CN116763673B - 一种胶原蛋白促渗剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种胶原蛋白促渗剂及其制备方法和应用，属于促渗剂技术领域。将促渗剂和改性藻多糖提取物按照质量比为5‑7:3混合制得胶原蛋白促渗组合物，然后将该胶原蛋白促渗剂组合物包埋于缓释体系中制得。采用微胶囊技术将高效促透剂组合物包埋于缓释体系内，与胶原蛋白联合使用，促透剂组合物缓慢释放，并高效促进胶原蛋白的渗透和吸收，从而不仅能够起到皮肤保湿、祛皱、增弹、抗衰老、甚至美白的作用，具有较好的导入的功效，容易被肌肤吸收，能够软化角质，增强肌肤对护肤品吸收的效果，提升促进肌肤对后续保养的吸收，带给肌肤丰富的营养，使肌肤细嫩、柔滑，富有弹性，具有广阔的应用效果。
Description
技术领域
本发明涉及促渗剂技术领域，具体涉及一种胶原蛋白促渗剂及其制备方法和应用。
背景技术
护肤品中的水溶性功效成分，要进入到皮肤的基底层发挥作用，最大难点在于能否通过角质层。角质层主要由脂质成分组成，可以允许少量脂溶性成分进入，但是水溶性成分却很难透过。但是另一方面，如果水溶性功效成分能透过角质层，就能比较容易进入到皮肤真皮层，因为角质层以下，基本都是水溶性的环境，有利于水溶性功效成分的渗透和扩散。所以，对于水溶性成分，想要进入皮肤基底层，就必须借助适当的辅助方法来改变皮肤的化学环境或通过物理方法短暂改变皮肤的结构。
为了克服皮肤屏障作用，促进水溶性功效成分进入到皮肤真皮层，对皮肤细胞起到各种生理性的调节作用，通常会借助一些新技术来促进其透皮吸收，比较常见的有借助仪器的物理助渗方式和在添加某些促渗透剂使美容多肽透皮吸收率增加。但目前物理助渗方法存在价格昂贵，使用繁琐等缺陷，常用的化学促渗透剂，如氮酮、有机酸等，容易引起皮肤过敏，长时间或者大剂量使用会对皮肤造成损害。
祛除皱纹真皮层胶原蛋白含量的减少是皱纹出现的主要原因。胶原蛋白是一种高分子蛋白质，丝状的胶原蛋白纤维，能使皮肤保持结实而有弹性。它存在于人体皮肤、骨骼、牙齿、肌腱等部位，主要生理机能是做结缔组织的粘合物质。胶原蛋白是皮肤的主要成分，是保持皮肤水份和弹性的重要物质。随年龄增长，人体胶原蛋白含量会逐渐流失，皮肤便会失去弹性并变薄老化，同时可使皮肤出现色斑、皱纹等一系列老化现象显出老态。Ⅲ型胶原蛋白是与人体皮肤相似的活性胶原蛋白，透皮吸收后，能更好的组成自身的胶原蛋白，补充肌肤底层的胶原蛋白，防止其流失，养护肌肤，能参与细胞的迁移、分化和增殖，使受损老化的肌肤从内而外的全面改善。
中国专利CN101912349B提供了水溶性维生素E于制备透皮促进剂的用途及化妆品，应用水溶性维生素E促进胶原蛋白，多肽类，糖苷类等不易被吸收的脂溶性化合物的透皮吸收。应用其促进透皮吸收的功能配合胶原蛋白等护肤物质应用可显著改善皮肤状态。但是该水溶性维生素E对Ⅲ型胶原蛋白的透皮吸收的促进效果不佳，需要添加较大的量才能满足人体对胶原蛋白吸收所需要的量，成本较高，且不方便。
因此，开发一种能快速应用于护肤品的胶原蛋白成分吸收的促渗透剂，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提出一种胶原蛋白促渗剂及其制备方法和应用，采用微胶囊技术将高效促透剂组合物包埋于缓释体系内，与胶原蛋白联合使用，促透剂组合物缓慢释放，并高效促进胶原蛋白的渗透和吸收，从而不仅能够起到皮肤保湿、祛皱、增弹、抗衰老、甚至美白的作用，具有较好的导入的功效，容易被肌肤吸收，能够软化角质，增强肌肤对护肤品吸收的效果，提升促进肌肤对后续保养的吸收，带给肌肤丰富的营养，使肌肤细嫩、柔滑，富有弹性，具有广阔的应用效果。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种促渗剂，具有如式I所示结构：
其中，R＝CnH2n+1，n＝1-4。
本发明进一步保护一种上述促渗剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.将赖氨酸、烷基醇、二氯亚砜反应，制得赖氨酸酯盐酸盐中间体，结构如下：
S2.将赖氨酸酯盐酸盐中间体和反应，制得产物。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述赖氨酸、烷基醇、二氯亚砜的物质的量之比为1：15-20:1.2-1.5，所述反应的温度为-5至0℃，时间为1-3h，所述烷基醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、异丁醇中的至少一种；步骤S2中所述赖氨酸酯盐酸盐中间体和的物质的量之比为1:4-4.05，还添加碱，所述碱选自三乙胺、二乙胺、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠中的至少一种。
本发明进一步保护一种胶原蛋白促渗组合物，包含上述促渗剂和改性藻多糖提取物，质量比为5-7:3。
作为本发明的进一步改进，所述改性藻多糖提取物的制备方法如下：
T1.藻多糖提取物的制备：将葛仙米藻、岩藻干粉混合，加水搅拌混合均匀，加热沸腾提取，过滤，滤液浓缩，加入乙醇沉淀，离心，固体洗涤，干燥，制得藻多糖提取物；
T2.改性藻多糖提取物的制备：将三聚磷酸钠和三偏磷酸钠溶于水中，加入步骤T1制得的藻多糖提取物，加热搅拌反应，加入乙醇沉淀，过滤，干燥，复溶于水中，透析，浓缩，冷冻干燥，制得改性藻多糖提取物。
作为本发明的进一步改进，步骤T1中所述葛仙米藻、岩藻干粉的质量比为10:5-7，所述干粉和水的固液比为1:3-5g/mL，所述加热沸腾提取的时间为2-3h，加入乙醇至体系乙醇含量为75-85wt％；步骤T2中所述三聚磷酸钠、三偏磷酸钠、藻多糖提取物的质量比为18-20:14-17:12-15，所述加热搅拌反应的温度为50-70℃，时间为3-4h，加入乙醇至体系乙醇含量为75-85wt％。
本发明进一步保护一种上述胶原蛋白促渗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将羧甲基纤维素钠、海藻酸钠溶于水中，得到羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液；
(2)将壳聚糖溶液溶于醋酸溶液中得到壳聚糖溶液；
(3)向步骤(1)中的羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液中加入上述胶原蛋白促渗剂组合物，均质，然后加入步骤(2)中的壳聚糖溶液，滴加金属离子溶液，常温固化，离心，冷冻干燥，制得胶原蛋白促渗剂。
作为本发明的进一步改进，步骤(1)中所述羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液中羧甲基纤维素钠的浓度为10-12wt％，海藻酸钠的浓度为5-10wt％；步骤(2)中所述醋酸溶液的浓度为1-2wt％，所述壳聚糖溶液中壳聚糖的浓度为4-7wt％；步骤(4)中所述羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液、胶原蛋白促渗剂组合物、壳聚糖溶液的质量比为10:2-3:5-7，所述均质条件为12000-14000rpm，时间为4-7min，所述金属离子溶液为浓度为3-5wt％的氯化钙、氯化铁、氯化铝或氯化镁溶液。
本发明进一步保护一种上述制备方法制得的胶原蛋白促渗剂。
本发明进一步保护一种上述胶原蛋白促渗剂在胶原蛋白促进透皮吸收中的应用。
优选地，所述胶原蛋白为III型胶原蛋白。
本发明具有如下有益效果：本发明合成了一种四取代的赖氨酸酯化合物，该化合物具有很好的生物相容性，且能够生物体降解代谢，能有效地促进亲脂性、亲水性药物经皮肤吸收，其分子上的多个1,3-二氧环戊烷结构中的双氧五环易于插入到磷脂双分子层结构中去，从而扰乱磷脂双分子层结构，促进亲脂性、亲水性药物经皮肤吸收，另外，赖氨酸部分的结构与胶原蛋白具有极好的相容性，能够极好的促进胶原蛋白类物质透皮吸收，该促透剂给药量少，效果佳，制备方法简单、温和，产率高，环保，生物安全性高，具有很好的应用效果。
本发明将葛仙米藻和岩藻混合，采用水提醇沉技术得到藻多糖提取物，葛仙米藻含有丰富的多糖物质，其含量超过干品的30％以上，岩藻聚糖是一种独特的结合有硫酸基团的水溶性多糖，其本身具有清除自由基、抗衰老、促进肌肤再生、皮肤保湿等生理功效。将葛仙米藻多糖和岩藻多糖提取，并经过磷酸化改性，不仅提高了藻多糖提取物的水溶性、抗氧化性能和保湿性能，进一步，接上了磷酸酯基团，与磷脂双分子层的磷脂结构具有很好的相容性，从而能够通过互溶很好的扰乱角质层角质细胞间脂质排列，增加角质层脂质双分子层的流动性，提高胶原蛋白的渗透率。
本发明将四取代的赖氨酸酯化合物和改性藻多糖提取物联合使用，具有协同增效的作用，进一步改变角质层的微观结构，与脂质分子头基形成连续氢键，破坏脂质间的氢键网络，使角质层结构变得紊乱、疏松进而降低皮肤的屏障作用，从而大大提高了胶原蛋白的渗透率，促进皮肤对胶原蛋白的吸收。
微胶囊技术是利用天然、半合成或全合成高分子材料将分散在体系中的固体、液体或气体的不稳定功能性物质进行包埋，最后将功能性物质制备成具有半透性或密封性的微型胶囊的一种技术，本发明将促渗剂和改性藻多糖提取物混合包埋于复合多糖的壁材内，制得缓释微胶囊，不仅可以保护促渗剂和改性藻多糖提取物不被氧化、生物降解等，维持其活性功能稳定，同时，可以使得该功能成分缓慢释放，起到长效透皮吸收促进的效果，使得胶原蛋白在长时间内稳定的被肌肤底层吸收，从而维持肌肤长时间保持弹性，使得效果更佳完美。
本发明制得的一种胶原蛋白促透剂采用微胶囊技术将高效促透剂组合物包埋于缓释体系内，与胶原蛋白联合使用，促透剂组合物缓慢释放，并高效促进胶原蛋白的渗透和吸收，从而不仅能够起到皮肤保湿、祛皱、增弹、抗衰老、甚至美白的作用，具有较好的导入的功效，容易被肌肤吸收，能够软化角质，增强肌肤对护肤品吸收的效果，提升促进肌肤对后续保养的吸收，带给肌肤丰富的营养，使肌肤细嫩、柔滑，富有弹性，具有广阔的应用效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明促渗剂的合成路线图；
图2为本发明测试例4缓控释试验的结果对比图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
葛仙米藻，购于湖南炎帝生物工程有限公司，多糖含量>36％；岩藻干粉，购于西安西海生物科技有限公司；III型胶原蛋白，含量>90％，购于默克生物科学有限公司。
制备例1改性藻多糖提取物的制备
方法如下：
T1.藻多糖提取物的制备：将10重量份葛仙米藻、5重量份岩藻干粉混合，加水搅拌混合均匀，所述干粉和水的固液比为1:3g/mL，加热沸腾提取2h，过滤，滤液浓缩，加入乙醇至体系乙醇含量为755wt％，沉淀12h，离心，固体洗涤，干燥，制得藻多糖提取物；
T2.改性藻多糖提取物的制备：将18重量份三聚磷酸钠和14重量份三偏磷酸钠溶于水中，加入12重量份步骤T1制得的藻多糖提取物，加热至50℃，搅拌反应3h，加入乙醇至体系乙醇含量为75wt％，沉淀12h，过滤，干燥，复溶于50℃的水中，透析24h，浓缩，冷冻干燥，制得改性藻多糖提取物。
制备例2改性藻多糖提取物的制备
方法如下：
T1.藻多糖提取物的制备：将10重量份葛仙米藻、7重量份岩藻干粉混合，加水搅拌混合均匀，所述干粉和水的固液比为1:5g/mL，加热沸腾提取3h，过滤，滤液浓缩，加入乙醇至体系乙醇含量为85wt％，沉淀12h，离心，固体洗涤，干燥，制得藻多糖提取物；
T2.改性藻多糖提取物的制备：将20重量份三聚磷酸钠和17重量份三偏磷酸钠溶于水中，加入15重量份步骤T1制得的藻多糖提取物，加热至70℃，搅拌反应4h，加入乙醇至体系乙醇含量为85wt％，沉淀12h，过滤，干燥，复溶于50℃的水中，透析24h，浓缩，冷冻干燥，制得改性藻多糖提取物。
制备例3改性藻多糖提取物的制备
方法如下：
T1.藻多糖提取物的制备：将10重量份葛仙米藻、6重量份岩藻干粉混合，加水搅拌混合均匀，所述干粉和水的固液比为1:4g/mL，加热沸腾提取2.5h，过滤，滤液浓缩，加入乙醇至体系乙醇含量为80wt％，沉淀12h，离心，固体洗涤，干燥，制得藻多糖提取物；
T2.改性藻多糖提取物的制备：将19重量份三聚磷酸钠和15.5重量份三偏磷酸钠溶于水中，加入13.5重量份步骤T1制得的藻多糖提取物，加热至60℃，搅拌反应3.5h，加入乙醇至体系乙醇含量为80wt％，沉淀12h，过滤，干燥，复溶于50℃的水中，透析24h，浓缩，冷冻干燥，制得改性藻多糖提取物。
对比制备例1
与制备例3相比，不同之处在于，步骤T1中未添加葛仙米藻干粉。
对比制备例2
与制备例3相比，不同之处在于，步骤T1中未添加岩藻干粉。
对比制备例3
与制备例3相比，不同之处在于，步骤T2中三聚磷酸钠和三偏磷酸钠的质量比为1:2。
对比制备例4
与制备例3相比，不同之处在于，步骤T2中三聚磷酸钠和三偏磷酸钠的质量比为2:1。
对比制备例5
与制备例3相比，不同之处在于，未进行步骤T2。
测试例1磷酸化反应取代度的测定
采用钼蓝比色法(参考文献：李益，钱慈，郭明，等.香菇多糖磷酸化修饰的工艺研究[J].黑龙江大学自然科学学报，2013，30(5):664-670)测定制备例1-3和对比例1-4中制得的改性藻多糖提取物中的含磷量，磷酸化反应的取代度(DS)按照下式进行计算。
DS＝1.62w/(31－0.97w)
式中，w为样品中的含磷量，％。
结果见表1。
表1
| 组别 | 取代度 |
| 实施例1 | 0.065 |
| 实施例2 | 0.067 |
| 实施例3 | 0.071 |
| 对比例1 | 0.061 |
| 对比例2 | 0.059 |
| 对比例3 | 0.034 |
| 对比例4 | 0.037 |
由上表可知，本发明方法制备例1-3中制得的改性藻多糖提取物中磷酸化反应的取代度较高。
测试例2抗氧化能力测试
配制0.2mmol/L DPPH的乙醇溶液，用去离子水分别溶解制备例1-3和对比例1-4中制得的改性藻多糖提取物配制成不同质量浓度的溶液。取2mL DPPH溶液于试管中，分别加入2mL改性藻多糖提取物溶液，振荡混匀，室温避光放置30min后，在517nm处测定吸光值A0；在2mL无水乙醇中加入2mL去离子水作为空白对照；测得2mL改性藻多糖提取物和2mL无水乙醇混合后溶液的吸光值A1，2mL DPPH溶液和2mL去离子水混合后溶液的吸光值A2。测定EC50值。
DPPH自由基清除率＝[A2-(A0-A1)]/A2×100％
结果见表2。
表2
| 组别 | EC50(g/L) |
| 实施例1 | 0.32 |
| 实施例2 | 0.31 |
| 实施例3 | 0.29 |
| 对比例1 | 0.47 |
| 对比例2 | 0.51 |
| 对比例3 | 0.72 |
| 对比例4 | 0.69 |
| 对比例5 | 1.02 |
由上表可知，本发明制备例1-3制得的改性藻多糖提取物具有良好的抗氧化性能。
实施例1
如图1，本实施例提供一种促渗剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.将1mol赖氨酸、15mol烷基醇(甲醇)混合均匀，冷却至-5℃，滴加1.2mol二氯亚砜，搅拌反应1h，减压除去溶剂，制得赖氨酸酯盐酸盐中间体，产率为93.5％；
红外结果：ν，cm-1：2972，2857(CH)；2710，2682(NH3+)；1787(C＝O)；1249(C-O-C)。
S2.将1mol赖氨酸酯盐酸盐中间体溶于200mL甲苯中，加入2mol氢氧化钾和4mol，加热至80℃，搅拌反应2h，冷却至室温，过滤，减压除去溶剂，柱层析分离，制得产物，产率为89.7％。
产物结构如下：
ESI-MS：C27H49N2O10(M+H)+计算值：561.33，实测值：561.3。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.89(t，4H)；3.92-3.90(m，16H)，3.62(s，3H)，3.44(t，1H)，2.36-2.34(m，10H)，1.72(m，2H)，1.70-1.68(m，8H)，1.39(m，2H)，1.27(m，2H)。
红外结果：ν，cm-1：2978，2867(CH)；1752(C＝O)；1234，1210，1012(C-O-C)。
实施例2
如图1，本实施例提供一种促渗剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.将1mol赖氨酸、20mol烷基醇(乙醇)混合均匀，冷却至0℃，滴加1.5mol二氯亚砜，搅拌反应3h，减压除去溶剂，制得赖氨酸酯盐酸盐中间体，产率为92.8％；
S2.将1mol赖氨酸酯盐酸盐中间体溶于200mL甲苯中，加入2mol碳酸钾和4.05mol，加热至80℃，搅拌反应2h，冷却至室温，过滤，减压除去溶剂，柱层析分离，制得产物，产率为88.5％。
实施例3
如图1，本实施例提供一种促渗剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.将1mol赖氨酸、17mol烷基醇(甲醇)混合均匀，冷却至-2℃，滴加1.35mol二氯亚砜，搅拌反应2h，减压除去溶剂，制得赖氨酸酯盐酸盐中间体，产率为94.1％；
S2.将1mol赖氨酸酯盐酸盐中间体溶于200mL甲苯中，加入2mol三乙胺和4.02mol，加热至80℃，搅拌反应2h，冷却至室温，过滤，减压除去溶剂，柱层析分离，制得产物，产率为90.4％。
实施例4
本实施例提供一种胶原蛋白促渗组合物，将实施例1制得的促渗剂和制备例1制得的藻多糖提取物按照质量比为5:3混合均匀，制得胶原蛋白促透剂组合物。
实施例5
本实施例提供一种胶原蛋白促渗组合物，将实施例2制得的促渗剂和制备例2制得的藻多糖提取物按照质量比为7:3混合均匀，制得胶原蛋白促透剂组合物。
实施例6
本实施例提供一种胶原蛋白促渗组合物，将实施例3制得的促渗剂和制备例3制得的藻多糖提取物按照质量比为6:3混合均匀，制得胶原蛋白促透剂组合物。
实施例7
与实施例6相比，不同之处在于，促渗剂和藻多糖提取物的质量比为1:3。
实施例8
与实施例6相比，不同之处在于，促渗剂和藻多糖提取物的质量比为10:1。
对比例1
与实施例6相比，不同之处在于，藻多糖提取物由对比制备例1制得。
对比例2
与实施例6相比，不同之处在于，藻多糖提取物由对比制备例2制得。
对比例3
与实施例6相比，不同之处在于，藻多糖提取物由对比制备例3制得。
对比例4
与实施例6相比，不同之处在于，藻多糖提取物由对比制备例4制得。
对比例5
与实施例6相比，不同之处在于，藻多糖提取物由对比制备例5制得。
对比例6
与实施例6相比，不同之处在于，步骤(3)中未添加促渗剂。
对比例7
与实施例6相比，不同之处在于，步骤(3)中未添加藻多糖提取物。
对比例8
与实施例6相比，不同之处在于，步骤(3)中促渗剂由月桂氮酮替代。
测试例3体外透皮吸收试验
1、制备含胶原蛋白的混合物；
将III型胶原蛋白、实施例4-8和对比例1-8制得的胶原蛋白促透剂组合物和水按照10:3:100的质量比混合均匀，制得含胶原蛋白的混合物，空白组采用等量水替代胶原蛋白促透剂组合物。
2、离体皮肤的制备
将小鼠断颈处死，用硫化钠对小鼠腹部进行脱毛处理，剪下小鼠腹部皮肤，剥离脂肪组织及乳液组织，不伤角质层，将皮肤用新鲜生理盐水冲洗干净，4℃保存备用。
3、体外透皮吸收试验
用改良Franz扩散装置(参考文献：黄莉，李娟，王业，等(替诺昔康凝胶剂的制备及其经皮吸收研究[J],中国药学杂志，2005，40(23):1807-1810.)，将小鼠皮肤固定在给药池与接受池之间，扩散池有效渗透面积为2.8cm2，角质层面向供给室，真皮层面向接收室。称取含胶原蛋白促透剂组合物，置于给药池中，在大小相同的离体鼠皮上涂匀。将上下两室固定，恒温37±0.5℃持续搅拌，并分别于0.5、2、6、12h后取接收液，同时补足同温、等体积接收液，接收液离心，取上清液微孔滤膜过滤，滤液采用液相色谱-串联质谱法检测III型胶原蛋白的浓度，计算单位面积累积渗透量Q。
其中，Cn为第n个取样点测得的药物浓度；V为接收池的体积；S为有效扩散面积。
单位面积累计渗透率K＝[Q/m]×100％
其中，m为1g含胶原蛋白促透剂组合物中III型胶原蛋白的量。
结果见表3。
表3
由上表可知，本发明实施例4-6制得的胶原蛋白促透剂组合物对于胶原蛋白有明显的促进透皮吸收的作用。
实施例9
本实施例提供一种胶原蛋白促渗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将羧甲基纤维素钠、海藻酸钠溶于水中，得到羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液，羧甲基纤维素钠的浓度为10wt％，海藻酸钠的浓度为5wt％；
(2)将壳聚糖溶液溶于1wt％醋酸溶液中得到壳聚糖溶液，壳聚糖的浓度为4wt％；
(3)向10重量份步骤(1)中的羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液中加入2重量份实施例4制得的胶原蛋白促渗剂组合物，12000rpm均质4min，然后加入5重量份步骤(2)中的壳聚糖溶液，滴加10重量份3wt％的氯化铁溶液，常温固化30min，离心，冷冻干燥，制得胶原蛋白促渗剂。
实施例10
本实施例提供一种胶原蛋白促渗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将羧甲基纤维素钠、海藻酸钠溶于水中，得到羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液，羧甲基纤维素钠的浓度为12wt％，海藻酸钠的浓度为10wt％；
(2)将壳聚糖溶液溶于2wt％醋酸溶液中得到壳聚糖溶液，壳聚糖的浓度为7wt％；
(3)向10重量份步骤(1)中的羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液中加入3重量份实施例5制得的胶原蛋白促渗剂组合物，14000rpm均质7min，然后加入7重量份步骤(2)中的壳聚糖溶液，滴加10重量份5wt％的氯化镁溶液，常温固化30min，离心，冷冻干燥，制得胶原蛋白促渗剂。
实施例11
本实施例提供一种胶原蛋白促渗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将羧甲基纤维素钠、海藻酸钠溶于水中，得到羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液，羧甲基纤维素钠的浓度为11wt％，海藻酸钠的浓度为7wt％；
(2)将壳聚糖溶液溶于1.5wt％醋酸溶液中得到壳聚糖溶液，壳聚糖的浓度为5.5wt％；
(3)向10重量份步骤(1)中的羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液中加入2.5重量份实施例6制得的胶原蛋白促渗剂组合物，13000rpm均质5min，然后加入6重量份步骤(2)中的壳聚糖溶液，滴加10重量份4wt％的氯化钙溶液，常温固化30min，离心，冷冻干燥，制得胶原蛋白促渗剂。
对比例9
与实施例11相比，不同之处在于，步骤(1)中未添加羧甲基纤维素钠。
具体如下：
(1)将海藻酸钠溶于水中，得到海藻酸钠溶液，海藻酸钠的浓度为18wt％。
对比例10
与实施例11相比，不同之处在于，步骤(1)中未添加海藻酸钠。
具体如下：
(1)将羧甲基纤维素钠溶于水中，得到羧甲基纤维素钠溶液，羧甲基纤维素钠的浓度为18wt％。
对比例11
与实施例11相比，不同之处在于，未进行步骤(1)。
具体如下：
(1)将壳聚糖溶液溶于1.5wt％醋酸溶液中得到壳聚糖溶液，壳聚糖的浓度为5.5wt％；
(2)将实施例3制得的促渗剂和制备例3制得的藻多糖提取物按照质量比为6:3混合均匀，制得促透剂组合物；
(3)向16重量份步骤(1)中的壳聚糖溶液中加入2.5重量份步骤(3)中所述胶原蛋白促渗剂组合物，13000rpm均质5min，滴加10重量份4wt％的氯化钙溶液，常温固化30min，离心，冷冻干燥，制得胶原蛋白促渗剂。
对比例12
与实施例11相比，不同之处在于，步骤(3)中未添加壳聚糖溶液。
具体如下：
(1)将羧甲基纤维素钠、海藻酸钠溶于水中，得到羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液，羧甲基纤维素钠的浓度为11wt％，海藻酸钠的浓度为7wt％；
(2)将实施例3制得的促渗剂和制备例3制得的藻多糖提取物按照质量比为6:3混合均匀，制得促透剂组合物；
(3)向10重量份步骤(1)中的羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液中加入2.5重量份步骤(2)中所述胶原蛋白促渗剂组合物，13000rpm均质5min，滴加10重量份4wt％的氯化钙溶液，常温固化30min，离心，冷冻干燥，制得胶原蛋白促渗剂。
测试例4缓控释试验
将1g本发明实施例9-11和对比例9-12制得的胶原蛋白促渗剂加入到10mL水中，在37℃条件下搅拌反应60h，分别测定第0h、6h、12h、24h、36、48、60h的释放率，按照以下公式计算释放率：
释放率(％)＝(Wt-W0)/W0×100％
式中，Wt为样品起始重量；W0为样品反应一定时间后重量。
结果见图2。
由图可知，本发明实施例9-11制得的胶原蛋白促渗剂具有缓控释释放活性组分的效果，在60h左右可实现组分的全面释放。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种胶原蛋白促渗组合物，其特征在于，由促渗剂和改性藻多糖提取物混合制备而成，质量比为5-7:3；
所述促渗剂具有如式I所示结构：
；
其中，R=CnH2n+1，n=1-4；
所述促渗剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.将赖氨酸、烷基醇、二氯亚砜反应，制得赖氨酸酯盐酸盐中间体，结构如下：；
S2.将赖氨酸酯盐酸盐中间体和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环反应，制得产物;
步骤S1中所述赖氨酸、烷基醇、二氯亚砜的物质的量之比为1：15-20:1.2-1.5，所述反应的温度为-5至0℃，时间为1-3h，所述烷基醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、异丁醇中的至少一种；步骤S2中所述赖氨酸酯盐酸盐中间体和2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的物质的量之比为1:4-4.05，还添加碱，所述碱选自三乙胺、二乙胺、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠中的至少一种；
所述改性藻多糖提取物的制备方法如下：
T1.藻多糖提取物的制备：将葛仙米藻、岩藻干粉混合，加水搅拌混合均匀，加热沸腾提取，过滤，滤液浓缩，加入乙醇沉淀，离心，固体洗涤，干燥，制得藻多糖提取物；
T2.改性藻多糖提取物的制备：将三聚磷酸钠和三偏磷酸钠溶于水中，加入步骤T1制得的藻多糖提取物，加热搅拌反应，加入乙醇沉淀，过滤，干燥，复溶于水中，透析，浓缩，冷冻干燥，制得改性藻多糖提取物；
步骤T1中所述葛仙米藻、岩藻干粉的质量比为10:5-7，所述干粉和水的固液比为1:3-5g/mL，所述加热沸腾提取的时间为2-3h，加入乙醇至体系乙醇含量为75-85wt%；步骤T2中所述三聚磷酸钠、三偏磷酸钠、藻多糖提取物的质量比为18-20:14-17:12-15，所述加热搅拌反应的温度为50-70℃，时间为3-4h，加入乙醇至体系乙醇含量为75-85wt%。
2.一种胶原蛋白促渗剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将羧甲基纤维素钠、海藻酸钠溶于水中，得到羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液；
（2）将壳聚糖溶液溶于醋酸溶液中得到壳聚糖溶液；
（3）向步骤（1）中的羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液中加入权利要求1所述胶原蛋白促渗剂组合物，均质，然后加入步骤（2）中的壳聚糖溶液，滴加金属离子溶液，常温固化，离心，冷冻干燥，制得胶原蛋白促渗剂；
步骤（1）中所述羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液中羧甲基纤维素钠的浓度为10-12wt%，海藻酸钠的浓度为5-10wt%；步骤（2）中所述醋酸溶液的浓度为1-2wt%，所述壳聚糖溶液中壳聚糖的浓度为4-7wt%；步骤（3）中所述羧甲基纤维素钠-海藻酸钠溶液、胶原蛋白促渗剂组合物、壳聚糖溶液的质量比为10:2-3:5-7，所述均质条件为12000-14000rpm，时间为4-7min，所述金属离子溶液为浓度为3-5wt%的氯化钙、氯化铁、氯化铝或氯化镁溶液。
3.一种如权利要求2所述制备方法制得的胶原蛋白促渗剂。
4.一种如权利要求3所述胶原蛋白促渗剂在制备用于护肤品的胶原蛋白成分吸收的促渗透剂中的应用。
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| 氨基酸酯衍生物的合成及其透皮促渗活性研究;王显赫;中国优秀硕士论文电子期刊数据库，工程科技I辑(第01期);8, 10-11, 49-50 * |
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