CN101528762A - 5-氨基-3-(2′,3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4,5-D]嘧啶-2-酮的马来酸盐的结晶A和B形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5－氨基－3－(2′，3′－二－O－乙酰基－β－D－呋喃核糖基)－3H－噻唑并[4，5－d]嘧啶－2－酮的马来酸盐和其晶型，它们的生产和应用，以及含有这些晶型的药物制剂。

Description

5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-D]嘧啶-2-酮的马来酸盐的结晶A和B形式
本发明涉及5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的马来酸盐和其晶型。也提供其制备方法，含有这种盐和其晶型的药物组合物，以及它们在温血动物，特别是人的治疗性处理中的应用。
5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮可由下式表示：
由全部内容纳入本文作参考的WO2005/121162得知该结构，并可如该文献所述合成。
5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的游离碱是无定形物质。在本发明之前，尚未发现5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的晶型。本发明令人惊讶的发现，在某些条件下，可由5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的马来酸盐获得晶型。与5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的无定形形式相比，本发明晶型的优点是，例如，在任何形式如溶解态的最终药物中溶剂残留较少、通过结晶获得的额外纯化作用、药物稳定性较高以及制造厂商易于处理。
5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的游离碱是吸湿性物质。从化学结构来看，预计5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-cf]嘧啶-2-酮对水解非常敏感。本发明令人惊讶地发现，马来酸盐晶型仅具有轻微吸湿性，因此其具有更好的储存特性且更易于加工。
已发现5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的游离碱含有一些相关物质，显示出含有残留溶剂和水。可按照本发明获得基本纯的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的晶型。本发明术语“基本纯”指相关物质之和的重量百分比小于2％或小于1％，优选小于0.75％，更优选小于0.5％，残留的溶剂和水小于2％或小于1％，优选小于0.75％，更优选小于0.5％，更优选小于0.25％。
本发明令人惊讶地发现，回收到结晶5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-cf]嘧啶-2-酮马来酸盐的至少两种多晶型，下文中称为晶型A和晶型B。在本发明的某些实施方式中，优选结晶5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型B，已发现它是特别稳定的多晶型。
图1和图8显示下文中称为″晶型A″的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型的X射线衍射图。在该X射线衍射图中，衍射角2θ绘制在横轴(x-轴)上，峰值强度绘制在纵轴(y-轴)上。在Scintag X1衍射计上用Cu Ka辐射源(Kα1衍射，波长λ＝1.54060埃)测定X射线粉末衍射图样。在衍射角2θ为5.5°时观察到X射线衍射图中的特征峰，相对强度为100％。在2.7°、11.4°、15.3°、16.4°和17.3°观察到其它特征峰。更广泛来看，晶型A的特征可以是衍射角2θ为2.7°、5.5°、6.9°、7.4°、8.1°、10.8°、11.4°、13.4°、14.0°、15.3°、16.4°、17.3°时的衍射峰或如图1或图8所示的峰。
表1：5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型A的最显著衍射峰的列表
Figure A20078001880400051
Figure A20078001880400061
因此，提供了5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的多晶型物晶型A，其中所述晶型的特征是衍射角2θ(±0.5°)为2.7°、5.5°、6.9°、7.4°、8.1°、10.8°、11.4°、13.4°、14.0°、15.3°、16.4°、17.3°时的至少一个衍射峰或如图1或图8所示的至少一个特征峰。本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样品制剂或所用设备，另外，有些峰可能不总能检测到。
图2显示下文中称为“晶型B”的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型的X射线衍射图。如上所述记录X射线衍射图。在衍射角2θ为6.4°时观察到X射线衍射图中的特征峰，相对强度为100％。在6.8°以及12.4°和17.5°时观察到其它线条。更广泛来看，晶型B的特征可以是衍射角2θ为3.2°、6.4°、6.8°、12.4°和17.5°时的衍射或如图2所示。
表2：5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型B的最显著衍射峰的列表
因此，提供了5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的多晶型物晶B，其中所述晶型的特征是衍射角2θ(±0.5°)为3.2°、6.4°、6.8°、12.4°和17.5°时的至少一个衍射峰或如图2所示的至少一个特征峰。本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样品制剂或所用设备，另外，有些峰可能不总能检测到。
按照本发明，观察到的衍射角2θ可偏离±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.5°，优选至多偏离上述折射角的±10％。
晶型A的特征也可以是熔化开始温度约为95℃-115℃或约为100℃-110℃，例如约105℃，晶型B的特征可以是约110℃-140℃或约120℃-140℃范围内的熔融峰，例如熔化开始温度约为126℃或约为131℃。可采用Mettler-ToledoDSC822通过DSC热分析图测定熔点。DSC(″差示扫描量热法″)是动态差示量热技术。用此技术，可通过加热样品，直到通过超灵敏传感器检测到热，即吸热反应，以测定晶型A和B的熔化温度。文中所述熔点是用Mettler-ToledoDSC822设备测定的，即在带有打孔盖的铝坩埚中、氮气气氛下、以10℃/分钟的加热速率(从30℃开始)测定约1-3mg各个样品。本领域技术人员应理解，熔化温度可能根据待测样品的纯度而不同。例如，±10℃的偏差是常见的。
图3显示结晶5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型B的DSC曲线。图9显示晶型A的DSC曲线。
图4显示晶型B的FT-IR谱图。用Burker IFS-55记录FT-IR谱图。在放置在两块KBr平板之间的液体石蜡(nujol)中制备样品。晶型B的特征是以下主要IR谱带：2925、2854、1750、1454。更广泛来看，是以下IR谱带：～3331、3166、3109、2925、2854、～2500、2000(宽)、1750、1721、1658、1624、1553、1454、1378、1097、1053、803、772、755。
图5显示无定形形式的马来酸盐的X射线粉末衍射图谱。
在一个实施方式中，5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型B未水合，即为无水形式。
按照一个方面，本发明提供了制备本发明马来酸盐的方法，该方法包括使游离碱形式的式I化合物与合适的马来酸形式反应，从该反应混合物中回收得到的盐。还可以常规方式进行本发明方法，例如在合适的惰性溶剂如TBME、甲醇、乙醇或异丙醇中反应。
按照本发明的另一方面，提供了结晶5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的方法。目前，可凭经验确定形成结晶的确切条件且许多方法都适合实施，包括实施例1、2和4中所述的结晶条件。
结晶诱导条件通常包括使用合适的结晶诱导溶剂，如叔丁基甲醚(TBME)、甲醇、乙醇、异丙醇或水或其混合物。通常，在至少10℃的温度下将无定形化合物溶解于溶剂中。可通过将该化合物的任何一种或多种无定形形式及其溶剂合物，如水合物、甲醇合物、乙醇合物或异丙醇合物溶解于溶剂中，制备溶液。然后，从溶液转化形成结晶，结晶在约0℃和溶剂沸点之间发生。可以各种常规方式进行溶解和结晶。例如，可将无定形化合物溶解于高温下易溶但低温下仅微溶的溶剂或溶剂混合物中。在高温下溶解后冷却，冷却期间期望的结晶从溶液中结晶出来。可以进行数次冷却和再加热步骤，例如至少一次、至少两次、至少三次、至少五次。冷却和再加热温度可以是至少5℃、至少10℃或至少15℃。冷却/加热循环的低温可以是，例如小于15℃、小于10℃、小于5℃或小于0℃，而高温可以是，例如至少15℃、至少20℃、至少25℃或至少30℃。
也可采用含有该化合物易溶的良溶剂和该化合物微溶的不良溶剂的混合溶剂，30℃时该化合物在良溶剂中的溶解度优选为至少1重量％，30℃时该化合物在不良溶剂中的溶解度优选不超过约0.01重量％，条件是用所选溶剂混合物可以在低温，通常至少约0℃下由该混合物结晶。
或者，可利用晶体在不同溶剂中的溶解度不同。例如，可将无定形化合物溶解于高度可溶的良溶剂中，例如在约30℃时溶解度至少为1重量％的溶剂中，随后将该溶液与微溶的不良溶剂，例如在约30℃时溶解度不超过约0.01重量％的溶剂混合。因此，可将该化合物在良溶剂中的溶液加入不良溶剂中，通常维持温度超过约0℃，或者可将不良溶剂加入该化合物在良溶剂中的溶液中，同样通常维持温度超过约0℃。良溶剂的例子可包括低级醇，如甲醇、乙醇和异丙醇，或丙酮。不良溶剂的例子是，例如水。优选地，在约0℃-40℃的温度范围内进行结晶。
在本发明方法的另一个实施方式中，通常在至少约0℃的温度下将固体无晶形化合物悬浮于在该温度下无法完全溶解、优选微溶的溶剂中。所得悬浮液固体颗粒分散其中并保持不完全溶解于溶剂中。优选地，通过振摇，例如振荡或搅拌使固体维持在悬浮状态。将悬浮液保持在通常约0℃或更高的温度下，以便将最初的固体转变为晶体。悬浮于合适溶剂的无定形固体化合物可以是溶剂合物，如水合物、甲醇合物或乙醇合物。通过干燥溶剂合物产生无定形粉末。
可以将结晶物质的“晶种”(如果有)加入该溶液中以诱导结晶。
在一个方面，本发明提供含有有效量的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型和合适载体的药物组合物。
一个实施方式提供预防或治疗温血动物，特别是人被病原性生物体感染的方法，该方法包括给予有效量无定形或结晶形式的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-O-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的马来酸盐。在一个优选实施方式中，病原性生物体是如WO2005/121162所述的细菌、真菌或病毒感染，在另一优选实施方式中，是以下病毒引起的病毒感染：腺病毒，巨细胞病毒，甲型肝炎病毒(HAV)，乙型肝炎病毒(HBV)，黄病毒，包括黄热病病毒和丙型肝炎病毒(HCV)，1型和2型单纯疱疹病毒，带状疱疹病毒，人体疱疹病毒6，人体免疫缺陷病毒(HIV)，人体乳头瘤病毒(HPV)，甲型流感病毒，乙型流感病毒，麻疹病毒，副流感病毒，脊髓灰质炎病毒，痘病毒(包括天花和猴痘病毒)，鼻病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，引起出血热的多个病毒科，包括沙粒病毒属(LCM、胡宁病毒、马秋波病毒(Machup virus)、瓜纳瑞托病毒(Guanarito virus)和拉沙热病毒)、本杨病毒属(汉他病毒和裂谷热病毒)和线状病毒属(艾波拉病毒和马尔堡病毒)，各种病毒型脑炎病毒，包括西尼罗河病毒、拉克罗斯病毒、加州脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东方马脑炎病毒，东方马脑炎病毒、日本脑炎病毒、科萨努尔森林病毒(Kysanur Forest virus)，以及蜱媒病毒如克里米出血热病毒。特别优选的是HBV和HCV。另一实施方式提供了调节温血动物，特别是人的免疫细胞因子活性的方法，该方法包括给予有效量的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型。也提供了药用5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型。也提供5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型在制备治疗病原体、特别是病毒感染的药物中的应用，这些病毒包括例如HCV或HBV。还提供5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的晶型在制备调节温血动物的免疫细胞因子活性的药物中的应用。
本发明还包括：
-一种药物组合物，其包含本发明盐或结晶盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂；
-一种药物组合物，其包含游离形式或除马来酸加成盐形式以外的药学上可接受的盐形式的式I化合物，所述化合物是由本发明盐或结晶盐制备的；
-用作药用的本发明盐或结晶盐；
-本发明盐或结晶盐在制备药物中的应用；
-由上述方法制备的本发明盐或结晶盐；
-游离碱形式或除马来酸加成盐形式以外的盐形式的式I的盐或结晶盐，它们是由本发明盐或结晶盐制备的；
-本发明化合物在制备通过(如)口服或静脉内途径治疗疾病的药物中的应用，所述疾病易于用游离碱或盐形式的式I的盐或结晶盐治疗，如病毒性疾病；
-一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明盐或结晶盐与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合；和
-一种预防性或治愈性治疗病毒性疾病，如HCV或HBV感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明盐或结晶盐给予需要这种治疗的对象。
本发明的晶型按照以下实施例合成，这些实施例仅为说明性，不应限制本发明范围。
实施例1
结晶5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐(晶型A)
室温下将404mg 5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮碱溶解于12ml TBME，然后加入溶解于1ml乙醇的122mg马来酸。产生澄清溶液。用外部温度等于-18℃冷却后，无定形形式的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐沉淀出来，过滤除去该沉淀。用5ml TBME洗涤沉淀，将洗涤液加入母液中。在5℃冰箱内静置数周后，少量5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐晶型A从母液和洗涤液混合物中结晶出来。
实施例2
结晶5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐(晶型B)
在IT＝25℃下，将303g 5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮碱溶解于在10L双壁容器中的10L TBME中。然后，在IT＝25℃下用30分钟加入820ml乙醇配制的97g马来酸溶液。在开始加入时，形成沉淀，在加入结束时溶解。然后将IT降低至20℃，将悬浮于15ml TBME的30mg 5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐(超声处理2分钟)晶种加入该澄清溶液。通过以下t程序熟化得到的悬液：3*冷却至5℃，以1℃/h再加热至20℃。最后一个冷却步骤后，过滤该悬液，并用1L TBME洗涤。在真空炉中40℃干燥过夜后，产生307.42g白色结晶固体形式的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐(理论产率78％)，按照xrpd其仅含晶型B。
实施例3
5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮无定形碱的水吸附曲线(图6)
  25℃时的DVS分析   重量变化％
  0-20％r.h.：   0.50
  0-40％r.h.：   0.86
  0-60％r.h.：   1.55
  0-80％r.h.：   3.07
  0-95％r.h.：   4.68
5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐的水吸附曲线(图7)
  25℃时的DVS分析   重量变化％
  0-20％r.h.：   0.08％
  0-40％r.h.：   0.17％
  0-60％r.h.：   0.23％
  0-80％r.h.：   0.32％
  0-95％r.h.：   0.31％
实施例4
结晶5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐(晶型A)
在IT＝25℃时将1.27g 5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮碱溶解于12ml TBME和2ml乙醇中，产生澄清溶液。然后在IT＝25℃时制备1.21g马来酸在3ml乙醇和5ml TBME中的溶液。在IT＝25℃时将这两种溶液混合产生混浊溶液，搅拌后该溶液变澄清。将该澄清溶液转移到4-6℃，保持此温度10-12小时。过滤该悬液，在真空炉中40℃/2-10mbar干燥该固体过夜，得到1.59g白色结晶固体形式的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮马来酸盐(理论产率96％)，按照xrpd其含有晶型A。

Claims (20)

1.5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的马来酸盐。
2.无定形形式的如权利要求2所述的盐。
3.结晶形式的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的马来酸盐。
4.晶型A形式的如权利要求3所述的盐。
5.晶型B形式的如权利要求3所述的盐。
6.如权利要求3所述结晶形式的盐，其特征在于，所述结晶是晶型A和B的混合物。
7.如权利要求3、4或6所述的结晶盐，所述盐在X射线衍射中折射角2θ为5.5°±0.5°处出现峰。
8.如权利要求3、4或6所述的结晶盐，所述盐在X射线衍射中折射角2θ为2.7°、5.5°、6.9°、7.4°、8.1°、10.8°、11.4°、13.4°、14.0°、15.3°、16.4°或17.3°(±0.5°)处出现至少一个峰；或出现如图1或图8所示的至少一个峰(±0.5°)。
9.如权利要求3、5或6所述的结晶盐，所述盐在X射线衍射中折射角2θ为6.4°±0.5°处出现峰。
10.如权利要求3、5或6所述的结晶盐，所述盐在X射线衍射中折射角2θ为3.2°、6.4°、6.8°、12.4°或17.5°(±0.5°)处出现至少一个峰；或如图2所示(±0.5°)。
11.如权利要求1-10中任一项所述的盐或结晶盐，其特征在于，所述盐或结晶盐以基本纯的形式呈现。
12.一种制备如权利要求1所述5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的马来酸盐的方法，所述方法包括使5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮与马来酸反应并从所述反应混合物中回收得到的盐。
13.一种制备如权利要求2-11中任一项所述的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的结晶马来酸盐的方法，所述方法包括在诱导结晶的条件下从其溶液适当地转变5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的无定形马来酸盐。
14.一种制备如权利要求2-11中任一项所述的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的结晶马来酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：将5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮和马来酸溶解于合适溶剂中，任选地将5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的马来酸盐晶种加入该溶液，以及至少一个将所述溶液冷却至少5℃的步骤和至少一个将所述溶液再加热至少5℃的步骤。
15.一种制备如权利要求3-13中任一项所述的5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的结晶马来酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：在含有TBME的溶液中结晶或重结晶5-氨基-3-(2′，3′-二-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-c/]嘧啶-2-酮的马来酸盐。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1-11中任一项所述的马来酸盐或结晶马来酸盐。
17.一种治疗病原体感染的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的如权利要求1-11中任一项所述的马来酸盐或结晶马来酸盐。
18.用作药用的如权利要求1-11中任一项所述的马来酸盐或结晶马来酸盐。
19.如权利要求1-11中任一项所述的马来酸盐或结晶马来酸盐在制备治疗病原体感染的药物中的应用。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述病原体是病毒，具体是HCV或HBV。
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