CN113527537A - 一种左旋维生素c透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用，一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其特征在于，其为由维生素C结构和透明质酸结构共价键合的结构，所述维生素C结构如式II所示，其中式II通过
Figure DDA0003162319130000012
处与透明质酸结构键合，
Figure DDA0003162319130000011
其中，k选自2‑4。本发明的衍生物兼具了透明质酸和左旋维生素C的功能活性，其具有优异的保湿、祛皱和美白的效果，同时具有延长的功效，应用范围广，可应用于化妆品、药品以及食品领域。

Description

一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药、日用品领域，具体涉及一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
功能型化妆品的研制现已成为当今化妆品行业开发的主题，其中添加的生物活性成分对细胞的生长和代谢具有重要的调控作用。透明质酸分子结构为D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单元的重复结构，具有多种重要的生理学功能，包括预防、修复皮肤损伤和促进创伤愈合等，可以锁住自身重量1000倍的水分，防止皮肤水分经表皮流失，改善皮肤的代谢，使皮肤变得光滑富有弹性，同时也是非常好的的透皮吸收促进剂，被广泛用于美容护肤品中的生产。大分子透明质酸应用于化妆品中的作用主要表现在外部保湿，难以渗透到皮肤内部，无法进行皮肤内在的营养和修护，低分子透明质酸易于穿透细胞膜到达真皮层并重新构建大分子穿透皮肤表层，粘度低，使用性能大大增强，且表现出普通透明质酸所不具备的特殊功能，如促进血管形成、促进创伤愈合、祛皱、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等生物活性。低分子透明质酸可以促进表皮细胞的增殖和分化、清除氧自由基，从而达到祛皱功能、增强皮肤弹性。乙酰透明质酸是透明质酸经乙酰化修饰的衍生物，是一种新型、高效的柔肤因子，具有亲水性和亲脂性，可高度软化角质层，对皮肤有很强的亲和力，保水能力超过透明质酸的2倍，其护肤效果优于透明质酸。含有透明质酸及其衍生物的功能型化妆品具有安全、稳定、易吸收和效果佳的优点，受到广大消费者的青睐。
丙二醇、丁二醇、戊二醇，通称为多元醇，被定位为小分子保湿剂。在化妆品中主要是作为保湿剂、滑爽剂，能够暂时性消除皮肤的细小皱纹。能深层进入角质细胞间隙，达到肌底补水效能。
左旋维生素C及其衍生物具有抑制黑色素形成以及减少黑色素的能力，被广泛应用于美白产品中，可以帮助皮肤抵御紫外线侵害，避免黑斑、雀斑的产生。左旋维生素C除具有美白作用以外还有收缩毛孔、调整皮肤纹理等作用。夏日预防日晒后肌肤受损，促进新陈代谢，排除黑色素，淡化斑点等。此外，左旋维生素C具有促进胶原蛋白合成，促进成纤维细胞增殖，帮助伤口愈合、祛皱，对抗炎症和氧化等作用。
但是，左旋维生素C渗透性差，在水基的配方中，为达到最佳渗透效果，需将配方的pH值调低至左旋维生素C的pKa 4.2以下，以降低分子的电荷密度，应用于护肤品的pH一般不大于3.5，易造成皮肤刺激。此外，左旋维生素C结构不稳定，易被氧化变质。影响左旋维生素C降解速率的因素包括：溶液pH值、温度、光照、溶解的氧气以及金属离子等，这些都是研发、使用和储存过程中难以避免的因素。左旋维生素C的降解还伴随其颜色变黄变暗，大大影响产品的外观和使用效果。防止降解的措施有：在配方、包装和储存过程中隔绝氧气、光照，调低配方pH值，最小限度使用水和添加其他抗氧化物，不能使用铁、铜器具等。即便如此，仍不能有效保证其稳定，也增加了配方的成本和难度。
左旋维生素C结构不稳定、渗透性差、刺激性强、易变黄等缺点限制了产品的开发。为了避免左旋维生素C以上缺陷，一系列衍生物被设计出来，如下表所示：
Figure BDA0003162319110000021
Figure BDA0003162319110000031
通过以上衍生物对比可以看出，维生素C糖衍生物(AA-2G)的稳定性、透皮性、紫外线损伤保护、促进胶原蛋白合成及减少皮肤色素沉着等方面均有突出优势。近年来，透明质酸作为一种广泛应用的多糖，其维生素C的衍生物已经被证明为更好的维生素C糖衍生物，该类产品同时具有透明质酸的功效。韩国CELLINBIO公司的专利US20120283428A1公开了一种透明质酸维生素C衍生物的制备方法及其治疗小儿湿疹(即特应性皮炎atopicdermatitis，AD)的应用，该化合物亦可用于皮肤损伤、再生的化妆品中，但是该结构未对易被氧化羟基进行保护，起不到防止维生素C氧化的效果。专利CN107412002A公开了一种透明质酸钠、维生素C及Star PEG交联的可注射水凝胶组合物应用于皮肤填充剂，外用效果未提及，也未公开制备方法；CN110467689A公开了一种透明质酸衍生物在化妆品或食品中的应用，所述透明质酸衍生物可以作为美白、抗氧化、保湿成分应用于化妆品，可以作为抗氧化、美容、护关节成分应用于食品，并且公开了一种透明质酸维生素C衍生物的制备方法，但制备工艺复杂，条件苛刻，环保性较差。
发明内容
为了改善现有技术中的缺陷，本发明提供了一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用。本发明所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物具有良好的稳定性、良好的缓释透皮效果，具有优异的保湿、祛皱和美白的功能，解决了现有技术中左旋维生素C结构不稳定、渗透性差、刺激性强、易变黄等缺陷，该类产品同时具备透明质酸的功效，也解决了功能型化妆品中的透明质酸酯和维生素C需分别添加、易受环境影响而失活和作用时间短、部分维生素C衍生物活性降低等技术问题。本发明将左旋维生素C与透明质酸通过柔性Linker相连，使反应位点明确，产品质量易控制，从而使左旋维生素C稳定性得到保证。对于透明质酸的转盐操作，避免了离子交换树脂等操作，环境友好。本发明采用最新的Mitsunobu反应对左旋维生素C进行定点醚化，避免了对左旋维生素C上保护基的反应，原子经济性高，收率高，环境友好。
具体地，本发明提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。
在本发明的第一方面，本发明提供了一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其为由维生素C结构和透明质酸结构共价键合的结构，所述维生素C结构如式II所示，其中式II通过
Figure BDA0003162319110000051
处与透明质酸结构进行键合，
Figure BDA0003162319110000052
其中，k选自2-4。
在本发明的一些实施方式中，所述透明质酸结构为经过乙酰化或未经乙酰化的透明质酸钠；其中，经过乙酰化的透明质酸钠中，乙酰基的含量为23-29％。
在本发明的一些实施方式中，式II所示结构与透明质酸结构中的羧基共价键合，键合后形成酯键，形成具有式I所示结构的左旋维生素C透明质酸酯衍生物：
Figure BDA0003162319110000053
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢或乙酰基，m≥1，n≥0，k选自2-4，可以为2、3或4。
在本发明的一些实施方式中，式I所示衍生物结构的平均分子量小于200kDa；优选为10kDa-100kDa。
优选地，式I结构中维生素C结构的取代度为0.04-1.0；优选为0.1-0.4。
在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4均为H或至少一个不为H。
比如，在本发明的一些实施方式中，R1、R2、R3、R4均为H时，k为2、3或4，本发明所述的衍生物可具有式I1、式I2或式I3所示结构：
Figure BDA0003162319110000061
其中，这些化合物中，m≥1，n≥0，平均分子量小于200kDa；优选为10kDa-100kDa；左旋维生素C取代度为0.04-1.0；优选为0.1-0.4。
再比如，在又一些实施方式中，R1、R2、R3、R4中的1个或多个为乙酰基，乙酰基的含量为23-29％。
本发明所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物兼具了透明质酸和左旋维生素C的功能活性，其保湿、祛皱和美白效果均明显优于透明质酸钠和左旋维生素C分别使用以及联合使用的效果，同时延长了其功效，增强功能型化妆品的使用效果。
在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备上述第一方面中左旋维生素C透明质酸酯衍生物(式I)的方法，所述方法包括以式III所示化合物作为起始原料或作为中间体制备式I化合物；
Figure BDA0003162319110000071
其中，式III化合物中，X为离去基团，比如为卤素，k为2-4的整数；优选地，所述卤素为溴或氯。
在本发明的一些实施方式中，所述方法包括：以式III化合物作为起始原料，将式III化合物与透明质酸-CTA盐进行偶联反应，然后进行盐转换制备式I化合物；
或者，所述方法包括以维生素C为起始原料，采用维生素C与
Figure BDA0003162319110000072
进行Mitsunobu反应制备得到式III化合物，将式III化合物作为中间体与透明质酸-CTA盐进行偶联反应，然后进行盐转换制备式I化合物；其中，k选自2-4。
如无特殊说明，本发明所述维生素C为左旋维生素C。
以式III化合物制备式I化合物的反应包括：
Figure BDA0003162319110000073
其中，R为氢或乙酰基，m≥1，n≥0，k选自2-4，X为卤素。
在本发明的一些实施方式中，所述方法包括：将式III化合物、透明质酸-CTA盐和碳酸钠在二甲基亚砜中进行偶联反应，反应完毕后加入至水中，过滤、超滤、洗涤后通过阳离子交换树脂进行盐转换制备得到式I化合物；
优选地，盐转换完成后可进行冻干操作，得到冻干的式I化合物。
在本发明的一些实施方式中，超滤可采用纳滤膜进行，所述纳滤膜的截留分子量为1000Da。在本发明的一些实施方式中，所述盐转换即通过阳离子交换树脂将偶联反应的产物中的CTA+盐转化为Na+。所述阳离子交换树脂比如可采用732型阳离子交换树脂。
在本发明的一些实施方式中，本发明提供了式III化合物的制备方法，其包括：将维生素C、
Figure BDA0003162319110000081
1,2-二碘乙烷和三苯基膦在四氢呋喃中室温下反应。
式III化合物的制备反应如下所示：
Figure BDA0003162319110000082
其中，X为卤素，k为2-4的整数。
在本发明的一些实施方式中，透明质酸-CTA盐的制备方法包括：将透明质酸钠或乙酰透明质酸溶于水中，加入CTAC，搅拌后过滤，烘干得到透明质酸-CTA盐或乙酰透明质酸-CTA盐。
在本发明的一些实施方式中，本发明所述CTAC为十六烷基三甲基氯化铵。
透明质酸-CTA盐的制备反应如下所示：
Figure BDA0003162319110000083
其中，其中，R为氢或乙酰基。
在本发明的第三方面，本发明提供了式III所示的化合物：
Figure BDA0003162319110000084
其中，X为卤素或H，卤素优选为溴或氯，k为2-4的整数。
以及，式III化合物在制备上述第一方面中所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物中的应用。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种组合物，其包含上述第一方面中所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物或以上述第一方面中所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物为原料；在本发明的一些实施方式中，所述组合物中可以含有本发明所述衍生物中的一种或多种的组合，或者以本发明所述衍生物中的一种或多种的组合为原料。比如，所述组合物中可包含式I1至I3中的任一种、二种或三种。
在本发明的一些实施方式中，所述组合物为药物组合物、化妆品组合物(包括一般化妆品和功能化妆品)或食品组合物。
进一步地，在本发明的一些实施方式中，所述组合物为药物组合物时，还可以进一步包括其他药物活性化合物，和任选的药学上可接受的载剂。以及，所述组合物为化妆品组合物时，还可以进一步包括其他功效成分和必要的辅料。
如无其他说明，本发明所述组合物是可口服、可外用或可注射使用的，本领域技术人员可据此根据常规方法选择添加合适的辅剂，将本发明所述组合物制备成合适的剂型或使用形式。所述剂型比如注射剂、膏剂、粉针剂、搽剂、敷料、液体制剂等等。作为化妆品时，所述组合物可以包括但不限于为化妆水、乳液、精华、凝胶、粉底、化妆粉及粉块、唇膏、洗发剂、沐浴剂、牙膏、膏霜和面膜等，所述化妆品的应用范围包括但不限于头部洗护保养、面部洗护保养和身体洗护保养等。本发明所述左旋维生素C透明质酸酯衍生物可用于配制具有防晒、保湿、补充皮肤营养、祛痘、抗氧化、祛皱、防脱、祛斑、清洁和美白等皮肤修护等功能化妆品。
比如，在本发明的一些实施方式中，本发明提供了一种化妆品原液，其可外用，其中包含本发明上述第一方面中所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物和基质。在本发明的一些实施方式中，所述基质可以具有功能性或者仅作为辅料，比如所述基质可以为5％的丁二醇和质量分数为0.5％的PE9010。
尤其是，在本发明的实施方式中，左旋维生素C透明质酸酯衍生物的添加量为0.001％-25％(w/w)时，其保湿、祛皱、美白效果最显著，特别地，左旋维生素C透明质酸酯衍生物的添加量(质量分数)可以较少的添加比如添加量为0.001％-0.5％，适量的添加比如添加量为0.5％-5％、0.5％-10wt％、5％-10％，也可以较为大量的添加，比如添加量为10％-25％。如若在此基础上，含量再低，则效果不显著，含量再高，效果的继续提升有限。
在本发明的第五方面，本发明提供了上述第一方面中所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物或上述第四方面中所述的组合物在制备处理皮肤状况的药剂、医疗器械或化妆品中的应用，或者在食品中的应用。
在本发明的实施方式中，所述处理皮肤状况的药剂、医疗器械或化妆品包括但不限于外科植入物、皮肤外用剂、皮肤填充剂等。
本发明上述第一方面中所述的任一种衍生物或多种衍生物的组合可作为具有美白和/或祛皱和/或补水和/或修复的成分应用于化妆品，也可组为抗氧化和/或美容和/或具有保护关节作用的成分应用于食品。
相较于现有技术，本发明的优势在于：
本发明的技术方案中，本发明所述的衍生物结构中，左旋维生素C二元醇透明质酸酯或左旋维生素C二元醇乙酰透明质酸酯将透明质酸或乙酰透明质酸和左旋维生素C以共价键的形式结合。左旋维生素C二元醇透明质酸酯或左旋维生素C二元醇乙酰透明质酸酯以独特酯键和醚键保证了左旋维生素C在护肤品制造和保存中的稳定性。
本发明的衍生物具有独特的透皮吸收机制，在体液中水解酶的作用下，将酯键和醚键打开，使左旋维生素C和透明质酸或乙酰透明质酸稳定地传递至皮肤真皮层。在表面形成含水的透明质酸膜，与内源的透明质酸一起，在角质层两侧形成“三明治”结构。使得角质层含水量迅速上升成为半透膜，利用渗透压原理使左旋维生素C得以轻易通过，使左旋维生素C得以缓慢释放，起到促进胶原蛋白生成、提高免疫功能、抗氧化、美白等护肤效果。除了完整保持左旋维生素C的功能，该产品还具有透明质酸或乙酰透明质酸的功效。
本发明将左旋维生素C跟透明质酸通过一个柔性Linker相连，反应过程不需保护基即可避免不需要的偶联产生，使反应位点非常明确，产品质量易于控制，从而使左旋维生素C稳定性得到保证。维生素C结构有很多羟基，可以跟透明质酸上羧基进行酯化反应，但是直接酯化会造成连接位点不确定，使酯化后产品为混合物，其中已被氧化羟基酯化反应比较困难，质量无法控制，也无法进行左旋维生素C易氧化位点的保护。对于透明质酸的转盐操作，避免了离子交换树脂等操作，环境友好。
本发明采用最新的Mitsunobu反应对左旋维生素C进行定点醚化，避免了左旋维生素C上保护基的反应，原子经济性高，收率高，环境友好。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例2制备的中间体1的核磁谱图。
图2为实施例5制备的左旋维生素C丙二醇透明质酸酯的核磁谱图。
图3为实施例9中不同实验组的补水效果(平均水分含量增长率)对比图。
图4为实施例9中不同实验组的去皱效果(皮肤皱纹面积减少量)对比图。
图5为实施例9中不同实验组的美白效果(皮肤黑色素减少量)对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提供了一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其结构如式I所示：
Figure BDA0003162319110000121
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢或乙酰基，m≥1，n≥0，k选自2-4。
其可通过如下反应路线制备得到：
Figure BDA0003162319110000122
在本发明的一些实施方式中，采用k为2-4的溴代醇即溴丙醇、溴丁醇和溴戊醇分别与左旋维生素C先制备得到中间体1、中间体2和中间体3(结构如下)，再以中间体1-3中的任意一种与透明质酸-CTA盐为原料(即R1、R2、R3、R4均为H)进行偶联反应，制备具有式I1、式I2和式I3结构的产物(结构如下)。
Figure BDA0003162319110000123
同样地，依据相同的方法，当采用乙酰化的透明质酸-CTA盐为原料(乙酰基的含量为23-29％)，分别与中间体1-3中的任意1种发生偶联反应可制备得到一系列左旋维生素C乙酰化透明质酸酯衍生物(即式I结构中的R1、R2、R3、R4中的一个或多个为乙酰基)。
具体地，本发明所述衍生物的制备及性质将以下述实施例进行示意说明，应当理解的，实施例的设置只为示意，难以穷举，本领域技术人员根据本发明所述能够容易的制备得到具有本发明所述结构的衍生物或者与本发明结构相似的其他衍生物，并通过核磁谱图进行结构验证。
实施例1透明质酸-CTA盐的制备
将300g分子量为10kDa～100kDa的透明质酸钠溶解于10L去离子水中，备用。将300g十六烷基三甲基氯化铵溶解于6L去离子水中，然后滴加透明质酸钠溶液。于40℃反应16小时，有白色固体析出。过滤，固体于50～55℃减压烘干得到产品(产量为486g)。
实施例2左旋维生素C与溴丙醇醚化反应
氮气保护下，将211g三苯基膦加入至500mL四氢呋喃中，搅拌至全溶，盐水冰浴降温至约0℃。将212g 1,2-二碘乙烷溶解于200mL四氢呋喃中，并滴加至三苯基膦溶液。搅拌30分钟，有固体析出。氮气保护下，将50g左旋维生素C和50g 3-溴-1-丙醇溶于300mL四氢呋喃并滴加至反应体系中。滴加完毕后，把温度升至20～30℃并搅拌16小时。接下来把反应温度升高到40℃再搅拌3小时，薄层色谱(乙酸乙酯:乙醇:水＝20:10:1)检测反应完毕。将反应体系浓缩至无溶剂滴出得到白色固体。将得到的白色固体溶解于二氯甲烷中，然后柱层析(乙酸乙酯/乙醇做展开剂)纯化后得到无色油状物为产品中间体1(产量为52g)，其核磁谱图如图1所示。
实施例3左旋维生素C与溴丁醇醚化反应
氮气保护下，将230g三苯基膦加入至540mL四氢呋喃中，搅拌至全溶，盐水冰浴降温至约0℃。将230g 1,2-二碘乙烷溶解于250mL四氢呋喃中，并滴加至三苯基膦溶液。搅拌30分钟，有固体析出。氮气保护下，将55g左旋维生素C和60g 4-溴-1-丁醇溶于300mL四氢呋喃并滴加至反应体系中。滴加完毕后，把温度升至20～30℃并搅拌16小时。接下来把反应温度升高到40℃再搅拌3小时，薄层色谱(乙酸乙酯:乙醇:水＝20:9:1)检测反应完毕。将反应体系浓缩至无溶剂滴出得到白色固体。将得到的白色固体溶解于二氯甲烷中，然后柱层析(乙酸乙酯/乙醇做展开剂)纯化后得到无色油状物为产品中间体2(产量为59g)。
实施例4左旋维生素C溴戊醇醚化反应
氮气保护下，将243g三苯基膦加入至560mL四氢呋喃中，搅拌至全溶，盐水冰浴降温至约0℃。将244g 1,2-二碘乙烷溶解于220mL四氢呋喃中，并滴加至三苯基膦溶液。搅拌30分钟，有固体析出。氮气保护下，将57g左旋维生素C和70g 5-溴-1-戊醇溶于420mL四氢呋喃并滴加至反应体系中。滴加完毕后，把温度升至20～30℃并搅拌16小时。接下来把反应温度升高到40℃再搅拌3小时，薄层色谱(乙酸乙酯:乙醇:水＝20:7:1)检测反应完毕。将反应体系浓缩至无溶剂滴出得到白色固体。将得到的白色固体溶解于二氯甲烷中，然后柱层析(乙酸乙酯/乙醇做展开剂)纯化后得到无色油状物为产品中间体3(产量为60g)。
实施例5左旋维生素C丙二醇透明质酸酯(式I1)的制备
将50g实施例2制得的中间体1、110g透明质酸-CTA盐及35g碳酸钠置于500mL二甲基亚砜中20～30℃搅拌8小时，反应体系为澄清溶液，后继续搅拌40小时，反应完毕后加入至6L水中，过滤、通过纳滤膜(截留分子量1000Da)进行超滤、洗涤，再通过732型阳离子交换树脂将其转换为Na+盐，经冻干得到左旋维生素C丙二醇透明质酸酯，维生素C取代度为0.36，其核磁谱图如图2所示。
实施例6左旋维生素C丁二醇透明质酸酯(式I2)的制备
将54g实施例3制得的中间体2、110g透明质酸-CTA盐及35g碳酸钠置于500mL二甲基亚砜中20～30℃搅拌8小时，反应体系为澄清溶液，后继续搅拌40小时，反应完毕后加入至6L水中，过滤、通过纳滤膜(截留分子量1000Da)进行超滤、洗涤，再通过732型阳离子交换树脂将其转换为Na+盐，经冻干得到左旋维生素C丁二醇透明质酸酯，维生素C取代度为0.32。
实施例7左旋维生素C戊二醇透明质酸酯(式I3)的制备
将56g实施例4制得的中间体3、110g透明质酸-CTA盐及35g碳酸钠置于500mL二甲基亚砜中20～30℃搅拌8小时，反应体系为澄清溶液，后继续搅拌40小时，反应完毕后加入至6L水中，过滤、通过纳滤膜(截留分子量1000Da)进行超滤、洗涤，再通过732型阳离子交换树脂将其转换为Na+盐，经冻干得到左旋维生素C戊二醇透明质酸酯，维生素C取代度为0.31。
根据本发明的实施例1-7的方法，将制备过程中的透明质酸钠替换为乙酰化透明质酸钠(乙酰基的含量为25％)，分别采用中间体1、中间体2和中间体3可制备得到I4、I5、I6，维生素C取代度分别为0.38、0.37、0.33。
实施例8稳定性试验对比
对上述实施例中制备得到的化合物I1-I6进行光、热、湿的稳定性实验，并以左旋维生素C进行比较，结果均表现出显著优于左旋维生素C的稳定性；其中，试验方法及结果如下所示：
强光稳定性试验：将左旋维生素C及上述实施例制备得到的I1-I6同时置于试验箱中，在照度为4500lx±500lx的条件下放置0天、5天、10天。取样检测左旋维生素C含量的下降程度以及式I1-I6中左旋维生素C含量的下降程度，结果如表1所示。
表1
Figure BDA0003162319110000151
热稳定性试验：将左旋维生素C及上述实施例制备得到的I1-I6同时置于85～90℃真空干燥箱中放置0h、0.5h、1.0h。取样检测左旋维生素C含量的下降程度以及式I1-I6中左旋维生素C含量的下降程度，结果如表2所示。
表2
Figure BDA0003162319110000161
湿热稳定性试验：将左旋维生素C及上述实施例制备得到的I1-I6同时置于高温(37-40℃)、高湿(RH75％)及铁离子存在条件下存放15天。取样检测左旋维生素C含量以及式I1-I6中左旋维生素C的含量，结果如表3所示。
表3
Figure BDA0003162319110000162
注：ND即未检测到。
通过以上稳定性试验对比，本发明的左旋维生素C透明质酸酯衍生物I1-I6的光、热、湿热环境稳定性均远高于左旋维生素C。
实施例9保湿祛皱美白效果考察
配制以上述实施例制备得到的I1-I6作为组分的补水祛皱美白化妆品原液，并测试其保湿、祛皱和美白效果，结果表明，I1-I6相较于透明质酸钠、乙酰透明质酸钠、左旋维生素C以及透明质酸钠或乙酰透明质酸钠与左旋维生素C的混合物均表现出更为优异的保湿、祛皱和美白效果。以下以I1-I3作为示例对测试方法进行说明。
室温下，在7份等量的无菌水中，均分别添加质量分数为5％的丁二醇和质量分数为0.5％的PE9010作为基质，分别用于制作实验组1、2、3、4、5、6、7并进行标记，实验组1中添加透明质酸钠、实验组2中添加左旋维生素C、实验组3中添加透明质酸钠与左旋维生素C的混合物(1:1)、实验组4、5、6中分别添加实施例5、6、7中制得的左旋维生素C丙二醇透明质酸酯(I1)、左旋维生素C丁二醇透明质酸酯(I2)和左旋维生素C戊二醇透明质酸酯(I3)，以上各组中活性成分添加量为0.5％(质量分数)，实验组7作为空白组加入与其他各组等质量的无菌水，上述实验组1-7均搅拌至完全溶解，调节pH值为5～7后作为待测原液，该待测原液将作为受试样品进行测试。
下面通过实验报告来进一步说明上述待测原液的性能。
(1)检测项目：
检测上述待测原液的保湿、祛皱和美白效果。
(2)受试样品：
上述实验组1-7的待测原液。
(3)使用效果测定：
1.保湿效果：
1.1受试者：选取70名志愿者，年龄在35～40周岁，对其手前臂皮肤进行实验。
1.2受试样品：将上述待测原液即实验组1-7(其中实验组7为空白组)作为受试物；
1.3试验前：受试者需要统一用清水清洗双手前臂内侧，洗净后在受试者双手前臂内侧做好测量标记。本实验中左右手前臂各标记两个试验区域。
1.4试验中：每个测试者的手臂在标记的试验区域内均划分出7个测试区域，区域间隔1cm，每处试验区域为3×3cm2，试验样品量为0.2g。受试者每个区域涂抹一种受试物，分别在7个测试区域涂抹实验组1-7的原液。涂抹原液前，受试者在恒定的环境(测量环境温度为20℃，相对湿度为50％)中静坐30min后，使用Corneometer CM 825水分测试仪进行受试部位空白值的测量，每个区域依照一定顺序固定测量5个点，得出平均值。然后由专人负责涂抹样品，并开始计时，按试验的设计分别于各时间测量MMV值得变化。平均水分含量增长率％＝(MMVt-MMV0)/MMV0×100％，式中：MMV0——涂抹前皮肤MMV，MMVt——涂抹后t时段皮肤MMV。
使用Corneometer CM 825水分测试仪测试了使用实验组1-实验组7的原液4h的结果，统计计算各个受试物使皮肤MMV值的变化结果见表4、图3。
表4皮肤MMV值的变化(％)
组别 15min 30min 60min 90min 120min 180min 240min
实验组1 39.2 35.5 33.6 30.3 26.3 22.6 20.2
实验组2 22.7 20.4 15.5 8.3 5.5 3.1 1.2
实验组3 42.3 37.1 34.5 31.8 28.7 23.7 21.6
实验组4 50.8 46.6 44.3 43.2 41.3 37.6 32.4
实验组5 48.5 45.2 43.3 40.5 39.2 35.4 29.8
实验组6 49.9 46.7 43.7 41.8 40.4 36.1 31.6
实验组7 20.7 18.8 14.5 9.4 4.3 2.1 0.8
由表4、图3可见，皮肤MMV值的变化随时间的增长整体都是呈现逐渐降低的趋势，实验组7(空白组)的保湿效果最差，充分证明人体皮肤在不添加补水物质成分、只给予无菌水基质时，不能有效的补水和锁水；实验组4-实验组6原液的补水效果显著高于透明质酸钠原液(实验组1)、左旋维生素C原液(实验组2)，同时也明显高于透明质酸钠与左旋维生素C的混合原液(实验组3)，这充分证明了本发明制得的左旋维生素C透明质酸酯衍生物的显著的补水效果，也证实了本发明发明的优异补水效果并不是透明质酸钠与左旋维生素C简单混合的结果，而是本发明提供的衍生物的特殊结构使然。本发明将左旋维生素C跟透明质酸通过一个柔性Linker以共价键偶联的方式生成，直接通过化学改性修饰从根本上赋予其更为优良的特性，提高了透明质酸钠和左旋维生素C的稳定性，延长半衰期，增强作用时间，使其保湿效果显著提高，达到长久保湿效果。
2.祛皱效果：
2.1受试者：选取70名志愿者，年龄在35～55周岁，分为7组，每组10人进行皮肤实验；
2.2受试样品及其使用方法：将实验组1-实验组7的原液各0.5g均匀涂抹于志愿者面部皮肤，每天早晚各使用一次，连续使用4周。
实验前，先通过Visioline VL 650皱纹测试仪测定试验前的受试者脸部皮肤皱纹面积S0：皮肤皱纹的硅胶复制膜片的变化，经软件分析得到脸部皮肤皱纹面积的变化。
试验中，志愿者按照使用方法使用受试样品，分别于每天下午2点(测量环境温度为20℃，相对湿度为50％)，通过Visioline VL 650皱纹测试仪测定脸部皮肤皱纹面积St：皮肤皱纹的硅胶复制膜片的变化，经软件分析得到脸部皮肤皱纹面积的变化。
最后，计算皮肤皱纹面积减少量(％)＝(试验前皮肤皱纹面积-试验后平均皮肤皱纹面积)/试验前皮肤皱纹面积×100％。
各组皮肤皱纹面积减少量情况结果见表5、图4。
表5皮肤皱纹面积减少量(％)
组别 1周 2周 3周 4周
实验组1 8.1 9.5 10.3 11.2
实验组2 1.8 2.6 2.9 3.2
实验组3 8.6 9.3 10.7 12.3
实验组4 11.5 14.2 16.1 17.6
实验组5 13.1 15.6 18.5 20.1
实验组6 12.1 14.5 16.8 18.5
实验组7 0.2 0.1 0.1 0.1
由表5、图4可见，实验组7(空白组)的皮肤皱纹面积几乎没有变化(在图4中几乎与横坐标轴重合)，证明人体脸部皮肤皱纹在不施用去皱产品的时候，其自身皱纹形成后不会自行消失；实验组4-实验组6原液的祛皱效果显著高于透明质酸钠原液(实验组1)、左旋维生素C原液(实验组2)，同时也明显高于透明质酸钠与左旋维生素C混合原液(实验组3)，充分证明本发明制得的左旋维生素C透明质酸酯衍生物的显著的祛皱效果并非是透明质酸钠与左旋维生素C简单混合产生的，而是其结构使然。由于化学改性修饰从根本上赋予其更为优良的特性，提高了透明质酸钠和左旋维生素C的稳定性，延长半衰期，增强作用时间，本发明的左旋维生素C透明质酸酯衍生物具有透明质酸钠的靶向性能有效促进左旋维生素C穿透皮肤屏障，增强皮肤对左旋维生素C的吸收与结合，增加左旋维生素C的使用效果，使其祛皱效果的显著提高。
3.美白效果：
3.1受试者：选取70名志愿者，年龄在35～55周岁，分为7组，每组10人进行皮肤实验。
3.2受试样品及其使用方法：将实验组1-实验组7的原液各0.5g均匀涂抹于志愿者面部皮肤，每天早晚各使用一次，连续使用4周。
试验条件：(1)室内环境；(2)无强烈阳光或灯光直射；(3)环境温度20±2℃，环境湿度40-60％。面部测试：面部前2-3天不能使用美白功效产品(化妆品、外用药品或内服保健品)。
试验前，受试者需要统一清洁面部皮肤，然后用干的面巾纸擦拭干净。让受试者在符合标准的房间内静坐至少30min，面部皮肤暴露，不能摩擦，保持放松。通过MexameterMX18测试仪对受试者面部进行黑色素测试(测试区域：包括眉心正中间往上2cm额头区域、下嘴唇正中间往下2cm下巴区域、鼻尖与瞳孔交线处左、右脸颊区域，测试环境温度为20℃，相对湿度为50％)，获得试验前的数值。然后于试验中每周相同时间点相同位置测试黑色素量。
最后，计算皮肤黑色素减少量(％)＝(试验前皮肤黑色素量-试验后皮肤黑色素量)/试验前的皮肤黑色素量×100％。
各组皮肤黑色素减少量情况件表6、图5。
表6皮肤黑色素减少量(％)
组别 1周 2周 3周 4周
实验组1 8.1 10.9 13.3 14.9
实验组2 12.2 14.1 17.3 19.2
实验组3 15.8 18.7 20.5 22.1
实验组4 20.7 29.4 35.2 38.6
实验组5 19.4 28.2 33.6 35.7
实验组6 18.8 29.5 34.2 37.4
实验组7 0.1 0.1 0.2 0.1
由表6、图5可见，实验组7(空白组)的皮肤黑色素减少量几乎没有变化(在图5中几乎与横坐标轴重合)，实验组4-实验组6原液的美白效果显著高于透明质酸钠原液(实验组1)、左旋维生素C原液(实验组2)，同时也显著高于透明质酸钠与左旋维生素C混合原液(实验组3)，充分证明了本发明制得的左旋维生素C透明质酸酯衍生物的显著的美白效果并不是透明质酸钠与左旋维生素C简单混合产生的，而是结构使然。本发明通过化学改性修饰从根本上赋予其更为优良的特性，提高了透明质酸钠和左旋维生素C的稳定性，增强皮肤对左旋维生素C的吸收与结合，增加左旋维生素C的使用效果。
本发明的左旋维生素C透明质酸酯衍生物具有透明质酸钠的靶向性能有效促进左旋维生素C穿透皮肤屏障，增强皮肤对左旋维生素C的吸收与结合，增加左旋维生素C的使用效果，使其美白效果的显著提高。上述实验中，本发明的左旋维生素C二元醇透明质酸酯的添加量为0.5％(w/w)，在该浓度下表现出优异的补水、去皱以及美白的效果。在本发明的实施方式中，本发明还测试了其他用量情况，结果发现，本发明的左旋维生素C二元醇透明质酸酯的添加量为0.001％～25％(w/w)时，其保湿、祛皱、美白效果最为显著。
本发明的左旋维生素C透明质酸酯衍生物创造性攻克了维生素C在护肤品制造和保存中的不稳定性，具有复合型活性、产品功效强和功效持续时间久的特点，它的使用效果优于透明质酸钠或左旋维生素C单独使用的效果、同时也优于透明质酸钠和左旋维生素C联合使用的效果。同时还提供其在化妆品以及美容产品中的应用方法。
综上，本发明针对透明质酸钠和左旋维生素C物质结构不稳定的缺点，解决了左旋维生素C结构不稳定、渗透性差、刺激性强、易变黄等缺点，功能型化妆品中的透明质酸酯和维生素C需分别添加、易受环境影响而失活和作用时间短、部分维生素C衍生物活性降低等技术问题；本发明制备的一系列左旋维生素C透明质酸酯衍生物兼具了透明质酸钠和左旋维生素C的功能活性，其保湿、祛皱和美白效果均明显优于透明质酸钠和左旋维生素C分别使用以及联合使用的效果，同时延长其功效，增强功能型化妆品的使用效果，提高用户的使用满意度，可应用范围广。
本发明所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物的应用范围：可用于配制具有防晒、保湿、补充皮肤营养、祛痘、抗氧化、祛皱、防脱、祛斑、清洁和美白等皮肤修护功能化妆品；化妆品的剂型包括水溶液、乳液、精华、凝胶、粉底、膏霜和面膜；化妆品的应用范围包括头部洗护、面部洗护和身体洗护等均可以实现本发明的左旋维生素C透明质酸酯衍生物的应用方法。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其特征在于，其为由维生素C结构和透明质酸结构共价键合的结构，所述维生素C结构如式II所示，其中式II通过
Figure FDA0003162319100000011
处与透明质酸结构键合，
Figure FDA0003162319100000012
其中，k选自2-4。
2.根据权利要求1所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其特征在于，所述透明质酸结构为经过乙酰化或未经乙酰化的透明质酸；
优选地，所述乙酰化的透明质酸中，乙酰基的含量为23-29％。
3.根据权利要求1或2所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其特征在于，其结构如式I所示：
Figure FDA0003162319100000013
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢或乙酰基，m≥1，n≥0，k选自2-4；
优选地，式I所示结构的平均分子量小于200kDa；优选为10kDa-100kDa；
优选地，式I结构中维生素C结构的取代度为0.04-1.0；优选为0.1-0.4。
4.根据权利要求3所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物，其特征在于，R1、R2、R3、R4均为H或至少一个不为H。
5.一种制备权利要求1至4中任一项所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以式III所示化合物作为起始原料或作为中间体制备式I化合物；
Figure FDA0003162319100000021
其中，式III化合物中，X为离去基团，优选为卤素，k为2-4的整数；
优选地，所述卤素为溴或氯。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括：以式III化合物作为起始原料，将式III化合物与透明质酸-CTA盐进行偶联反应，然后进行盐转换制备式I化合物；
或者，所述方法包括以维生素C为起始原料，采用维生素C与
Figure FDA0003162319100000022
进行Mitsunobu反应制备得到式III化合物，将式III化合物作为中间体与透明质酸-CTA盐进行偶联反应，然后进行盐转换制备式I化合物，其中，X为卤素，k为2-4的整数；
优选地，所述维生素C为左旋维生素C；
优选地，式III化合物的制备方法包括：将维生素C、
Figure FDA0003162319100000023
1,2-二碘乙烷和三苯基膦在四氢呋喃中室温下反应；
优选地，透明质酸-CTA盐的制备方法包括：将透明质酸钠或乙酰透明质酸钠溶于水中，加入CTA，搅拌后过滤，烘干得到透明质酸-CTA盐，其中，X为卤素，k为2-4的整数；
优选地，所述制备左旋维生素C透明质酸酯衍生物的方法包括：将式III化合物、透明质酸-CTA盐和碳酸钠在二甲基亚砜中进行偶联反应，反应完毕后加入至水中，过滤、超滤、洗涤后通过阳离子交换树脂进行盐转换制备得到式I化合物；
优选地，盐转换完成后可进行冻干操作，得到冻干的式I化合物。
7.式III所示的化合物：
Figure FDA0003162319100000031
其中，X为卤素，k为2-4的整数。
8.权利要求7所述的式III化合物在制备权利要求1中所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物中的应用。
9.一种组合物，其包含权利要求1或2中所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物中一种或多种的组合或以权利要求1中所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物中的一种或多种的组合为原料；
优选地，所述组合物为药物组合物、化妆品组合物或食品组合物；
优选地，所述组合物中可进一步包括药物活性化合物，和任选的药学上可接受的载剂；
优选地，所述组合物是可口服、外用或可注射使用的。
10.权利要求1或2所述的左旋维生素C透明质酸酯衍生物或权利要求9中所述的组合物在制备处理皮肤状况的药剂或化妆品中的应用，或者在食品中的应用；
优选地，所述处理皮肤状况的药剂或化妆品包括外科植入物、皮肤外用剂、皮肤填充剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023125957A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 华熙生物科技股份有限公司 一种还原性透明质酸酯及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005320310A (ja) * 2004-05-07 2005-11-17 Yasuo Kikukawa ３−ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造法
CN1805948A (zh) * 2003-04-21 2006-07-19 塔格拉生物科技有限公司 抗坏血酸的稳定衍生物
CN1839143A (zh) * 2004-03-25 2006-09-27 东洋美丽株式会社 抗坏血酸衍生物及美白化妆材料
US20120283428A1 (en) * 2009-12-01 2012-11-08 Cellinbio Co.,Ltd Hyaluronic acid derivative effective against atopic dermatitis, and method for manufacturing same
WO2013028904A2 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
CN103702659A (zh) * 2011-06-03 2014-04-02 阿勒根公司 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物
CN110467689A (zh) * 2019-09-09 2019-11-19 山东众山生物科技有限公司 一种透明质酸衍生物及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1805948A (zh) * 2003-04-21 2006-07-19 塔格拉生物科技有限公司 抗坏血酸的稳定衍生物
CN1839143A (zh) * 2004-03-25 2006-09-27 东洋美丽株式会社 抗坏血酸衍生物及美白化妆材料
JP2005320310A (ja) * 2004-05-07 2005-11-17 Yasuo Kikukawa ３−ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造法
US20120283428A1 (en) * 2009-12-01 2012-11-08 Cellinbio Co.,Ltd Hyaluronic acid derivative effective against atopic dermatitis, and method for manufacturing same
CN103702659A (zh) * 2011-06-03 2014-04-02 阿勒根公司 包括抗氧化剂的皮肤填充剂组合物
WO2013028904A2 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
CN110467689A (zh) * 2019-09-09 2019-11-19 山东众山生物科技有限公司 一种透明质酸衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CUAUHTÉMOC POZOS VÁZQUEZ等: "Variation of Polyelectrolyte Film Stiffness by Photo-Cross-Linking: A New Way To Control Cell Adhesion", 《LANGMUIR》 *
UWE BEIFUSS等: "Regioselective Synthesis of 3-O-Alkyl Ethers of Ascorbic Acid without Protecting Groups in a Single Step", 《TETRAHEDRON》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023125957A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 华熙生物科技股份有限公司 一种还原性透明质酸酯及其制备方法
CN116410346A (zh) * 2021-12-31 2023-07-11 华熙生物科技股份有限公司 一种还原性透明质酸酯及其制备方法

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