JP2986432B2 - 非常に少ない用量のメラトニンまたはその類似体を含有する新規局所組成物およびその化粧品における使用 - Google Patents
非常に少ない用量のメラトニンまたはその類似体を含有する新規局所組成物およびその化粧品における使用Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、好適な用量のメラ
トニンまたはその類似体（analogue）を含有し、改良さ
れた抗酸化活性を有する、特に皮膚または頭皮の外観を
改善または維持するための新規皮膚化粧（dermocosmeti
c）用組成物に関する。
トニンまたはその類似体（analogue）を含有し、改良さ
れた抗酸化活性を有する、特に皮膚または頭皮の外観を
改善または維持するための新規皮膚化粧（dermocosmeti
c）用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】皮膚の老化で内因性および外因性の老化
の両方、特に光誘発性の老化における細胞酸化の役割が
知られている。皮膚のこの老化は、年齢とともに増える
微細な皺（fine lines）および深い皺の出現のような種
々の臨床上の徴候に反映される。さらに、皮膚または頭
皮の外観は悪化する。一般に皮膚の色つやは変化し、炎
症が広がり、そして場合により、皮膚のある領域で末梢
血管拡張症が現れうる。老化の他の臨床上の徴候は、皮
膚の乾燥および荒れた外観であるが、それは基本的にさ
らに著しい剥離によるものである。最後に、皮膚の堅さ
および張りの損失が観察されるが、これは、皺および微
細な皺については、皮膚および表皮の萎縮並びに形成物
の平坦化によって少なくとも部分的に説明される。かく
して、皮膚の老化の臨床上の徴候は、本質的に皮膚に関
与した主要な生物学的メカニズムの機能障害から生じる
ことが知見される。
の両方、特に光誘発性の老化における細胞酸化の役割が
知られている。皮膚のこの老化は、年齢とともに増える
微細な皺（fine lines）および深い皺の出現のような種
々の臨床上の徴候に反映される。さらに、皮膚または頭
皮の外観は悪化する。一般に皮膚の色つやは変化し、炎
症が広がり、そして場合により、皮膚のある領域で末梢
血管拡張症が現れうる。老化の他の臨床上の徴候は、皮
膚の乾燥および荒れた外観であるが、それは基本的にさ
らに著しい剥離によるものである。最後に、皮膚の堅さ
および張りの損失が観察されるが、これは、皺および微
細な皺については、皮膚および表皮の萎縮並びに形成物
の平坦化によって少なくとも部分的に説明される。かく
して、皮膚の老化の臨床上の徴候は、本質的に皮膚に関
与した主要な生物学的メカニズムの機能障害から生じる
ことが知見される。
【０００３】皮膚の老化で内因性および外因性の老化の
両方、および上述の臨床上の徴候を予防または処置する
のは、本質的に、皮膚または頭皮の外観を維持または改
善することである。
両方、および上述の臨床上の徴候を予防または処置する
のは、本質的に、皮膚または頭皮の外観を維持または改
善することである。
【０００４】皮膚の老化を予防または処置できる種々の
抗酸化剤は、先行技術に記述されており、例えばメラト
ニンである（EP214,254）。
抗酸化剤は、先行技術に記述されており、例えばメラト
ニンである（EP214,254）。
【０００５】特にホルモン類の産生を制御する概日周期
での活性について知られているメラトニンまたはN-アセ
チル−５−メトキシトリプトアミンは、その抗酸化活性
について記載され（Reiter R.J.、Verhandlung der Deu
tschen Zoologischen Gesellschaft、87(2)、1994、195
―204。Reiter R.J.ら、Neuroendocrinoll Letter、15
(1-3)、1993、103-113。Reiter R.J.ら、J. Pineal Re
s.、18(1)、1995、1-11。）、特にその抗ラジカル活性
について（Reiter R.J.ら、ブラジリアン・ジャーナル
・オブ・メディカル・アンド・バイオロジカル・リサー
チ（Brazilian Journal of Medical and Biological Re
search）、26(22)、1993、1141-1155。）も記載されて
いる。メラトニンの抗酸化特性の研究のほとんどは、脳
の老化と関連した抗酸化現象に関連する（Poeggeler B.
ら、J. Pineal Res.、14(4)、1993、151-168。Cagnoli
C.M.ら、J. Pineal Res.、18(4)、1995、222-226。Melc
hiorri D. ら、FASEB J. 、9(12)、1995、1205-1210。S
ewerynek E. ら、ニューロサイエンス・レターズ（Neur
oscience Letters）、195(3)、1995、203-205。）。
での活性について知られているメラトニンまたはN-アセ
チル−５−メトキシトリプトアミンは、その抗酸化活性
について記載され（Reiter R.J.、Verhandlung der Deu
tschen Zoologischen Gesellschaft、87(2)、1994、195
―204。Reiter R.J.ら、Neuroendocrinoll Letter、15
(1-3)、1993、103-113。Reiter R.J.ら、J. Pineal Re
s.、18(1)、1995、1-11。）、特にその抗ラジカル活性
について（Reiter R.J.ら、ブラジリアン・ジャーナル
・オブ・メディカル・アンド・バイオロジカル・リサー
チ（Brazilian Journal of Medical and Biological Re
search）、26(22)、1993、1141-1155。）も記載されて
いる。メラトニンの抗酸化特性の研究のほとんどは、脳
の老化と関連した抗酸化現象に関連する（Poeggeler B.
ら、J. Pineal Res.、14(4)、1993、151-168。Cagnoli
C.M.ら、J. Pineal Res.、18(4)、1995、222-226。Melc
hiorri D. ら、FASEB J. 、9(12)、1995、1205-1210。S
ewerynek E. ら、ニューロサイエンス・レターズ（Neur
oscience Letters）、195(3)、1995、203-205。）。
【０００６】メラトニンは、皮膚の外観を改善するため
（JP61 221 104;WO 86/05093）あるいは紫外線照射の影
響に対して皮膚を保護する（EP 0 438 856；E. Bangha
ら、デルマトロジー(Dermatology)、191、[2]、176、199
5）ための皮膚化粧用途についても記載されている。組
成物の全重量に対して１０-4〜１０重量％の濃度でメラ
トニンを使用することが推奨されている。
（JP61 221 104;WO 86/05093）あるいは紫外線照射の影
響に対して皮膚を保護する（EP 0 438 856；E. Bangha
ら、デルマトロジー(Dermatology)、191、[2]、176、199
5）ための皮膚化粧用途についても記載されている。組
成物の全重量に対して１０-4〜１０重量％の濃度でメラ
トニンを使用することが推奨されている。
【０００７】しかして、特許出願WO86／05093号には、特
にざ瘡の処置または頭髪の損失を予防するエストロゲン
に対する皮膚の感受性を増すメラトニンを含有する化粧
用組成物について記載されている。その用途で推奨され
るメラトニンの量は、一般に、組成物の全重量に対して
１０-4〜１重量％以上である。組成物の２つのみの具体
例では、ざ瘡の処置用のローションおよび毛髪損失を予
防するための溶液は、それぞれ、１０重量％および０．
１重量％のメラトニンを含有する。
にざ瘡の処置または頭髪の損失を予防するエストロゲン
に対する皮膚の感受性を増すメラトニンを含有する化粧
用組成物について記載されている。その用途で推奨され
るメラトニンの量は、一般に、組成物の全重量に対して
１０-4〜１重量％以上である。組成物の２つのみの具体
例では、ざ瘡の処置用のローションおよび毛髪損失を予
防するための溶液は、それぞれ、１０重量％および０．
１重量％のメラトニンを含有する。
【０００８】同様に、特許出願EP438,856号は、紫外線
照射の影響に対して皮膚を保護するための組成物に関
し、メラトニンの量は、局所組成物に対して１〜１０重
量％であることが推奨されている。このタイプの組成物
の唯一の具体例は、１０％メラトニンを含有する。
照射の影響に対して皮膚を保護するための組成物に関
し、メラトニンの量は、局所組成物に対して１〜１０重
量％であることが推奨されている。このタイプの組成物
の唯一の具体例は、１０％メラトニンを含有する。
【０００９】特願昭61−221,104号には、皮膚粗度を減
じるための１０％メラトニンを含むクレンジング乳液に
ついて記載されている。上の２つの公報については、メ
ラトニンの抗酸化作用は、研究成果において言及されて
いない。
じるための１０％メラトニンを含むクレンジング乳液に
ついて記載されている。上の２つの公報については、メ
ラトニンの抗酸化作用は、研究成果において言及されて
いない。
【００１０】Bangha らによる論文（デルマトロジー（D
ermatology）、191、［２］、176、1995）には、おそら
くその抗遊離基活性によって、紫外線により誘発された
紅斑を減少できるメラトニンを含有するゲルについて記
載されている。試験濃度は、０．０５、０．１および
０．５％であるが、著者は０．５％の濃度を推奨してい
る。
ermatology）、191、［２］、176、1995）には、おそら
くその抗遊離基活性によって、紫外線により誘発された
紅斑を減少できるメラトニンを含有するゲルについて記
載されている。試験濃度は、０．０５、０．１および
０．５％であるが、著者は０．５％の濃度を推奨してい
る。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
先行技術は、いずれも、問題点を解決し、本願発明の目
的を達成するものではなかった。
先行技術は、いずれも、問題点を解決し、本願発明の目
的を達成するものではなかった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】出願人は、驚くべきこと
に、メラトニンがその文献に記載された濃度に相当する
用量では効果がないが、生理学的用量に近いより少ない
用量では抗酸化剤として有効であることを見出し実証し
た。
に、メラトニンがその文献に記載された濃度に相当する
用量では効果がないが、生理学的用量に近いより少ない
用量では抗酸化剤として有効であることを見出し実証し
た。
【００１３】かくして、本発明は、同一のまたはいっそ
う改善された抗酸化剤活性を得るための、従来技術で推
奨されたものより低い濃度での局所組成物におけるメラ
トニンまたはその類似体の使用に関する。
う改善された抗酸化剤活性を得るための、従来技術で推
奨されたものより低い濃度での局所組成物におけるメラ
トニンまたはその類似体の使用に関する。
【００１４】実際、メラトニンが１０-5Ｍの濃度で抗酸
化活性を示さないが、１０-7Ｍより低いまたは等しい濃
度で活性であることは、培養中の通常のヒト・ケラチノ
サイトで実証することが可能であった。同様に、細胞レ
ベルでのホルモンタイプの抗酸化活性、特に皮膚の抗酸
化防御における主要酵素であるグルタチオンペルオキシ
ダーゼ（ＧＳＨ）のｍＲＮＡ類の発現を１０-9〜１０
-15Ｍの範囲である生理学的用量で誘発する活性を実証
すことが可能となった
化活性を示さないが、１０-7Ｍより低いまたは等しい濃
度で活性であることは、培養中の通常のヒト・ケラチノ
サイトで実証することが可能であった。同様に、細胞レ
ベルでのホルモンタイプの抗酸化活性、特に皮膚の抗酸
化防御における主要酵素であるグルタチオンペルオキシ
ダーゼ（ＧＳＨ）のｍＲＮＡ類の発現を１０-9〜１０
-15Ｍの範囲である生理学的用量で誘発する活性を実証
すことが可能となった
【００１５】かくして、本発明は、メラトニンまたはそ
の類似体の量が局所適用後に１０-1 5〜１０-7Ｍの生理
学的用量のメラトニンまたはその類似体を皮膚に浸透さ
せるのに適した量であることを特徴とするメラトニンま
たはその類似体および化粧上または医薬上許容される担
体を含有する局所組成物に関する。
の類似体の量が局所適用後に１０-1 5〜１０-7Ｍの生理
学的用量のメラトニンまたはその類似体を皮膚に浸透さ
せるのに適した量であることを特徴とするメラトニンま
たはその類似体および化粧上または医薬上許容される担
体を含有する局所組成物に関する。
【００１６】また、本発明は、メラトニンまたはその類
似体の量が組成物の全重量に対して厳密に１０-4重量％
未満であることを特徴とするメラトニンまたはその類似
体および化粧上または医薬上許容される担体を含有する
局所組成物に関する。
似体の量が組成物の全重量に対して厳密に１０-4重量％
未満であることを特徴とするメラトニンまたはその類似
体および化粧上または医薬上許容される担体を含有する
局所組成物に関する。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明の組成物中のメラトニンま
たはその類似体の量は、その組成物の全重量に対して、
好ましくは０．５×１０-4重量％以下、さらに好ましく
は１０-10重量％以下、有利には１０-12〜１０-5重量％
である。
たはその類似体の量は、その組成物の全重量に対して、
好ましくは０．５×１０-4重量％以下、さらに好ましく
は１０-10重量％以下、有利には１０-12〜１０-5重量％
である。
【００１８】メラトニン類似体の中でも、５―メトキシ
トリプトアミン、５―メトキシトリプトファン、５―メ
トキシトリプトホール、５―メトキシインドール−３―
酢酸および６―ヒドロキシメラトニン等の誘導体が挙げ
られる。特許出願WO 95/17405、EP 0447285、EP 052768
7、EP 0530087およびEP 0591057に記載されたメラトニ
ン作動薬も挙げられる。これらの化合物は天然または合
成起源のものである。
トリプトアミン、５―メトキシトリプトファン、５―メ
トキシトリプトホール、５―メトキシインドール−３―
酢酸および６―ヒドロキシメラトニン等の誘導体が挙げ
られる。特許出願WO 95/17405、EP 0447285、EP 052768
7、EP 0530087およびEP 0591057に記載されたメラトニ
ン作動薬も挙げられる。これらの化合物は天然または合
成起源のものである。
【００１９】メラトニンまたはその類似体が存在する局
所組成物は、化粧用または外皮用（皮膚用）組成物であ
って、通常に使用される局所用途のいかなる医薬的形態
であってよく、そして生理学上許容しうる担体は、化粧
用または外皮用組成物用のいかなる一般的担体からなっ
ていてもよい。組成物は、ローションまたはしょう液タ
イプの水溶液または油状懸濁液または分散液、水性相中
への脂肪相の分散（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）に
よって得られる乳液タイプの液体または半液状稠度のエ
マルジョン、あるいはクリームまたは水性または無水ゲ
ルタイプの軟稠度の懸濁液またはエマルジョン、あるい
はマイクロカプセルまたは微細粒子、あるいはイオンお
よび／または非イオンタイプの小胞分散液の形態であっ
てよい。これらの組成物は、通常の方法によって製造さ
れる。
所組成物は、化粧用または外皮用（皮膚用）組成物であ
って、通常に使用される局所用途のいかなる医薬的形態
であってよく、そして生理学上許容しうる担体は、化粧
用または外皮用組成物用のいかなる一般的担体からなっ
ていてもよい。組成物は、ローションまたはしょう液タ
イプの水溶液または油状懸濁液または分散液、水性相中
への脂肪相の分散（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）に
よって得られる乳液タイプの液体または半液状稠度のエ
マルジョン、あるいはクリームまたは水性または無水ゲ
ルタイプの軟稠度の懸濁液またはエマルジョン、あるい
はマイクロカプセルまたは微細粒子、あるいはイオンお
よび／または非イオンタイプの小胞分散液の形態であっ
てよい。これらの組成物は、通常の方法によって製造さ
れる。
【００２０】該組成物の種々の成分の量は、考慮される
分野で通常に使用されるものである。これらの組成物
は、特に、顔用、手用、足用、主要な解剖学的ひだ用ま
たは身体用（例えば、デイクリーム、ナイトクリーム、
メークアップ除去用クリーム、ファンデーションクリー
ムおよび日焼け止めクリーム）のクレンジング、保護
剤、トリートメントまたは手入クリーム、液状ファンデ
ーション、メークアップ除去用乳液、保護用または手入
用の身体用乳液、クレンジングローション、日焼け止め
ローション、人工日焼け用ローションのような日焼け止
め乳液、スキンケアーローション、ゲルまたはムース、
入浴用組成物、殺菌剤を含有する消臭用組成物、髭剃り
後用ゲルまたはローション、脱毛クリーム、虫刺されを
予防する組成物、鎮痛組成物、湿疹、酒さ、乾痒、苔
痒、および重度のそう痒のようなある種の皮膚疾患を処
置するための組成物を構成する。
分野で通常に使用されるものである。これらの組成物
は、特に、顔用、手用、足用、主要な解剖学的ひだ用ま
たは身体用（例えば、デイクリーム、ナイトクリーム、
メークアップ除去用クリーム、ファンデーションクリー
ムおよび日焼け止めクリーム）のクレンジング、保護
剤、トリートメントまたは手入クリーム、液状ファンデ
ーション、メークアップ除去用乳液、保護用または手入
用の身体用乳液、クレンジングローション、日焼け止め
ローション、人工日焼け用ローションのような日焼け止
め乳液、スキンケアーローション、ゲルまたはムース、
入浴用組成物、殺菌剤を含有する消臭用組成物、髭剃り
後用ゲルまたはローション、脱毛クリーム、虫刺されを
予防する組成物、鎮痛組成物、湿疹、酒さ、乾痒、苔
痒、および重度のそう痒のようなある種の皮膚疾患を処
置するための組成物を構成する。
【００２１】組成物がエマルジョンの場合、脂肪相の比
率は、その組成物の全重量に対して５〜８０重量％の範
囲でよく、好ましくは５〜５０重量％である。エマルジ
ョン形態の組成物に使用される油状物、ワックス、乳化
剤および共乳化剤は、化粧の分野で常用されるものから
選択される。乳化剤および共乳化剤は、組成物の全重量
に対して０．３〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０
重量％の範囲の比率で組成物中に存在する。さらに、乳
化剤は、脂質小胞を含有しうる。
率は、その組成物の全重量に対して５〜８０重量％の範
囲でよく、好ましくは５〜５０重量％である。エマルジ
ョン形態の組成物に使用される油状物、ワックス、乳化
剤および共乳化剤は、化粧の分野で常用されるものから
選択される。乳化剤および共乳化剤は、組成物の全重量
に対して０．３〜３０重量％、好ましくは０．５〜２０
重量％の範囲の比率で組成物中に存在する。さらに、乳
化剤は、脂質小胞を含有しうる。
【００２２】組成物が溶液または油状ゲルである場合、
脂肪相は組成物の全重量９０％より多い。
脂肪相は組成物の全重量９０％より多い。
【００２３】既知の方法で、化粧用または外皮用組成物
は、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性
の添加剤、保存剤、抗酸化剤、溶剤、香料、フィラー、
スクリーニング剤、脱臭剤および色素のような化粧的ま
たは外皮適用的分野で一般的なアジュバントも含有しう
る。これらの種々のアジュバントの量は、当該分野で常
用されるものであり、そして、例えば組成物の全重量の
０．０１〜１０％である。それらの特性によって、これ
らのアジュバントは、脂肪相に、水性相に、および／ま
たは脂質球状体に導入されてもよい。
は、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性
の添加剤、保存剤、抗酸化剤、溶剤、香料、フィラー、
スクリーニング剤、脱臭剤および色素のような化粧的ま
たは外皮適用的分野で一般的なアジュバントも含有しう
る。これらの種々のアジュバントの量は、当該分野で常
用されるものであり、そして、例えば組成物の全重量の
０．０１〜１０％である。それらの特性によって、これ
らのアジュバントは、脂肪相に、水性相に、および／ま
たは脂質球状体に導入されてもよい。
【００２４】本発明に使用される油状物またはワックス
としては、鉱油（液状鉱油ゼリー）、植物性油（カライ
ト（karite）脂の液体フラクション、ヒマワリ油）、動
物性油（ペルヒドロスクアレン）、合成油（プルセリン
(Purcellin)油）、シリコーン油またはワックス（シク
ロメチコーン）およびフルオロ油（ペルフルオロポリエ
ーテル）、蜜蝋、カルナウバ蝋またはパラフィン蝋を挙
げることができる。脂肪アルコールおよび脂肪酸（ステ
アリン酸）をこれらの油に添加してもよい。
としては、鉱油（液状鉱油ゼリー）、植物性油（カライ
ト（karite）脂の液体フラクション、ヒマワリ油）、動
物性油（ペルヒドロスクアレン）、合成油（プルセリン
(Purcellin)油）、シリコーン油またはワックス（シク
ロメチコーン）およびフルオロ油（ペルフルオロポリエ
ーテル）、蜜蝋、カルナウバ蝋またはパラフィン蝋を挙
げることができる。脂肪アルコールおよび脂肪酸（ステ
アリン酸）をこれらの油に添加してもよい。
【００２５】本発明に使用される乳化剤としては、例え
ばステアリン酸グリセリル、Gattefossse社からＴｅｆ
ｏｓｅR６３の商品下に市販されるポリソルベート６０
およびＰＥＧ−６／ＰＥＧ−３２／ステアリン酸グリコ
ールの混合物を挙げることができる。
ばステアリン酸グリセリル、Gattefossse社からＴｅｆ
ｏｓｅR６３の商品下に市販されるポリソルベート６０
およびＰＥＧ−６／ＰＥＧ−３２／ステアリン酸グリコ
ールの混合物を挙げることができる。
【００２６】本発明に使用される溶剤としては、低級ア
ルコール類、特にエタノールおよびイソプロパノールお
よびプロピレングリコールを挙げることができる。
ルコール類、特にエタノールおよびイソプロパノールお
よびプロピレングリコールを挙げることができる。
【００２７】本発明に使用されるゲル化剤としては、カ
ルボキシビニル重合体（カルボマー）、アクリレート／
アルキルアクリレート共重合体のようなアクリル系共重
合体、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプロピルセルロ
ースのような多糖、天然ガムおよびクレイを挙げること
ができ、親油性ゲル化剤としては、ベントンのような改
質クレイ、ステアリン酸アルミニウムのような脂肪酸の
金属塩、疎水性シリカ、エチルセルロースおよびポリエ
チレンを挙げることができる。
ルボキシビニル重合体（カルボマー）、アクリレート／
アルキルアクリレート共重合体のようなアクリル系共重
合体、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプロピルセルロ
ースのような多糖、天然ガムおよびクレイを挙げること
ができ、親油性ゲル化剤としては、ベントンのような改
質クレイ、ステアリン酸アルミニウムのような脂肪酸の
金属塩、疎水性シリカ、エチルセルロースおよびポリエ
チレンを挙げることができる。
【００２８】それらが、メラトニンの活性を阻害しない
限り、本発明の組成物は、特に皮膚病訴を予防するおよ
び／または処置することを意図して他の活性剤を含有し
てもよい。
限り、本発明の組成物は、特に皮膚病訴を予防するおよ
び／または処置することを意図して他の活性剤を含有し
てもよい。
【００２９】本発明の組成物は、特に紫外線、老化、炎
症、脱毛症等に関連して、それと共に関連した皮膚およ
び／または系の酸化的ストレスを防止または処置するの
に特に適している。
症、脱毛症等に関連して、それと共に関連した皮膚およ
び／または系の酸化的ストレスを防止または処置するの
に特に適している。
【００３０】
【実施例】本発明の他の特徴は、以下の実施例によって
明らかになるであろう。組成物中の割合は重量％で示
す。 実施例１： 培養中の正常なヒト・ケラチノサイトにつ
いての研究 正常なヒト・ケラチノサイトを１時間、種々の濃度のメ
ラトニンの存在下でインキュベートした。細胞にＵＶ−
Ａ照射（１０Ｊ／ｃｍ3）によって生じるラジカルなス
トレスを加えた。蛍光性プローブ（ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦ−
ＤＡ、モレキュラー・プローブ（Molecular Probe）に
よって市販）によって細胞中にヒドロペルオキシドが検
出される。
明らかになるであろう。組成物中の割合は重量％で示
す。 実施例１： 培養中の正常なヒト・ケラチノサイトにつ
いての研究 正常なヒト・ケラチノサイトを１時間、種々の濃度のメ
ラトニンの存在下でインキュベートした。細胞にＵＶ−
Ａ照射（１０Ｊ／ｃｍ3）によって生じるラジカルなス
トレスを加えた。蛍光性プローブ（ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦ−
ＤＡ、モレキュラー・プローブ（Molecular Probe）に
よって市販）によって細胞中にヒドロペルオキシドが検
出される。
【００３１】メラトニンの非存在下、照射を伴うかまた
は無しで培養された対照、そして参考例（0.5mg/mlのビ
タミンＣと0.5mg/mlのＧＳＨと組み合わせて存在させて
培養された細胞）と比較して、結果を以下の表１に示
す。
は無しで培養された対照、そして参考例（0.5mg/mlのビ
タミンＣと0.5mg/mlのＧＳＨと組み合わせて存在させて
培養された細胞）と比較して、結果を以下の表１に示
す。
【００３２】
【表１】
【００３３】これらの結果は、１０-5 Ｍのメラトニン
用量で抗酸化活性ゼロ、すなわち、先行技術に記載され
た組成物に相当すると思われ、より低い濃度でかなりの
抗酸化活性を示す。
用量で抗酸化活性ゼロ、すなわち、先行技術に記載され
た組成物に相当すると思われ、より低い濃度でかなりの
抗酸化活性を示す。
【００３４】実施例２： 小嚢内のケラチノサイト中で
のＧＳＨ−Ｐｘの産生の刺激についての研究 ＧＳＨ−Ｐｘの活性の刺激 正常なヒトケラチノサイトを、期間を増やして（１時間
３０分、３時間および６時間）、１０-6〜１０-17Ｍの
範囲の濃度でのメラトニン存在下、インキュベートし
た。対照は、メラトニンの非存在下でインキュベートさ
れたケラチノサイトに相当する。
のＧＳＨ−Ｐｘの産生の刺激についての研究 ＧＳＨ−Ｐｘの活性の刺激 正常なヒトケラチノサイトを、期間を増やして（１時間
３０分、３時間および６時間）、１０-6〜１０-17Ｍの
範囲の濃度でのメラトニン存在下、インキュベートし
た。対照は、メラトニンの非存在下でインキュベートさ
れたケラチノサイトに相当する。
【００３５】インキュベーション後、ケラチノサイトを
均質化緩衝液に取る。ケラチノサイトを３サイクルの凍
結／解凍にかけ、その後抽出物を遠心分離し、そして上
澄中のＧＳＨ−ＰｘをD.E. PagliaおよびW.E. Valentin
e（J. Lab. Clin. Med.、70、1967、158-169）によって
記載されたＴＢＨ技術によって分析した。
均質化緩衝液に取る。ケラチノサイトを３サイクルの凍
結／解凍にかけ、その後抽出物を遠心分離し、そして上
澄中のＧＳＨ−ＰｘをD.E. PagliaおよびW.E. Valentin
e（J. Lab. Clin. Med.、70、1967、158-169）によって
記載されたＴＢＨ技術によって分析した。
【００３６】GSH-Pxの活性の刺激は、１０-14Ｍでピー
クを伴い、未処理対照に対して６０％増加が観察される
濃度で、１時間３０分およびそれ以上のメラトニンでの
処理で観察される。
クを伴い、未処理対照に対して６０％増加が観察される
濃度で、１時間３０分およびそれ以上のメラトニンでの
処理で観察される。
【００３７】GSH-Pxの発現の刺激 正常なヒトケラチノサイトを、期間を増やして（１時間
３０分、３時間および６時間）、１０-6〜１０-17Ｍの
範囲の濃度でのメラトニン存在下でインキュベートし
た。対照は、メラトニンの非存在下でインキュベートさ
れたケラチノサイトに相当する。
３０分、３時間および６時間）、１０-6〜１０-17Ｍの
範囲の濃度でのメラトニン存在下でインキュベートし
た。対照は、メラトニンの非存在下でインキュベートさ
れたケラチノサイトに相当する。
【００３８】GSH-PxのｍＲＮＡのＲＴ−ＰＣＲ後、GSH-
Pxの発現のレベルを測定する。各実験の条件についての
GSH-Pxの発現のレベルは、内部対照を表すアクチンにフ
ィードバックされる。
Pxの発現のレベルを測定する。各実験の条件についての
GSH-Pxの発現のレベルは、内部対照を表すアクチンにフ
ィードバックされる。
【００３９】メラトニンを用いて１時間３０分の間イン
キュベートした後、GSH-Pxの発現のレベルの増加が１０
-15Ｍにピークを伴って観察される（６０％増加）。こ
の増加は、３時間および６時間インキュベートした後、
６時間ではより低い比率（４０％）で見られる。
キュベートした後、GSH-Pxの発現のレベルの増加が１０
-15Ｍにピークを伴って観察される（６０％増加）。こ
の増加は、３時間および６時間インキュベートした後、
６時間ではより低い比率（４０％）で見られる。
【００４０】これらの結果は、１０-14および１０-15Ｍ
の最適用量でホルモンタイプの生理学的濃度（１０-17
Ｍに下落）でメラトニンによってGSH-Pxの刺激を示す。
の最適用量でホルモンタイプの生理学的濃度（１０-17
Ｍに下落）でメラトニンによってGSH-Pxの刺激を示す。
【００４１】実施例３： 培養中での正常なヒト繊維芽
細胞での研究 培養体外移植の技術によって繊維芽細胞が得られた。細
胞を６穴培養板に接種した。繊維芽細胞培養基（ＦＣ
Ｍ）は、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（５０ＩＵ
／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）、炭
酸水素ナトリウム（０．２％ｗ／ｖ）および胎児子牛血
清（１０％ｖ／ｖ）を補足したＤＭＥＭ／Ｍ１９９培養
基（3/1 ｖ／ｖ）からなる。
細胞での研究 培養体外移植の技術によって繊維芽細胞が得られた。細
胞を６穴培養板に接種した。繊維芽細胞培養基（ＦＣ
Ｍ）は、グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（５０ＩＵ
／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）、炭
酸水素ナトリウム（０．２％ｗ／ｖ）および胎児子牛血
清（１０％ｖ／ｖ）を補足したＤＭＥＭ／Ｍ１９９培養
基（3/1 ｖ／ｖ）からなる。
【００４２】繊維芽細胞をＦＣＭ培養基中で、５％ＣＯ
2を含有する湿潤雰囲気下、３７℃でインキュベートし
て、単層の合流の段階にする。相当なレベルのラジカル
攻撃を受けるヒドロペルオキシドの産生を引き起こすた
めに、それらを、鉄−ＮＴＡの存在下でインキュベート
する。
2を含有する湿潤雰囲気下、３７℃でインキュベートし
て、単層の合流の段階にする。相当なレベルのラジカル
攻撃を受けるヒドロペルオキシドの産生を引き起こすた
めに、それらを、鉄−ＮＴＡの存在下でインキュベート
する。
【００４３】参考例生成物は、１ｍｇ／ｍｌでのビタミ
ンＥアセテート（参考例１）および６．５ｍｇ／ｍｌで
のデフェロキサミン（参考例２）である。
ンＥアセテート（参考例１）および６．５ｍｇ／ｍｌで
のデフェロキサミン（参考例２）である。
【００４４】メラトニンおよび参考例生成物を、５μＭ
で蛍光プローブ（ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡ）を含有する
緩衝液中に直接溶解させる。
で蛍光プローブ（ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡ）を含有する
緩衝液中に直接溶解させる。
【００４５】繊維芽細胞を、メラトニンまたは参考例生
成物で１時間インキュベートしてから、鉄−ＮＴＡを添
加し、そしてその後インキュベートの間、鉄−ＮＴＡの
存在下にする。
成物で１時間インキュベートしてから、鉄−ＮＴＡを添
加し、そしてその後インキュベートの間、鉄−ＮＴＡの
存在下にする。
【００４６】対照繊維芽細胞をメラトニンまたは対照生
成物の非存在下、鉄−ＮＴＡの存在下あるいは非存在下
で培養した。
成物の非存在下、鉄−ＮＴＡの存在下あるいは非存在下
で培養した。
【００４７】鉄−ＮＴＡでインキュベートした後、培養
基を添加することによって繊維芽細胞を洗浄し、その後
超音波の作用によって溶解させる。細胞溶解物を９６穴
プレートに移す。ヒドロペルオキシドの存在下で、プロ
ーブＣＭ−Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡは、蛍光になる（エイ．エ
ス．ケストン（A.S.Keston）およびアール．ブラント
（R.Brandt）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１１、１
９６５、１―５）。プローブの蛍光は、プレートアナラ
イザーを使用して蛍光光度計によって測定した（励起：
３５５ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。
基を添加することによって繊維芽細胞を洗浄し、その後
超音波の作用によって溶解させる。細胞溶解物を９６穴
プレートに移す。ヒドロペルオキシドの存在下で、プロ
ーブＣＭ−Ｈ２ＤＣＦ−ＤＡは、蛍光になる（エイ．エ
ス．ケストン（A.S.Keston）およびアール．ブラント
（R.Brandt）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１１、１
９６５、１―５）。プローブの蛍光は、プレートアナラ
イザーを使用して蛍光光度計によって測定した（励起：
３５５ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。
【００４８】メラトニンの非存在下、鉄−ＮＴＡの存在
または非存在で培養した対照、および２つの参考例と比
較して、結果を以下の表２に示す。
または非存在で培養した対照、および２つの参考例と比
較して、結果を以下の表２に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】上記結果によって生理学的濃度でのメラト
ニンの抗酸化活性を確認し、それによって得られた保護
率は、かなり高い濃度（約１０-2Ｍ）で使用された２つ
の参考例について観察されたものと同等である。
ニンの抗酸化活性を確認し、それによって得られた保護
率は、かなり高い濃度（約１０-2Ｍ）で使用された２つ
の参考例について観察されたものと同等である。
【００５１】 実施例４： 顔用手入クリーム（水中油型エマルジョン） ６−ヒドロキシ−メラトニン ０．５×１０-6 ステアリン酸グリセリル ２．００ ポリソルベート(Polysorbate)６０ １．００ （ＩＣＩ社によって市販される ツイーン(Tween)６０） ステアリン酸 １．４０ トリエタノールアミン ０．７０ カルボマー ０．４０ カライト緩衝液の液体フラクション １２．００ ペルヒドロスクアレン １２．００ 抗酸化剤 ０．０５ 香料 ０．５ 保存剤 ０．３０ 水 適量添加して１００％とする。
【００５２】 実施例５： 手入用ローション メラトニン １×１０-6 グリセロール ２．００ メチルパラベン ０．１５ 香料 適量 無菌脱イオン水 適量添加して１００％とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−フランソワ・ナドー フランス・92140・クラマー・リュ・デ ュ・ムーラン・デ・ピエール・52 (72)発明者 リオネル・ブリトン フランス・78000・ヴェルサイユ・リ ュ・ドゥ・サトリ・14 (56)参考文献 特開 昭61−221104（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−502118（ＪＰ，Ａ) 国際公開87／432（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 7/48 A61K 7/00
Claims (7)
- 【請求項１】 メラトニンまたはその類似体の量が局所
適用後に１０−１５〜１０−７Ｍの生理学的用量のメラ
トニンまたはその類似体を皮膚に浸透させるのに適した
量であることを特徴とし、該類似体が５―メトキシトリ
プトアミン、５―メトキシトリプトファン、５―メトキ
シトリプトホール、５―メトキシインドール−３―酢酸
および６―ヒドロキシメラトニンから選択されることを
特徴とするメラトニンまたはその類似体および化粧上ま
たは医薬上許容される担体を含有する、皮膚または頭皮
の外見を改善または維持するための局所組成物。 - 【請求項２】 メラトニンまたはその類似体の量が組成
物の全重量に対して１０−４重量％未満であることを特
徴とするメラトニンまたはその類似体および化粧上また
は医薬上許容される担体を含有する請求項１記載の局所
組成物。 - 【請求項３】 メラトニンまたはその類似体の量が０．
５×１０−４重量％以下であることを特徴とする請求項
２記載の組成物。 - 【請求項４】 メラトニンまたはその類似体の量が１０
−１２〜１０−５重量％あることを特徴とする請求項３
記載の組成物。 - 【請求項５】 化粧用または皮膚用組成物であることを
特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項記載の組成
物。 - 【請求項６】 ローションまたはしょう液タイプの水溶
液または油状懸濁液または分散液、水性相中への脂肪相
の分散（Ｏ／Ｗ）またはその逆（Ｗ／Ｏ）によって得ら
れる乳液タイプの液体または半液状稠度のエマルジョ
ン、あるいはクリームまたは水性または無水ゲルタイプ
の軟稠度の懸濁液またはエマルジョン、あるいはマイク
ロカプセルまたは微細粒子、あるいはイオンおよび／ま
たは非イオンタイプの小胞分散液の形態であることを特
徴とする請求項１ないし５のいずれか１項記載の組成
物。 - 【請求項７】 請求項１ないし６の何れか１項に記載さ
れた局所組成物を皮膚または頭皮に適用することを特徴
とする皮膚または頭皮の外観を改善または維持するため
の美容処理方法。
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|---|---|---|---|
| FR9609387 | 1996-07-25 | ||
| FR9609387A FR2751539B1 (fr) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Nouvelles compositions topiques comprenant de tres faibles doses de melatonine ou ses derives et leur utilisation en cosmetique |
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|---|---|
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| Country | Link |
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| EP (1) | EP0820766B1 (ja) |
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| CA (1) | CA2210674C (ja) |
| DE (1) | DE69720613T2 (ja) |
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| US20050020666A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Dabur Research Foundation | Cardioprotective agents |
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| ITRM20060108A1 (it) * | 2006-03-03 | 2007-09-04 | Colella Gino | Composizioni a base di melatonina e sostanze immunostimolanti |
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| EP2196190A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-16 | Cognis IP Management GmbH | Skin whitening |
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| US20100256215A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Silver Eagle Labs Nv, Llc | Menthol-Melatonin Dissolving Film |
| ES2378028B1 (es) * | 2012-02-22 | 2013-02-18 | Ignacio Umbert Millet | Composición cosmética para el rejuvenecimiento de la piel y procedimiento y usos correspondientes |
| WO2019038586A1 (en) | 2017-08-19 | 2019-02-28 | Ftf Pharma Private Limited | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF MELATONIN |
| KR102506059B1 (ko) * | 2020-10-20 | 2023-03-07 | 코스맥스 주식회사 | 멜라토닌을 포함하는 항산화용 화장료 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
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| GB8517958D0 (en) * | 1985-07-16 | 1985-08-21 | Cellena Cell Eng Ag | Compositions containing melatonin/homologues |
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- 1996-07-25 FR FR9609387A patent/FR2751539B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-08 ES ES97401632T patent/ES2196275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-08 DE DE69720613T patent/DE69720613T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-08 EP EP97401632A patent/EP0820766B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 JP JP9199027A patent/JP2986432B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-24 CA CA002210674A patent/CA2210674C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 US US08/900,109 patent/US5985293A/en not_active Expired - Fee Related
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