CZ303728B6

CZ303728B6 - Zpusob cistení iohexolu

Info

Publication number: CZ303728B6
Application number: CZ20032757A
Authority: CZ
Inventors: Turchetta@Stefano; Massardo@Pietro; Aromatario@Valentina
Original assignee: Chemi S. P. A.
Priority date: 2001-04-11
Filing date: 2002-04-09
Publication date: 2013-04-10
Also published as: EP1395546A1; JP4231293B2; ES2314047T3; EP1395546B1; JP2004525182A; PT1395546E; US20040106828A1; DE60229055D1; ATE409178T1; CZ20032757A3; CA2443730C; WO2002083623A1; ITMI20010773A0; CA2443730A1; ITMI20010773A1; US6897339B2

Abstract

Zpusob cistení iohexolu, který zahrnuje následující kroky: a) iohexol se pridá do mnozství rozpoustedla, které predstavuje objemove 0,5 az 1000násobek mnozství iohexolu a je tvoreno cistým 1-methoxy-2-propanolem nebo rozpoustedlem, které 1-methoxy-2-propanol obsahuje, b) smes se zahrívá do varu pod zpetným chladicem, c) smes se ochladí na teplotu místnosti, d) získaná pevná látka se odfiltruje.

Description

Způsob čištění iohexolu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu čištění iohexolu.

Dosavadní stav techniky lohexol patří do třídy neiontových kontrastních médií. Spolu s iopamidolem je jedním z výrobků, které se nejčastěji používají při rentgenových diagnostických postupech, neboť oproti jiným kontrastním médiím poskytuje množství výhod, zejména s ohledem na snášenlivost takových médií.

Vzhledem ktomu, že rentgenová vyšetření obvykle vyžadují větší množství produktu (až do 200 g na pacienta), je čistota takových produktů pro biologicko-lékařské použití nezbytná

Posledním krokem chemické syntézy iohexolu, jak je uváděna v US 4 250 130 a v následující patentové literatuře, je alky lační reakce v zásaditém prostředí, při níž se dehydrogenovaným alkylhalogenidem působí na amid:

OH (Schéma 1)

To nevyhnutelně vede k vyvinutí O-alkylovaných vedlejších produktů (O-alkylovaných sloučenin),

iohexol

Které lze vzhledem k jejich podobnosti s iohexolem jen velmi obtížně eliminovat. V literatuře je popsáno mnoho způsobů čištění iohexolu. US 4 250 113 předkládá použití butanolu jako rozpouštědla pro konečnou krystalizací, ale uvedený postup není pro odstranění O-alkylovaných

EP 919540 udává, že krystalizace z etanolu může snížit obsah O-alkylovaných sloučenin. Ovšem poskytnuté Příklady ukazují, že v nej lepším případě je počáteční 1,3% obsah O-alkylovaných sloučenin snížen na 0,55% obsah. Hodnota takto dosaženého vyčištění je jen slabě nižší, než je hranice, stanovená Evropským lékopisem (0,6% obsah).

US 5 204 086 udává, že krystalizace z isopropylalkoholu je schopna odstranit O-alkylované nečistoty z iohexolu pouze z 25 až 30 procent.

Ve WO 98/08804 se používá methoxyalkohol a jeho směsí s izopropylalkoholem jak pro krystalizaci iohexolu, tak i v posledním kroku. Přesto předložené Příklady ukazují, že tento postup je sotva účinný k odstranění O-alkylovaných nečistot; počáteční hodnota 0,68 % byla snížena pouze na hodnotu 0,51 %.

Nadto může methoxyethanol vyvolat poškození reprodukčního systému, sterilitu a malformace plodu.

Je skutečností, že stále přetrvává potřeba snadného, spolehlivého a účinného způsobu, jak z iohexolu odstranit nečistoty, a zvláště pak O-alkylované sloučeniny.

Podstata vynálezu

Během studií, zaměřených na vyřešení tohoto problému bylo nečekaně zjištěno, že 1-methoxy2-propanol, ať již samostatně nebo popřípadě ve směsi s dalšími rozpouštědly, je velmi účinný při odstraňování nečistot a zejména O-alkylovaných sloučenin ze surového iohexolu, a to buď vystíráním (pasírováním) a další filtrací získané suspenze nebo krystalizaci roztoku.

Podrobný popis vynálezu

Podstata vynálezu tedy tvoří způsob čištění iohexolu, který zahrnuje následující kroky:

a) iohexol se přidá do množství rozpouštědla, které představuje objemově 0,5- až lOOOnásobek množství iohexolu a je tvořeno čistým l-methoxy-2-propanolem nebo rozpouštědlem, které 1methoxy-2-propanol obsahuje,

b) směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem,

c) směs se ochladí na teplotu místnosti,

d) získaná pevná látka se odfiltruje.

Způsob čištění, který je předmětem tohoto vynálezu, může také zahrnovat další konečný krok (e), sestávající z promytí pevné látky, získané s l-methoxy-2-propanolem. Tato promývací fáze dále snižuje zbytkový obsah nečistot.

K odstranění i zbytkových stop rozpouštědla, které jsou stále obsaženy v produktu, se tento rozpustí ve vodě a voda se odstraní odpařením; takovým způsobem, že zbytková rozpouštědla se odstraní azeotropicky. Tak je možné dosáhnout obsahu zbytkového rozpouštědla, který je menší než 100 ppm, tedy dílů z milionu,.

Uvedený způsob čištění je opakovatelný.

Jak bylo zmíněno výše, může být l-methoxy-2-propanol podle předkládaného vynálezu také smísen sjinými rozpouštědly, kterými jsou s výhodou isopropanol a voda.

Konkrétně, pokud způsob podle předkládaného vynálezu obsahuje směs l-methoxy-2-propanolu a vody, fáze (a) a (b) se připravují následovně:

a‘) iohexanol se suspenduje v l-methoxy-2-propanolu a přidá se voda k usnadnění rozpouštění produktu;

b‘) voda se odstraní azeotropní destilací s l-methoxy-2-propanolem; k nahražení oddestilovaného se přidá nový l-methoxy-2-propanol; takto získaná směs se zahřívá při varu pod zpětným chladičem.

Alternativně je možné použít jako výchozí látku vodný roztok, obsahuje 30 až 50 % hmotnostních iohexolu, do kterého se následně přidá l-methoxy~2-propanol. V takovém případě se způsob podle předkládaného vynálezu s výhodou provádí následně:

a“) množství l-methoxy-2-propanolu od 10 do 40 objemů vzhledem k množství iohexolu se přidá do vodného roztoku, obsahujícího 30 až 50 % hmotnostních iohexolu;

b“) rozpouštědlo se destiluje za atmosférického tlaku až do té doby, dokud se teplota prvního shromážděného destilačního podílu nedostane do rozmezí 115 až 120 °C a směs se pak udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 4 hodin.

Způsobem čištění podle předkládaného vynálezu se získá iohexol o stupni čistoty vyšším než 98 % a obsah O-alkylovaných nečistot se sníží o 55 % až 95 % počáteční hodnoty.

Jinými slovy, obsah O-alkylovaných zbytků v konečném produktu je dvakrát až čtrnáctkrát menší, než byl jejich počáteční obsah.

Předkládaný vynález bude lépe pochopen ve vztahu k osvětlujícím Příkladům, které následuji, ty je však nutné chápat jako neomezující.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V reaktoru o objemu 2 litrů bylo 1000 ml methoxy-2-propanolu přidáno k200g surového iohexolu s následujícími charakteristikami: 91 % čistota stanovená HPLC; 2,2 % souhrnný obsah O-aikylovaných nečistot a 0,1 % vody. Směs byla přivedena kvaru pod zpětným chladičem a udržována za těchto podmínek po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla pevná látka od roztoku odfiltrována a poté byla promyta 2 x 100 ml l-methoxy-2-propanolu.

Po vysušení pod vakuem, které bylo prováděno po dobu 12 hodin při teplotě 50 °C, se získá 150 g iohexolu o vyšším než 99% stupni čistoty. Obsah O-alkylovaných nečistot je 0,3.

Příklad 2 ml l-methoxy-2-propanolu bylo přidáno k 5 g surového iohexolu o 91% čistotě a 2,2% obsahu O-alkylovaných nečistot. Směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem a poté byly přidány 3 ml vody. 5 ml rozpouštědla pak bylo destilováno a znovu spojeno s 5 ml 1-methoxy2-propanolu. Po 3 hodinách varu pod zpětným chladičem byla směs ochlazena na teplotu místnosti, pevná látka byla zfiltrována a promyta 2 x 3 ml rozpouštědla. Po vysušení pod vakuem při teplotě 50 °C bylo získáno 3,8 g iohexolu o 99% stupni čistoty. Obsah O-alkylovaných nečistot byl 0,15%.

Příklad 3 g vodného roztoku iohexolu, obsahujícího 15,6 g produktu, bylo umístěno do reaktoru o objemu 500 ml. K roztoku bylo přidáno 290 ml l-methoxy-2-propanolu a výsledný roztok byl zahříván k destilaci rozpouštědla, dokud se teplota prvního shromážděného destilačního podílu nedostala do rozmezí 115 až 120 °C. Směs pak byla po dobu 4 hodin udržována za podmínek varu pod zpětným chladičem a následně byla ochlazena na teplotu místnosti. Sraženina byla zfiltrována, promyta 20 ml l-methoxy-2-propanolu a odstraněna. Tímto postupem bylo získáno

15,9 g vlhkého produktu = 11,5 g vysušeného iohexolu, což představovalo 76% výtěžek.

Příklad 4 g iohexolu o 94% stupni čistoty a 2% obsahu O-alkylovaných sloučenin bylo suspendováno v 50 ml l-methoxy-2-propanolu; směs byla připravena k varu pod zpětným chladičem, při němž byla udržována 5 hodin. Poté byla ochlazena na teplotu místnosti; suspendována pevná látka byla odfiltrována a promyta 2 x 5 ml l-methoxy-2-propanolu. Získalo se tak 3,3 iohexolu o 98,8 % stupni čistoty a 0,4 % obsahem O-alkylovaných nečistot.

Příklad 5 g iohexolu o 91% stupni čistoty a 3% obsahu O-alkylovaných nečistot byly suspendovány ve 20 ml l-methoxy-2-propanolu. Směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem, při němž pak byla udržována 6 hodin. Poté byla ochlazena na teplotu místnosti. Pevná látka byla odfiltrována a promyta 2 x 3 ml l-methoxy-2-propanolu. Vlhká pevná látka byla nesuspendována ve 20 ml l-methoxy-2-propanolu a přivedena k varu pod zpětným chladičem, při němž pak byla udržována další 4 hodiny. Poté byla směs opět ochlazena na teplotu místnosti a suspendovaná pevná látka byla odfiltrována. Po promytí 2 x 3 ml l-methoxy-2-propanolu a 12 hodinách sušení pod vakuem při 50 °C bylo získáno 2,3 g iohexolu s 99% stupněm čistoty a 0,6% obsahem Oalkylovaných sloučenin.

Příklad 6 g iohexolu o 94% stupni čistoty a 1,5% obsahu O-alkylovaných nečistot bylo suspendováno v 30 ml l-methoxy-2-propanolu, do nichž byly přidány 3 ml isopropanolu. Směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem a za těchto podmínek byla udržována 6 hodin; poté byla ochlazena na teplotu místnosti. Výsledná pevná látka byla zfiltrována a promyta 2 x 5 ml l-methoxy-2propanolu. Po 12 hodinách sušení pod vakuem při teplotě 50 °C byly isolovány 4,2 g iohexolu o vyšším než 99% stupni čistoty a 0,3 % obsahu O-alkylovaných nečistot.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob čištění iohexolu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) iohexol se přidá do množství rozpouštědla, které představuje objemově 0,5 až lOOOnásobek množství iohexolu aje tvořeno čistým l-methoxy-2-propanolem nebo rozpouštědlem, které 1methoxy-2-propanol obsahuje,

b) směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem,

c) směs se ochladí na teplotu místnosti,

d) získaná pevná látka se odfiltruje.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se l-methoxy-2-propanol užívá ve směsi s dalšími rozpouštědly.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako další rozpouštědla použijí voda nebo isopropanol.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se uvedené působení uskuteční vystíráním za horka a filtrací takto získaného roztoku.
5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se uvedené působení uskuteční rozpuštěním za horka a krystalizací za ochlazení roztoku.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství rozpouštědla je objemově 1- až 50násobek a po zahřátí na teplotu varu pod zpětným chladičem se získá suspenze, která se za studená zfíltruje.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství rozpouštědla tvoří objemově 5- až lOOOnásobek a po zahřátí na teplotu varu pod zpětným chladičem se získá roztok, který po zchlazení poskytuje krystalický produkt, který se oddělí filtrací.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dále zařadí stupeň e), v němž se získaná pevná látka promyje l-methoxy-2-propanolem.
9. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se uskuteční v následujících stupních v případě, že se jako pomocné rozpouštědlo použije voda:

a‘) iohexol se uvede do suspenze v l-methoxy-2-propanolu a přidá se voda, b‘) voda se z reakční směsi oddestiluje, k náhradě oddestilovaného podílu se přidá čerstvý 1methoxy-2-propanol ve formě azeotropní směsi s vodou a takto získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem;

c) směs se ochladí na teplotu místnosti;

d) získaná pevná látka se odfiltruje.
10. Způsob podle nároku 9, vy znač u j í c í se t í m . že se zfiltrovaný produkt rozpustí ve vodě a voda a azeotropní směs se odstraní oddestilováním k dosažení obsahu zbytkového rozpouštědla nižšího než 100 ppm.
11. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a“) do vodného roztoku, obsahujícího 30 až 50 % hmotnostních iohexolu se přidá množství 15 methoxy-2-propanoIu, které představuje objemově 10- až 40násobek množství iohexolu;

b“) rozpouštědlo se destiluje za atmosférického tlaku, dokud se teplota prvního shromážděného destilačního podílu nedostane do rozmezí 115 až 120 °C, pak se směs udržuje za varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 4 hodiny.