CZ285922B6 - Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu - Google Patents
Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285922B6 CZ285922B6 CZ973499A CZ349997A CZ285922B6 CZ 285922 B6 CZ285922 B6 CZ 285922B6 CZ 973499 A CZ973499 A CZ 973499A CZ 349997 A CZ349997 A CZ 349997A CZ 285922 B6 CZ285922 B6 CZ 285922B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- iohexol
- ppm
- crystalline
- residual solvents
- product
- Prior art date
Links
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Způsob čištění a odstraňování zbytkových rozpouštědel z iohexolu, založený na suspendování krystalického iohexolu, popřípadě obsahujícího zbytková rozpouštědla v množství nad 100 ppm v kapalném prostředí, ve kterém má malou rozpustnost, následované ohřevem, filtrací a sušením. Způsob umožňuje získat krystalický iohexol bez zbytkových rozpouštědel nad 100 ppm a se zvýšeným stupněm čistoty.ŕ
Description
Způsob průmyslového čištění a odstraňování zbytkových rozpouštědel z iohexolu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy krystalického iohexolu, prostého rozpouštědla.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že neiontová rentgenová kontrastní média, jako je iohexol, jsou výhodnější oproti iontovým sloučeninám podle dosavadního stavu techniky. Všechny tyto produkty jsou závislé na obsahu velkých množství jodu v molekule k zajištění neprůhledného pozadí a ke zviditelnění vnitřních orgánů. Množství, potřebná k tomuto účelu, jsou však extrémně vysoká, neboť jsou několikanásobná v porovnání se sloučeninami, používanými jako léky. Je normální, že se do pacienta zavádí více než 200 g kontrastní látky. Z toho důvodu mají mít shora uvedené látky extrémně nízkou toxicitu a minimálně mají zasahovat do normálních funkcí organismu. Vysoký dávkovači režim dále vyžaduje, aby obsah zbytkového rozpouštědla byl co nejnižší. Vzrůstá tedy potřeba vyvinout výrobní proces k produkci kontrastní látky nejvyšší čistoty.
Existuje řada způsobů, kterých lze použít k výrobě extrémně čistých farmaceutických prostředků. Snad nejúčinnější metodou k přípravě vysoce čistých produktů je chromatografie. Avšak za současných okolností je obtížné tuto metodu používat vzhledem k vysokým množstvím potřebného produktu. Chromatografické způsoby jsou obvykle doprovázeny malým objemem a vysokou cenou produktu.
Nejvhodnějšími jsou chemické způsoby, jako krystalizace nebo promývání suspenze, nedaří se však s úspěchem odstranit nečistoty z molekulových struktur, jež jsou velmi podobné strukturám primárního produktu. V případě iohexolu jsou nejvíce problematickými nečistotami O-alkylované deriváty. Z hlediska molekulového uspořádání v krystalu jsou vlastnosti těchto látek velmi podobné vlastnostem iohexolu, neboť se snadno zavádějí do krystalické struktury, což je provázeno obtížemi, jak je odstranit.
Další obecnou okolností je skutečnost, že molekuly, používané v kontrastních rentgenových médiích, jsou extrémně rozpustné, zejména ve vodném prostředí, a jejich krystalizace je tudíž obtížná. Má se zato, že je to způsobeno vysokým stupněm volnosti, spojeným s hydrofilními bočními řetězci, obsahujícími alkoholovou funkci.
Dokumenty současného stavu techniky citují různé rozpouštěcí systémy, přiměřené ke krystalizaci iohexolu. První z těchto systémů zahrnuje použití butanolu, jak je to popsáno v americkém patentovém spise číslo 4 250 113. V tomto případě vyžaduje takto vzniklý produkt následné rozpuštění ve vodě, po němž následuje vysušení ve vakuu k odstranění zbytkového butanolu z krystalujícího produktu.
Americký patentový spis číslo 5 191 119 pojednává o čištění iohexolu pomocí chromatografie.
V neuzavřeném postupu se produkt získává ze směsi elučních činidel, kterou je systém 10 % methanolu/voda.
Španělský patentový spis číslo 532 390 popisuje krystalizaci iohexolu za použití směsi vodného methanolu a izopropanolu.
V americkém patentovém spise číslo 5 204 086 se konstatuje, že nejúčinnějším způsobem čištění iohexolu je krystalizace z vroucího izopropanolu, zjišťuje se však, že při jedné krystalizaci lze
-1 CZ 285922 B6 získat jenom 25 až 30 % O-alkylovaného produktu, přičemž další kiystalizace zvyšuje podstatně náklady procesu.
Kromě nedostatečného vytěžení O-alkylovaných produktů se nyní také zjistilo, že produkt z posledně jmenovaného procesu obsahuje přibližně 1000 ppm izopropanolu. Vysoušení, i když bylo prodlouženo, nestačí ke snížení množství izopropanolu pod několik set ppm. Je třeba poznamenat, že monografie o iohexolu, publikovaná ve 3. vydání European Pharmacopoeia, omezuje přítomnost izopropanolu na 100 ppm. Tatáž monografie omezuje obsah methanolu na 50 ppm a methoxyethanolu na 100 ppm. United States Pharmacopeia omezuje obsah Oalkylovaných produktů na 0,6 %.
Stejným způsobem poskytuje krystalizace z methanolu nebo butanolu produkt, který po prodlouženém sušení obsahuje několik set ppm krystalizačních rozpouštědel.
Aby se čelilo problému vysokého obsahu zbytkového rozpouštědla, je běžně uznávaným nej výhodnějším postupem rozpustit iohexol ve vodě s dalším sušením vymrazováním nebo rozprašováním, čímž se získá produkt jako amorfní pevná látka. Zřejmým nedostatkem tohoto způsobu je požadavek na provedení předběžného čištění k odstranění nečistot, jako jsou Oalkylovaný produkt, následovaný použitím extrémně nákladného zařízení a zpracování.
Existuje tedy potřeba jednoduchého chemického způsobu, který by splňoval následující požadavky: působit jako čisticí proces k odstranění O-alkylovaných produktů a současně poskytovat produkt, který nemá zbytek rozpouštědla vyšší než 100 ppm.
Vynález splňuje oby tyto požadavky a má ještě další výhodu, že konečný produkt je krystalický. Ve farmakologii se dává vždy přednost krystalickým sloučeninám, jelikož jsou stabilnější.
Podstata vynálezu
Způsob průmyslového čištění a odstraňování zbytkových rozpouštědel z iohexolu za získání krystalického iohexolu s obsahem zbytkového rozpouštědla nižším než 100 ppm spočívá podle vynálezu vtom, že se kiystalický iohexol, obsahující případně zbytková rozpouštědla nad 100 ppm, suspenduje ve směsi ethanolu a menšího množství vody, než stačí k rozpuštění iohexolu, směs se zahřeje na teplotu varu směsi, zfiltruje se, nechá se kiystalovat a vyloučené krystaly se usuší.
S překvapením se totiž zjistilo, že koncentrováním vodného roztoku iohexolu s následnou přísadou ethanolu lze získat krystalický iohexol za předpokladu, že teplota je přiměřená a množství vody je menší než potřebné k úplnému rozpuštění. Krystalizace je podporována přísadou iohexolových krystalů. Po filtraci a vysušení v obvyklém sušáku má takto získaný iohexol zvýšenou čistotou oproti výchozímu roztoku a neočekávaně obsahuje ethanol pod 100 ppm.
S překvapením se též zjistilo, že když se fluidizuje iohexol, obsahující zbytky rozpouštědla nad požadovanou mezí, při přiměřené teplotě, dochází v médiu, obsahujícím ještě jiné rozpouštědlo, k záměně takových rozpouštědel. Pro takové použití je zřejmým substitučním rozpouštědlem voda.
Fluidizačním prostředkem může být případně plyn, s výhodou vzduch nebo inertní plyn, v kterémžto případě navzdory snížení zbytkového rozpouštědla nedochází ke snížení obsahu ostatních nečistot. Použití rozpouštědla nebo rozpouštědlové směsi jako fluidizačního činidla dovoluje dosáhnout obecnějšího účelu. Záměnným činidlem může být případně totéž fluidizační činidlo.
-2CZ 285922 B6
Volbu fluidizačního činidla a jeho poměru vůči zaměňujícímu činidlu a iohexolu je třeba provést opatrně vzhledem k tomu, že rozpustnost iohexolu je minimální a že se má odstranit přiměřené rozpuštění nečistot.
Obvyklým fluidizačním činidlem je ethanol pro nízkou toxicitu oproti jiným organickým rozpouštědlům. Vhodným záměnným činidlem je voda a její množství má být nižší než potřebné k úplnému rozpuštění iohexolu.
Procesem volby je suspendování krystalického iohexolu, získaného z kteréhokoli známého postupu, s obsahem rozpouštědla nad 100 ppm v absolutním ethanolu a ve vodě. Suspenze se pak zahřívá s výhodou na teplotu zpětného toku, načež se po vychladnutí pevná látka zfiltruje. Získaná pevná látka se pak suší v běžné sušárně. Takto získaný iohexol obsahuje méně než 100 ppm jakéhokoli organického rozpouštědla. Obsah O-alkylovaných produktů klesne alespoň o 25 %, zpravidla o 40 %. Nadto je iohexol krystalický na rozdíl od nekrystalického amorfního produktu, známého ze stavu techniky, který obsahuje zbytkové množství 100 ppm rozpouštědla. Skutečnost, že iohexol podle vynálezu je krystalický, je spojena sjeho různými přednostmi ve srovnání s amorfní formou dosud známou ze stavu techniky.
Amorfní iohexol má necharakteristickou teplotu tání. Sloučenina podle United States Pharmacopeial Reference začíná tát při teplotě 190 °C a tání je u konce při teplotě 240 °C, zatímco krystalický iohexol má teplotu tání 262 až 263 °C. Podle základní koncepce vynálezu může pracovník z kteréhokoli oboru s menším počtem experimentů optimalizovat zde naznačené podmínky nebo nalézt jiná rozpouštědla, vhodná k záměrnému účelu.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vodný roztok o hmotnosti 1668,6 g a obsahující 295,5 g iohexolu s 1,3 % O-alkylovaných produktů se zkoncentruje na 325,1 g. Přidá se 1182 ml absolutního ethanolu a následně několik krystalů iohexolu. Po teplotě zpětného toku započne krystalizace. Obsah vody v reakční směsi se upraví azeotropickou destilací a restaurováním destilovaného objemu absolutním ethanolem. Po vychladnutí se produkt odfiltruje a vysuší se při teplotě 70 °C v sušáku s pevným ložem. Výtěžek krystalického iohexolu je 246,8 g při obsahu 0,55 % O-alkylovaného produktu a obsahu ethanolu pod 40 ppm. Teplota tání je 262 až 263 °C.
Příklad 2
Při teplotě zpětného toku se do absolutního ethanolu (1,61) a vody (20 ml) vpraví 200 g iohexolu, obsahujícího 0,9 % 0-alkylovaných produktů a 891 ppm izopropanolu. Po vychladnutí se produkt odfiltruje a vysuší se při teplotě 80 °C a za tlaku okolí v sušáku s pevným ložem. Výtěžek krystalického iohexolu je 157 g s obsahem 0,5 % O-alkylovaných produktů, 71 ppm izopropanolu a 14 ppm ethanolu. Teplota tání je 257 až 263 °C.
-3CZ 285922 B6
Příklad 3
Při teplotě zpětného toku se do absolutního ethanolu (120 ml) a vody (2 ml) vpraví 20 g iohexolu, obsahujícího 1,12% O-alkylovaných produktů a 2776 ppm izopropanolu. Po vychladnutí se produkt odfiltruje a vysuší se při teplotě 70 °C v sušárně s pevným ložem. Výtěžek krystalického iohexolu je 17,2 g s obsahem 0,56 % O-alkylovaných produktů, 60 ppm izopropanolu a 67 ppm ethanolu. Teplota tání je 253 až 254 °C.
Průmyslová využitelnost
Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu s obsahem zbytkového rozpouštědla nižších než 100 ppm, při které se iohexol nechává krystalovat z ethanolu.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob průmyslového čištění a odstraňování zbytkových rozpouštědel z iohexolu za získání krystalického iohexolu sobsahem zbytkového rozpouštědla nižším než 100ppm, vyznačující se tím, že se krystalický iohexol, obsahující případně zbytková rozpouštědla nad 100 ppm, suspenduje ve směsi ethanolu a menšího množství vody než stačí k rozpuštění iohexolu, směs se zahřeje na teplotu varu směsi, zfiltruje se, nechá se krystalovat a vyloučené krystaly se usuší.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT101919A PT101919B (pt) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | Um processo para a purificacao de tohexol |
| AU42807/97A AU696647B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-10-21 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| ZA9709448A ZA979448B (en) | 1996-09-30 | 1997-10-22 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol. |
| HU9701706A HU219881B (hu) | 1996-09-30 | 1997-10-22 | Eljárás kristályos és oldószermentes iohexol elõállítására és az elõállított iohexol |
| NO974898A NO307927B1 (no) | 1996-09-30 | 1997-10-23 | FremgangsmÕte ved rensing av ioheksol |
| DE69715638T DE69715638T2 (de) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Verfahren zur Herstellung von gereinigtem kristallinen Iohexol |
| DK97308629T DK0919540T3 (da) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Fremgangsmåde til fremstilling af oprenset krystallinsk iohexol |
| ES97308629T ES2183092T3 (es) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Proceso para la preparacion de iohexol cristalino purificado. |
| EP97308629A EP0919540B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Process for the preparation of purified crystalline iohexol |
| AT97308629T ATE224359T1 (de) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Verfahren zur herstellung von gereinigtem kristallinen iohexol |
| US08/964,339 US6469208B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-11-04 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| JP9302830A JP3045697B2 (ja) | 1996-09-30 | 1997-11-05 | 残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法 |
| CZ973499A CZ285922B6 (cs) | 1996-09-30 | 1997-11-05 | Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu |
| TW086116640A TW457225B (en) | 1996-09-30 | 1997-11-07 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| CN97122538A CN1217314A (zh) | 1996-09-30 | 1997-11-12 | 制备晶态的且不含溶剂的碘己醇的方法 |
| CA002223373A CA2223373A1 (en) | 1996-09-30 | 1997-12-03 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| BR9706099A BR9706099A (pt) | 1996-09-30 | 1997-12-16 | Processo para a preparação de iohexol cristalino isento de solventes e iohexol cristalino obtido |
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT101919A PT101919B (pt) | 1996-09-30 | 1996-09-30 | Um processo para a purificacao de tohexol |
| AU42807/97A AU696647B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-10-21 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| ZA9709448A ZA979448B (en) | 1996-09-30 | 1997-10-22 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol. |
| HU9701706A HU219881B (hu) | 1996-09-30 | 1997-10-22 | Eljárás kristályos és oldószermentes iohexol elõállítására és az elõállított iohexol |
| NO974898A NO307927B1 (no) | 1996-09-30 | 1997-10-23 | FremgangsmÕte ved rensing av ioheksol |
| EP97308629A EP0919540B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-10-29 | Process for the preparation of purified crystalline iohexol |
| US08/964,339 US6469208B1 (en) | 1996-09-30 | 1997-11-04 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| JP9302830A JP3045697B2 (ja) | 1996-09-30 | 1997-11-05 | 残留溶媒量の少ない結晶質イオヘキソールの製造方法 |
| CZ973499A CZ285922B6 (cs) | 1996-09-30 | 1997-11-05 | Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu |
| CN97122538A CN1217314A (zh) | 1996-09-30 | 1997-11-12 | 制备晶态的且不含溶剂的碘己醇的方法 |
| CA002223373A CA2223373A1 (en) | 1996-09-30 | 1997-12-03 | Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol |
| BR9706099A BR9706099A (pt) | 1996-09-30 | 1997-12-16 | Processo para a preparação de iohexol cristalino isento de solventes e iohexol cristalino obtido |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ349997A3 CZ349997A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ285922B6 true CZ285922B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=89995677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973499A CZ285922B6 (cs) | 1996-09-30 | 1997-11-05 | Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469208B1 (cs) |
| EP (1) | EP0919540B1 (cs) |
| JP (1) | JP3045697B2 (cs) |
| CN (1) | CN1217314A (cs) |
| AT (1) | ATE224359T1 (cs) |
| AU (1) | AU696647B1 (cs) |
| BR (1) | BR9706099A (cs) |
| CA (1) | CA2223373A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285922B6 (cs) |
| DE (1) | DE69715638T2 (cs) |
| DK (1) | DK0919540T3 (cs) |
| ES (1) | ES2183092T3 (cs) |
| HU (1) | HU219881B (cs) |
| NO (1) | NO307927B1 (cs) |
| PT (1) | PT101919B (cs) |
| TW (1) | TW457225B (cs) |
| ZA (1) | ZA979448B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303728B6 (cs) * | 2001-04-11 | 2013-04-10 | Chemi S. P. A. | Zpusob cistení iohexolu |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030032184A (ko) * | 2001-10-16 | 2003-04-26 | 동국제약 주식회사 | 이오헥솔의 결정화방법 |
| DE602004019685D1 (de) * | 2003-12-26 | 2009-04-09 | Allergan Inc | DISUBSTITUIERTE CHALCOGENOXIME MIT ANTAGONISTISCHER WIRKUNG AM RAR(Gamma)-RETINOIDREZEPTOR |
| NO20053687D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process. |
| NO20053676D0 (no) * | 2005-07-29 | 2005-07-29 | Amersham Health As | Crystallisation Process |
| PT103391B (pt) * | 2005-11-24 | 2008-10-30 | Hovione Farmaciencia S A | Processo para fabrico de lohexol |
| FR2899581B1 (fr) * | 2006-04-07 | 2008-06-27 | Guerbet Sa | Procede d'atomisation du ioxilan |
| WO2015133651A1 (en) * | 2014-03-04 | 2015-09-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Iohexol powder and method of using the same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| US5191119A (en) * | 1983-10-20 | 1993-03-02 | Cook Imaging Corp. | Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
| US5705929A (en) | 1995-05-23 | 1998-01-06 | Fibercorp. Inc. | Battery capacity monitoring system |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
-
1996
- 1996-09-30 PT PT101919A patent/PT101919B/pt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-21 AU AU42807/97A patent/AU696647B1/en not_active Ceased
- 1997-10-22 HU HU9701706A patent/HU219881B/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-22 ZA ZA9709448A patent/ZA979448B/xx unknown
- 1997-10-23 NO NO974898A patent/NO307927B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-29 EP EP97308629A patent/EP0919540B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 ES ES97308629T patent/ES2183092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 AT AT97308629T patent/ATE224359T1/de active
- 1997-10-29 DE DE69715638T patent/DE69715638T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 DK DK97308629T patent/DK0919540T3/da active
- 1997-11-04 US US08/964,339 patent/US6469208B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-05 CZ CZ973499A patent/CZ285922B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-05 JP JP9302830A patent/JP3045697B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-07 TW TW086116640A patent/TW457225B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CN CN97122538A patent/CN1217314A/zh active Pending
- 1997-12-03 CA CA002223373A patent/CA2223373A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-16 BR BR9706099A patent/BR9706099A/pt not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303728B6 (cs) * | 2001-04-11 | 2013-04-10 | Chemi S. P. A. | Zpusob cistení iohexolu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9701706A3 (en) | 1999-12-28 |
| BR9706099A (pt) | 1999-07-13 |
| DE69715638T2 (de) | 2003-08-07 |
| ATE224359T1 (de) | 2002-10-15 |
| PT101919A (pt) | 1998-04-30 |
| JPH11158136A (ja) | 1999-06-15 |
| NO307927B1 (no) | 2000-06-19 |
| DE69715638D1 (de) | 2002-10-24 |
| PT101919B (pt) | 2000-01-31 |
| CA2223373A1 (en) | 1999-06-03 |
| AU696647B1 (en) | 1998-09-17 |
| DK0919540T3 (da) | 2003-01-13 |
| HU219881B (hu) | 2001-08-28 |
| CN1217314A (zh) | 1999-05-26 |
| ES2183092T3 (es) | 2003-03-16 |
| NO974898L (no) | 1999-04-26 |
| ZA979448B (en) | 1998-07-29 |
| EP0919540A1 (en) | 1999-06-02 |
| TW457225B (en) | 2001-10-01 |
| HUP9701706A2 (hu) | 1999-06-28 |
| CZ349997A3 (cs) | 1999-07-14 |
| JP3045697B2 (ja) | 2000-05-29 |
| HU9701706D0 (en) | 1997-12-29 |
| EP0919540B1 (en) | 2002-09-18 |
| NO974898D0 (no) | 1997-10-23 |
| US6469208B1 (en) | 2002-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3433285B1 (en) | An improved process for the preparation of sugammadex | |
| JP6692941B2 (ja) | スガマデックスの製造及び純化方法 | |
| EP3380554B1 (en) | Crystalline forms of per-chloro-gamma-cyclodextrines | |
| ES2314047T3 (es) | Procedimiento para la produccion de iohexol con una pureza elevada. | |
| EP1476201B1 (en) | Solvent-based sterilisation of steroids | |
| CZ285922B6 (cs) | Způsob průmyslové výroby krystalického iohexolu | |
| CN111655739A (zh) | 一种去除舒更葡糖钠中气相杂质和制备其无定型物的方法 | |
| NL194272C (nl) | Werkwijze voor de kristallisatie van iopamidol. | |
| WO2014187364A1 (zh) | 三羟乙基芦丁的制备方法 | |
| CA2178369C (en) | Process for the purification and crystallisation of iopamidol | |
| JP3896226B2 (ja) | ロキシスロマイシンの精製方法 | |
| JP4070235B2 (ja) | （ｓ）−ｎ，ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサアミドの、水からの結晶化方法 | |
| JPH11513402A (ja) | モルヒネ−６−グルクロニドの新しい結晶形態 | |
| KR19990033209A (ko) | 용매를 함유하지 않는 결정성 이오헥솔의 제조방법 | |
| JPH03240793A (ja) | アンフォテリシンｂの精製方法および組成物 | |
| MXPA97010141A (en) | Process for the preparation of iohexol cristalinoy exient de solve | |
| JPS5885892A (ja) | 新規な結晶性３−セフエム−４−カルボン酸塩および精製法 | |
| CN113461716A (zh) | 一种盐酸头孢唑兰的纯化方法 | |
| JPS6366821B2 (cs) | ||
| JP2009518325A (ja) | 医薬目的のために適切なイオプロミドの母液からの回収方法 | |
| HU204570B (en) | Process for purifying adriamycin-hydrochloride | |
| PL157778B1 (pl) | Sposób wytwarzania inozynowych zwiazków kompleksowych PL | |
| KR20040023246A (ko) | 디벤조티에핀 유도체의 정제 방법 | |
| JP2002513778A (ja) | 結晶化によるイソフタル酸の精製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151105 |