CN106632347A - 一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法,具体涉及化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺及其盐的制备方法,该方法反应条件温和,操作简便,转化率高,纯化容易,工艺稳定,试剂价格便宜,易于操作,有利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域,具体涉及化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺及其盐的制备方法,该方法反应条件温和,操作简便,转化率高,纯化容易,工艺稳定,试剂价格便宜,易于操作,有利于工业化大生产。
背景技术
慢性粒细胞白血病(CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病,CML患者22号染色体长臂易位至9号染色体,形成费城染色体,并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因,表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶,在细胞信号转导和转化中通过磷酸化等作用,促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达,已经成为了治疗CML的理想药物靶标。化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺是一个已知化合物,在WO2014082578中已经公开,该文献以其全部内容引入本文作为参考,其具有下式1的结构:
WO2014082578报道了式1的化合物对多种癌细胞具有良好的抑制活性,可用于治疗和/或预防肿瘤,合成路线如下:
该路线以4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺和3-碘-4-甲基-苯甲酰氯为原料,通过亲核反应得到3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺后,在PdCl2(PPh3)2、CuI的催化下与三甲基硅烷基乙炔发生Sonogashira反应得到3-三甲基硅烷基乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺,然后碱性条件下脱去硅烷保护基,经PdCl2(PPh3)2和CuI催化与5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪再发生一次Sonogashira反应得到式1的化合物。
该反应路线的最后一步需在封管中进行,且需要使用金属耦合剂,不利于式1化合物的工业化生产和纯化。因此,本领域还需要研发更易纯化,工艺稳定,易于操作,且有利于工业化大生产的制备方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种式1化合物或其盐的制备方法,该方法操作简单,条件温和,转化率高,纯化容易,工艺稳定,试剂价格便宜,易于操作,有利于工业化大生产。
本发明的另一个目的是提供式1化合物盐酸盐的制备方法,该方法操作简单,转化率高,制得的式1化合物盐酸盐具有相当高的化学纯度。
为实现上述目的,一方面,本发明采用以下技术方案制备式1的化合物或其盐,
一种式1化合物或其盐的制备方法,包括如下合成路线和步骤:
a)在有机溶剂中,式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应,生成式III的中间体;
b)式III的中间体在碱性溶剂中发生水解反应,生成式IV的中间体;
c)式IV的中间体与式V的化合物在缩合剂的作用下反应,生成式1的化合物;和
d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。
在一些优选的实施方案中,根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法,其中步骤a)中的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4,优选选自PdCl2(PPh3)2和Pd(PPh3)4。
在一些优选的实施方案中,根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法,其中步骤a)中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯,优选选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。
在一些优选的实施方案中,根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法,其中步骤a)中的催化反应在碘化亚铜助催化下进行。
在一些优选的实施方案中,根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法,其中步骤b)中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、水、甲醇/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或多种,所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂;优选地,所述溶剂选自甲醇/水溶液和乙醇/水溶液,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
在一些优选的实施方案中,根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法,其中步骤c)中的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI),优选所述缩合剂选自DCC、DIC和EDCI。
在一些具体的实施方案中,根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法包括以下步骤:
a)在有机溶剂中,式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应,制得式III的中间体,其中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯,所述的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4,可以加入碘化亚铜助催化;
b)式III的中间体在碱性溶剂中发生水解反应,制得式IV的中间体,其中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、水、甲醇/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或多种,所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂;
c)式IV的中间体与式V的化合物在缩合剂和吡啶的作用下反应,制得式1的化合物,其中所述的缩合剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、DCC、DIC、EDC和EDCI;和
d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。
本发明的式1化合物的盐可以是式1化合物与酸形成的任何盐,尤其是那些药学上可接受的盐,所述的酸包括但不限于盐酸、磷酸、硫酸、磺酸、氢溴酸、柠檬酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、磺酸、乳酸、硝酸等。
在一些优选的实施方案中,根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法,其中步骤a)中的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4,并加入碘化亚铜助催化;更优选地,所述的钯催化剂为PdCl2(PPh3)2,并加入碘化亚铜助催化,且钯催化剂PdCl2(PPh3)2的摩尔量为原料式I的化合物摩尔量的1-5%,进一步优选地,所述的钯催化剂为PdCl2(PPh3)2/CuI,且催化剂PdCl2(PPh3)2的摩尔量为原料式I的化合物摩尔量的2-4%。
在一些优选的实施方案中,根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法,其中步骤b)中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、水、甲醇/水溶液、乙醇/水溶液中的一种或多种,优选地,所述的溶剂选自甲醇/水溶液和乙醇/水溶液。
在一些具体的实施方案中,本发明的式1化合物或其盐的制备方法包括如下步骤:
a)在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中,式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂如PdCl2(PPh3)2和CuI的催化下,50-80℃发生偶联反应,生成式III的中间体,其中原料式I的化合物与原料式II的化合物的摩尔比为约1:1;
b)式III的中间体在碱性溶剂中水解,制得式IV的中间体,其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾,所述的溶剂选自甲醇、乙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液;
c)在溶剂吡啶中,式IV的中间体与式V的化合物在EDCI的作用下缩合,制得式1的化合物,其中EDCI的摩尔量为原料式V的化合物摩尔量的约1.2倍-4倍;和
d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。
在制备式1化合物的过程中,本发明的发明人发现式V的化合物与式IV的化合物酰化反应比较困难,酰化不够彻底。不希望被现有理论所束缚,认为可能是式V化合物中苯胺的间位存在三氟甲基强吸电子基团,氨基的亲核性降低,导致酰化比较困难。意料不到地,本发明的发明人发现,当加入吡啶活化剂后,酰化反应可以比较彻底地进行,尤其当吡啶既做活化剂,又做溶剂,反应效果非常理想。
另一方面,本发明采用以下的技术方案制备式1化合物盐酸盐:
一种制备式1化合物盐酸盐的方法,所述方法包括以下步骤:
A)将式1化合物在有机溶剂中溶解;和
B)在温度30-60℃下,加入HCl含量为式1化合物约1-1.5倍摩尔量的盐酸溶液,约0-10℃下冷却析晶。
在一些优选的实施方案中,本发明的式1化合物盐酸盐的制备方法包括以下步骤:
A)将式1化合物在有机溶剂中溶解,所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇;和
B)在温度30-60℃下,加入HCl含量为式1化合物约1-1.5倍摩尔量的盐酸溶液,约0-10℃下冷却析晶。
在一些优选的实施方案中,根据本发明的式1化合物盐酸盐的制备方法,其中步骤A)中所述的有机溶剂选自甲醇和乙醇。
在一些优选的实施方案中,根据本发明的式1化合物盐酸盐的制备方法,其中步骤B)中所述盐酸溶液的HCl含量为式1化合物的约1-1.2倍摩尔量;优选地,所述盐酸溶液的HCl含量为式1化合物的约1.1倍摩尔量。
在一些优选的实施方案中,根据本发明的式1化合物盐酸盐的制备方法,其中步骤B)中的反应温度为约40-60℃。
在一些具体的实施方案中,所述制备式1化合物盐酸盐的方法包括以下步骤:
A)将式1化合物在乙醇中溶解;
B)在温度约40-50℃下,加入HCl含量为式1化合物约1.1倍摩尔量的盐酸溶液,约0-10℃下冷却析晶;
本发明的发明人发现,式1的化合物在多种溶剂中都会出现转晶现象,且转晶后溶解度急剧下降,导致成盐不完全,影响收率和纯度,且制得的式1化合物中存在一种化学名称为3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)的副产物,性质与式1化合物相似,无论是在成盐之前还是在成盐之后,都难以用重结晶等常规的分离纯化手段有效的去除和控制,对式1化合物的纯化造成很大困扰。
本发明的发明人意外地发现,在制备式1化合物盐酸盐中,将式1化合物的溶液温度维持在30℃-60℃时,并将式1化合物的摩尔量与盐酸的摩尔量控制为约1:1-1.5,能够制备得到高收率、高纯度的式1化合物盐酸盐。本发明的发明人发现,当式1化合物的溶液温度保持在30℃以上时,加入盐酸的过程中式1化合物的溶液始终保持澄清,不会发生式1化合物析出现象,而当式1化合物的溶液温度低于30℃时,加入盐酸的过程中会发生溶液浑浊,式1化合物析出。本发明的发明人还发现,当式1化合物的溶液温度超过60℃时,随着盐酸的加入,式1化合物的降解也逐渐增加,杂质明显增多。当控制式1化合物的摩尔量与盐酸的摩尔量比为约1:1-1.5时,式1的化合物可以比较完全地转化为盐酸盐,且副产物3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)会转化为二盐酸盐,溶解度与式1化合物盐酸盐溶解度差异明显,便于通过重结晶的方法纯化式1化合物盐酸盐。本发明采用式1化合物在30-60℃下与HCl含量为约1-1.5倍摩尔量的盐酸溶液反应制备式1化合物盐酸盐的技术方案,可以得到收率高、纯度高的式1化合物盐酸盐。
需要说明的是,以上在制备式1化合物盐酸盐的方法中,所用的式1化合物可以是通过任何方法制备的式1化合物,包括通过本发明的式1化合物的制备方法制备的式1化合物,以及现有技术已知或未知的任何方法制备的式1化合物。
具体实施方式
实施例1 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
称取700g 3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯,797g 5-溴吡咯并[2,3-b]吡嗪和812g的三乙胺于反应釜中,加入7L的N,N-二甲基甲酰胺溶解,50℃、氩气氛围下加入70g Pd(PPh3)2Cl2和19g CuI,升温至80℃反应24h。反应结束后,将反应液缓慢倒入氯化铵水溶液中(500g氯化铵溶于10L纯化水),搅拌0.5h后离心,干燥得到标题化合物,收率86%。
ESI-Ms m/z:175[M+H]。
实施例2 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
称取50g 3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯,56.9g 5-溴吡咯并[2,3-b]吡嗪和58g的三乙胺于反应釜中,加入500mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解,50℃、氩气氛围下加入4.0g Pd(PPh3)4和0.7g CuI,升温至80℃反应24h。反应结束后,将反应液缓慢倒入氯化铵水溶液中(35g氯化铵溶于700mL纯化水),搅拌0.5h后离心,干燥得到标题化合物,收率78%。
ESI-Ms m/z:175[M+H]。
实施例3 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
称取50g 3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯,56.9g 5-溴吡咯并[2,3-b]吡嗪和58g的三乙胺于反应釜中,加入500mL的N,N-二甲基乙酰胺溶解,50℃、氩气氛围下加入8.0g PdCl2(PPh3)2和2.2g CuI,升温至80℃反应24h。反应结束后,将反应液缓慢倒入氯化铵水溶液中(35g氯化铵溶于700mL纯化水),搅拌0.5h后离心,干燥得到标题化合物,收率88%。
ESI-Ms m/z:175[M+H]。
实施例4 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
称取50g 3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯,56.9g 5-溴吡咯并[2,3-b]吡嗪和58g的三乙胺于反应釜中,加入500mL的二甲苯溶解,50℃、氩气氛围下加入10.1gPdCl2(PPh3)2和2.7g CuI,升温至80℃反应24h。反应结束后,将反应液缓慢倒入氯化铵水溶液中(35g氯化铵溶于700mL纯化水),搅拌0.5h后,乙酸乙酯萃取,干燥,过滤浓缩得到标题化合物,收率80%。
ESI-Ms m/z:175[M+H]。
实施例5 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
称取50g 3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯,56.9g 5-溴吡咯并[2,3-b]吡嗪和58g的三乙胺于反应釜中,加入500mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解,50℃、氩气氛围下加入4.0g PdCl2(PPh3)2和1.1g CuI,升温至80℃反应24h。反应结束后,将反应液缓慢倒入氯化铵水溶液中(35g氯化铵溶于700mL纯化水),搅拌0.5h后,搅拌0.5h后离心,干燥得到标题化合物,收率85%。
ESI-Ms m/z:175[M+H]。
实施例6 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸的制备
称取800g实施例1所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯于反应釜中,加入4L甲醇溶解,加入2.4L含有220g氢氧化钠的水溶液,60℃下反应4~5h。反应结束后,加入15L水,室温下滴加1.5L 4M盐酸水溶液,调节pH值至2,离心过滤,干燥得标题化合物,收率96%。
ESI-Ms m/z:292[M+H]。
实施例7 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸的制备
称取50g实施例1所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯于反应釜中,加入250mL乙醇溶解,加入150mL含有19.25g氢氧化钾的水溶液,60℃下反应2h。反应结束后,加入1L水,室温下滴加4M盐酸水溶液,调节pH值至2,离心过滤,干燥得标题化合物,收率94%。
ESI-Ms m/z:292[M+H]。
实施例8 3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
量取5.12L吡啶于30L的反应釜中,依次加入640g实施例6所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸、575g 3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺和484g EDCI,30℃反应24h。反应结束后,减压蒸除溶剂,加入4.5L DMF溶解后,缓慢倒入10L水中,过滤,干燥得到标题化合物,收率92%。ESI-Ms m/z:533[M+H]。
实施例9 3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
量取200mL吡啶于30L的反应釜中,依次加入25g实施例6所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸、22.5g 3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺和63.0g EDCI,30℃反应24h。反应结束后,减压蒸除溶剂,加入200mL DMF溶解后,缓慢倒入10L水中,过滤,干燥得到标题化合物,收率89%。
ESI-Ms m/z:533[M+H]。
实施10 3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
量取200mL吡啶于30L的反应釜中,依次加入25g实施例6所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸、22.5g 3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺和25.5g DCC,30℃反应24h。反应结束后,减压蒸除溶剂,加入200mL DMF溶解后,缓慢倒入10L水中,过滤,干燥得到标题化合物,收率89%。
ESI-Ms m/z:533[M+H]。
实施例11 3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
称取10g实施例6所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸、9.0g 3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺和7.6g EDCI于反应瓶中,加入100mL四氢呋喃溶解,加入50mL吡啶,30℃反应24h。反应结束后,减压蒸除溶剂,加入70mL DMF溶解后,缓慢倒入150mL水中,过滤,干燥得到标题化合物,收率83%。
ESI-Ms m/z:533[M+H]。
实施例12 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐的制备
称取985g实施例8所得物3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺于反应釜中,加入15L乙醇,回流0.5h,冷却至55℃,滴加215g的盐酸乙醇(质量分数35.47%)溶液,滴加完毕之后,0-10℃冷却8h,过滤,干燥得标题化合物,收率94%,HPLC纯度95.4%。
实施例13 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐的制备
称取10g实施例8所得物3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺于反应釜中,加入200mL甲醇,回流0.5h,冷却至40℃,滴加2.8g的盐酸甲醇(质量分数35.47%)溶液,滴加完毕之后,0-10℃冷却8h,过滤,干燥得标题化合物,收率91%,HPLC纯度96.5%。
实施例14 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐的制备
称取10g实施例8所得物3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺于反应釜中,加入200mL乙醇,回流0.5h,冷却至60℃,滴加3.2g的盐酸乙醇(质量分数35.47%)溶液,滴加完毕之后,0-10℃冷却8h,过滤,干燥得标题化合物,收率89%,HPLC纯度94.7%。
实施例15 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐的制备
称取10g实施例8所得物3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺于反应釜中,加入200mL乙醇,回流0.5h,冷却至30℃,滴加3.2g的盐酸乙醇(质量分数35.47%)溶液,滴加完毕之后,0-10℃冷却8h,过滤,干燥得标题化合物,收率90.9%,HPLC纯度95.2%。
Claims (10)
1.一种式1化合物或其盐的制备方法,所述方法包括如下步骤:
a)在有机溶剂中,式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应,生成式III的中间体;
b)式III的中间体在碱性溶剂中发生水解反应,生成式IV的中间体;
c)式IV的中间体与式V的化合物在缩合剂的作用下反应,生成式1的化合物;和
d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。
2.根据权利要求1的制备方法,其中步骤a)中的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4,优选选自PdCl2(PPh3)2和Pd(PPh3)4。
3.根据权利要求1或2的制备方法,其中步骤a)中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯,优选选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。
4.根据权利要求1-3之任一项的制备方法,其中步骤a)中的催化反应在碘化亚铜助催化下进行。
5.根据权利要求1-4之任一项的制备方法,其中步骤b)中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、水、甲醇/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或多种,所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂;优选地,所述溶剂选自甲醇/水溶液和乙醇/水溶液,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
6.根据权利要求1-5之任一项的制备方法,其中步骤c)中的缩合剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、DCC、DIC、EDC和EDCI,优选所述缩合剂选自DCC、DIC和EDCI。
7.根据权利要求1-6之任一项的制备方法,其中步骤c)中所述式IV的中间体与所述式V的化合物在所述缩合剂和吡啶的作用下反应生成式1的化合物。
8.一种制备式1化合物盐酸盐的方法,所述方法包括以下步骤:
A)将式1化合物在有机溶剂中溶解;和
B)在温度30-60℃下,加入HCl含量为式1化合物1-1.5倍摩尔量的盐酸溶液,0-10℃下冷却析晶。
9.根据权利要求8的方法,其中步骤A)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇,优选地,所述有机溶剂为乙醇。
10.根据权利要求8或9的方法,其中步骤B)中的温度为40-60℃。
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