基、氨基酸残基或C1-C17烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2为铵或选自Na+、K+或Li+的一价金属阳离子。
3.权利要求1的化合物，其中R2为选自Mg++、Ca++或Ba++的二价碱土金属阳离子或选自Al+++或Fe+++的三价金属阳离子。
4.权利要求1的化合物，其中R2选自Na+、K+、Mg++或Ca++。
5.权利要求1的化合物，其中R1为得自直链或支链的、饱和或不饱和的羧酸的C2-C22羧基酰基，所述羧酸选自乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、山梨酸、正戊酸、异戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一酸、十二酸、十三酸、十四酸、十五酸或花生四烯酸。
6.权利要求5的化合物，其中R1为C8-C18酰基。
7.权利要求6的化合物，其中R1为辛酰或十六酰。
8.权利要求1的化合物，其中R1为天然α-氨基酸残基，例如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或谷氨酸残基。
9.权利要求1的化合物，其中R1为甘氨酸残基。
10.权利要求1的化合物，其中R3和R4为氢，R2为铵或金属阳离子，R1为得自脂肪酸的C8-C18酰基。
11.权利要求10的化合物，其中R2为选自Na+、K+或Li+的一价金属阳离子或者选自Mg++或Ca++的二价金属阳离子。
12.权利要求1的化合物，其中R3和R4为氢，R2为Na+，R1为辛酰。
13.权利要求1的化合物，其中R3和R4为氢，R2为Na+，R1为十六酰。
14.一种组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-13中任一项的化合物。
15.权利要求14的药用组合物，用于治疗与维生素C缺乏有关的和/或补充维生素C可能有益的病症、疾病或紊乱。
16.权利要求14的药用组合物，用于治疗癌。
17.权利要求16的药用组合物，还包含硫辛酸或化疗剂。
18.权利要求15的药用组合物，用于增强免疫系统。
19.权利要求14的营养补充食品组合物，任选包含其他的营养补充食品。
20.权利要求14的适于口服的药用或营养补充食品组合物，任选以微胶囊/毫微胶囊的形式封闭有效量的式(I)化合物。
21.权利要求14的药用组合物，供局部使用。
22.权利要求14的化妆用组合物，还含有化妆品适用的载体、赋形剂或稀释剂。
23.权利要求22的化妆用组合物，局部应用于皮肤护理。
24.权利要求23的化妆用组合物，用于减少细纹、皱纹或皮肤粗糙，使皮肤增白或刺激胶原合成。
25.权利要求24的化妆用组合物，作为抗衰老剂使用。
26.权利要求24的化妆用组合物，用于治疗光损害的皮肤。
27.权利要求22的化妆用组合物，形式为洗液、乳膏、凝胶或液体形式。
28.权利要求22的化妆用组合物，作为保湿乳膏、抗衰老乳膏、抗皱乳膏、防晒霜使用，使皮肤增白并用于刺激胶原合成。
29.权利要求22的化妆用组合物，还包含一个或多个活性成分例如维生素E、维生素P、视黄醇、视黄醇酯、透明质酸和/或藻的提取物。
30.权利要求14的皮肤病学组合物，用于治疗或控制与维生素C缺乏有关的和/或补充维生素C可能有益的皮肤状态或病症。
31.一种皮肤护理的方法，尤其是用于减少细纹、皱纹和皮肤粗糙，或用于刺激有此需要的哺乳动物的胶原合成的皮肤护理方法，所述方法包括局部给予有需要的所述哺乳动物包含权利要求1的通式(I)的化合物的组合物。
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