CN111875550A - 法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物的晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物以及通过制备法匹拉韦二甲基溶剂化物去除6‑氯‑3，4‑二氢‑3‑氧代‑2‑吡嗪甲酰胺杂质来纯化法匹拉韦的方法。将法匹拉韦加入到二甲基亚砜中加热溶解，冷却析出法匹拉韦二甲基溶剂化物；或者将法匹拉韦加入到二甲基亚砜与正庚烷的混合溶液，或二甲基亚砜与乙酸乙酯的混合溶液中加热，冷却析出法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物的晶型及制备方法方法。法匹拉韦及其二甲基亚砜溶剂化物结构如下：
背景技术
法匹拉韦(Favipiravir)最早由大正富山研发(大正富山在2009年被日本富士胶卷控股公司收购)，并在2014年3月24日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，商品名为Avigan。法匹拉韦是一种广谱抗病毒药物，具有抗多种病原体的活性，包括埃博拉病毒、西尼罗河病毒、诺如病毒、RSV、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、黄热病毒和流感病毒。2020年初，浙江大学第一附院、深圳市第三人民医院在国内开展利用其治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床试验。2020年2月15日获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于治疗成人新型或复发流感，由浙江海正药业生产并销售。同日，国务院联防联控机制就药物研发和科研攻关情况举行发布会，会上介绍了在多轮筛选的基础上，科研攻关组已聚焦到少数几个药品上，磷酸氯喹、瑞德西韦、法匹拉韦等一批药物先后开展了临床试验，目前部分药物已经初步显示出良好的临床疗效。其中，法匹拉韦初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应。治疗后第3～4天，用药组的病毒核酸转阴率显著高于对照组。
法匹拉韦是一种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRP)抑制剂，能够选择性抑制与流感病毒特别是新冠病毒SARS-CoV-2复制相关的RNA聚合酶。它在宿主体内转化为具有生物活性的Favipiravir-RTP，由于病毒RNA聚合酶无法正确识别Favipiravir-RTP，使得Favipiravir-RTP插入到病毒RNA链中，或与病毒RNA聚合酶结构域结合，从而导致病毒RNA链的复制和转录的失败。
目前制备法匹拉韦主要路线如下：
路线一(US2003130213A1)：
路线二(WO2012063931A1)：
路线三(CN107635976A、JP5550347、JP5559604)：
路线四(Chemical Papers，Volume 73，Issue 5，Pages 1043-1051，2019)：
路线四(CN102775358A)：
路线五(WO2012063931A1)：
在制备法匹拉韦的过程中，通常需要进行氟代反应，相对来说，6-位卤素的活性较低，会出现卤代不完全的杂质，并传递到最终的法匹拉韦中；另外，如果选用经过双氟甲腈中间体路线，在精馏该化合物过程中，如果待精馏的粗品中含有其他卤离子，在高温条件下，也可能会出现卤素交换反应，并传递至法匹拉韦中，导致6-氯-3，4-二氢-3-氧代-2-吡嗪甲酰胺杂质的出现。当前已有文献报道的法匹拉韦精制方法对于杂质6-氯-3，4-二氢-3-氧代-2-吡嗪甲酰胺的去除率极低或者根本无效。
本发明通过将含有6-氯-3，4-二氢-3-氧代-2-吡嗪甲酰胺杂质的法匹拉韦制备成法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物并分离出来，去除掉6-氯-3，4-二氢-3-氧代-2-吡嗪甲酰胺后，再将法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物转化成法匹拉韦，从而实现了对法匹拉韦的纯化，达到了很好的效果。其中，6-氯-3，4-二氢-3-氧代-2-吡嗪甲酰胺结构如下：
富山化学将法匹拉韦做成制剂主要包括片剂和冻干粉针；片剂的药用晶型并未报道。冻干粉针为了增加其水的溶解性，将法匹拉韦做成葡甲胺盐及其水合物或者做成钠盐及其水合物，并保护了其相应的晶型(葡甲胺盐及其水合物，CN103209967B；钠盐及其水合物，CN103209966B)。
发明内容
本发明提供了通过制备法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物以纯化法匹拉韦的方法。
一、制备了法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物；
二、法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型，该晶体的X-RD在反射角2θ约为：9.32，17.78，20.30，22.72，23.20，25.40，26.18，29.24和34.36°处具有特征峰。该晶体的红外图谱在1024cm-1，3409cm-1处具有可将其晶型区分开来的特征吸收。法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物的该晶型以下称作J1晶型。
三、由法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物制备法匹拉韦；
四、由法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物制备法匹拉韦，该晶体的X-RD在反射角2θ约为：11.92，20.34，22.86，24.02，26.56，27.16，27.80，34.64和36.18°处具有特征峰。
附图简述：
附图1：实施例28中制备的法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型J1的X-RD图谱
附图2：实施例28中制备的法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型J1的FT-IR图谱
附图3：实施例28中制备的法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型J1的DSC，TGA，DTG图谱
附图4：实施例32中制备的法匹拉韦的X-RD图谱
附图5：实施例32中制备的法匹拉韦的FT-IR图谱
附图6：实施例32中法匹拉韦的DSC，TGA，DTG图谱
附图7：实施例33中制备的法匹拉韦的X-RD图谱
附图8：实施例34中制备的法匹拉韦的X-RD图谱
具体实施方式
精制法匹拉韦的通用操作：
将法匹拉韦粗品加入到溶剂中，加热使法匹拉韦完全溶解，冷却析晶，过滤，收集固体，不超过70℃烘干至恒重。其中，法匹拉韦粗品含有6-氯-3，4-二氢-3-氧代-2-吡嗪甲酰胺(以下简称：6-氯杂质)为0.14％。液相结果中6-氯杂质残留的数值均为面积归一法数值。
表一 溶剂筛选
[1]法匹拉韦粗品投料量
从表一结果看，甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈对去除6-氯杂质的效果很有限；用二甲基亚砜的效果很好，但是收率偏低，样品熔点与其他溶剂精制的有显著差异。
将法匹拉韦加入到DMSO，加热至适当温度，使法匹拉韦完全溶解，冷却析晶，过滤，收集固体，不超过70℃烘干至恒重。其中法匹拉韦粗品中6-氯杂质为0.14％。液相结果中6-氯杂质残留的数值均为面积归一法数值。
表二 采用DMSO当作精制溶剂，调整精制的溶剂量。
[1]法匹拉韦粗品投料量
[2]加热至80～90℃，固体没有完全溶解清亮。
从表二结果看，随着DMSO溶剂量的减少，收率逐步提高；但是最后超过投料量，很可能是因为法匹拉韦与DMSO形成了溶剂化产物，才导致超过投料量的情况。随着收率的提高，对6-氯杂质的去除效果在逐渐降低。
将法匹拉韦加入到1.3倍重量的DMSO中，加热至65～70℃，使法匹拉韦完全溶解，往溶解后的体系中加入相应的溶剂，冷却析晶，过滤，用对应的溶剂淋洗滤饼；收集固体，不超过70℃烘干至恒重。其中法匹拉韦粗品中6-氯杂质为0.14％。液相结果中6-氯杂质残留的数值均为面积归一法数值。
表三 采用DMSO当作精制溶剂，加入不同类型的稀释溶剂。
[1]法匹拉韦粗品投料量
从表三结果看，当法匹拉韦溶解于DMSO中之后，不论是加入正庚烷还是乙酸乙酯，加入量不论是1.5倍、3.0倍、5.0倍，所得的收率没有显著的差异，对6-氯杂质的去除效果也都在可接受范围内。
综合上述实施例的结果看，特别是实施例11与实施例12显示所得量超出投料量，所有有DMSO参与的实施例中，所得精制品的熔程都没有显著差异；几乎可以肯定法匹拉韦能和DMSO形成溶剂化物。
我们选取了实施例6、实施例9、实施例11、实施例12、实施例14、实施例18所得的精制样品，用外标法对其进行DMSO的溶剂残检测，显示这写样品中DMSO的残留均落在28.5％～32.5％之间；用外标法对法匹拉韦进行含量测定，显示这些样品中法匹拉韦的含量落在67.5％～69.5％之间。从以上数据上看，法匹拉韦和DMSO形成的溶剂化物，法匹拉韦和DMSO是按照1∶1摩尔比率形成的溶剂化物。
将高纯度的法匹拉韦加入到3倍重量的溶剂中，再加入0.5～1.5倍重量的DMSO；加热至65～70℃，保温搅拌2～4hr，冷却，过滤，用相应的溶剂淋洗，收集固体；不超过70℃烘干至恒重。其中法匹拉韦粗品中6-氯杂质为0.14％。液相结果中6-氯杂质残留的数值均为面积归一法数值。
表四 采用不同类型的溶剂，加入不同量的DMSO制备法匹拉韦DMSO溶剂化物。
[1]法匹拉韦投料量
从表四结果看，法匹拉韦的DMSO溶剂化物在不同的溶剂中其稳定性并不一致，在正庚烷和乙酸乙酯中相对更稳定一些，而在异丙醇中比较容易去溶剂化或者是更不易形成溶剂化物。
实施例28.法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物的制备(方法一)
往反应瓶中加入二甲基亚砜(55g～57g)，加入法匹拉韦(42.6g)；加热至70～75℃，固体完全溶解，撤去加热，自然冷却至20～25℃，过滤，收集固体；控温不超过60℃，鼓风烘干至恒重，得到法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物43.6g。X-RD图谱参阅附图1，IR图谱参阅附图2，热分析图谱参阅附图3。收率68.3％；(理论量：63.79g)。
实施例29.法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物的制备(方法二)
往反应瓶中加入二甲基亚砜(98g～100g)，加入法匹拉韦(75.3g)；加热至70～75℃，固体完全溶解，撤去加热，自然冷却至20～25℃，往反应体系中加入正庚烷(150～155g)；搅拌约1～2hr；过滤，收集固体；控温不超过60℃，鼓风烘干至恒重，得到法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物85.7g。其X-RD、IR、以及热分析图谱与实施例28一致，显然是J1晶型。收率76.0％；(理论量：112.75g)。
实施例30.法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物的制备(方法三)
往反应瓶中加入二甲基亚砜(78g～80g)，加入法匹拉韦(60g)；加热至70～75℃，固体完全溶解，撤去加热，自然冷却至20～25℃，往反应体系中加入乙酸乙酯(180～185g)；搅拌约1～2hr；过滤，收集固体；控温不超过60℃，鼓风烘干至恒重，得到法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物54.2g。其X-RD、IR、以及热分析图谱与实施例28一致，显然是J1晶型。收率60.3％；(理论量：89.84g)。
实施例31.法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物的制备(方法四)
往反应瓶中加入正庚烷(1000g～1050g)；加入二甲基亚砜(290g～295g)，加入法匹拉韦(436g)；加热至70～75℃，保温搅拌约2～3hr，冷却至0～5℃；过滤，收集固体；控温不超过60℃，鼓风烘干至恒重，得到法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物597.6g。其X-RD、IR、以及热分析图谱与实施例28一致，显然是J1晶型。收率91.5％；(理论量：652.8g)。
1H-NMR(500MHz；CD3OD)：2.56ppm(s，6H)；8.20～8.23ppm(d，1H).
附图3为法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物的热分析图谱；附图6为法匹拉韦的热分析图谱。
其中，附图3中的TGA显示，法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物在175～180℃时，大约有30％的减重；DSC显示，在80.9℃和191.7℃有明显的吸热；推测80.9℃的吸热很可能是法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物在该热分析条件下的一个晶型转变点。结合附图6中DSC显示，法匹拉韦在81℃左右无吸热，在192.5℃有明显吸热。可以判断，法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物在该热分析条件下，大约在175～180℃时完全失去溶剂化的二甲基亚砜，转化成法匹拉韦；法匹拉韦的熔点大约在192+1℃。
实施例32.法匹拉韦的制备(方法一)
往反应瓶中加入乙腈(1600g～1650g)；加入实施例31中所得法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物(200g)；加热至65～75℃，使固体完全溶解，加入活性炭(2g～4g)，保温搅拌约10～20min；趁热过滤，收集滤液，减压浓缩干乙腈；往所得的残留物中加入异丙醇(1000g～1050g)；升温至50～60℃，搅拌打浆约1.5～2.0hr；冷却至0～5℃；过滤，收集固体；控温不超过80℃，鼓风烘干至恒重，得到法匹拉韦126.2g。收率94.5％；(理论量：133.57g)。经外标法检测DMSO残留量为106ppm；乙腈残留量为105ppm；异丙醇残留量为374ppm。外标法测定法匹拉韦含量为100.28％。
1H-NMR(500MHz；CD3OD)：8.20～8.22ppm(d，1H).
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：5.91ppm(br，1H)；7.44ppm(br，1H)；8.30ppm～8.32ppm(d，1H)；12.35ppm(s，1H).
1H-NMR(500MHz；CDCl3+D2O)：8.30ppm～8.32ppm(d，1H).
实施例33.法匹拉韦的制备(方法二)
往反应瓶中加入纯化水(1500g～1600g)；加入碳酸氢钠(75g)；搅拌完全溶解；加入实施例31中所得法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物(200g)；保温在25～35℃，搅拌使固体完全溶解，加入活性炭(2g～4g)，保温搅拌约10～20min；过滤，收集滤液；往所得的滤液中加入慢慢滴加浓盐酸(92g～95g)；调节体系pH＝3～4之间；冷却至0～5℃；过滤，收集固体；控温不超过60℃，鼓风烘干至恒重，得到法匹拉韦111.8g。收率83.7％；(理论量：133.57g)。经外标法检测DMSO残留量为408ppm。外标法测定法匹拉韦含量为99.52％。
实施例34.法匹拉韦的精制
往反应瓶中加入乙酸乙酯(400g～420g)；加入实施例32中所得法匹拉韦(20g)；加热至65～75℃，使固体完全溶解，加入活性炭(1g～2g)，保温搅拌约10～20min；趁热过滤，收集滤液，减压浓缩出乙酸乙酯约270g～300g；冷却至0～5℃；过滤，收集固体；控温不超过80℃，鼓风烘干至恒重，得到法匹拉韦15.2g。
Claims (5)
1.法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型J1，其特征在于：该晶体的X-RD在反射角2θ约为：9.32，17.78，20.30，22.72，23.20，25.40，26.18，29.24和34.36°处具有特征峰，峰值误差范围为0.2°。
2.法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型J1，其特征在于：该晶体的FT-IR在大约1024cm-1，3409cm-1处具有可将其晶型区分开来的特征吸收。
3.制备法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型J1，其特征在于：用单一的二甲基亚砜溶解法匹拉韦，二甲基亚砜用量为法匹拉韦的1.0～5.0倍重量，优选1.2～1.5倍重量；溶解法匹拉韦的温度50～100℃，优选60～75℃。经冷却、分离，得到法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型J1。
4.制备法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型J1，其特征在于：用二甲基亚砜和正庚烷混和溶剂，或二甲基亚砜和乙酸乙酯混和溶剂，二甲基亚砜用量的重量为法匹拉韦重量的0.5～2.0倍，优选0.6～0.7倍；反应温度为60～80℃。经冷却、分离，得到法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型J1。
5.法匹拉韦二甲基亚砜溶剂化物晶型J1，法匹拉韦和二甲基亚砜以1∶1溶剂化；其特征为具有以下结构：
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