EA001526B1 - Кристаллическое вещество цефдиторен пивоксил и его получение - Google Patents
Кристаллическое вещество цефдиторен пивоксил и его получение Download PDFInfo
- Publication number
- EA001526B1 EA001526B1 EA199900311A EA199900311A EA001526B1 EA 001526 B1 EA001526 B1 EA 001526B1 EA 199900311 A EA199900311 A EA 199900311A EA 199900311 A EA199900311 A EA 199900311A EA 001526 B1 EA001526 B1 EA 001526B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cefditoren pivoxil
- solution
- cefditoren
- degree
- cefditoren pivoxyl
- Prior art date
Links
- AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N cefditoren pivoxil Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-UVYJNCLZSA-N 0.000 title claims abstract description 354
- 229960002142 cefditoren pivoxil Drugs 0.000 title claims abstract description 350
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 11
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-aminothiazole-4-yl Chemical group 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 claims description 14
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- AFZFFLVORLEPPO-CELXMLANSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(z)-2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C AFZFFLVORLEPPO-CELXMLANSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 abstract 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 abstract 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 abstract 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 15
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
В качестве нового вещества предлагается новый кристаллический Цефдиторен пивоксил, который имеет высокую чистоту и повышенную термостабильность при хранении. Это кристаллическое вещество - Цефдиторен пивоксил может быть получено способом, включающим стадию растворения аморфного Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, способном растворить в нем вышеуказанное аморфное вещество, стадии замены первого органического растворителя полученного раствора безводным алканолом с числом углеродных атомов от 1 до 5 в качестве второго органического растворителя, таким образом, во-первых, приготовленный раствор Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе смешивается с объемом алканола и затем концентрируется при температуре ниже 15°С при пониженном давлении и т.д. Способ позволяет получить раствор, содержащий от 50 до 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного только в алканоле. Из последнего раствора кристаллы Цефдиторен пивоксила начинают выпадать при добавлении воды при температуре 0-10°С. Полученную смесь концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила в алканоле с добавленной водой и выпавшим Цефдиторен пивоксилом затем перемешивают при 10°С или ниже, чтобы достичь полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила.
Description
Это изобретение относится к новому кристаллическому веществу Цефдиторен пивоксилу, а также относится к новому способу получения нового кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила. Цефдиторен пивоксил является перорально вводимым пролекарством, которое относится к антибактериальному антибиотику, цефалоспоринового типа и является соединением, которое обычно называют как пивалоилоксиметиловый эфир 7-[(2)-2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[(2)-2(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
Цефдиторен является цефемовым соединением, которое представлено следующей формулой (А):
СООН
СН3 и названо как (+)-(6Κ,7Κ)-7-[(Ζ)-2-(2аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо]3-[ф)-2-(4-метилтиазол-5-ил)]-этенил]-8-оксо-5тиа-1 -азабицикло [4.2.0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота. Это цефемовое соединение с общим названием Цефдиторен также называется как 7-[2-метоксиимино -2-(2 -аминотиазол-4 -ил) ацетамидо]-3- [2-(4-метилтиазол-5 -ил)винил]-3цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер, цисизомер) в японском патенте № 1698887 (публикация японского патента Кококи № Не1-364503, опубликованного 7 октября 1991 г.), США патент № 4,839,350 и Европейский патент № 0175610.
Пивалоилоксиметиловый эфир Цефдиторена, в котором 4-карбоксильная группа эстерифицирована пивалоилоксиметильной группой с целью увеличения абсорбционной способности цефемового соединения через пищеварительный тракт при его пероральном введении, является таким пролекарством, которое известно под общим названием Цефдиторен пивоксил и представлено следующей формулой (В):
и которое имеет химическое название 2,2диметилпропионилоксиметиловый эфир (-)(6К,7В)-7-[ф)-2-(2-аминотиазол-4 -ил)-2-метоксииминоацетамидо]-3-[ф)-2-(4-метил-тиазол-5ил)этенил]-8-оксо-5 -тиа-1 -азабицикло-[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты. Цефдиторен пивоксил, как известно, представляет собой порошкообразное вещество бледно-желтого цвета, с точкой плавления от 127 до 129°С (см. Мегск 1пбех, 12-е издание, с. 317).
Цефдиторен имеет низкую токсичность по отношению к млекопитающим, но обладает очень широким антибактериальным спектром действия против грам-положительных бактерий и грам-отрицательных бактерий. Цефдиторен пивоксил является сам по себе неактивным против бактерий, однако, полезен как пролекарство, которое вводится перорально и может быть превращено в антибактериально активный Цефдиторен в пищеварительном тракте млекопитающих посредством расщепления эфирной связи, образованной пивалоилоксиметильной группой и карбоксильной группой Цефдиторена.
Известно, что Цефдиторен и Цефдиторен пивоксил являются прекрасными терапевтическими агентами, которые широко применяются для терапевтического лечения и профилактического лечения бактериальных инфекций, вызванных разнообразными грам-положительными и грам-отрицательными бактериями.
Такие препараты Цефдиторен пивоксила, которые получают и которые коммерчески доступны в настоящее время, находятся обычно только в виде аморфного и порошкообразного вещества. Это аморфное вещество Цефдиторен пивоксил обычно получают способом, в котором реакционный раствор, содержащий синтезированный Цефдиторен пивоксил, смешивают с изопропиловым эфиром для осаждения аморфного порошка Цефдиторен пивоксила и полученный аморфный порошок Цефдиторен пивоксила растворяют в метаноле с последующим добавлением к полученному раствору Цефдиторен пивоксила в метаноле водного изопропанола для осаждения аморфного порошка Цефдиторен пивоксила и выделения затем этого аморфного порошка (см., например, пример 2 патента США № 4,839,350 и Европейский патент № 0175610).
Таким образом, до сих пор Цефдиторен пивоксил в кристаллическом виде не был известен. Известное аморфное вещество Цефдиторен пивоксил широко используется как превосходный антибиотик, как сказано выше, но, тем не менее, он не полностью удовлетворяет всем требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам, поскольку он не достаточно стабилен при хранении в условиях повышенной температуры и повышенной влажности. Кроме того, было найдено, что коммерчески доступное сейчас аморфное вещество Цефдиторен пивоксил обычно имеет чистоту от 94 до 95,5% в отношении компонента Цефдиторен пивоксила, определенную с помощью колоночной жидкостной хроматографии на силикагеле в обращенной фазе с последующей детекцией в ультрафиолетовой абсорбционной области спектра.
Таким образом, имеется неразрешенная до сих пор потребность в получении такого нового препарата Цефдиторен пивоксила, который будет намного чище и намного стабильнее, чем известное аморфное вещество Цефдиторен пивоксил. Имеется и другое необходимое требование - обеспечить такой новый способ, который дает возможность производить высокоочищенный продукт Цефдиторен пивоксил эффективным методом в коммерческом масштабе.
Мы, настоящие заявители, провели обширные исследования для того, чтобы разрешить вышеупомянутые проблемы, и мы предположили, что если Цефдиторен пивоксил можно получить в кристаллической форме, то он был бы высокоочищенным и стабильным продуктом.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание кристаллической формы Цефдиторен пивоксила. Поставленная задача достигается тем, что аморфное вещество Цефдиторен пивоксил растворяют в безводном первом органическом растворителе, который хорошо растворяет аморфный Цефдиторен пивоксил, и полученный раствор Цефдиторен пивоксила в вышеуказанном первом органическом растворителе концентрируют до меньшего объема раствора при температуре не выше 15°С путем упаривания первого органического растворителя при пониженном давлении с последующим смешиванием полученного концентрированного раствора с объемом безводного спирта, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов, в качестве второго органического растворителя, смешивающегося с первым органическим растворителем, и затем с помощью повторения несколько раз концентрирования и смешивания концентрированного раствора со следующими порциями спирта, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов, при температуре не выше 15°С способом, детально описанным ниже, тем самым получая концентрированный раствор, содержащий от 50 до 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в значительной степени только в одном втором органическом растворителе, спирте, и когда полученный концентрированный раствор, содержащий от 50 до 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила в спирте, последовательно смешивают с объемом воды при температуре не выше 10°С, то Цефдиторен пивоксил начинает выпадать в кристаллической форме из вышеуказанного концентрированного раствора и полная кристаллизация Цефдиторен пивоксила достигается путем перемешивания водной смеси остаточного раствора с выпавшими кристаллическими частицами при температуре 1 0°С или ниже и кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил отделяют и собирают из остаточного раствора (жидкая фаза) путем фильтрации или центрифугирования.
Таким образом, настоящие заявители добились успехов в получении такого кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила, которое имеет высокую чистоту от 97 до 98% в отношении компонента Цефдиторен пивоксила и обладает значительно большей стабильностью при повышенной температуре, по сравнению с известным аморфным Цефдиторен пивоксилом.
Полученное кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил находится в орторомбической форме, что показано с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра и рентгеновского дифрактометра на монокристалле, причем вышеуказанное кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил представляет собой монокристаллы, имеющие плотность от 1,21 до 1,23 г/см3. Это кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил имеет точку плавления от 206,2 до 215,7°С с разложением, как было определено из пика тепловой абсорбции, выявленного из такой кривой теплового потока, которая была получена путем тестирования кристаллического вещества в дифференциальном сканирующем калориметре. Считается, что это кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил, имеющее орторомбическую форму и имеющее вышеупомянутые физико-химические свойства, должно быть новым веществом, так как любой препарат или вещество Цефдиторен пивоксил, которое проявляет вышеуказанные полученные физико-химические характеристики, не было никогда известно в прошлом.
Кроме того, настоящие заявители обнаружили, что полученное новое кристаллическое вещество - Цефдиторен пивоксил является безвкусным, когда его пробуют на язык, в противоположность известному аморфному веществу Цефдиторен пивоксилу, которое обычно имеет неприятный горький вкус при оральном введении (см. Международную опубликованную спецификацию \νϋ 97/13516 РСТ заявка № РСТ/1Р 96/02967).
Это изобретение выполнено на основе вышеупомянутых данных настоящих заявителей.
В первом аспекте этого изобретения поэтому предлагается в качестве нового вещества, кристаллическое вещество - Цефдиторен пивоксил, а именно пивалоилоксиметиловый эфир 7[(2)-2-(2-аминотиазол-4 -ил)-2-метоксиимино ацетамидо]-3-[(2)-2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты, характеризующееся тем, что вышеуказанное кристаллическое вещество - Цефдиторен пивоксил имеет орторомбическую форму и имеет точку плавления с разложением при температуре в области от 206,2 до 215,7°С, определенной из пика тепловой абсорбции, выявленного из кривой теплового потока вышеуказанного вещества, определенной с помощью дифференциального сканирующего калориметра, и монокристалл вышеуказанного кристаллического вещества имеет плотность от 1,21 до 1,23 г/см3 и содержит 4 молекулы Цефдиторен пивоксила в элементарной решетке монокристалла, и вышеуказанное вещество имеет чистоту от 97 до 98% в отношении компонента Цефдиторен пивоксила, как определено с помощью колоночной жидкостной хроматографии на силикагеле в обращенной фазе и с помощью детекции абсорбции в ульт рафиолетовой области спектра, и вышеуказанное вещество имеет более высокую термостабильность, чем известное аморфное вещество Цефдиторен пивоксил.
Предпочтительным является то, что кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил имеет чистоту 97,7% или выше в отношении компонента Цефдиторен пивоксила.
Несколько образцов нового кристаллического Цефдиторен пивоксила, представленных в соответствии с первым аспектом этого изобретения, было проанализировано с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра и было найдено, что данные, полученные при испытании кристаллического вещества - Цефдиторен пивоксила с помощью этого дифрактометра, показывают пики дифракции при следующих углах дифракции:
приблизительно 9,7°, приблизительно 10,8°, приблизительно 11,4°, приблизительно 12,1°, приблизительно 13,6°, приблизительно 15,6°, приблизительно 16,2°, приблизительно 17,4°, приблизительно 19,0°, приблизительно 19,5°, приблизительно 20,1°, приблизительно 20,8°, приблизительно 21,5°, приблизительно 25,2°, приблизительно 29,9°, приблизительно 33,0°.
Следует добавить, что известное аморфное вещество Цефдиторен пивоксил не показывает никаких пиков дифракции при тестировании с помощью рентгеновского порошкового дифрактометра.
Далее был взят монокристалл как образец из кристаллического препарата Цефдиторен пивоксила, который получен в представленном в настоящем изобретении примере 1 , и исследована кристаллическая структура этого монокристалла с использованием рентгеновского дифрактометра на монокристалле (модель АЕС5В, продукт компании В1даки-Оепк1 Сотрапу, Ыб., 1арап). В результате найдено, что тестируемый монокристалл - Цефдиторен пивоксила имеет по существу кристаллографические характеристики, представленные в табл. 1 ниже.
Таблица 1 Кристаллографические данные монокристалла Цефдиторен пивоксила
Кристаллическая система: орторомбическая форма Константы решетки: а = 14.026 А, Ь = 18.438 А, с = 11.815 А α = 90°, β = 90°, γ = 90°
Пространственная группа: Р21 Р21 Р21
Количество молекул в элементарной решетке монокристалла: 4
Емкость решетки: 3055 А3
Плотность: 1,22 г/см3 в среднем
В величина: 4%
Вышеупомянутые кристаллографические данные монокристалла Цефдиторен пивоксила обнаруживают, что одна молекула Цефдиторен пивоксила, присутствующая в одной элементарной решетке кристалла, принимает молекулярную конформацию, представленную на фиг. 1 сопутствующих чертежей. На основе вышеуказанных данных далее обнаруживают, что стереохимия принадлежащей оксиму части и стереохимия у 3-его положения соединения Цефдиторен пивоксила, имеющего кристаллическую форму, представлена очевидно Ζконфигурацией и таким образом представляет собой син-конфигурацию и Ζ-конфигурацию, соответственно, что указывает на то, что кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил, которое получено согласно этому изобретению, должно определенно быть кристаллическим пивалоилоксиметиловым эфиром 7-[^)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо |-3-|(Ζ)2-(4-метилтиазол-5-ил)этенил]-3-цефем-4карбоновой кислоты.
Как описано выше, новое кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил, согласно этому изобретению, более стабилен при хранении, чем известная аморфная форма Цефдиторен пивоксила.
Для того чтобы испытать термостабильность при хранении нового кристаллического вещества - Цефдиторен пивоксила, согласно этому изобретению, в сравнении с термостабильностью известной аморфной формы - Цефдиторен пивоксила, используют образец кристалла Цефдиторен пивоксила, который был получен в примере 1 , приведенном в данном описании, а также образец аморфного Цефдиторен пивоксила, который был получен путем смешивания раствора аморфного Цефдиторен пивоксила в метаноле с водным изопропанолом с образованием осадка аморфного порошка этого соединения и отделения и высушивания этого порошка при пониженном давлении. Эти образцы помещают в закрытые сухие контейнеры и хранят в течение 1 месяца, 2 месяцев и 4 месяцев при 60°С, при 40°С, соответственно. После хранения образцов в указанных условиях их анализируют с помощью метода жидкостной хроматографии и оценивают процентное содержание остаточного количества Цефдиторен пивоксила, остающегося в хранящихся образцах, исходя из площади пика абсорбции, который выявляется в полученных хроматограммах. Считается, что первоначальное содержание Цефдиторен пивоксила в испытуемых образцах составляет 1 00% в начале хранения.
Полученные результаты тестирования суммированы в табл. 2 и 3, представленных ниже.
Таблица 2
| Тестируемый образец | Остаточное количество (%) Цефдиторен пивоксила при хранении при 60°С | ||
| Исходное содержание (нулевой день) | После 1-го месяца | После 2-х месяцев | |
| Кристаллическое вещество | 100% | 99% | 99% |
| Аморфное вещество | 100% | 93% | 88% |
Таблица 3
| Тестируемый образец | Остаточное количество (%) Цефдиторен пивоксила при хранении при 40°С | |||
| Исходное содержание (нулевой день) | После 1-го месяца | После 2-х месяцев | После 4-х месяцев | |
| Кристаллическое вещество | 100% | 100% | 100% | 99% |
| Аморфное вещество | 100% | 99% | 99% | 96% |
Из результатов, представленных выше в табл. 2 и 3, видно, что кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил, согласно этому изобретению, имеет остаточное количество Цефдиторен пивоксила 99% даже после 4-х месячного хранения при 40°С и также 2-х месячного хранения при повышенных температурах вплоть до 60°С, что указывает на то, что остаточное количество Цефдиторен пивоксила существенно не снижается в течение длительного периода хранения кристаллов Цефдиторен пивоксила в обычных условиях при температуре окружающей среды, таким образом, кристаллический Цефдиторен пивоксил обладает лучшей термостабильностью, чем известный аморфный Цефдиторен пивоксил.
Далее описывается получение кристаллического Цефдиторен пивоксила, согласно этому изобретению.
Кристаллический Цефдиторен пивоксил получают способом, включающим стадию растворения аморфного Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, способном растворять Цефдиторен пивоксил лучше, чем алканол С1-5, и стадию последующей постепенной замены первого органического растворяющего компонента полученного раствора несколькими пропорциями безводного алканола С1-5 в качестве второго органического растворителя таким образом, что вначале приготовленный раствор Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе смешивают с частью безводного алканола (второй органический растворитель), полученную смесь концентрируют, уменьшая объем раствора, путем упаривания первого и второго органических растворителей при пониженном давлении, вследствие чего образуется концентрированный раствор Цефдиторен пивоксила в смешанном растворителе, представляющем меньшую часть первого органического растворителя и большую часть алканола (второго органического растворителя), этот концентрированный раствор вновь смешивают со следующей порцией алканола и затем вновь концентрируют упариванием первого и второго органических растворителей, в то время как смешивание концентрированного раствора с дальнейшим количеством алканола и концентрирование раствора, разбавленного с помощью добавленного алканола, повторяется несколько раз так, что образуется раствор, содержащий от 50 до 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в единственном растворителе или в значительной степени в одном растворителе, представляющем вышеуказанный алканол, далее способ включает дополнительную стадию смешивания последнего раствора Цефдиторен пивоксила в единственном растворителе алканоле с объемом воды при температуре не выше 10°С для того, чтобы твердые частицы Цефдиторен пивоксила начали выпадать в вышеуказанном растворе и дальнейшую стадию инкубации при перемешивании раствора, содержащего выпавшие твердые частицы, при температуре от 0 до 10°С в течение от 10 мин до 48 ч, при этом все выпавшие твердые частицы кристаллизуются полностью в кристаллическую форму Цефдиторен пивоксила.
Более подробно, второй аспект этого изобретения относится к способу получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, имеющего орторомбическую форму, который включает последовательное проведение следующих 1 -8 стадий:
на первой стадии растворение аморфного Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, в котором Цефдиторен пивоксил намного более растворим, чем в алканоле, содержащем от 1 до 5 углеродных атомов, и который смешивается с алканолом с числом углеродных атомов от 1 до 5 с тем, чтобы получить раствор, содержащий от 10 до 50 мг растворенного Цефдиторен пивоксила на 1 мл полученного раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе, на второй стадии смешивание полученного раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе с таким количеством безводного алканола, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов, в качестве второго органического растворителя, чтобы снизить концентрацию Цефдиторен пивоксила, растворенного в полученной смеси вышеуказанного раствора Цефдиторен пивоксила со вторым органическим растворителем, до концентрации от 5 до 40 мг растворенного Цефдиторен пивоксила на 1 мл вышеуказанной полученной смеси, на третьей стадии концентрирование раствора Цефдиторен пивоксила в смешанном первом и втором органическом растворителе, полученного на второй стадии, при температуре от -5 до 15°С путем упаривания органических растворителей из вышеуказанного раствора при пониженном давлении, с получением концентрированного раствора, содержащего от 50 до 250 мг/мл растворенного Цефдиторен пивоксила, на четвертой стадии смешивание полученного на третьей стадии концентрированного раствора со следующей порцией алканола, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов, используемого в качестве второго органического растворителя в таком его количестве, которое необходимо для снижения концентрации Цефдиторен пивоксила, растворенного в полученной смеси вышеуказанного концентрированного раствора с дополнительным объемом алканола, до концентрации от 25 до 1 25 мг растворенного Цефдиторен пивоксила на 1 мл вышеуказанной полученной смеси, на пятой стадии концентрирование полученного раствора Цефдиторен пивоксила, разбавленного последующим объемом алканола на четвертой стадии, при температуре от -5 до 1 5°С путем упаривания растворителей из вышеуказанного раствора при пониженном давлении, чтобы получить концентрированный раствор, содержащий от 50 до 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в единственном растворителе или в значительной степени состоящего из вышеуказанного алканола, на шестой стадии смешивание концентрированного раствора, полученного на пятой стадии, постепенно с водой объемом от 1 до 20 раз больше, чем объем вышеуказанного концентрированного раствора при температуре от 0 до 1 0°С, чтобы Цефдиторен пивоксил начал выпадать в виде кристаллов, на седьмой стадии перемешивание полученной смеси вышеупомянутого концентрированного раствора с водой и выпавшими кристаллами, полученными на шестой стадии, при температуре от 0 до 1 0°С в течение времени, достаточного для достижения полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила, и на восьмой стадии разделение и сбор кристаллического Цефдиторен пивоксила из остаточного раствора с помощью фильтрации или центрифугирования с последующим высушива нием собранного кристаллического Цефдиторен пивоксила при пониженном давлении.
В способе, согласно второму аспекту этого изобретения, предпочтительным является то, что первый органический растворитель, используемый на первой стадии, выбирают из этиленгликоля, пропиленгликоля, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, низшего сложного алкилового эфира уксусной кислоты, особенно метилацетата, этилацетата и н-пропилацетата, метиленхлорида и хлороформа, а также смеси двух или более растворителей, и предпочтительным является также то, что алканол, как второй органический растворитель, используемый на второй и четвертой стадиях, выбирают из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, втор-бутанола, трет-бутанола, н-амилового спирта, изоамилового спирта, втор-амилового спирта, а также из смеси двух или более растворителей.
В способе, согласно второму аспекту этого изобретения, предпочтительным является то, что третья и четвертая стадии концентрирования раствора Цефдиторен пивоксила в растворителе (растворителях) выполняют при температуре от 0 до 10°С при пониженном давлении 10-50 тор.
В этом способе возможно исключение шестой стадии смешивания концентрированного раствора, полученного на пятой стадии, с водой, однако, концентрированный раствор, полученный на пятой стадии, немедленно перемешивают при температуре от 0 до 10°С в течение времени, достаточного, чтобы достичь полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила и полученные кристаллы впоследствии отделяют и собирают с помощью фильтрации или центрифугирования и затем высушивают при пониженном давлении.
На седьмой стадии способа согласно первому аспекту этого изобретения, смесь концентрированного раствора растворенного Цефдиторен пивоксила с водой и выпавшими кристаллами Цефдиторен пивоксила, которые были получены на шестой стадии способа, перемешивают при температуре от 0 до 1 0°С в течение времени, достаточного для полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила. Перемешивание может быть эффективным благодаря механической мешалке или ультразвуковому воздействию. Под термином осуществить полную кристаллизацию Цефдиторен пивоксила подразумевается то, что аморфные твердые частицы Цефдиторен пивоксила, как возможно выпавшие, если вообще выпавшие, можно превратить в кристаллическую форму в течение перемешивания вышеуказанной смеси с тем, чтобы воспрепятствовать загрязнению конечного продукта кристаллического Цефдиторен пивоксила следовыми количествами аморфного Цефдиторен пивоксила, и также, чтобы растворенный
Цефдиторен пивоксил, присутствующий в растворе, выпадал полностью или в максимальной степени, насколько возможно.
Если кристаллический Цефдиторен пивоксил успешно получен в соответствии со способом второго аспекта этого изобретения, то кристаллический Цефдиторен пивоксил можно получить другим способом, который использует вышеуказанное кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил как затравку и включает некоторые стадии способа второго аспекта этого изобретения.
Таким образом, в третьем аспекте этого изобретения обеспечивается способ получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, имеющего орторомбическую форму, который включает последовательно проводимые следующие стадии от (а) до (1):
(a) осуществление способа согласно второму аспекту этого изобретения, как описано здесь выше, для того, чтобы получить кристаллический Цефдиторен пивоксил, имеющий орторомбическую форму, (b) внесение полученного таким способом кристаллического Цефдиторен пивоксила как затравки в раствор, содержащий от 10 до 50 мг/мл Цефдиторен пивоксила, который был приготовлен путем растворения аморфного вещества Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, как указано выше, (c) инкубация раствора Цефдиторен пивоксила в первом органическом растворителе с содержащейся в нем затравки Цефдиторен пивоксила, добавленной в вышеупомянутой стадии (Ь), при температуре от 0 до 50°С в течение времени от 10 мин до 48 ч, предпочтительной является инкубация при температуре от 0 до 20°С в течение времени от 20 до 40 ч для того, чтобы кристаллический Цефдиторен пивоксил начал выпадать из вышеуказанного раствора, (б) концентрирование раствора Цефдиторен пивоксила с затравкой, инкубированного в вышеупомянутой стадии (с), при температуре от -5 до 15°С путем упаривания из раствора первого органического растворителя при пониженном давлении и тем самым получение концентрированного раствора, содержащего от 50 до 250 мг/мл растворенного Цефдиторен пивоксила и затравки Цефдиторен пивоксила, остающейся в растворе, (е) смешивание концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила, содержащего остаточную затравку, полученного в вышеупомянутой стадии (б), с безводным алканолом с числом углеродных атомов от 1 до 5, как со вторым органическим растворителем, в количестве, необходимом для снижения концентрации растворенного Цефдиторен пивоксила до концентрации от 25 до 1 25 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в полученной смеси вышеуказанного концентрированного раствора Цефди торен пивоксила с алканолом, которая все еще содержит затравку Цефдиторен пивоксила, (ί) концентрирование полученной смеси концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила с алканолом, приготовленной в вышеупомянутой стадии (е), при температуре от -5 до 15°С путем упаривания первого органического растворителя и алканола при пониженном давлении и тем самым получение концентрированного раствора, содержащего растворенный Цефдиторен пивоксил при его концентрации от 50 до 250 мг/мл и остаточную затравку Цефдиторен пивоксила, (д) смешивание концентрированного раствора, включающего растворенный Цефдиторен пивоксил и остаточную затравку, приготовленного в вышеупомянутой стадии (ί), с водой объемом в 1-20 раз больше, чем объем вышеуказанного концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила, при температуре от 0 до 1 0°С для того, чтобы способствовать выпадению кристаллического Цефдиторен пивоксила из полученной смеси вышеуказанного концентрированного раствора Цефдиторен пивоксила с водой, (11) перемешивание полученной водной смеси раствора, содержащего растворенный Цефдиторен пивоксил, воду и выпавшее кристаллическое вещество Цефдиторен пивоксил, приготовленной в вышеупомянутой стадии (д), при температуре от 0 до 10°С в течение от 20 до 40 ч и тем самым достижение полной кристаллизации Цефдиторен пивоксила, и (ί) отделение и сбор кристаллов, полученных в вышеупомянутой стадии (1), из остаточного раствора с последующим высушиванием собранных кристаллов при пониженном давлении.
В способе, согласно третьему аспекту этого изобретения, предпочтительным является то, что раствор Цефдиторен пивоксила в безводном первом органическом растворителе, в который добавлена затравка Цефдиторен пивоксила в стадии (Ь), представляет такой раствор, который приготовляется путем растворения аморфного Цефдиторен пивоксила в органическом растворителе, выбранном из этиленгликоля, пропиленгликоля, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, низшего сложного алкилового эфира уксусной кислоты, особенно метилацетата, этилацетата и н-пропилацетата, метиленхлорида и хлороформа, а также из смеси растворителей, содержащей два или более компонентов, а также алканол, используемый в стадии (е), выбирается из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, вторбутанола, трет-бутанола, н-амилового спирта, изоамилового спирта, втор-амилового спирта и трет-амилового спирта, а также смеси растворителей из двух или более компонентов.
В этом способе предпочтительным является также то, что стадия (с) инкубации раствора Цефдиторен пивоксила, содержащего затравку, а также стадии (б) и (Г) концентрирования раствора Цефдиторен пивоксила выполняются при температуре не выше, чем 10°С.
Кристаллический Цефдиторен пивоксил, согласно первому аспекту этого изобретения, может быть получен также с помощью другого способа, который включает меньше стадий, чем в способах второго и третьего аспектов этого изобретения, с использованием в качестве затравки такого кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен ранее.
В четвертом аспекте этого изобретения обеспечивается способ получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, имеющего орторомбическую форму, который включает последовательно проводимые следующие стадии от (ί) до (ίν):
(ί) стадия осуществления способа первого аспекта изобретения для того, чтобы получить кристаллический Цефдиторен пивоксил, имеющий орторомбическую форму, (ίί) стадия внесения кристаллического Цефдиторен пивоксила, полученного в стадии (ί), как затравки, в раствор Цефдиторен пивоксила, которьй приготовлен путем растворения аморфного Цефдиторен пивоксила до концентрации от 10 до 50 мг/мл в безводном органическом растворителе, выбранном из этиленгликоля, пропиленгликоля, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, низшего сложного алкилового эфира уксусной кислоты, особенно метилацетата, этилацетата и н-пропилацетата, метиленхлорида и хлороформа, а также из смеси растворителей, содержащей два или более компонентов, а также из метанола этанола, нпропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, втор-бутанола, трет-бутанола, намилового спирта, изоамилового спирта, вторамилового спирта и трет-амилового спирта, а также смеси растворителей из двух или более компонентов, (ш) стадия перемешивания полученной смеси раствора Цефдиторен пивоксила органическом растворителе с затравкой Цефдиторен пивоксила, приготовленной в стадии (ίί), при температуре не выше, чем 10°С в течение времени, достаточного для того, чтобы обеспечить кристаллизацию Цефдиторен пивоксила в растворе, и (ίν) отделение и сбор выпавшего кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила из остаточного раствора путем фильтрации или центрифугирования с последующим высушиванием собранных кристаллов Цефдиторен пивоксила при пониженном давлении.
Краткое описание сопровождающих чертежей
Фиг. 1 изображает такую молекулярную конформацию или стерическую структуру кристаллического Цефдиторен пивоксила согласно изобретению, которая обнаруживается, исходя из анализа кристаллической структуры монокристалла с помощью рентгеновского дифрактометра на монокристалле;
фиг. 2 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 1 , приведенном в описании, согласно этому изобретению;
фиг. 3 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (°С), которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 1 с использованием дифференциального сканирующего калориметра;
фиг. 4 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 4 согласно этому изобретению;
фиг. 5 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (°С), которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 4 с использованием дифференциального сканирующего калориметра;
фиг. 6 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 6 согласно этому изобретению;
фиг. 7 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (°С), которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 6 с использованием дифференциального сканирующего калориметра;
фиг. 8 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 7 согласно этому изобретению;
фиг. 9 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (°С), которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 7;
фиг. 1 0 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 8, приведенном здесь ниже, согласно этому изобретению;
фиг. 11 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (°С), которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 8 с использованием дифференциального сканирующего калориметра;
фиг. 1 2 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, который получен в примере 9 согласно этому изобретению;
фиг. 13 показывает такую кривую зависимости теплового потока от температуры (°С), которая выстраивается с помощью тестирования кристаллического Цефдиторен пивоксила примера 9 с использованием дифференциального сканирующего калориметра.
Лучший способ осуществления изобретения
Получение кристаллического Цефдиторен пивоксила с помощью новых способов согласно изобретению иллюстрируется следующими примерами 1-9, которые не ограничивают изобретение. Примеры 1 -3 являются иллюстративными примерами выполнения способа согласно второму аспекту этого изобретения. Пример 4 является иллюстративным примером выполнения способа согласно третьему аспекту этого изобретения. Примеры 5-9 являются иллюстративными примерами выполнения способа согласно четвертому аспекту этого изобретения.
Пример 1 .
Аморфный Цефдиторен пивоксил (10 г), а именно пивалоилоксиметиловый эфир 7-[(Ζ)-2(2-аминотиазол-4 -ил)-2-метоксиимино -ацетамидо]-3-[^)-2-(4-метилтиазол-5-ил)-этенил]-3цефем-4-карбоновой кислоты, растворяют в этилацетате (400 мл) при комнатной температуре (при 10°С). Полученный раствор, содержащий растворенный Цефдиторен пивоксил при концентрации 25 мг/мл этилацетата, смешивают с безводным этанолом (60 мл) при температуре 5°С или ниже, чтобы приготовить раствор, содержащий 217 мг/мл Цефдиторен пивоксила в смеси этилацетата и этанола (всего 460 мл). Этот раствор концентрируют до объема 80 мл путем упаривания этилацетата и этанола при пониженном давлении 20 тор (ίη диаде) с поддержанием температуры вышеуказанного раствора ниже 1 0°С.
Таким образом, полученный концентрированный раствор имеет концентрацию Цефдиторен пивоксила 1 25 мг/мл, растворенного в смеси из большей части этанола и меньшей части этилацетата. Этот концентрированный раствор смешивают со следующей порцией безводного этанола (80 мл) при температуре ниже 10°С, чтобы получить раствор, содержащий 62,5 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в смешанном растворителе, включающем основную часть этанола и небольшое количество этилацетата. Этот раствор затем концентрируют до объёма 80 мл путем упаривания растворителей при пониженном давлении 20 тор с поддержанием температуры раствора при температуре не выше, чем 10°С. Концентрированный раствор, полученный таким образом, содержащий
25 мг/мл Цефдиторен пивоксила в этаноле, по существу, в единственном растворителе, присутствующем в вышеуказанном растворе.
Таким образом, полученный раствор, содержащий 1 25 мг/мл Цефдиторен пивоксила в безводном этаноле, смешивают с водой (1 40 мл) при температуре не выше, чем 10°С, при этом Цефдиторен пивоксил в виде кристаллических частиц выпадает из полученной смеси. Полученную смесь, содержащую выпавший Цефдиторен пивоксил, перемешивают в течение ночи при такой же температуре, как указано выше (а именно, ниже 1 0°С), происходит полная кристаллизация Цефдиторен пивоксила. Образованные кристаллы отделяют от остаточного раствора фильтрацией и затем высушивают при пониженном давлении, получая бледно-желтые кристаллы (9,5 г) Цефдиторен пивоксила с чистотой 98%.
Фиг. 2 показывает данные рентгеновской порошковой дифракции вышеуказанного кристаллического продукта Цефдиторен пивоксила, полученного в этом примере 1 , используя для измерения рентгеновский дифрактометр (Мобе1, Се1дег-Е1ех, 2027 прибор предоставлен ШдакиЭепк1 Со., Пб. Праи) с СиК-α лучом при напряжении 40 кВ и силе тока 30 мА. Картина на фиг. 2 демонстрирует, что Цефдиторен пивоксил, продукт этого примера 1 , находится в кристаллической форме.
Фиг. 3 показывает такую кривую зависимости теплового потока (в мВт) от температуры (°С) вышеуказанного кристаллического продукта примера 1 , Цефдиторен пивоксила, которая получена с помощью дифференциального сканирующего калориметра (прибор произведен Регкш-Е1шег Со., Ыб., И8А) при скорости повышения температуры 10°С в минуту. Кривая фиг. 3 показывает, что пик тепловой абсорбции появляется при 214,835°С, указывая на то, что кристаллический продукт Цефдиторен пивоксил этого примера 1 имеет точку плавления 214,8°С с разложением.
Такие углы дифракции порошковых рентгенограмм, представленных в фиг. 2, при которых выявляются дифракционные пики, а также относительные интенсивности этих дифракционных пиков сведены в табл. 4 ниже. Относительные интенсивности дифракционных пиков вычисляют при допущении, что величина интенсивности максимального дифракционного пика составляет 1 000.
Таблица 4
Величины углов дифракции, выявляющие дифракционные пики в порошковой рентгенограмме, представленные на фиг. 2, и величины относительных интенсивностей дифракционных пиков
| Углы дифракции 2θ (градус) | Относительная интенсивность дифракционного пика | Углы дифракции 2θ (градус) | Относительная интенсивность дифракционного пика |
| 9.7 | 360 | 20.8 | 950 |
| 10.8 | 670 | 21.5 | 450 |
| 11.4 | 690 | 23.0 | 230 |
| 12.1 | 780 | 23.8 | 230 |
| 13.6 | 320 | 24.5 | 300 |
| 14.6 | 270 | 25.2 | 620 |
| 15.4 | 240 | 25.7 | 370 |
| 15.6 | 330 | 27.2 | 230 |
| 16.2 | 490 | 27.6 | 230 |
| 16.8 | 350 | 28.2 | 190 |
| 17.4 | 710 | 29.9 | 340 |
| 19.0 | 600 | 31.1 | 190 |
| 19.5 | 1.000 | 33.0 | 300 |
| 20.1 | 670 |
Далее отбирают монокристаллы из кристаллического Цефдиторен пивоксила этого примера 1 и определяют кристаллические характеристики монокристалла с помощью рентгеновского дифрактометра на монокристалле (Мобе1, АЕС-5В. Ящаки-Бспк| Со. Ыб., 1араи). Монокристалл имеет орторомбическую форму и плотность 1,22 г/см3, измеренную обычным методом. Полученные результаты измерений суммированы в табл. 1 , представленной выше.
Примеры 2-3.
Процедуры примера 1 , указанные выше, повторяют с использованием метанола вместо этанола.
Процедуры примера 1 вновь повторяют с использованием изопропанола вместо этанола.
В этих двух опытах получают бледножелтые кристаллы Цефдиторен пивоксила с выходом 7,6 г и 7,8 г, соответственно. Обнанужено, что оба полученных кристаллических Цефдиторен пивоксилов имеют орторомбическую форму с чистотой 98% и 97%, соответственно.
Пример 4.
Аморфное вещество (10 г), Цефдиторен пивоксил, растворяют в этилацетате (400 мл) при комнатной температуре (при 10°С). В полученный раствор, содержащий растворенный Цефдиторен пивоксил при концентрации 25 мг/мл в этилацетате, добавляют 0,02 г ранее приготовленного кристаллического Цефдиторен пивоксила, полученного в примере 1 , как затравку.
Раствор Цефдиторен пивоксила в этилацетате, содержащий добавленную затравку, инкубируют при 10°С в течение 40 ч при механическом перемешивании. После инкубации этот раствор концентрируют до объема 40 мл при пониженном давлении 20 тор с поддержанием температуры раствора ниже 10°С. Таким образом, полученный концентрированный раствор содержит 250 мг/мл растворенного Цефдиторен пивоксила в этилацетате наряду с затравкой.
Этот концентрированный раствор в этилацетате затем смешивают с этанолом (60 мл), получая раствор, содержащий 1 00 мг/мл Цефдиторен пивоксила в смеси этилацетата и этанола наряду с затравкой. Этот раствор вновь концентрируют до объема 40 мл при пониженном давлении 20 тор с поддержанием температуры раствора ниже 1 0°С, получая концентрированный раствор, содержащий 250 мг/мл Цефдиторен пивоксила, растворенного в этаноле, по существу в единственном растворителе, и также содержащего затравку.
Таким образом, полученный концентрированный раствор смешивают с водой (140 мл) при температуре не выше, чем 1 0°С, тем самым создавая условия для начала выпадения кристаллических твердых частиц Цефдиторен пивоксила из приготовленной смеси. Эту смесь перемешивают в течение ночи при температуре не выше, чем 1 0°С, достигая полного выпадения кристаллического Цефдиторен пивоксила из раствора. Выпавшие кристаллические частицы Цефдиторен пивоксила отделяют из остаточного раствора (жидкая фаза) с помощью фильтрации и затем высушивают при пониженном давлении, получая 9,5 г Цефдиторен пивоксила в виде бледно-желтых кристаллов.
Фиг. 4 показывает порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила, полученного в этом примере 4, определенную таким же образом, как в примере 1 .
Фиг. 5 показывает такую кривую зависимости теплового потока (в мВт) от температуры (°С) кристаллического продукта примера 4, Цефдиторен пивоксила, которая получена тестированием этого продукта с помощью дифференциального сканирующего калориметра таким же образом, как в примере 1. Кривая фиг. 5 показывает, что пик тепловой абсорбции появ ляется при температуре 212,482°С, указывая на то, что кристаллический продукт Цефдиторен пивоксил примера 4 имеет точку плавления 212,4°С с разложением.
Кристаллический продукт - Цефдиторен пивоксил имеет чистоту 98,0%, как было показано с помощью колоночной жидкостной хроматографии на силикагеле в обращенной фазе.
Пример 5.
Аморфное вещество (10 г) Цефдиторен пивоксил растворяют в этилацетате (400 мл), чтобы получить раствор, содержащий 25 мг/мл Цефдиторен пивоксила в этилацетате. К этому раствору добавляют затравку (0,02 г) Цефдиторен пивоксила, полученного ранее. Полученный раствор Цефдиторен пивоксила, содержащий добавленную затравку, затем перемешивают при комнатной температуре (при 10°С) при ультразвуковом воздействии. Во время этого перемешивания происходит кристаллизация Цефдиторен пивоксила. Образованные кристаллы отделяют от остаточной жидкой фазы раствора путем фильтрации и высушивают при пониженном давлении с получением бледножелтых кристаллов Цефдиторен пивоксила с выходом 7 г.
Кристаллический продукт Цефдиторен пивоксил, полученный в этом примере, имеет чистоту 98%, как было показано с помощью жидкостной хроматографии.
Далее этот кристаллический продукт Цефдиторен пивоксил показывает такую картину порошковой рентгенограммы и такую кривую зависимости теплового потока от температуры (°С), которые являются такими же, как показано на фиг. 4 и 5, соответственно.
Пример 6.
Процедуры примера 5 повторяют с использованием ацетона вместо этилацетата. Кристаллическое вещество - Цефдиторен пивоксил получают с выходом 6,5 г и с чистотой 97,8%.
Данные рентгеновской порошковой дифракции этого кристаллического Цефдиторен пивоксила получают аналогично примеру 1 , и они показаны на фиг. 6. Далее этот кристаллический Цефдиторен пивоксил тестируют с помощью дифференциального сканирующего калориметра таким же способом, как в примере 1 , и полученная кривая зависимости теплового потока от температуры, определенная для этого продукта, показана на фиг. 7. Кривая фиг. 7 указывает, что этот кристаллический продукт Цефдиторен пивоксил имеет точку плавления 215,6°С с разложением.
Пример 7.
Процедуру примера 5 повторяют с использованием метонола вместо этилацетата. Кристаллический Цефдиторен пивоксил получают с выходом 8 г и с чистотой 97,5%.
Порошковую рентгенограмму этого кристаллического продукта - Цефдиторен пивоксила получают таким же образом, как в примере 1 , и она показана на фиг. 8. Далее этот кристаллический продукт, Цефдиторен пивоксил, тестируют с помощью дифференциального сканирующего калориметра таким же образом, как в примере 1 , и полученная кривая зависимости теплового потока от температуры, определенная для этого продукта, показана на фиг. 9. Кривая фиг. 9 указывает на то, что кристаллический Цефдиторен пивоксил имеет точку плавления 206,2°С.
Пример 8.
Процедуру примера 5 повторяют с использованием метиленхлорида вместо этилацетата. Кристаллический Цефдиторен пивоксил получают с выходом 6 г и с чистотой 97%.
Порошковую рентгенограмму этого кристаллического Цефдиторен пивоксила получают таким же образом, как в примере 1 , и она показана на фиг. 1 0. Далее этот кристаллический Цефдиторен пивоксил тестируют с помощью дифференциального сканирующего калориметра таким же образом, как в примере 1 , и полученная кривая зависимости теплового потока от температуры, определенная для этого продукта, показана на фиг. 11. Кривая фиг. 11 указывает на то, что кристаллический Цефдиторен пивоксил имеет точку плавления 214,3°С с разложением.
Пример 9.
Процедуру примера 5 повторяют с использованием ацетонитрила вместо этилацетата. Кристаллический Цефдиторен пивоксил получают с выходом 7 г и с чистотой 97,5%.
Порошковую рентгенограмму кристаллического Цефдиторен пивоксила получают таким же образом, как в примере 1 , и она показана на фиг. 1 2. Далее кристаллический Цефдиторен пивоксил тестируют с помощью дифференциального сканирующего калориметра таким же образом, как в примере 1 , и полученная кривая зависимости теплового потока от температуры, определенная для этого продукта, показана на фиг. 13. Кривая фиг. 13 указывает на то, что этот кристаллический Цефдиторен пивоксил имеет точку плавления 214,8°С с разложением.
Промышленное применение
Как описано выше, согласно изобретению, была создана возможность получения в качестве нового вещества кристаллического Цефдиторен пивоксила, которое обладает большей чистотой и лучшей термостабильностью при хранении, чем аморфный Цефдиторен пивоксил. Новый кристаллический Цефдиторен пивоксил, полученный согласно изобретению, имеет преимущество, поскольку является сыпучим материалом, который применяется для приготовления перорально вводимого лекарственного средстваантибиотика, имеющего широкий антибактериальный спектр. Далее обеспечиваются такие новые способы получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, которые позволяют эф фективно осуществлять их в коммерческом масштабе.
Claims (2)
1
2. Способ получения кристаллического Цефдиторен пивоксила, имеющего орторомбическую форму, по п. 1 , включающий следующие операции:
- внесение кристаллического Цефдиторен пивоксила как затравки в раствор Цефдиторен пивоксила, полученного путем растворения аморфного Цефдиторен пивоксила до концентрации его от 10 до 50 мг/мл в безводном органическом растворителе, выбранном из этиленгликоля, пропиленгликоля, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, тетрагидрофурана, диоксана, ацетонитрила, низшего сложного алкилового эфира уксусной кислоты, особенно метилацетата, этилацетата и н-пропилацетата, метиленхлорида и хлороформа, а также из смеси растворителей, содержащей два или более компонентов, а также из метанола, этанола, нпропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, втор-бутанола, трет-бутанола, намилового спирта, изо-амилового спирта, вторамилового спирта и трет-амилового спирта, а также смеси растворителей из двух или более компонентов,
- перемешивание полученной смеси раствора Цефдиторен пивоксила в органическом растворителе с затравкой Цефдиторен пивоксила при температуре не выше чем 1 0°С в течение времени, достаточного для того, чтобы начать кристаллизацию Цефдиторен пивоксила в растворе, и
- отделение и сбор выпавшего кристаллического вещества Цефдиторен пивоксила из остаточного раствора путем фильтрации или центрифугирования с последующим высушиванием собранных кристаллов Цефдиторен пивоксила при пониженном давлении.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24956196 | 1996-09-20 | ||
| PCT/JP1997/003340 WO1998012200A1 (en) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | A crystalline substance of cefditoren pivoxyl and the production of the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900311A1 EA199900311A1 (ru) | 1999-10-28 |
| EA001526B1 true EA001526B1 (ru) | 2001-04-23 |
Family
ID=17194838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900311A EA001526B1 (ru) | 1996-09-20 | 1997-09-19 | Кристаллическое вещество цефдиторен пивоксил и его получение |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6294669B1 (ru) |
| EP (1) | EP0937083B1 (ru) |
| JP (1) | JP3403206B2 (ru) |
| KR (1) | KR100441907B1 (ru) |
| CN (1) | CN1116299C (ru) |
| AR (1) | AR008483A1 (ru) |
| AT (1) | ATE238310T1 (ru) |
| AU (1) | AU714735B2 (ru) |
| BR (1) | BR9712072A (ru) |
| CA (1) | CA2265686C (ru) |
| CZ (1) | CZ295199B6 (ru) |
| DE (1) | DE69721290T2 (ru) |
| EA (1) | EA001526B1 (ru) |
| ES (1) | ES2198593T3 (ru) |
| HK (1) | HK1022912A1 (ru) |
| HU (1) | HU224196B1 (ru) |
| ID (1) | ID22064A (ru) |
| IL (1) | IL129016A (ru) |
| NZ (1) | NZ334883A (ru) |
| PL (1) | PL189548B1 (ru) |
| PT (1) | PT937083E (ru) |
| RO (1) | RO120196B1 (ru) |
| SK (1) | SK284973B6 (ru) |
| TR (1) | TR199900614T2 (ru) |
| UA (1) | UA55426C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998012200A1 (ru) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU224196B1 (hu) * | 1996-09-20 | 2005-06-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Cefditoren-pivoxil kristályos formája, és eljárás annak előállítására |
| WO1999034832A1 (fr) * | 1998-01-07 | 1999-07-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Compositions de cephalosporine amorphes, stables du point de vue cristallographique et procede de preparation de ces compositions |
| EP1226138B1 (en) | 1999-10-08 | 2004-12-29 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
| JP2001131071A (ja) * | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
| WO2003088897A2 (en) * | 2001-04-06 | 2003-10-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| ES2361739T3 (es) * | 2002-08-16 | 2011-06-21 | Immunogen, Inc. | Reticulantes con elevada reactividad y solubilidad y su uso en la preparación de conjugados para el suministro dirigido de fármacos de molécula pequeña. |
| WO2004030673A1 (ja) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物 |
| US7244842B2 (en) * | 2002-11-15 | 2007-07-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic |
| ES2518316T3 (es) | 2002-12-06 | 2014-11-05 | Debiopharm International Sa | Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia |
| JP4880448B2 (ja) * | 2003-03-17 | 2012-02-22 | アフィナム ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 複数の抗生物質を含む組成物、及びそれを用いる方法 |
| AU2004224181B2 (en) * | 2003-03-27 | 2011-06-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin in crystalline form |
| US8088387B2 (en) * | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| WO2005016936A2 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for selective preparation of z-isomer of cefditoren and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof |
| PT1671635E (pt) | 2003-10-08 | 2012-01-17 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Composição de antibiótico amorfo contendo cefditoreno pivoxil |
| EP1689755A2 (en) * | 2003-11-07 | 2006-08-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of highly pure 3-(2-substituted vinyl) cephalosporin |
| JP2005162696A (ja) * | 2003-12-04 | 2005-06-23 | Nichiko Pharmaceutical Co Ltd | 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤 |
| CA2568914C (en) | 2004-06-04 | 2013-09-24 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents, and methods of making and using the same |
| WO2006024900A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Highly pure cefditoren pivoxil |
| JP2009518399A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物 |
| US20080069879A1 (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-20 | Ravishekhar Bhiwgade | Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof |
| US8318720B2 (en) * | 2006-07-20 | 2012-11-27 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Acrylamide derivatives as Fab I inhibitors |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| EP2520578A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-07 | Lupin Limited | Process for purification of cephalosporins |
| CN103421025B (zh) * | 2012-05-21 | 2016-05-11 | 上海医药工业研究院 | 制备7α-甲氧基头孢菌素C的方法 |
| MX356695B (es) | 2012-06-19 | 2018-06-11 | Debiopharm Int Sa | Profarmacos derivados de (e)-n-metil-n-((3-metilbenzofuran-2-il)me til)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) acrilamida. |
| KR101561963B1 (ko) * | 2013-05-23 | 2015-10-22 | 영진약품공업 주식회사 | 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법 |
| CN103665002B (zh) * | 2013-12-18 | 2016-02-03 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 |
| EP3244879A1 (en) | 2015-01-16 | 2017-11-22 | Ögün, Yusuf Toktamis | Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof |
| TN2018000293A1 (en) | 2016-02-26 | 2020-01-16 | Debiopharm Int Sa | Medicament for treatment of diabetic foot infections |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0175610A2 (en) * | 1984-09-07 | 1986-03-26 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | New cephalosporin compounds and the production thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995009171A1 (fr) * | 1993-09-29 | 1995-04-06 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveau derive de cephalosporine |
| DK0658558T3 (da) * | 1993-11-17 | 2001-04-17 | Biochemie Gmbh | Adskillelse af cephalosporinisomere |
| HU224196B1 (hu) * | 1996-09-20 | 2005-06-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Cefditoren-pivoxil kristályos formája, és eljárás annak előállítására |
-
1997
- 1997-09-19 HU HU9903454A patent/HU224196B1/hu active IP Right Grant
- 1997-09-19 SK SK354-99A patent/SK284973B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 AT AT97940434T patent/ATE238310T1/de active
- 1997-09-19 DE DE69721290T patent/DE69721290T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 EP EP97940434A patent/EP0937083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 IL IL12901697A patent/IL129016A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 JP JP51452298A patent/JP3403206B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 CN CN97199098A patent/CN1116299C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 BR BR9712072A patent/BR9712072A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-19 PL PL97332314A patent/PL189548B1/pl unknown
- 1997-09-19 NZ NZ334883A patent/NZ334883A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 CZ CZ1999975A patent/CZ295199B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 US US09/269,109 patent/US6294669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 TR TR1999/00614T patent/TR199900614T2/xx unknown
- 1997-09-19 EA EA199900311A patent/EA001526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 PT PT97940434T patent/PT937083E/pt unknown
- 1997-09-19 UA UA99042171A patent/UA55426C2/ru unknown
- 1997-09-19 WO PCT/JP1997/003340 patent/WO1998012200A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-19 ID IDW990100A patent/ID22064A/id unknown
- 1997-09-19 KR KR10-1999-7002385A patent/KR100441907B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 ES ES97940434T patent/ES2198593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 AU AU42222/97A patent/AU714735B2/en not_active Expired
- 1997-09-19 CA CA002265686A patent/CA2265686C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 RO RO99-00280A patent/RO120196B1/ro unknown
- 1997-09-22 AR ARP970104349A patent/AR008483A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-04-05 HK HK00102019A patent/HK1022912A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-15 US US09/854,462 patent/US6441162B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0175610A2 (en) * | 1984-09-07 | 1986-03-26 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | New cephalosporin compounds and the production thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001526B1 (ru) | Кристаллическое вещество цефдиторен пивоксил и его получение | |
| US6486149B2 (en) | Composition comprising a crystallographically stable, amorphous cephalosporin and processes for the preparation thereof | |
| JPS5944391A (ja) | 新規なセフロキシムエステル | |
| AU615509B2 (en) | Temperature stable crystalline salts of 7-(alpha-(2- aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyiminoacetamidol)-3- ((1-methyl-1-pyrrolidino)methyl)-3-cephem-4-carboxylate | |
| JPS62174018A (ja) | 細菌性感染症治療剤 | |
| AU597262B2 (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| HU188604B (en) | Process for preparing crystalline salts of 7beta-/2-/-amino-thiazol-4-y1/-2-syn-methoximino-acetamido/-3-/5-carboxymethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-y1-thiomethyl/-cef-3-em-4-carboxylic acid | |
| CN109134502A (zh) | 一种1/2水头孢呋辛钠化合物 | |
| CA2018794C (en) | Crystalline cephem acid addition salts and processes for their preparation | |
| CA1050969A (en) | CRYSTALLINE SESQUIHYDRATE OF 7-(D-AMINO-.alpha.-(P-HYDROXYPHENYL) ACETAMIDO)-3-(1,2,3,-TRIAZOL-5-YITHIOMETHYL)-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID | |
| WO2004063203A1 (en) | Process for the preparation of cefotaxime sodium | |
| JPH06192271A (ja) | セファロスポリン２塩酸塩の結晶性２水和物及びその注射用組成物 | |
| MXPA99002586A (es) | Una sustancia cristalina de cefditoren pivoxilo y la produccion de la misma | |
| EP0075450B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CN112724159A (zh) | 3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸晶型及制备方法 | |
| JPS63141985A (ja) | 改良された薬物動力学的特性を有する新規セファロスポリン誘導体、その製造方法および薬組成物 | |
| EP0113243A2 (en) | Cephalosporin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): RU |