JPH09505836A - 濃厚形態の生物学的活性を有するケイ素化合物の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記（Ｉ）の前駆体（式中Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸはOHと異なる基を示し、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤとSi原子間の結合は、共有結合であり、これらの結合の内２または３個は加水分解可能である）で示される前駆体の加水分解から成る生物学的活性を有するケイ素化合物の調製方法。加水分解は、好ましくは溶媒に対し0.1％から５％の割合の、少量の水を含む溶媒中で実施され、加水分解されたケイ素の結合から得られる化合物の少なくとも１つは、加水分解されたケイ素の結合からポリマーが形成されるのを防止する所謂安定化剤のための化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 濃厚形態の生物学的活性を有するケイ素化合物の調製方法 技術分野 本発明は、生物学的活性を有するケイ素化合物、および特に加水分解可能な前 駆体から出発する濃厚形態の生物学的活性を有するケイ素化合物の調製方法に関 する。 背景技術 ケイ素は、自然界に非常に多く存在する元素で、一般にシリカおよびケイ酸塩 等の天然無機物として知られ、また合成ポリマーであるシリコーンとしても知ら れている。これらのケイ素含有化合物は水性媒質に僅かに溶けるか、あるいは全 く溶けず、これによって、これらが生体レベルでは僅かしか存在しない事を説明 する事ができる。特にシリコーンは、生体媒質に対する活性が極めて低いという 特徴を有するため、生体適合性が高い。 しかし、ケイ素は微量であっても、重要な生物学的役割を果たし、生体の必須 元素と見なさなくてはならない。多くの生物種の正常な成長に特に必要である。 ケイ素が、グリコサミノグリカンおよびタンパク質との相互作用により、結合組 織の形成に介在していた事が証明されている。これは、これらの組織の細胞外基 質に認められるタンパク質−グリコサミノグリカン複合体の構成元素の１つであ る。ケイ素は、軟骨組織の発育においてもグリコサミノグリカンと相互作用する 。ケイ素が骨形成においても重要な役割を果たし、無機質化過程を促す事も知ら れている。 更に、ケイ素はコラーゲン成分とも見なされ、コラーゲン繊維の細網化に重要 な役割を果たしていると考えられている。ケイ素は、毛髪構造レベルにおいても 関与しており、特に毛髪繊維の抵抗性の増大に寄与している。ケイ素は細胞代謝 にも関与しており、特に骨芽細胞の代謝活性を促すものと思われる。 ケイ素の橋かけ結合力と特定の細胞の代謝活性に橋かけ結合力が関与している 以上に、ケイ素の組織含有量が高い事がグリコサミノグリカン含有量と共に、健 康な代謝活性を有する組織の特徴となっている。同様に、多くの研究が、毛髪の 生理的周期の調節におけるケイ素の重要性を実証している。 現在の研究は、ケイ素が多くの生物学的機構に介在しているという考えを強化 する傾向にある。最近の研究は、ケイ素が更に生物学的システムによるアルミニ ウムの除去に重要な役割を果たしている事を証明している。 本出願人の研究は、低分子量の可溶性オリゴマーとして水溶液中に存在する場 合には、（無機ケイ素また はシリコーンと異なり）ケイ素化合物が生物により同化可能な形態を構成し得る 事を証明した。更に、水溶液中でオリゴマー活性を示すために必要なもう１つの 特徴は、多くのSi‐OH官能基を持つ事である。従って、これらの生体利用可能な 化合物の生物学的特徴は、Si‐OH官能基に富むシロキサン結合Si‐O‐Si鎖から 得られる、水溶液に可溶性のオリゴマーを形成した場合に限り認められる事は明 らかである。 極性が高いSi‐OH官能基がオリゴマーの水溶性に寄与しているという事実とは 別に、現時点において我々は、観察される特徴の一部は、上記の生物学的機構の 大部分に関与している化学種が可溶性ケイ素の一形態である式Si(OH)₄で示され るケイ酸であるという事によるものと考えている。この化合物は、重縮合してシ リカを形成する傾向が非常に強いため、水中に極めて低濃度に存在しているに過 ぎない。 そこで、我々はSi‐OH官能基を化学的に修飾する事によって、ケイ酸類似のよ り安定性の高い生成物を検討した。これらの官能基が生物学的活性に不可欠であ る事は直ちに明らかとなった。別の観点から、一連の天然化合物、中でもとりわ けタンニンとカテコールアミンがケイ酸と複合体を形成し、この様にして溶液中 におけるケイ酸の安定性を増大させ得る事が判明した。これらの複合体は、生体 内のケイ酸輸送経路であり、 この形態で細胞がケイ素を導入するものと思われる。それにもかかわらず、これ らの複合体の安定性は、薬理学的活性を有する生成物を実現するにはなお弱すぎ る。 本出願人は、これらの複合体の活性類似体を完成した。これは、複合体形成分 子と活性有機ケイ素化合物が複合体を形成した結果として得られる生成物に関係 するものである。これらの化合物の特徴は、ケイ酸と同様にSi‐OH官能基を幾つ か有するとともに、１ないし２個の炭素−ケイ素結合も有する点である。それに もかかわらず、研究されている生物学的特徴を有するこれらの類似体は、ケイ酸 複合体よりは安定性が高いとしても、重縮合に有利な高濃度となる事から、ケイ 素含有量が２ｇ／１以下の希釈水溶液の形態で調製されなくてはならない。 発明の概要 それゆえ、本発明の主な目的は、ポリシロキサン等の不活性な重縮合形態の形 成に進行しない、生物学的活性を有するケイ素含有化合物を提供する事である。 本発明のもう一つの目的は、ケイ素含有前駆体の加水分解により、ケイ素化合 物の重縮合を防止する安定化剤を遊離しつつ、濃厚形態で生物学的活性を有する ケイ素化合物の調製方法を完成する事である。 それゆえ、本発明の対象は、下記式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸはOHと異なる基を示し、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤとSi原 子の結合は、共有結合であり、これらの結合の内２ないし３個は加水分解可能で ある）で示される前駆体の加水分解から成る生物学的活性を有するケイ素化合物 の調製方法である。加水分解は、溶媒に対し好ましくは0.1％から５％の比率の 、少量の水を含む溶媒中で行われ、加水分解されたケイ素の結合から得られるこ れらの化合物の内少なくとも１つは、ケイ素の加水分解された結合からポリマー が形成されるのを防止する、前記安定化剤としての化合物である。 発明の説明 説明全体を通して、我々は本発明の方法によって得られる生物学的活性を有す る化合物をシリルと呼び、また本発明の方法に従って加水分解可能な、生物学的 に不活性なケイ素化合物を示すために、“前駆体”という言葉を使用する。 加水分解可能な基は、水素原子、または好ましくは酸素原子、窒素原子または イオウ原子によってSiに直 接結合された基である。従って、ケイ素原子が酸素原子に直接結合されている場 合には、これらの基はエステルまたはアルコキシ基、フェノキシ基等のアリール オキシ基、またはアリルオキシまたはビニルオキシ基が可能である。ケイ素がイ オウ原子によって結合されている場合には、これらの基はチオエステルまたはア リールもしくはアルキルチオエステル基も可能である。基は、１つまたは数個の 官能基によって置換されている、あるいは置換されていない炭化水素鎖によって 一または二置換されているアミンも可能である。 Siに結合されており、加水分解不可能な基は、１つまたは数個の官能基により 置換されている、あるいは置換されていない炭化水素基、立体障害を持つ特定の フルオロカーボンが可能で、あるいはフッ素原子でもよい。 第二のタイプの一般式において、基Ｘは、せいぜい１つの加水分解不可能な結 合によってケイ素に結合されている（結合ＡまたはＢ）、１個または数個の官能 基によって置換された炭化水素基が可能である。 本発明の方法の重要な特徴は、前駆体の加水分解が“穏やかな”条件、すなわ ち中性のpHで、化学的または酵素的触媒が存在しない条件で発生する事である。 前駆体は、全体の0.1％から５％の水を含む溶媒中で加水分解される。好ましく は、前駆体は（水を含む） 溶媒に振とうしながら滴下され、温度が一定となる様に攪拌される。溶媒はエチ ルアルコール、イソプロパノール等のアルコール、あるいはシクロヘキサノール またはオクチルドデカノール等の脂肪アルコール、プロピレングリコール、ブチ レングリコール、ヘキシレングリコールまたはポリエチレングリコール（例：Ｐ ＥＧ４００）等のグリコールが可能であり、あるいはアセトンまたは酢酸エチル 等の水に混和性の有機溶媒も可能である。加水分解により酸が遊離される場合に は、加水分解中に形成される酸を中和するために、トリエタノールアミン等の使 用した溶媒に適合する塩基を化学量論量だけ加えることが勧められる。加水分解 により塩基が遊離される場合には、化学量論量の酸の添加がより適切である。適 切な酸は、好ましくはカルボン酸、特に酢酸または乳酸である。 上記の方法に代わる方法は、まず前記に定義されている少量の水を含む油性媒 質中に、前駆体を溶解する。その後、油に混和性のアルコールまたはグリコール を少量加える。得られる組成物は、エルマジョンの形成に使用できる。 もう１つの必須の特徴は、ケイ素原子が少なくとも１個の加水分解可能な結合 により、前記安定化剤である化合物に結合されている点である。加水分解後、前 駆体が第一のタイプの一般式で示される場合には、安 定化剤は媒質中に遊離され、シリルと弱い結合（水素結合）を形成することによ って、シリルを安定化し、重縮合を防止する。 これらの物質の安定化力は、これらの物質が過渡的な共有結合を再形成できる 事によっても説明できる。そこで、幾つかの結合が“混合特性”（水素結合、共 有結合）を有する、動的構造が得られる。確かに、前駆体が第二のタイプの一般 式で示される場合には、安定化剤は共有結合によりシリルに結合した状態を保つ 事ができる。 加水分解後、上記の基準を満たす安定化剤は、シリルを安定化が可能なミセル 構造を形成できる事から、好ましくは炭素原子を５つより多く含む単純カルボン 酸（エステルが前駆体）、特に過渡的共有結合を形成する傾向が高いフェノール （フェノキシ基が前駆体）、および特別な多官能化合物である。多官能化合物に は、ヒドロキシカルボン酸化合物および特にαまたはβヒドロキシ酸、グルクロ ニド、セリン、トレオニンまたはチロシン等のヒドロキシル化あるいはフェノー ル化されたアミノ酸、幾つかのアルコール（またはフェノール）官能基、とりわ け隣接するアルコール（またはフェノール）官能基を持つ化合物等が挙げられる 。この範疇にグリコール、カテコール、カテコールアミン（ＤＯＰＡ、アドレナ リン）、ポリエチレングリコール、 グリセロール等の多価アルコール、単糖類（Ｌ−トレオース、Ｌ−リボース、ソ ルビトール等）；没食子酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸またはコーヒー酸等 のフェノール酸、およびエステル化された誘導体；マロン酸等の二酸；トロポロ ン（例：ツジャプリシン）等の、水性媒質中でシリル複合体を安定させる様に改 変された特別な幾何構造を持つ化合物を引用する事ができる。 本発明の方法に使用されている化合物の実施例を下記に示す：アミノ酸誘導体 : ジメチルシリル−Ｎ−アセチルシステイン 安定化剤：システイン ジメチルシリル−Ｌ−メチオニン： 安定化剤：メチオニン ジメチルシリル−Ｌ−セリン 安定化剤：セリン サリチル酸誘導体 : ２，２−エトキシメチル−４−オキソベンゾ−１，３−ジオキサ−２−シラン： 安定化剤：サリチル酸 ２，２−ジメチル−４−オキソベンゾ−１，３−ジオキサ−２−シラン： 安定化剤：サリチル酸 ２，２−エトキシ，ｎ−オクチル−４−オキソベンゾ−１，３−ジオキサ−２− シラン： 安定化剤：サリチル酸 その他 : １，２−３，４−５，６−エトキシメチルシリル−ソルビトールまたはトリ（エ トキシメチルシリル） 安定化剤：ソルビトール ２，３−ジメチルシリルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ブ タンアミドまたはジメチルシリルパントテノール： 安定化剤：パンテノール ビス−ジメチルシリル−アスコルベート： 安定化剤：アスコルビン酸 ２，２−エトキシメチル−４−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキサ−２−シ クロシラン： 安定化剤：乳剤 カプロイル−ジエトキシメチルシラン 安定化剤：カプロン酸 一般に、本発明の化合物は、“シリル”形態の特性、すなわち、抗炎症、再生 、抗変性、正常化剤、代謝刺激剤、抗フリーラジカルおよび抗グリケーション活 性あるいはより一般的な生体防御機構刺激作用の結果として得られる、治療、栄 養、化粧品としての特性を必要とする多数の応用例に利用できる。 本発明によって得られる生成物の重要な点は、これらの生成物が高濃度のシリ ルを提供する点である。重縮合のリスクを伴わない、標準的方法によって得られ る最高濃度は水11あたり２ｇの濃度であるが、本発明の方法を用いて、シリル濃 度は溶媒１kgあたり50ｇに高める事ができる。 シリルの濃厚液は、種々の溶媒を用いて調製できるため、その処方は柔軟なも のとなる。これらから、ローション、点眼薬、うがい薬、クリーム、ゲル、ねり 歯磨き、チューインガム等の水性または半水性タイプの異なる処方を調製する事 ができる。濃厚油性シリルは、好ましくはエマルジョンまたはクリーム製剤に使 用される。濃厚シリルが比較的揮発性の溶媒（アセトン、エタノール）中で調製 されている場合には、揮発性がより低い溶媒（例えば水）中で調製後、そのシリ ルの最初の溶媒を除去する事が可能である。これは一般に減圧蒸発により実施さ れる。 以下の実施例は、上記の活性を証明するために、医 薬品または化粧品として使用される処方を説明するものであるが、本発明を限定 するものではない。実施例１ : 再生活性 毛細管膜の再生 本実施例において、本発明の方法により加水分解される前駆体は、30ｇ／kgの Si濃度に相当する分子量248.39（Si‐OH＝19％）のカプロイル−ジエトキシメチ ルシランである。得られたシエルから、我々はプロピルおよびメチルパラベンに よって保護されたカルボポル水性ゲルを調製する（減圧蒸発により最初の溶媒を 除去する）。それから、5.3％に相当する高濃度の活性成分を含む処方を得る。 マッサージ−運動療法施術者により62人の患者に連続圧治療とリンパドレナー ジを行い、上肢皮膚リンパ浮腫に関してこのゲルを試験した。 浮腫容積の減少率の観点から得られた結果は下記の通りであった。 患者数 減少率 3 ＜10 ％ 13 10−25％ 29 25−50％ 13 50−75％ 2 75−100％ 2 ≧100％ 表から得られた平均減少率は45％であった。実施例２ 抗グリケーション活性 白内障治療用ローション 選択された点眼薬のための最初の前駆体は、エタノールによる穏やかな条件の 加水分解後に得られる21％のSi‐OHまたは12.7％のSiに相当する分子量219.33の 式 C₇H₁₃NO₃SSiで示されるジメチル−シリル−Ｎ−アセチル−システインである 。 我々は滅菌溶液を調製し（減圧下でエタノールを除去する）、脱気し、メチル パラベンにより保護し、 0.4％のシリルを得た。 この様な点眼薬は、透明性に異常が生じた水晶体、特に老年性の混濁に使用さ れる。 in vitro試験によって実証されている様に、グリケーション現象に抵抗する事 によって、老年性白内障が 防止される点が興味深い。 タンパク質の非酵素的グリコシル化は、結合組織の硬化に関与する因子の１つ である。このタンパク質分解に関与している化学反応が同定された。糖とタンパ ク質のグリケーション（非酵素的グリコシル化）は、アミノ化されたタンパク質 の無作為の部位で行われ、ベータケトメチルアミン結合を形成する（アマドリ生 成物）。この後者が一連の化学反応を開始し、これがタンパク質の網状形成を漸 次増加させる。これらの不可逆的な結合が、支持組織の特性（弾力性）の喪失を 漸次誘起する。これによってこれらの組織の硬化が説明される。 我々は、タンパク質のグリケーション反応現象におけるジメチルシリル−Ｌ− セリンの特異的反応性をin vitroで検討する事を可能とする、独創的な実験方法 を完成した。 グリコシル化の程度は、グルコース−タンパク質が形成される量に特異的な比 色法によって測定できる。 この方法により、酸加水分解後に炭水化物から遊離される５−ヒドロキシメチル フルフラール（ＨＭＦ）を証明する事ができる。ＨＭＦは、２−チオバルビツー ル酸（ＴＢＡ）を用いる比色反応により測定される。 その結果、in vitro試験において、反応開始時にジメチル−シリル−システイ ンをタンパク質溶液に加え ると、タンパク質（アルブミン）の橋かけ結合比は有意に（−37％）減少した。 この実験は、ジメチル−シリル−Ｎ−アセチル−システインを調節しながら加水 分解する事によって得られるシリルが、極めて明らかな抗グリケーションによる 生物学的役割を有する事を確認するものである。実施例３ 抗炎症水和再生活性 皮膚用製剤組成物 本実施例において、我々は、加水分解後の14％のSi‐OHに相当する分子量322. 48の式C₁₇H₂₆O₄Siで示される２，２−エトキシ−ｎ−オクチル−４−オキソベン ゾ−１，３−ジオキサ−２−シランを前駆体として使用した。 得られるｎ−オクチル−シリル−サリチレートは、障害された皮膚または日光 、風、アクネにより傷んだ皮膚が適応となる美容−皮膚用製剤である。 収斂性再生抗炎症水和ローションを用いて試験を実施した。 スルホ炭酸亜鉛 3.00 ステアリルオクタノエート 8.00 ｎ−オクチル−シエル−サリチレート 3.50 エチルエルコール 20.00 脱イオン水 100.00 生物学的活性を考慮すると、我々は脂肪アルコールがケラチン蓄積物を軟化し 、皮膚レベルで遊離されるサリチル酸がそれらの分離に寄与している事に注意し なくてはならない。Si‐OH官能基は、より大きい透過性を確実にするサリチル酸 の作用を増強し、ケラチノサイト代謝とその増殖を正常化する。吹き出物は適切 に治療し、炎症は消退する。実施例４ 抗炎症作用 口腔病治療 この組成物に関して、我々は、加水分解後24％のSi‐OHに相当する分子量194. 26の式C₉H₁₀O₃Si で示される２，２−ジメチル−４−オキソベンゾ−１，３−ジ オキサ−２−シランまたは加水分解後の21％のSi‐OHに相当する分子量224.26の 式C₁₀H₁₂O₄Siで示される２，２−エトキシメチル−４−オキソベンゾ−１，３− ジオキサ−２−シラン前駆体として使用した。処方前に適切な溶媒中で穏やかな 加水分解が行われる。 幾つかの歯肉用衛生製品：うがい剤、ねり歯磨き、チューインガムを試験し、 試験参加者の自由裁量に任せた。全群において、70％以上の症例に、歯肉の抗炎 症および再生作用を認め、６カ月以上１日２回歯肉ゲルを塗布し続けた２人に関 しては、骨粗しょう症に関係している疾患である歯肉の縮化の減少を認めた。 従って、本実施例において使用されたシリル−サリチルレートにより、歯の支 持組織に達する歯周病を抑制し、良好な石灰化を確実にする事ができる。 全例において、これらの化合物を使用すると、歯を磨く際の自然出血が減少し 、歯肉の過敏性が減少する事を認めた。１人の患者において、我々は数本の歯を 欠失している歯肉の回復を認め、３人の患者において、縮化の安定化または減少 を認めた。歯肉液−うがい薬 シリル−サリチレート 5.00 エタノール 10.00 ハッカ油 0.50 脱イオン水（適量） 全量 100.00歯肉ゲル カルボポル 0.20 シリル−サリチレート 5.00 エタノール 10.00 ハッカ油 0.80 脱イオン水（適量） 全量 100.00 練り歯磨き シリル−サリチレート 4.00 不溶性メタリン酸塩 40.00 グリセリン 13.00 70％ソルビトール 19.00 アルギン酸ナトリウム 2.00 ラウリルサルコシンナトリウム 2.00 酸化チタン 0.95 ハッカ精 0.80 脱イオン水（適量） 全量 100.00チューインガム シリル−サリチレート 1.80 泥 膏 （適量） 全量 100.00実施例５ 代謝刺激作用 抗脱毛組成物 使用された化合物は、18％のSi‐OHあるいは10.7％のSiに相当する分子量261. 39の式C₁₁H₂₃NO₄示される２，３−ジメチルシロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプ ロピル）−３，３−ブタンアミドである。 加水分解後に得られるシリル−パンテノールは、純粋な状態で、あるいは純粋 生成物40％を含むブタンジ オールと水の50：50混合物中に希釈した状態で使用できる。これは、４％の濃度 のSiに相当しており、つまり可成りの量が供給されている事になる。 このヘアーションの処方を下記に示す： リルペンテノール 5.00ｇ 水／ブタンジオール 50／50 7.50ｇ プロピレングリコール 14.00ｇ 70°のアルコール 100.00ｇ ローションを、男性の脂漏性脱毛症にマッサージにより毎日塗布し、試験を行 った。23人の被験患者の内10人が15才から25才、11人が26才から35才、１人が45 才、１人が55才であった。 実験に含めた理由は、患者全例に異常と見なされ、脂漏性脱毛症と決定された 脱毛があったためである。全例において、毛髪密度が低い事は、目に見えて明ら かで、疑う余地は無かった。 成績は以下の通りであった： 著効が59％、良好が９％、平均的が18％、無効が14％であった。 成績は、実際に１年に１回実施されたトリコグラムによって確認された。これ は発育相／休止期比（Ａ／Ｔ比）を決定するものである。これらを以下に示す： −実験前Ａ／Ｔ比−前頭部２．８−後頭部１．５−側頭部４ −実験後Ａ／Ｔ比−前頭部４．８−後頭部３．６−側頭部５ 従って、最も良い成績（著効＋良好）に関して得られた平均は、治療を受けた 患者の70％であった。実施例６ : 再生活性 皺取り美容用組成物 １，３−ブタンジオールに30％の濃度で溶解されたジメチルシリル−２−オキ ソ−オクタノエートまたはエトキシメチルシリル−２−オキソ−オクタノエート または２，２−エトキシメチル−４−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキサ− ２−シクロシラン等の前駆体から種々のα−ヒドロキシ酸誘導体を調製した。こ れは平均すると溶液中にSi‐OHを８％（Siを５％）供給するのと同等である。 前駆体として、ジメチル−シリル−Ｎ−アセチル−システイン（分子量：219. 33）等のアミノ酸誘導体を、オクチルドデカノールに60％の濃度で溶解して使用 する事も可能である。これは、14％のSi‐OHの投与に相当する。 加水分解後に得られた種々のシリルは、クリーム、ミルク、ゲルまたはローシ ョン等の異なる処方に、５ ％から10％の投与量で使用された。これによって、Si‐OHとして0.7％から1.4％ 供給できる。 そこで、我々は１，３−ブタンジオール（30：70）を使用して、7.6％のシリ ル−２−ヒドロキシカプリレートを含む水性ゲルを調製した。これは、0.50％の Si‐OHすなわち本発明の方法を使用せずに得られる同じ生成物の３倍の濃度に相 当する。このゲルを完全に清潔な皮膚に、毎晩塗布した。 被験者は55才から67才の女性であった。我々は小じわの減少と深い皺の稀薄化 を認めた。老化した繊維芽細胞の細胞培養に関して行われたin vitro試験によっ て確認された様に、皮膚はより滑らかで、張りが出て、明るくなった。 ケラチノサイトの繊維芽細胞の単層培養に関して、細胞刺激活性実験を実施し た。細胞増殖は、比色ニュートラルレッドアッセイによって測定した。分析は、 ＵＶ分光光度法(540nm)によって測定した。老化細胞による試験条件を刺激する ために、至適以下の濃度のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含むデプレッシング培地で 培養した。 結果：濃厚シリル溶液により培地を強化後、細胞増殖は顕著に増大した。細胞 刺激に対する応答の程度は、特に、極めて明瞭な反応を示したコラーゲンとエラ スチンの合成に関与している細胞、すなわち繊維芽細胞 において極めて顕著であった。我々は、2.5％ＦＣＳの対照培養と比較して、繊 維芽細胞増殖速度が200％促進された事を認めた。実施例７ 正常化作用 水和美容用組成物 本実施例において、選択された前駆体は分子量440.67の式C₁₅H₃₂O₉Si₃で示さ れるトリエトキシ−メチルシリル−ソルビトールであった。これは、加水分解後 のSi‐OH 31％（Si 16％）に相当する。 得られたシリル−ソルビトールを用いて、シリル−ソルビトールを0.5％含む 、脂質含量35％の水を分散媒とする微細なエマルジョンを調製した。 このエマルジョンを脱水状態の乾燥肌に使用した。 初回塗布以来、接触による表皮浅層の変化が極めて著明である事を認めた。表皮 ／角質層レベルにおいてハイドロリピッド性（hydrolipidic）の薄層の修復が認 められる。 フーリエ変換赤外スペクトルにより確認されたin vivoの確認により、結合水 の付加による生体の水和が実証された。実施例８ 抗フリーラジカル活性 カラー化粧品またはそれ以外の昼用化粧品 使用した前駆体は分子量288.4 の式C₁₀H₁₆O₆Si₂で示されるジメチル−シリル −２，３，５，６−アスコルベートであった。これは、加水分解後の32％のSi‐ OH（19.4％のSi）に相当する。 酸化現象に対する顔面保護作用を提供するために、我々は、シリルを１％含む 昼用クリームの水を分散媒とするエマルジョンまたはファンデーションを調製し た。その結果、0.3％のSi‐OH（0.19％のSi）を使用していたとしても、製品の 手触りに変化は感じられなかった。 処方の抗フリーラジカル活性を、酵素法（アセトアルデヒドに対するキサンチ ンオキシダーゼ作用）により酸素が添加されたフリーラジカルを生成し、これら のフリーラジカルに接触した時の、シリルを添加して、あるいは添加せずに培養 した細胞の抵抗性を比較する試験によりin vitroで明らかにした。 細胞培養中にフリーラジカルを添加すると細胞毒性が誘発される。この毒性は 、細胞溶解を引き起こし、細胞の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）が上昇する。 ラジカルのストレスに対する細胞の抵抗性は、ＵＶ分光光度法によるＬＤＡ活性 量によって評価される。 我々は使用された処方の極めて顕著な防御効果を観察した。利用した過酸化系 は、スーパーオキサイドイオンと過酸化水素を生成した。試験結果は、シリルが 自然の細胞溶解に対する防御効果を誘発する事を示している（ＬＤＨ活性が６７ ％低下）。この防御効果は持続性で、ラジカルのストレスが誘発されると更に増 強する（ＬＤＨが７５％低下）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/695 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/695 ＡＡＨ ＡＢＥ 9051−4Ｃ ＡＢＥ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＮ ＡＣＮ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＤ ＡＤＤ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＧＺ ＡＧＺ Ｃ０７Ｆ 7/18 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｖ 9450−4Ｈ Ｗ 9450−4Ｈ Ｋ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ニコライ，ジャン−フランソワ フランス、エフ―06230 ヴィレフラーン シュ―シュル―メール、アヴニュ レオポ ルド ドゥ、レジダーンス ブラジリア (72)発明者 フランコ，アンドレー フランス、エフ―06500 マントン、アヴ ニュ ローレンチ、９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式： （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸはOHと異なる基を示し、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤとSi原 子の結合は、共有結合であり、これらの結合の内２ないし３個は加水分解可能で ある）で示される前駆体の加水分解から成り、加水分解は、好ましくは溶媒に対 し0.1％から5％の、少量の水を含む溶媒中で行われ、加水分解されたケイ素の結 合から得られるこれらの化合物の内少なくとも１つは、加水分解されたケイ素の 結合からポリマーが形成されるのを防止する前記安定化剤としての化合物である 、生物学的活性を有するケイ素化合物またはシリルの調製方法。 ２．前記前駆体が少量の水を含む溶媒に温度を絶えず点検しつつ攪拌しながら 滴下される、中性のpHにていかなる化学的または酵素的触媒も存在しない条件で 実施される請求の範囲１記載の方法。 ３．前記溶媒がエチルアルコール、イソプロパノール等のアルコール、あるい はシクロヘキサノールまたはオクチルドデカノール等の脂肪アルコール、プロピ レングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールまたはポリエチレ ングリコール等のグリコール、あるいは酢酸エチルまたはアセトン等の水に混和 性の有機溶媒から成るグループから選択される、請求の範囲１または２に記載の 方法。 ４．まず前駆体を少量の水を含む油性化合物に溶解し、次に前記油性化合物と 混和する少量のアルコールまたはグリコールを添加する事から成る、請求の範囲 １に記載の方法。 ５．前記前駆体が、酸素原子によってケイ素原子に結合されている前記基Ａ、 Ｂ、Ｃ、Ｄの少なくとも１つを有する請求の範囲１ないし４のいずれか１項に記 載の方法。 ６．前記前駆体が、エステルである、ケイ素原子に結合されている前記基Ａ、 Ｂ、Ｃ、Ｄの少なくとも１つを有する請求の範囲５に記載の方法。 ７．前記前駆体が、フェノキシ基である、ケイ素原子に結合されている前記基 Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの少なくとも１つを有する請求の範囲１ないし４のいずれか１項 に記載の方法。 ８．加水分解されたケイ素の結合から得られる前記安定化化合物が、αおよび βヒドロキシ酸等のヒドロキシカルボン酸、グルクロニド、セリン、トリオニン またはチロシン等のヒドロキシ化あるいはフェノール 化されたアミノ酸、グリコール、カテコール、カテコールアミン、ポリエチレン グリコール、グリセロール等の多価アルコール、Ｌ−トレオース、Ｌ−リボース 、ソルビトール等の単糖類、没食子酸、３，４−ヒドロキシ安息香酸またはコー ヒー酸などのフェノール酸とエステル化誘導体；マロン酸等の二酸；トロポロン 等の水性媒質中でケイ素複合体を安定させる様に改変された特別な幾何構造を持 つ化合物等の幾つかのアルコールまたはフェノール官能基、とりわけ隣接するア ルコール（またはフェノール）官能基を持つ化合物等から成るグループから選択 される請求の範囲１ないし７のいずれか１項に記載の方法。 ９．抗炎症、再生、抗変性、正常化剤、代謝刺激剤、抗フリーラジカルおよび 抗グリケーション、または一般的にヒトまたは動物の防御作用の刺激活性を持つ 治療、栄養または化粧品組成物を得るための、請求の範囲１ないし８に記載の方 法によって得られるシリルの利用。 10．前記前駆体がカプロイル−ジエトキシメチルシランであり、毛細管膜再生 のための再生活性を有する、請求の範囲１ないし８の方法により得られるシリル を含む治療用組成物。 11．シリルが水性ゲルの形態で投与される請求の範囲10に記載の治療用組成物 。 12．前記前駆体がジメチル−シリル−Ｎ−アセチルシステインであり、前記治 療用組成物が白内障治療のための抗グリケーション活性を有する請求の範囲１な いし８のいずれか１項の方法により得られるシリルを含む治療用組成物。 13．シリルが点眼剤の形態で投与される、請求の範囲12に記載の治療用組成物 。 14．前駆体が、２，２−エトキシ−ｎ−オクチル−４−オキソベンゾ−１，３ −ジオキサ−２−シランであり、前記治療用組成物が皮膚病を治療するための抗 炎症、水和、再生活性を有する、請求の範囲１ないし８のいずれか１項の方法に より得られるシリルを含む治療用組成物。 15．前記前駆体が、２，２−ジメチル−４−オキソベンゾ−１，３−ジオキサ −２−シランまたは２，２−エトキシメチル−４−オキソベンゾ−１，３−ジオ キサ−２−シランであり、口腔病を治療するための抗炎症作用を有する、請求の 範囲１ないし８のいずれか１項の方法により得られるシリルを含む治療用組成物 。 16．シリルが歯肉液、歯肉ゲル、練り歯磨きまたはチューインガムの形態で使 用される、請求の範囲15に記載の治療用組成物。 17．前記前駆体が、２，３−ジメチルシリルオキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプ ロピル）−３，３−ブタン アミドであり、前記治療用組成物が脱毛治療のための代謝刺激活性を有する、請 求の範囲１ないし８のいずれか１項の方法により得られるシリルを含む治療用組 成物。 18．シリルがヘアーローションの形態で使用される、請求の範囲17に記載の治 療用組成物。 19．前記前駆体が、ジメチルシリル−２−オキソ−オクタノエート、エトキシ メチルシリル−２−オキソ−オクタノエートまたは２，２−エトキシメチル−４ −オキソ−５−メチル−１，３−ジオキサ−２−シクロシランから成るグループ から選択されるシリルα−ヒドロキシ酸の誘導体であり、皺取り治療のための再 生活性を持つ、請求の範囲１ないし８のいずれか１項の方法により得られるシリ ルを含む美容用組成物。 20．前記前駆体が、トリ−エトキシ−メチルシリル−ソルビトールであり、前 記美容用組成物が乾燥皮膚の治療のための正常化活性を有する、請求の範囲１な いし８のいずれか１項の方法により得られるシリルを含む美容用組成物。 21．前記前駆体が、ジメチル−シリル−２，３，５，６−アスコルベートであ り、前記美容用組成物が皮膚保護のための抗フリーラジカル活性を有する、請求 の範囲１ないし８のいずれか１項の方法により得られるシリルを含む美容用組成 物。