JP3240580B2 - アスコルビル−ホスホリル−コレステロール - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、安定であり、化粧品的に許容されるビヒク
ルの中に容易に混入され、そしてその構成成分に酵素的
に生物可逆可能である、Ｌ−アスコルビン酸の新規な誘
導体の合成および使用に関する。誘導体の例は、３′−
（Ｌ−アスコルビル−２−ホスホリル）−コレステロー
ルおよび３′−（Ｌ−アスコルビル−３−ホスホリル）
−コレステロールおよびそれらの塩を包含する。

関係する技術の背景 食品の製造において酸化防止剤としてＬ−アスコルビ
ン酸を使用することは知られている。例えば、Steinhar
t、Pro−and Antioxidative Effect of Ascorbic
Acid or Ｌ−Tryptophan in the System Fe3＋/A
scorbic Acid/O2、J.Agric.Food Chem.、Vol.41、pp.
2275−2277（1993）は、遊離基を除去しそしてそれ自体
の急速な酸化を行うことによって、食品の中でその機能
を実行する酸化防止剤として、Ｌ−アスコルビン酸を使
用することを記載している。

同様に、局所用製剤中の遊離Ｌ−アスコルビン酸は劣
った安定性を示し、そして部分的な酸化的および非酸化
的分解のために破壊する傾向がある。分解したアスコル
ビン酸は活性を失い、そして宿主生成物は商用化粧品の
ために許容されえない褐色を示すことによって、美的魅
力を喪失する。

コレステロールは、特に摂取された形態において、不
健康であると考えられているが、皮膚のバリアの修復に
ついてのＬ−アスコルビン酸に関連しないコレステロー
ルの利益は知られている。例えば、Menon、Structural
Basis for the Barrier Abnormality Following
Inhibition of HMG CoA Reductase in Murine
Epidermis、J.Invest.Dermatol.,Vol.98、pp.209−21
9（1992）は、コレステロールの合成がHMG CoAのダウ
ン−レギュレーション（down−regulation）により阻害
されるとき、皮膚バリアの修復機構において認められら
れる欠陥を記載している。

現在利用可能な方法に従うＬ−アスコルビン酸とコレ
ステロールとの機械的混合は、Ｌ−アスコルビン酸の不
安定性のオーバーライディング（over−riding）の問題
のために、また、不安定である生成物を生ずる。例え
ば、米国特許第4,939,128号は、第３列、第21〜22行
に、コレスタニル基と結合したアスコルビン酸を記載し
ている。コレステロールの顕著な不存在およびコレスタ
ニル基の特定の記述は、Ｌ−アスコルビン酸とコレステ
ロールとの接合が実際的でないか、または望ましくない
という、本発明の開示前における、認識を反映してい
る。

また、欧州特許出願第92104149.7号に記載されるよう
にグリシレチン酸基と、および米国特許第3,151,127号
に示されているようにトコフェリル基と、アスコルビン
酸を接合する試みがなされてきている。米国特許第4,56
4,686号および米国特許第5,306,713号は、また、酸化防
止剤として下記の構造式を有するトコフェリルアスコル
ビルホスフェートを開示している。

Sakamoto、Measurement Method of Efficacy of
Antidandruff Cosmetics and Development of t
he New Active Commercial Product、IFSCC、Yokoh
ama、vol.B206、pp.823−864（1993）は、Ｌ−アスコル
ビン酸に結合したトコフェリルの使用を記載している。
結合したトコフェリルはアスコルビル基のための酸化防
止性保存剤であるが、皮膚治療剤としてのアスコルビル
−トコフェリルの使用は問題がある。なぜなら、コレス
テロールと異なり、トコフェリルは皮膚のための天然の
基質ではないからである。

この分野において、コレステロールをＬ−アスコルビ
ン酸に共有結合的かつ生物可逆的に結合する方法が要求
されている。皮膚の中の天然に存在する酸性ホスファタ
ーゼによる結合遮断後でさえ、完全な機能的活性が保持
されるように、結合した分子は安定であるべきである。
コラーゲンの産生の増加および皮膚の軽減感を包含する
Ｌ−アスコルビン酸の有益な性質は、皮膚の弾性、抵
抗、緊張および水分の保持の改善のための、解放された
コレステロールの利益と組み合わせて提供されるべきで
ある。

発明の目的 本発明の目的は、生ずる分子の安定化のためにコレス
テロールをＬ−アスコルビン酸に共有結合的かつ生物可
逆的に結合する方法を提供することである。

本発明の他の目的は、多数の皮膚管理の利益を有する
安定な組成物を提供することである。

本発明のそれ以上の目的は、安定であり、化粧品のビ
ヒクルの中に容易に担体されかつ遊離アスコルビン酸と
安全なコレステロール成分に酵素的に生物可逆可能であ
るＬ−アスコルビン酸の誘導体を提供することである。

本発明のなお他の目的は、延長した貯蔵寿命を示す安
定な化粧品処方物を提供することである。

これらおよび他の目的は、下記に提供される開示から
明らかとなるであろう。

発明の要約 本発明は、１分子のＬ−アスコルビン酸を１分子のコ
レステロールに、生物可逆可能なホスフェート結合を通
して、アスコルビル基上の位置２または３およびコレス
テリル部分上の位置３′において結合する方法を包含す
る。生ずる組成物は、また、本発明に包含される。化合
物の例は、３′−（Ｌ−アスコルビル−２−ホスホリ
ル）−コレステロール（式Ｉ）の構造的または機能的同
族体、例えば、３′−（Ｌ−アスコルビル−３−ホスホ
リル）−コレステロール（式II）を包含する。双方の式
を下に示す。

接合された３′−（Ｌ−アスコルビル−２−ホスホリ
ル）−コレステロール（式Ｉ）は、塩基として1.0当量
のトリエチルアミンを含有する乾燥ジエチルエーテル
（4Aモレキュラーシーブで乾燥した）の中に−10℃にお
いてコレステロールを溶解することによって製造した。
オキシ塩化リン（1.0当量）を添加して、コレステリル
ホスホロジクロリデイトを生成した。

コレステリルホスホロジクロリデイトの融点は121〜1
22℃として測定され、そして赤外（KBrペレット）分析
は1298波長におけるＰ＝Ｏの吸収および1019波長におけ
るＰ−Ｏ−Ｃの吸収を示し、ヒドロキシルの吸収は存在
しなかった。次いでコレステリルホスホロジクロリデイ
トを室温において5,6−イソプロピリデン−Ｌ−アスコ
ルビン酸と、1.0当量のトリエチルアミンを含有するテ
トラヒドロフラン中で３時間反応させた。この反応にお
いて、コレステリル5,6イソプロピ−リデン−２−ホス
ホロジクロリデイトＬ−アスコルビン酸と、その異性体
のコレステリル5,6−イソプロピリデン−３−ホスホロ
クロリデイトＬ−アスコルビン酸との混合物が生成し
た。

この異性体混合物をTHFの水溶液中で加水分解し、そ
してアンバーリスト（Amberlyst）−15（強酸性スルホ
ン酸イオン交換樹脂）とともに室温において数時間攪拌
した。次いでTHFおよび水を除去し、そして最終生成物
の３′−（Ｌ−アスコルビル−２−ホスホリル）−コレ
ステロールを酢酸エチルで抽出し、そしてKOH同等物で
中和した。得られる溶液を凍結乾燥すると、１カリウム
塩の形態が得られた。

この新規な方法はコレステロールとＬ−アスコルビン
酸との共有結合的かつ生物可逆的な結合を可能とし、ア
スコルビン酸を安定化し、ならびにアスコルビン酸およ
びコレステロールの生物可逆可能性を増加する。本発明
のアスコルビル−ホスホリル−コレステロール化合物に
おいて、接合したアスコルビン酸は分解に対して抵抗性
となる。コレステリル基は担体部分として働き、皮膚の
非極性最外保護層（すなわち、角質層）を通す極性アス
コルビン酸の送り出しを促進し、そして局所適用におけ
るアスコルビン酸の生物学的利用率を増加する。

天然酵素、例えば、皮膚の中に存在するホスファター
ゼは、コレステロールとアスコルビン酸との間のホスフ
ェート結合を徐々に切断し、遊離Ｌ−アスコルビン酸と
コレステロールを角質層の中に持続して解放する。解放
されたコレステロールは、皮膚のための天然の基質およ
びそうでなければ体により産生される補充物質である。
典型的には、適用されたコレステロールは、弾性、緊張
および乾燥に対する抵抗性を改善する。本発明の局所処
方物は、３′−（Ｌ−アスコルビル−２−ホスホリル）
−コレステロールまたは３′−（Ｌ−アスコルビル−３
−ホスホリル）−コレステロールを含んでなることがで
きる。さらに、これらの化合物のアンモニウム塩、カル
シウム塩、リチウム塩、カリウム塩およびナトリウムナ
トリウムは化粧品的に許容されるビヒクルの中に容易に
混入される。有機アミン、例えば、エタノールアミンと
の塩は、また、本発明が意図する利益を提供するであろ
う。

適当なビヒクルは、普通のローション、クリームまた
はゲルを包含する。ローションの態様は、約0.1〜約20.
0％の３′−（Ｌ−アスコルビル−２−ホスホリル）−
コレステロールまたは３′−（Ｌ−アスコルビル−３−
ホスホリル）−コレステロール、約0.5〜約6.0％のグリ
セリン、約2.0〜約8.0％のプロピレングリコールジカプ
リレート／ジカプレート、約1.8〜約4.0％のペグ（Pe
g）40ステアレート（Stearate）、約1.0〜約2.5％のス
テアレス（Steareth）−２、約0.25〜約0.7％のキサン
タンガム、約0.25〜約0.7％のヒドロキシエチルセルロ
ース、約0.15〜約0.2％のジソジウムEDTAおよび0.20〜
約0.25％のメチルパラベンを含んでなることができ、す
べての範囲は重量％である。

クリームの態様は、約0.1〜約20.0％の３′−（Ｌ−
アスコルビル−２−ホスホリル）−コレステロールまた
は３′−（Ｌ−アスコルビル−３−ホスホリル）−コレ
ステロール、約0.5〜約4.0％のグリセリン、約2.0〜約
6.0％のプロピレングリコールジカプリレート／ジカプ
レート、約1.8〜約3.0％のステアレス−20、約0.8〜約
2.0％のステアレス−２、約0.25〜約0.6％のキサンタン
ガム、約0.25〜約0.6％のヒドロキシエチルセルロー
ス、約1.0〜約2.5％のセチルアルコール、約0.9〜約3.5
％のグリセロールモノステアレートおよび約0.15〜約0.
2％のジソジウムEDTAを含んでなることができる。

ゲルの態様は、約0.1〜約20.0％の３′−（Ｌ−アス
コルビル−２−ホスホリル）−コレステロールまたは
３′−（Ｌ−アスコルビル−３−ホスホリル）−コレス
テロール、約0.15〜約0.2％のジソジウムEDTA、約2.0〜
約6.0％のプロピレングリコール、約0.4〜約1.5％のヒ
ドロキシエチルセルロースおよび約0.20〜約0.25％のメ
チルパラベンを含んでなることができる。

これらの処方物のpHは、十分な量の水酸化アンモニウ
ム、水素化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミンまたは尿素で生理学上許容されるレベルに調節
することができる。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は、一般に、（ｉ）コレステロールを
ハロゲノーリン酸化剤と反応させ、（ii）得られる生成
物を5,6−ヒドロキシル保護されたＬ−アスコルビン酸
と反応させ、（iii）生成物を水で加水分解し、（iv）
保護基を酸性樹脂で除去し、そして（ｖ）生成物を凍結
乾燥および再結晶化により精製することによって、合成
される。誘導体は溶液中で安定であり、酸化防止活性を
示し、そして繊維芽細胞中のコラーゲンの産生を刺激す
る。

実施例１ ホスホジエステル酸およびその１カリウム塩の製造 下記の手順を使用して、コレステリルホスホロジクロ
リデイトを合成した。この反応のために、250mlの２首1
9/22ST丸底フラスコを選択した。それはしょう液キャッ
プ（窒素入口針を有する）、攪拌棒、および側腕を装備
した24/40ST125mlの滴下漏斗を含有する19/22〜24/40ST
膨張アダプターを含んでいた。この装置を火炎乾燥し、
そして窒素スイープ下に冷却した。滴下漏斗に4.64g（1
2ミリモル）のシグマ（Sigma）99＋％のコレステロー
ル、75mlのエーテル（活性化4Aモレキュラーシーブで乾
燥した）および1.214g（12ミリモル、1.672ml）の乾燥
（KOHで乾燥した）トリエチルアミンを供給した。

フラスコに28mlの乾燥エーテルおよび1.84g（12ミリ
モル、1.118ml）のオキシ塩化リンを供給し、そして氷
／メタノール（−10℃）浴中で冷却した。コレステロー
ル−トリエチルアミンを含有するエーテルを発泡する速
度で20〜30分かけて滴下して加えた。この溶液を室温に
加温し、そして2.5時間攪拌した。

沈澱した固体状物をブフナー漏斗で濾過し、そしてよ
く攪拌しながら水中で３回洗浄した。濾液中のエーテル
のすべてが蒸発するまで、空気をブフナー漏斗を通して
導入した。次いで固体状沈澱を第２ブフナー漏斗を通し
て濾過して除去し、そしてコレステリルホスホロジクロ
リデイトを真空デシケーター中で五酸化リンで乾燥し
た。この実験において、3.90g（65％）の第１収獲物の
固体状物、融点121−122℃および1.74g（29％）の第２
収獲物、融点117−118℃が得られた。IR分析（KBrペレ
ット）は、波長2947における（Ｃ−Ｈ）吸収、波長2878
における（＝Ｃ−Ｈ）吸収、波長1466における（Ｃ＝
Ｃ）吸収、波長1298における（Ｐ＝Ｏ）吸収、および波
長1019における（Ｐ−Ｏ−Ｃ）吸収を示した。

＊＊＊＊ アスコルビン酸コレステリルホスホジエステルクロリ
デートを、下に概説する手順に従い合成した。

攪拌棒、しょう液キャップ、窒素入口針、および50ml
の滴下漏斗を装備する50mlの３首19/22ST丸底フラスコ
をこの実験のために選択した。この装置を火炎乾燥し、
そして窒素スイープ下に冷却した。滴下漏斗に503mg
（１ミリモル）のコレステリルホスホロジクロリデイト
（融点122℃）および15mlの乾燥THFを添加し、そしてこ
の混合物を氷／メタノール浴（−10℃）中で冷却した。
冷却した混合物に216mg（１ミリモル）のシグマ5,6−イ
ソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸、15mlの乾燥THF
および0.14ml（101mg、１ミリモル）の乾燥（KOH）トリ
エチルアミンを添加した。添加後、この混合物を室温に
加温し、そして３時間攪拌した。

TLC（25％メタノール／トルエン）分析は、反応が完
結したことを示した。また、それは生成物が２−ｏおよ
び３−ｏレジオイソマー（regioisomer）の混合物であ
ることを示唆した。沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を
ひだ付濾紙を通して濾過した。THFを回転蒸発により除
去して、0.66g（97％）の粗製の結晶質アスコルビン酸
コレステリルホスホジエステルクロリデートを得た。

＊＊＊＊ アスコルビン酸コレステリルホスホジエステル酸は、
下記の手順を利用して製造した。60mlのTHF中の粗製ア
スコルビン酸コレステリルホスホジエステルクロリデー
ト（6.76g、9.9ミリモル）を、30mlの水および水中で３
回すすいだ20gのアンバーリスト−15と組み合わせた。
生ずる塩化メチレンを室温において55時間激しく攪拌し
た。アンバーリスト−15をひだ付濾紙を通す濾過により
除去し、そして20mlの1:1THF/水ですすいで除去した。T
HFの大部分を窒素の流れの中で除去して、53mlの濃厚な
曇った水性懸濁液を得た。

53mlのTHFをこの懸濁液に添加して、106mlのほとんど
曇った粗製のホスホジエステル酸の1:1THF/水溶液を形
成した。この1:1THF/水溶液をＣ−18逆相シリカゲル（4
72g）のカラムに添加し、そして1:1THF/水で溶離するこ
とによって、ホスホジエステル酸を精製した。THFを窒
素の流れの中で除去して、215mlの精製したホスホジエ
ステル酸の水性懸濁液を得た。もくろんだ合計の収量は
1.74g（28％）であった；そして実際の単離された収量
は1.84g（30％）であった。逆相HPLC分析は90％の純度
を示した。

＊＊＊＊ まずアスコルビン酸コレステリルホスホジエステル２
酸の１％水溶液を１当量の標準化水酸化カリウム溶液で
処理し、引き続いて凍結乾燥することによって、アスコ
ルビン酸コレステリルホスホジエステル２酸１カリウム
塩を調製した。ホスホジエステル２酸（579mg、0.927ミ
リモル）を57.9mlの水の中に溶解し、そして9.44mlの0.
0986N水酸化カリウム溶液（0.931ミリモル）で処理し
た。次いで、中和した溶液を凍結乾燥して水を除去し、
そして603mg（98％）の１カリウム塩が綿毛状白色固体
状物として得られた。

実施例２ 逆相Ｃ−18クロマトグラフィーにより精製 逆相Ｃ−18シリカゲルを、Evans、Chromatographia、
Vol.13、pp.5−10（1980）に従い、1gの規模で調製し
た。90:1の負荷比において1:1THF/水を使用し、次いで
窒素の流れの中でTHFを除去し、そして凍結乾燥により
水を除去して、90％のレベルへのホスホジエステル酸の
精製を達成した。逆相薄層クロマトグラフィーにより他
の溶媒系を研究すると、（ｉ）純度のレベルを改良し、
（ii）回転蒸発により除去できる有効な分離媒質を同定
し、そして（iii）より低い負荷比の使用を可能とする
すぐれた可能性が得られる。逆相Ｃ−18シリカゲルは再
使用可能であるので、この方法は1000gまでの精製のた
めのすぐれた可能性を有する。

適当な溶媒系は、THF/メタノール、THF/エタノール、
THF/イソプロパノール、ジオキサン／メタノール、ジオ
キサン／エタノール、ジオキサン／イソプロパノール、
エーテル／メタノール、エーテル／エタノール、エーテ
ル／イソプロパノール、酢酸エチル／メタノール、酢酸
エチル／エタノール、酢酸エチル／イソプロパノール、
塩化メチレン／エタノール、塩化メチレン／メタノー
ル、塩化メチレン／イソプロパノール、DME/メタノー
ル、DME/エタノール、DME/イソプロパノールを包含す
る。

＊＊＊＊ コレステロールとの接合は、極性アスコルビン酸を、
角質層を通して容易に吸収される非極性親油性アスコル
ビル基に変換する。いったん角質層を通過すると、吸収
された化合物は下に横たわる繊維芽細胞に影響を与える
ことができる。生物可逆したアスコルビン酸およびコレ
ステロールの利益は前に説明された。しかし、驚くべき
ことには、接合した化合物はそれ自体皮膚の完全性、弾
性、および反発性を増強するコラーゲンの合成を刺激す
る。付加詳細は実施例３において提供される。

実施例３ 繊維芽細胞の研究 この実験は、培養したヒト皮膚繊維芽細胞において産
生されるコラーゲンを刺激する３′−（Ｌ−アスコルビ
ル−２−ホスホリル）−コレステロールの能力を証明し
た研究を要約する。この分野において認識されている
［3H］−プロリン取り込みアッセイ（［3H］−Proline
Incorporation Assay）を、異なる投与量の３′−
（Ｌ−アスコルビル−２−ホスホリル）−コレステロー
ルを使用して実施した。Juva、Anal.Biochem.、Vol.1
5、pp.77−83（1966）;Booth、Biochim.Biophys.Acta、
Vol.675、pp.117−122（1981）。

繊維芽細胞を０μg/ml、11.3μg/ml、22.5μg/mlおよ
び45μg/mlの３′−（Ｌ−アスコルビル−２−ホスホリ
ル）−コレステロールと合計48時間インキュベートし
た。最初の24時間後、［3H］−標識化プロリンを培養物
に添加した。第２の24時間の期間後、細胞を収獲し、そ
してコラーゲン生合成アッセイのために調製した。

プロテアーゼインヒビターを添加して、コラーゲンお
よび他のタンパク質の分解を防止した。0.4MのNaClおよ
び0.01MのTris（pH7.5）を含有する溶液の中に、細胞層
を引っ掻いて入れた。抽出物を超音波処理して細胞膜を
崩壊させた。別々の細胞含有溶液（各々1ml）を、数回
の脱イオン水に対して一夜透析した。残留液を透析から
取り出し、そして6N塩酸の中で120℃において一夜加水
分解した。2Mのクロラミン−Ｔを使用する酸化法を使用
してアッセイを実施した。試料を放射能の計数について
分析し、この計数は新しく合成された［3H］−ヒドロキ
シプロリンの量−−新しいコラーゲン合成についての指
数−−を表す。

３′−（Ｌ−アスコルビル−２−ホスホリル）−コレ
ステロールは、下記のチャートにより示されるように、
ヒト皮膚繊維芽細胞による新しいコラーゲンの産生を投
与量依存的方法で増加することが発見された。

３−（１−アスコルビル−２ ホスホリル）−コレステ
ロールの濃度（μg/ml） この開示を概観すると、本発明に対する種々の修飾お
よび変更を理解することができるであろう。これらの変
化および付加は、下記の請求の範囲により定義される本
発明の範囲および精神内に入ることを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】適当な局所用ビヒクルと、３′−（Ｌ−ア
   スコルビル−２−ホスホリル）−コレステロール、３′
   −（Ｌ−アスコルビル−３−ホスホリル）−コレステロ
   ールおよびそれらの塩から成る群より選択される化合物
   とを含んでなる局所処方物。
2. 【請求項２】前記塩がアンモニウム、カルシウム、リチ
   ウム、カリウム、ナトリウムおよび有機アミンの塩から
   成る群より選択される、請求項１の局所処方物。
3. 【請求項３】前記ビヒクルがローション、クリームおよ
   びゲルから成る群より選択される、請求項１の局所処方
   物。
4. 【請求項４】（ａ）約0.1〜約20.0％の３′−（Ｌ−ア
   スコルビル−２−ホスホリル）−コレステロールおよび
   ３′−（Ｌ−アスコルビル−３−ホスホリル）−コレス
   テロールから成る群より選択される化合物、 （ｂ）約0.5〜約6.0％のグリセリン、 （ｃ）約2.0〜約8.0％のプロピレングリコールジカプリ
   レート／ジカプレート、 （ｄ）約1.8〜約4.0％のペグ（Peg）40ステアレート（S
   tearate）、 （ｅ）約1.0〜約2.5％のステアレス（Steareth）−２、
   （ｆ）約0.25〜約0.7％のキサンタンガム、 （ｇ）約0.25〜約0.7％のヒドロキシエチルセルロー
   ス、 （ｈ）約0.15〜約0.2％の２ナトリウムEDTA、および （ｉ）約0.20〜約0.25％のメチルパラベン、 を含んでなる局所処方物。
5. 【請求項５】水酸化アンモニウム、水素化カルシウム、
   水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
   エタノールアミン、ジエタノールアミンおよび尿素から
   成る群より選択される化合物の十分な量を使用して、前
   記処方物のpHを生理学上許容されるレベルに調節する、
   請求項４の局所処方物。
6. 【請求項６】（ａ）約0.1〜約20.0％の３′−（Ｌ−ア
   スコルビル−２−ホスホリル）−コレステロールおよび
   ３′−（Ｌ−アスコルビル−３−ホスホリル）−コレス
   テロールから成る群より選択される化合物、 （ｂ）約0.5〜約4.0％のグリセリン、 （ｃ）約2.0〜約6.0％のプロピレングリコールジカプリ
   レート／ジカプレート、 （ｄ）約1.8〜約3.0％のステアレス−20、 （ｅ）約0.8〜約2.0％のステアレス−２、 （ｆ）約0.25〜約0.6％のキサンタンガム、 （ｇ）約0.25〜約0.6％のヒドロキシエチルセルロー
   ス、 （ｈ）約1.0〜約2.5％のセチルアルコール、 （ｉ）約0.9〜約3.5％のグリセロールモノ−ステアレー
   ト、および （ｊ）約0.15〜約0.2％の２ナトリウムEDTA、 を含んでなる局所処方物。
7. 【請求項７】水酸化アンモニウム、水素化カルシウム、
   水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
   エタノールアミン、ジエタノールアミンおよび尿素から
   成る群より選択される化合物の十分な量を使用して、前
   記処方物のpHを生理学上許容されるレベルに調節する、
   請求項６の局所処方物。
8. 【請求項８】（ａ）約0.1〜約20.0％の３′−（Ｌ−ア
   スコルビル−２−ホスホリル）−コレステロールおよび
   ３′−（Ｌ−アスコルビル−３−ホスホリル）−コレス
   テロールから成る群より選択される化合物、 （ｂ）約0.15〜約0.2％の２ナトリウムEDTA、 （ｃ）約2.0〜約6.0％のプロピレングリコール、 （ｄ）約0.4〜約1.5％のヒドロキシエチルセルロース、
   および （ｅ）約0.20〜約0.25％のメチルパラベン、 を含んでなる局所処方物。
9. 【請求項９】水酸化アンモニウム、水素化カルシウム、
   水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムお
   よびエタノールアミンから成る群より選択される化合物
   の十分な量を使用して、前記処方物のpHを生理学上許容
   されるレベルに調節する、請求項８の局所処方物。