TW457225B - Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol - Google Patents

Description

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 457225 at Β7 五、發明説明（1 ) 現已知非離子X-光顯影劑，如约海克索，與前此技藝之 離子化合物相比，有其優點。所有此等化合物都以其分子 内有大量的蛾成爲不透光背景，因乏可用於觀察内部器 官。但作此目的使用的量極高，較用於醫藥的化合物所需 的量大很多侍。一般是給病人注射多達200克顯影劑〇因 此，上述物質麁是毒‘性極低的，封生物的无常功能干擾最 小的。此外，高劑量使用需殘餘溶劑含量盡可能的低β所 以曰益需要發展成一種生1最高純皮的顯影劑的製法。 現在有幾種方法可用於生產高純度的批量醫藥產物β可 能生產高純度的產物.的最有效方法是色層分析法〇但首先 是，此種方法難以用於大量生產以供所需。色層分析法一 般是使用於低容量高價値產物。 化學方法，如懸浮液結晶及洗法，是最適宜的，但有時 不能成功地去除分子結構與主產物根相似的雜質。以約海 克索而言，最咸問題的雜質是〇烷基化衍生物。從結晶的 分子構形説，此類物質的性質與約海克索很相似，易於引 入結晶構造中難以除去。 另 般性考慮是這樣的事實，作爲X-光顯影劑使用的 分子是極易溶解的，特別是易溶於水性介質内的，所以也 難結晶。一般相信這是由於含醇官能的親水側鏈具高自由 度的關係。 前此技藝敘述有多種溶劑系統可用於約海克索結晶β第 一種此類系統包括使用丁醇，如美國專利4,250,113號所述。 此法是’這樣.製得的產物還需再溶於水内，然後眞空蒸發 -4- 本紙果尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公楚） Γ ί V裝-- •''' (請先閲讀背面之注意事項#,.填'寫本瓦) 訂 Γ 經濟部央標準局負工消费合作社印製 4 572 25 A7 , ______ B7 -- ^__ ' 五、發明説明（2 ) 至乾才能從結晶產物中除去殘餘的丁醇& 美國專利5，191，119號敘述使用色層分析法純化約海克索。 產物係以未揭示的方法以10 %甲醇/水洗離劑混合物製得。 西班牙專利532,39C(踔敘述使舴甲醇水溶液及異丙醇結晶 約海克索。 美國專利5,204,086號説明最有效的約海克索純化方法是用 沸異丙醇結晶？但發現結晶一次只能除去;25_39 %的&燒基 化的產物。再進一步結晶明顯地又增加製造成本。 除了不能有效地除去〇-燒基化的產物外，發明人等還證 實最後這一製法的產物還含約1000 ppm的異丙醇。乾燥步驟 再延長也不能減少異丙醇含量至幾百ppm以下。應注意到， 在第三版歐洲藥典（European Pharmacopoeia )所出版的約海克索 專文中限疋異丙酵的含量上限爲100 ppm。同—專文中也限 定甲醇及甲氧基乙醇含量上限分別爲5〇衣100 ppm。美國藥 典（United States Phanmacopeia)限定0-烷基化的產物上限爲 0.6%。 以同法，用甲醇或丁醇結晶所製得的產物，經延長乾造 後，仍含數百ppm的結晶溶劑。 爲克服高殘餘溶劑含量的問題，現在認爲最適宜的方法 是將約海克索溶於水内’然後再凍乾或噴霧乾燥，以此法 所製得的產物爲無定形的。此法的明顯缺點先是需進行純 化以除去雜質，如0_烷基化的產物，然後是須使用極昂貴 的設備和加工<5 所以需要一種簡單的化學方法，此法有下述的優點：在 L_____ -5- 本紙張从適财CNS ) A视格（21Qx297：^~y

457225 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明（~3 ) 除去〇-坑基化的產物的純化過程的同時也使產物的殘餘溶 劑含量不超過100 ppm β 本發明可達到此二個目的，而且另一優點是终產物是結 晶性的。醫藥工業總喜受結晶性作合物，因爲較安定。 發明又等&發現，將約海克索水溶液濃縮，然後再加乙 醇’如果溫度適合而水的量也少於使完全溶鮮所需的量， 可生產出結晶性約海克索。此結晶是以加少許約海克倉晶 趙促進。經過濾及於習用乾燥器乾燥後，所製得的約海克 索較起始溶液所使用者純度高，而且意想不到的是乙醇含 量低於100 ppm。 發明人等還發現，於適宜溫度下在含有另一溶劑的介質 内液化含殘餘溶劑高於所需限制的約海克索時，發生溶劑 互換。就此有意的使用而言，明顯的.取代溶劑是水。 液化劑可以是氣體，較佳是空氣或惰性氣體，此時，盡 管殘餘溶劑減少其他雜質不減少。此用溶劑或溶劑混合物 作爲液化劑可達到更普遍的目的。互換劑可與液化劑相 同0 液化.劑及其與互換劑和约海克索的比値可小心求得，以 使約海克索溶解最少但要除去的雜質卻有適度的溶解。 較佳的液化劑是乙醇，因爲與其他有機溶劑相比其毒性 較低。較佳的互換劑是水，其量應少於約海克索完全溶解 所需的量〇 ' 最佳的工序是，將任何已知方法製得的並含殘餘溶劑高 於100 ppra的約海克索懸浮於純乙純及水内。然後將懸浮液 6 各纸張尺度適用中國國家標隼（CNS > Α4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^g'·本頁)

，1T ''一 457225 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 加熱’較佳是加熱至回流，然後將其冷卻，過濾固體。再 將所得固體於習用乾燥器内乾燥。 經此製得之約海克索含少於1〇〇 ppm的任何有機溶劑。〇_ 娱·基化的產物的含量減少至少25。/。，一般是40 %。此外， 約海克索是結晶性的，不同於先前技藝之非屬結晶性然爲 非晶性之產物’所殘餘之溶劑含量係低於100 ppm。 無定形的约海克索無特有溶點：美國藥點參考物質 (Reference Substance )於190 °C開始熔化，於240 °C完全熔化，而 結晶性約海克索之熔點爲262-263 °C。 根據本發明一般觀备，此技藝之專家可以少數實驗就此 目的調適所述條件及找出適宜的溶劑。 下述實例用以説明本發明絕不能認爲是對本發明的限 制。 實例1 將重1668.6克含1.3 % 0-烷基化產物的295.5克約海克索之 水溶液濃縮至重325.1克。加1.182公升純乙醇，然後加少許 约海克索晶體。經回流後出現結晶。用共沸蒸餾校正反應 混合物的水含量，以乙醇恢復蒸餾容積。冷卻後過濾產 物’於70 °C在靜態床乾燥器内乾燥〇約海克索產出量爲 246.8克’含〇·55 % 〇-燒基化產物’己醇含量小於40 ppm。熔 點 262-263 X：。 實例2 將含0.9 % 〇燒基化產物及891 ppm異丙醇的200克約海克 索於純乙醇（1.6公升）與水（20毫升）内回流。冷卻後過濾產 本紙承尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --I. -I— IJ - I ! - - - \-Γ^^ - - <請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) 訂 •i. 經濟部中夾播準局貝工消费合作社印製 457225 A7 ________B7 五、發明説明（:5 ) 物，於80 °C在大氣壓下於靜態床乾燥器内乾燥6結晶性海 克索產出量爲157克，含CL5 % 〇-烷基化產物，71 ppm異丙醇 及 14 ppm 乙醇。熔點 257-263 *C。 實例3 释含1.12 % 0-烷棊化產物及2776 ppm異丙醇的20克約海克 索於純乙醇（120毫升）與水（2毫升）内回流。冷卻後過濾產 物，於70 eC在靜態床乾燥器内乾燥。結晶性海克索產出量 爲17.2克，含0.56 % 0-烷基化產物60 ppm異丙醇及67 ppm乙 醇。熔點253-254 eC。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X4/公釐) (請先时讀背•面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 4 57 2 25 第8611664〇號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年9月） A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍 1 . 一種純化約海克索並排除其中殘餘溶劑的方法，

   經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 其中，含有殘餘溶劑高於l〇〇_PPm的約海克索懸浮於包括 乙醇的液體中*然後加熱，過濾，乾燥，而生成結晶性 約海克索，其殘餘有.機溶劑含量不高於100 ppm。 2 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該液體亦包括低於 約海克索完全溶解時所需之水量》 3 .根據申請專利範圍第2項之方法，其特點在於起始約海克 索是由異丙醇或異丙醚中結晶製得。 4. 根據申請專利範圍第3項之方法，其中該结晶性起始約海 克索係由濃縮約海克索水溶液再添加乙醇而懸浮於包括 乙醇的液體中。 5. 根據申請專利範圍第1、2、3或4項之方法，其中加熱係 加至溫度30 aC以上，較佳是回流溫度。 6. 根據申請專利範園第3項之方法*其中該結晶性起始約海 克索係由乙酵及水溶液中減少水含量而析出約海克索結 晶，而懸浮於包括乙醇的液體中。 7. —種結晶性約海克索，其特點在於其中任何殘餘溶劑量不 高於 100 ppm » (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家楯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）